KR20100091790A - 포몹시스 속으로부터 분리한 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식물내생 곰팡이인 포몹시스 속(Phomopsis sp.)으로부터 분리한 항효모 활성을 가지는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112009008535004-PAT00001
본 발명의 제조방법에 따라 포몹시스 속 균주로부터 분리한 화합물은 효모의 활성을 현저하게 억제하므로 항효모성 물질로서 유용하게 이용될 수 있다.
포몹시스 속, 항효모 활성, 항생제

Description

포몹시스 속으로부터 분리한 화합물 및 그의 제조방법{Compound isolated from Phomopsis sp. and Process for Preparation thereof}
본 발명은 식물내생 곰팡이인 포몹시스 속(Phomopsis sp.)으로부터 분리한 항효모 활성을 가지는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
병자각을 형성하는 포몹시스 속(Phomopsis)은 병자각 내에 α와 β포자를 형성하는데, 방추형의 α포자는 무색, 단세포로 크기가 5~9 × 1.5~3 ㎛이고, 낚시모양의 β포자의 크기는 17~36 × 0.7~1.5 ㎛이다.
최근에는 포몹시스 속(Phomopsis sp.)의 2차 대사산물에서 마이크로튜블, 항말라리아, 결핵치료 등의 활성들이 보고되고 있으며, 2차 대사산물 가운데 특히 디세란드롤 A(Dicerandrol A) 제조방법 및 항효모 활성에 관한 것이 주류를 이루고 있다.
상기 디세란드롤 A는 2001년 포몹시스 롱지콜라(Phomopsis longicolla)에서 처음으로 분리되었다(Melissa M. Wagenaar and Jon Clardy, Journal of Natural Product, 2001, 64, 1006-1009). 이는 새로운 항생물질로서 몇몇 그람양성 세균과 암세포에 효과적인 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다(Melissa M. Wagenaar and Jon Clardy, Journal of Natural Product, 2001, 64, 1006-1009).
이에 본 발명자들은 천연물로부터 새로운 생리활성 물질을 발굴하고자 예의 노력한 결과, 포몹시스 균주로부터 항효모 활성을 갖는 생리활성 물질을 분리함으로써 본 발명을 완성하였다.
결국, 본 발명의 목적은 포몹시스 속(Phomopsis sp.)으로부터 분리한 항효모 활성을 가지는 화합물 또는 그의 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A(Decerandrol A) 화합물 또는 그의 유도체를 제공한다.
Figure 112009008535004-PAT00002
본 발명에 있어서, 상기 디세란드롤 A 화합물은 포몹시스 속(Phomopsis sp.) 균주의 배양액으로부터 분리되거나 화학합성 또는 반합성 되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한, (1) 포몹시스 속(Phomopsis sp.) 균주를 배양한 후 배양액으로부터 균사 덩어리를 분리하는 단계; (2) 분리된 균사 덩어리에 극성 유기용매를 가하여 추출한 후 감압 여과하여 조추출물을 수득하는 단계; (3) 상기 조추출물을 비극성 유기용매로 추출하여 액상의 활성분획을 얻은 후 활성분획을 감압 농축하는 단계; 및 (4) 상기 활성분획을 겔 여과 크로마토그래피(Gel Filtration Chromatography) 및 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography)를 수행하여 순수한 단일 화합물을 분리하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A 화합물 또는 그의 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 극성 유기용매는 80% 아세톤인 것을 특징으로 하며, 상기 비극성 유기용매는 에틸아세테이트인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합한 상기 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 디세란드롤 A(Decerandrol A) 화합물은 항효모 활성 성분으로 약 제의 개발에 유용하게 이용될 수 있으며, 또한 본 발명은 디세란드롤 A 화합물의 제조방법을 제공함으로써 디세란드롤 A 화합물의 공업적 대량생산을 가능하게 할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A(Decerandrol A) 화합물 또는 그의 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112009008535004-PAT00003
본 발명의 디세란드롤 A 화합물은 식물내생 곰팡이인 포몹시스 속(Phomopsis sp.) 균주의 배양액으로부터 분리하여 얻을 수 있다.
포몹시스 속 균주의 배양액으로부터 디세란드롤 A 화합물을 제조하는 방법은,
(1) 포몹시스 속(Phomopsis sp.) 균주를 배양한 후 배양액으로부터 균사 덩어리를 분리하는 단계;
(2) 분리된 균사 덩어리에 극성 유기용매, 바람직하게는 80% 아세톤을 가하여 용해한 후 여과한 다음 그 여액을 감압농축하여 조추출물을 수득하는 단계;
(3) 상기 조추출물을 비극성 유기용매, 바람직하게는 에틸아세테이트로 추출하여 액상의 활성분획을 얻은 후 상기 활성분획을 감압 농축하는 단계; 및
(4) 상기 농축된 활성분획을 겔 여과 크로마토그래피 (Gel Filtration Chromatography) 및 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography)를 수행하여 순수한 단일 화합물을 분리하는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (1) 단계는 포몹시스 속 균주를 PDA(potato dextorose agar) 플레이트에 배양 후 배양된 균주의 아가 플러그를 PDB(potato dextrose broth) 배지에 접종하여 25℃에서 진탕 배양하는 것이 바람직하며, 배양 후에는 그 배양액을 여과기와 원심분리기를 이용하여 균사 덩어리를 분리할 수 있다.
상기 분리된 균사 덩어리는 상기 (2) 단계에서 80% 아세톤에 용해시키고, 용해된 균사 덩어리를 여과 후 그 여액을 채취하여 40~50℃에서 감압농축 하는 것이 바람직하며, 상기 (3) 단계에서는 상기 농축된 조추출물을 과량의 물에 현탁하여 분액여두에 넣은 후 과량의 에틸아세테이트를 넣고 진탕추출한 다음 얻은 상등액을 회수하여 40~50℃에서 감압농축 하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 (4) 단계에서는 상기의 농축된 에틸아세에티르 활성분획물을 소량의 메탄올에 용해한 후 세파덱스 LH-20 겔 컬럼 크로마토그래피(Sephadex LH-20 gel column chromatography)를 수행하여 활성 분획을 모은 후 모아진 활성분획들을 40~50℃에서 감압농축하는 것이 바람직하다. 상기 농축된 활성분획들은 다시 소량의 메탄올에 용해하여 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 단일 순수 화합물로 얻어낸다.
또한, 본 발명은 상기의 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 디세란드롤 A 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기와 같이 포몹시스 속 균주의 배양액으로부터 분리되거나 통상의 방법에 의한 화학합성 또는 반합성에 의해 인공적으로 제조될 수도 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 수득된 상기 디세란드롤 A 화합물에 대하여 ESI-MS(Electron Spray Ionization Mass Spectrometer)을 이용하여 이화학적 특성을 분석한 결과, 하기와 같은 이화학적 특성을 갖는 것으로 확인되었다.
ⅰ) 물질 성상: 노란 분말
ⅱ) 분자량: 666
ⅲ) 분자식: C34H34O14
ⅳ) 질량분석치[M-H]-: 665(m/z)
또한, 듀테륨 아세토니트릴을 용매로 이용하여 특정한 수소 핵자기공명 스펙트럼 및 탄소 핵자기공명 스펙트럼 분석결과, 본 발명의 화합물은 디세란드롤 A인 것으로 판명되었다(도 1 및 도 2 참조).
본 발명에 의한 디세란드롤 A 화합물은 포몹시스 속으로부터 분리된 화합물로써, 현재까지 발견된 디세란드롤 A와 마찬가지로 항효모, 항진균, 항암 활성을 나타낼 것으로 예상할 수 있다.
따라서 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합한 상기 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 제제를 제공할 수 있다.
이하, 실시 예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 포몹시스 속에서 활성물질의 분리
포몹시스 속(Phomopsis sp.) 균주는 PDB(potato dextrose broth) 배지 10L를 이용하여 25℃에서 7일간 배양하였다. 배양이 끝나면 여과기와 원심분리기를 사용하여 균사 덩어리를 얻었다. 균사 덩어리는 2L의 80% 아세톤(w/w)을 사용하여 용해시키고, 여과 후 그 여액을 채취, 40~50℃의 수조에서 감압 농축하여 추출물을 얻었다.
상기 농축된 추출물은 100㎖의 증류수에 현탁시키고, 분액여두에서 동량의 에틸아세테이트로 진탕 추출하여 에틸아세테이트 가용부를 추출하여 얻은 다음, 다 시 추출액을 40℃의 수조에서 감압 농축하여 에틸아세테이트 추출액을 얻었다.
실시예 2. 포몹시스 균사 덩어리 추출물로부터 활성화합물의 단리
상기 실시 예 1에서 얻은 추출물 536㎎을 메탄올 2㎖에 용해시킨 후 80% 메탄올을 용출용매로 세파덱스 LH-20 겔 컬럼 크로마토그래피(SephadexTM, GE Healthcare Bio-Sciences AB, Sweden)를 수행하여 활성분획을 분리하였으며, 감압건조기로 용매를 제거한 후 얻는 잔사(residue)를 고급 메탄올에 용해하여 고성능 액체 크로마토그래피(Model L-2000 Series Organizer Box, HITACHI, JAPAN)를 수행하고, 하기 화학식 1로 표기되는 활성물질을 얻었다.
[화학식 1]
Figure 112009008535004-PAT00004
실시예 3. 이화학적 특성 분석
상기 실시예 2에서 얻은 활성물질의 이화학적 특성을 확인하기 위하여, LC-ESI-MS(Liquid chromatography electron spray ionization mass spectrometer; Varian 500-MS, VARIAN, USA), 핵자기공명 스펙트럼(Varian-600MHz NMR, VARIAN, USA) 등의 방법을 수행하여 화합물의 물질 성상, 분자량, 분자식 및 질량을 분석하였다.
그 결과, 상기 화학식 1로 표기되는 활성물질의 물질 성상은 노란색 분말이며, 분자량은 666, 분자식은 C34H34O14로, 질량 분석치([M-H]-)는 665(m/z)로 확인되었다. 또한, 상기 화합물의 이화학적 특성과 함께 듀테륨 아세토니트릴을 용매로 측정한 수소 핵자기공명 스펙트럼 및 탄소 핵자기공명 스펙트럼 분석결과, 본 발명의 활성물질은 디세란드롤 A(Decerandrol A)로 판명되었다(도 1 및 도 2 참조).
실시예 4. 활성물질의 항효모 활성 확인
상기 실시예 3에서 얻는 활성물질의 항효모 활성을 확인하기 위하여, 활성물질을 256㎍/㎖에서 0.25㎍/㎖ 농도까지 2배 희석 방법을 사용하였으며, 하기 표 1의 조성으로 구성된 배양용 배지에 칸디다 알비칸스균을 접종하여 보존하였다.
구체적으로, 칸디다 알비칸스 KCTC 1940(Candida albicans KCTC 1940)을 상기 배지를 사용하여 25℃에서 2일간 배양하였으며, 최종 균농도가 2.5 × 103개/mol이 되도록 상기 활성물질을 함유하고 있는 배지에 접종하여 2일간 보존 후 마이크로플레이트 리더(EL 808 Ultra Microplate reader, BIO-TEK instruments, USA)를 이용하여 600㎚에서 흡광도를 측정하였다. 이때 항효모 활성은 최소생육저해농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)로 나타내었으며, MIC는 칸디다 알비칸스균이 100% 생육되지 않은 시료의 최소농도로 결정하였다. 또한 대조군으로는 암 포테리신 B(Amphotericin B)(Amphotericin B solubilized, Sigma, USA)가 함유된 그룹과 비교하였으며, 모든 항효모 활성측정은 5회 반복하여 실험을 실시하였다.
그 결과, 기존에 알려진 항생제인 암포테리신 B와 비교하여 현저하게 높은 활성을 나타내는 것을 확인하였다(표 2 참조).
칸디다 알비칸스균 배양용 배지 조성
성분 함량(g/ℓ)
포도당 20
효모추출물 3
펩톤 20
칸디다 알비칸스균에 대한 최소생육저해농도
MIC(㎍/㎖)
활성물질 2
암포테리신 B 128
이상으로 본 발명 내용의 특정부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 것은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 본 발명의 디세란드롤 A 화합물의 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 디세란드롤 A 화합물의 탄소 핵자기공명(13C-NMR) 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A(Dicerandrol A) 화합물 또는 그의 유도체.
    [화학식 1]
    Figure 112009008535004-PAT00005
  2. 제1항에 있어서,
    상기 디세란드롤 A 화합물은 포몹시스 속(Phomopsis sp.) 균주의 배양액으로부터 분리되거나 화학합성 또는 반합성 되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A 화합물 또는 그의 유도체.
  3. (1) 포몹시스 속(Phomopsis sp.) 균주를 배양한 후 배양액으로부터 균사 덩어리를 분리하는 단계;
    (2) 분리된 균사 덩어리에 극성 유기용매를 가하여 용해한 후 여과한 다음 그 여액을 감압농축하여 조추출물을 수득하는 단계;
    (3) 상기 조추출물을 비극성 유기용매로 추출하여 액상의 활성분획을 얻은 후 상기 활성분획을 감압 농축하는 단계; 및
    (4) 상기 농축된 활성분획을 겔 여과 크로마토그래피(Gel Filtration Chromatography) 및 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography)를 수행하여 순수한 단일 화합물을 분리하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A 화합물 또는 그의 유도체의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 (2) 단계의 극성 유기용매는 80% 아세톤인 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A 화합물 또는 그의 유도체의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 (3) 단계의 비극성 유기용매는 에틸아세테이트인 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A 화합물 또는 그의 유도체의 제조방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 (4) 단계의 겔 여과 크로마토그래피는 세파덱스 LH-20 겔 컬럼 크로마토그래피(Sephadex LH-20 gel column chromatography)를 사용하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A 화합물 또는 그의 유도체의 제조방법.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합한 제1항에 따른 화학식 1로 표시되는 디세란드롤 A 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 제제.
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