KR20100085512A - 안전역이 확보된 펠로디핀 제어방출형 제제 - Google Patents

안전역이 확보된 펠로디핀 제어방출형 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안전역이 좁고 난용성인 펠로디핀을 함유하는 제어방출형 제제에 관한 것으로, 혈장약물농도 유지시간을 일정하게 하여 충분한 치료효과를 나타내게 하여 약물의 안전성을 높인 제제의 제조방법 및 그 제조방법으로 제조된 제어방출형 제제에 관한 것이다. 본 발명은 위장관 pH에 따라 특이적으로 변할 수 있는 제어방출 고분자인 카보머를 특징적인 비율로 사용하여 제조한다.
펠로디핀, 안전역, 제어방출형 제제

Description

안전역이 확보된 펠로디핀 제어방출형 제제{Controlled release felodipine formulation having secured therapeutic-range}
본 발명은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카보머를 방출제어용 고분자로 사용함으로써, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 겔레이어를 형성하여 약물의 방출을 제어하고, 카보머가 pH 의존적으로 약물의 방출을 조절하여 기존에 시판되어지고 있는 단순한 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 의해서 형성된 수용성 매트릭스 서방제보다 진보된 제어방출을 할 수 있게 되었다. 펠로디핀의 혈장약물농도를 일정하게 유지시켜 결과적으로 약물의 안전역이 확보된 제어방출형 제제에 관한 것이다.
펠로디핀(4-(2,3-Dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6dimethyl-3, 5pyridinedicarboxylic acid ethyl methyl ester, 화학식 (1))은 칼슘채널길항제 즉, 고혈압, 협심증 및 기타 순환기계질환치료에 유용한 약물로서 널리 사용되어지고 있다. 그러나, 펠로디핀을 속방형제제로 투여하게 되면 초기 버스트효과로서 안면 홍조, 두통, 심계항진, 현기증, 피로가 나타날 수 있다. 더욱이 순환기계 질환치료제로서 일반적으로 노인들이 많이 복용하기 때문에 위와같은 부작용을 예방하 기 위해서 제어방출제제로 만들어져야 한다.
Figure 112009003811826-PAT00001
펠로디핀 제어방출형 제제에 관한 선행기술들은 대부분 단순한 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 다양한 점도를 이용하여 사용량에 따른 단순한 수용성 매트릭스 시스템을 이용하였으며 추가적으로 계면활성제류를 이용하여 용출을 조절하였다.
그러나 본 발명에서는 pH-의존적 고분자 기제를 추가적으로 사용하여 위뿐만이 아니라 장에서도 일정한 용출패턴을 유지하도록 조정하였다.
본 발명의 목적은 펠로디핀 제어방출형 제제를 제조함에 있어서, 생물학적 활성은 동일하면서 0차에 가까운 약물 방출 속도로 활성성분을 서서히 방출할 수 있는 특징을 가진 펠로디핀 제어방출형 제제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 특징적인 제어방출형 부형제를 사용하여 각각 다른 pH 위장관에서 더욱 효과적인 제어방출 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 적절한 실시형태에 의하면 제제의 전체중량 대비 펠로디핀 1 내지 10중량 %, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4 내지 60 중량%, 카보머 0.1 내지 5 중량%, 부형제 5 내지 60 중량%를 포함하는 펠로디핀 제어방출형 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 적절한 실시형태에 의하면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 50cps 내지 4,000 cps인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 적절한 실시형태에 의하면, 계면활성제 1 내지 10 중량% 추가로 더 포함하고 계면활성제로 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 소르비탄 지방산 에스테르류 및 폴리옥시에칠렌 지방산 에테르류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 계면활성제인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 적절한 실시형태에 의하면, 흡착제를 추가적으로 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 적절한 실시형태에 의하면, 1)유당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘 및 카보머를 혼합하는 단계, 2)포비돈 K-90, 펠로디핀 및 폴리옥시에틸렌 글리콜화 파마자유액을 유기용매에 녹여 제조해놓은 결합액을 가하여 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 50-60℃ 온도로 30-40분 건조시키는 단계,3)정립한 후에 활택제를 혼합하고 타정한 후 필름 코팅하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 적절한 실시형태에 의하면, 1)유당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 메타규산알루민산마그네슘를 혼합하는 단계, 2)포비돈 K-90, 펠로디핀, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 파마자유액 및 카보머를 유기용매에 녹여 제조해놓은 결합액을 가하여 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 50-60℃ 온도로 30-40분 건조시키는 단계, 3)정립한 후에 활택제를 혼합하고 타정한 후 필름 코팅하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 펠로디핀 제어방출형 제제는 일반적인 펠로디핀 서방정과는 달리 각기 다른 위장관의 pH에서 가장 이상적인 용출 패턴을 확보하고 산성상태에서 카보머는 졸(Sol)에 가까운 겔(Gel)을 유지하고, 염기성상태에서는 겔을 유지하는 특성을 응용하여 펠로디핀의 위장관변화에 따른 각기 다른 pH에서 일정한 용출률을 확보하여 하였다.
본 발명의 펠로디핀 제어방출 제제는 펠로디핀 1 내지 10 중량% 포함되는 것이 바람직하다. 1 중량% 미만이 포함되면 정제 제조시 함량균일이 어려우며 10 중량% 초과가 되면 효과적인 제어방출이 어렵다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 제어방출용 고분자의 일종으로 점도 조절이 용이하여 제어방출용 제제에 많이 사용되고 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4 내지 60 중량% 포함되는 것이 바람직하며, 4 중량% 미만 포함시 겔레어어 형성이 어려운 측면이 있으며, 60 중량% 초과가 되면 난용성인 펠로디핀 약물의 용출 패턴확보가 쉽지 않다. 카보머는 0.1 내지 5 중량% 포함되는 것이 바람직하며, 0.1 중량% 미만일 경우 제어방출제제의 밸리데이션이 어렵고, 5 중량% 초과일 경우 연합시 과립이 어그리게이션이 일어나 제립의 어려움이 있다. 부형제로서 락토오스, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린 및 수크로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 부형제 5 내지 60 중량%가 바람직하며, 5 중량% 미만일 경우 원하는 만큼의 겔레이션이 이루어지지 않아 제어방출에 불리하며, 60 중량% 초과일 경우 정제크기가 증가하여 복용시 불리한 측면이 있어 바람직하지 않다. 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에칠렌 지방산 에테르류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제 1 내지 10 중량% 이 적합하며, 1 중량% 미만일 경우, 난용성인 펠로디핀 용출에 어려움이 있으며, 10 중량% 초과일 경우, 정제의 타정시 타정압이 낮아서 제정시 불리하다. 선택적으로 흡착제를 사용할 수 있으며 그 종류로 는 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 아타풀지트 , 벤토나이트 및 카올린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물 1 내지 20 중량%이 바람직하며, 1 중량% 미만일 경우 계면활성제를 효과적으로 흡착하지 못하여 제어방출제제 제정시 스틱킹이 발생 할 수 있으며, 20 중량% 초과일 경우 흡착제 자체의 겔레이션이 일어나 원치 않는 서방효과 및 정제부피의 증가가 일어날 수 있다. 필요에 따라 결합제를 사용할 수 있으며 알려진 결합제를 제한없이 사용할 수 있으나, 포비돈 또는 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하며, 1 내지 10 중량%이 바람직하며, 1 중량% 미만일 경우 연합시 불리할 수 있으며, 10 중량% 초과일 경우 결합액의 점도가 높아져 결합액 제조시 시간이 오래걸리며 scale-up시 고점도로 인하여 과립형성에 불리한 측면이 있다. 활택제는 0.5 내지 5 중량%가 바람직하며, 0.5 중량% 미만일 경우 활택력이 낮아져 정제 타정시 스틱킹의 위험이 있으며, 5 중량% 초과시 과도한 활택으로 인한 용출 지연이 될 수 있다.
본 발명의 펠로디핀 제어방출 제제에 함유된 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 정제의 제어방출형 제제의 골격인 겔레이어를 형성하기 위해 필요하며 점도는 50cps 내지 120,000cps이다. 바람직하게는 50cps 내지 10,000cps고, 더욱 바람직하게는 50cps 내지4,000cps 이다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 점도가 50cps 미만일 경우, 겔레이어를 형성하기 위해 과량의 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 사용되어 정제의 scale-up시 비용상승이 초래되어 바람직스럽지 않으며, 120,000cps 초과 점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하게 되면 과도한 겔레이어형성으 로 인한 용출의 불리한 점이 있다.
본 발명의 pH-의존적인 카보머는 위장관의 상태에 따라 점도가 달라지는 특성을 보이며 pH에 따라 가변적으로 졸(Sol)과 겔(Gel) 상태가 되며, 본 발명의 핵심이기도 하다. 또한, 사용량에 따라 다이나믹한 용출패턴을 보이며, 농도에 따라서도 현탄화제역활, 겔레이션역활, 서방화제역활, 결합제역활 등 수 많은 역할을 한다. 카보머의 종류에는 카보머 910, 934, 934P, 940, 971P, 974P 및 1342등이 있으며, 모든 종류의 카보머를 사용할 수 있으나 입자도(physical form)가 결정형보다는 파우더형이 혼합 및 연합공정에 더 적합하다. 본 연구자는 많은 실험을 통해서 최적의 사용량을 확인하였다.
본 발명의 부형제로는 락토오스, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린, 수크로오스 등 1가지 혹은 2가지 이상의 부형제를 선택적으로 사용할 수 있으나, 만니톨, 수크로오스는 타정이 락토오스에 비해 불리하며, 소르비톨과 은 함습하기 쉬워 타정시 스틱킹의 위험이 있으며 덱스트린은 자체가 겔화되는 양상이 있어 과량사용시 용출률이 변할 수 있어 락토오스가 가장 바람직하다.
본 발명의 펠로디핀의 용해도가 낮기 때문에 계면활성제를 첨가하여 제어방출형 제제를 만들며, 일반적으로 통용되는 계면활성제류를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 파마자유가 가장 바람직스럽다.
본 발명의 계면활성제의 사용으로 인하여 정제화가 쉽지 않은 단점을 보완하기 위해 선택적으로 흡착제를 사용 할 수 있다. 흡착제로 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 아타풀지트 , 벤토나이트 및 카올린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물 1 내지 20 중량%를 사용할 수 있으며 1 중량% 미만을 사용시 사용하는 의의가 없을 수 있으며 20 중량%를 사용할 경우 흡착제 고유의 겔레이션에 의하여 용출이 지연되므로 바람직스럽게는 5내지 12 중량%를 사용하는게 가장 바람직하며 정제제조 및 제조공정 밸리데이션에 가장 적합하다.
본 발명의 습식과립압축법의 공정상 과립형성을 용이하게 하기 위하여 결합제를 사용할 수 있으며, 알려진 결합제를 제한없이 사용할 수 있으나, 포비돈 또는 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하며, 포비돈의 경우 분자량에 따라 포비돈 K-12(분자량 : 2,500), 포비돈 K-15(분자량 : 8,000), 포비돈 K-17(분자량 : 10,000), 포비돈 K-25(분자량 : 30,000), 포비돈 K-30(분자량 : 50,000), 포비돈 K-60(분자량 : 400,000), 포비돈 K-90(분자량 : 1,000,000), 포비돈 K-120(분자량 : 3,000,000)이 있으며, 포비돈 K-90, 포비돈 K-120 이 가장 바람직하다.
본 발명의 활택제로는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 스테아르산 또는 그의 염(마그네슘, 칼슘, 알루미늄), 이산화규소, 탈크, 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용한다.
실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
<비교예 1 : 카보머를 사용하지 않는 처방>
유당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘를 혼합한 후 미리 포비돈 K-90, 펠로디핀, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 파마자유액을 유기용매에 녹여 제조해놓은 결합액을 가하여 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 50-60℃ 온도로 30-40분 건조시킨다.(LOD 3%이하) 정립한 후에 활택제를 혼합하고 타정한 후 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 1정 중 펠로디핀 5mg 함유된 제어방출 제제를 만든다. 상기 성분의 중량%는 표 1과 같다.
Figure 112009003811826-PAT00002
* 별첨 : 코팅기제
원료명 배합목적 분량 단위
히드록시프로필메칠셀룰로오스 제피제 36.5 질량백분율
히드록시프로필셀룰로오스 제피제 27.4 질량백분율
산화티탄 착색제 20.1 질량백분율
폴리에칠렌글리콜 6000 가소제 5.5 질량백분율
탈크 가소제 9.1 질량백분율
색소(적색40호 & 황색203호) 색소 1.4 질량백분율
<실시예 1 : 카보머를 사용하는 처방>
유당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘, 카보머를 혼합한 후 미리 포비돈 K-90, 펠로디핀, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 파마자유액을 유기용매에 녹여 제조해놓은 결합액을 가하여 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 50-60℃ 온도로 30-40분 건조시킨다.(LOD 3%이하) 정립한 후에 활택제를 혼합하고 타정한 후 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 1정 중 펠로디핀 5mg 함유된 제어방출 제제를 만든다. 상기 성분의 중량%는 표 2와 같다.
Figure 112009003811826-PAT00003
<실시예 2 : 카보머를 사용하는 처방>
카보머를 혼합공정에 넣지 않고 결합액에 분산하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 지속성 정제를 제조.
<기준용출 시험>
펠로디핀의 용출 시험은 대한약전 일반시험법중 용출시험법 제2법에 따라서 용출율을 시험하되 pH 6.5 인산염완충액 500mL로 용출시험
▶온도 : 37℃
▶용출법 : Paddle 법
▶교반속도 : 100rpm
▶분석방법 : 용출시험 시작 후 1, 4, 7시간에 용출액을 채취하고, 0.45㎛ 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 자외가시부 흡광광도계를 사용하여 250 - 450nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
시간에 따른 펠로디핀 제어방출 제제의 용출률
용출시간 비교예 1 실시예 1 실시예 2
1시간 12.2 % 12.3 % 12.0 %
4시간 60.3 % 63.5 % 62.7 %
7시간 99.1 % 94.0 % 93.5 %
<비교용출 시험>
펠로디핀의 용출 시험은 대한약전 일반시험법중 용출시험법 제2법에 따라서 용출율을 시험하되 정제수, pH1.2, pH4.0 및 pH6.8 인산염완충액으로 시험
▶온도 : 37℃
▶용출법 : Paddle 법
▶교반속도 : 50rpm
▶분석방법 : 용출시험 시작 후 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0 및 24.0시간(단, pH1.2 에서는 2시간까지만 측정)에 용출액을 채취하고, 0.45㎛ 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 자외가시부 흡광광도계를 사용하여 250 - 450nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
Figure 112009003811826-PAT00004
Figure 112009003811826-PAT00005
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<실험예 1 펠로디핀 5mg 제어방출형 제제의 생물학적동등성시험>
▶시험대상 : 건강한 남성 15명을 이중맹검법으로 시험
▶시험방법 : 오전에 공복상태에서 2T 복용
▶시험약 : 실시예1에서 제조한 펠로디핀 5mg 제어방출 제제
▶대조약 : 한독약품 무노발 정
▶시험결과 : 표8
비교평가항목 AUC 36h (ng·hr/mL) C max (ng/mL) T max (hr) -1
시험약 42.17 ± 30.14 5.85 ± 4.71 4.66 ± 2.27
대조약 40.74 ± 32.63 5.71 ± 4.15 4.72 ± 4.30
90%신뢰구간(σ)2 0.8005 ≤ σ ≤ 1.153 0.7421 ≤ σ ≤ 1.1919 -
표 3 내지 7에서 알 수 있는 것과 같이 카보머를 사용하지 않는 비교예 1 의 경우 약물의 용출률이 실시예 1 내지 2보다 전체적으로 빠른 것을 알 수 있으며, 실시에 1 내지 2의 제어방출 제제가 각각 다른 pH 위장관에서 더욱 효과적으로 약물 용출이 이루어 졌음을 증명한다. 또한, 표8을 참고하면 Tmax의 오차가 대조약에 비해 적은 것은 더욱 진보된 펠로디핀 제어방출 제제임을 증명한다.

Claims (6)

  1. 제제의 전체중량 대비 펠로디핀 1 내지 10중량 %, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4 내지 60 중량%, 카보머 0.1 내지 5 중량%, 부형제 5 내지 60 중량%를 포함하는 펠로디핀 제어방출형 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 50cps 내지 4,000 cps인 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출 제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 계면활성제 1 내지 10 중량% 추가로 더 포함하고 계면활성제로 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 소르비탄 지방산 에스테르류 및 폴리옥시에칠렌 지방산 에테르류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 계면활성제인 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출 제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 흡착제를 추가적으로 더 포함하는 펠로디핀 제어방출형 제제.
  5. 1)유당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘 및 카보 머를 혼합하는 단계,
    2)포비돈 K-90, 펠로디핀 및 폴리옥시에틸렌 글리콜화 파마자유액을 유기용매에 녹여 제조해놓은 결합액을 가하여 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 50-60℃ 온도로 30-40분 건조시키는 단계,
    3)정립한 후에 활택제를 혼합하고 타정한 후 필름 코팅하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출 제제의 제조방법.
  6. 1)유당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 메타규산알루민산마그네슘를 혼합하는 단계,
    2)포비돈 K-90, 펠로디핀, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 파마자유액 및 카보머를 유기용매에 녹여 제조해놓은 결합액을 가하여 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 50-60℃ 온도로 30-40분 건조시키는 단계,
    3)정립한 후에 활택제를 혼합하고 타정한 후 필름 코팅하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출 제제의 제조방법.
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