KR20100052482A - 아졸로아린 유도체, 이의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도 - Google Patents

아졸로아린 유도체, 이의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20100052482A
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게르하르트 졸러
마르크 디트리히 포쓰
한스 마터
안드레아스 헤를링
크리스토프 필리포
클로디 나만
후안-안토니오 산체스-아리아스
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 혼화성인 이의 염에 관한 것이다. 화합물은, 예를 들면, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 비만 및 당뇨병 치료에 적합하다.
화학식 I
Figure pct00017

위의 화학식 I에서,
잔기 R, M, W, X, A, B, D 및 Y는 본 명세서에 기재된 의미를 갖는다.

Description

아졸로아린 유도체, 이의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도{Azoloarine derivatives, method for the production thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof}
본 발명은 아졸로아린 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
제WO 99/11627호에는 항박테리아 효과를 가진 페닐 벤즈이미다졸이 기재되어 있다.
제WO 03//032984호에는 체크포인트(checkpoint) 키나제 억제제로서 아릴 벤즈이미다졸이 기재되어 있다.
제US 2006/019965호에는 성선자극호르몬 방출 호르몬 수용체 길항제로서 벤즈이미다졸이 기재되어 있다.
본 발명은 치료학적으로 유용한 효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 목적을 기반으로 하였다. 본 발명의 목적은 특히 혈액 및 조직에서 상승된 지질 농도, 대사 증후군, 비만, 특히 내장(복부) 비만의 치료(이와 관련된 후유증, 당뇨병, 인슐린 저항성, LDL, HDL 및 VLDL의 조절곤란 또는 심혈관 장애의 예방을 포함한다)에 적합한 신규한 화합물을 찾는 것이다.
본 발명은 따라서 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
M은 R1-N(R2)-C(=O)-, R5-C(=O)-N(R1)-, R5-S(O)0-2-N(R1)- 또는 R1-N(R2)-S(O)0-2-이고;
W는 O, CH2 또는 C=O이고;
X는 N-R4, O 또는 S이고;
A, B, D 및 Y는 서로 독립적으로 C(R3) 또는 N이고, 여기서 라디칼 A, B, D 및 Y 중의 최대 2개는 N의 의미를 가질 수 있고;
R은 (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R1은 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다], (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다], -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬[여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
R2는 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
R1 및 R2는 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2- 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
R3은 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R4는 수소 또는 (C1-C5)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다], -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬[여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이다.
M이 R1-N(R2)-C(=O)-, R5-C(=O)-N(R1)-, R5-S(O)0-2-N(R1)- 또는 R1-N(R2)-S(O)0-2-이고;
W가 O 또는 C=O이고;
X가 N-R4이고;
A, B, D 및 Y가 서로 독립적으로 C(R3) 또는 N이고, 여기서 라디칼 A, B, D 및 Y 중의 최대 2개는 N의 의미를 가질 수 있고;
R이 (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R1이 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다] 또는 (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
R2가 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
R1 및 R2가 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-의 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
R3이 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R4가 수소 또는 (C1-C5)-알킬이고;
R5가 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
M이 R1-N(R2)-C(=O)- 또는 R5-C(=O)-N(R1)-이고;
W가 O 또는 C=O이고;
X가 NH이고;
A, B, D 및 Y가 CH이고;
R이 (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R1이 (C1-C10)-알킬이고, 여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있고;
R2가 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이고;
R5가 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
M이 R1-NH-C(=O)-이고;
W가 O 또는 C=O이고;
X가 NH이고;
A, B, D 및 Y가 CH이고;
R이 (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R1이 (C1-C10)-알킬이고, 여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 매우 특히 바람직하다.
M이 R1-NH-C(=O)-이고;
W가 O 또는 C=O이고;
X가 NH이고;
A, B, D 및 Y가 CH이고;
R이 (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R1이 -(CH2)n-(C6-C10)-아릴, -(CH2)n-(C3-C12)-헤테로아릴, -(CH2)n-(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(C3-C12)-사이클로알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 환은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있고;
n이 1, 2, 3 또는 4인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 추가로 매우 특히 바람직하다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 W가 O인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 W가 CH2인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 W가 C=O인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 N-R4인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 O인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 S인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 (C2-C10)-알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 (C1-C10)-알킬이고, 여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D, Y가 C(R3), C(R3), C(R3), C(R3)인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D, Y가 NH, C(R3), C(R3), C(R3)인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D, Y가 C(R3), NH, C(R3), C(R3)인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D, Y가 C(R3), C(R3), NH, C(R3)인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D, Y가 C(R3), C(R3), C(R3), NH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D, Y가 NH, NH, C(R3), C(R3)인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D, Y가 C(R3), NH, NH, C(R3)인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D, Y가 C(R3), C(R3), NH, NH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D, Y가 NH, C(R3), NH, C(R3)인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D, Y가 NH, C(R3), C(R3), NH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D, Y가 C(R3), NH, C(R3), NH인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 수소인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로-메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R이 수소인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R이 Cl인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R이 CF3인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 M이 R5-S(O)0-2-N(R1)- 또는 R1-N(R2)-S(O)0-2-인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 M이 N, O 및 S의 그룹으로부터의 2 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 헤테로사이클인 화합물이고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C16)-알킬 또는 이중 결합된 산소로 치환될 수 있다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 M이 R1-N(R2)-C(=O)-인 화합물이다.
하나의 양태에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 M이 R5-C(=O)-N(R1)-인 화합물이다.
본 발명은 추가로 비만 치료용 의약(medicament)의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00002
위의 화학식 I에서,
M은 R1-N(R2)-C(=O)-, R5-C(=O)-N(R1)-, R5-S(O)0-2-N(R1)-, R1-N(R2)-S(O)0-2-, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터의 2 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C16)-알킬 또는 이중 결합된 산소로 치환될 수 있고;
W는 O, CH2 또는 C=O이고;
X는 N-R4, O 또는 S이고;
A, B, D 및 Y는 서로 독립적으로 C(R3) 또는 N이고, 여기서 라디칼 A, B, D 및 Y 중의 최대 2개는 N의 의미를 가질 수 있고;
R은 수소, (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R1은 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다], (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다], -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬[여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
R2는 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
R1 및 R2는 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-의 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
R3은 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R4는 수소 또는 (C1-C5)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다], -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬[여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이다.
M이 R1-N(R2)-C(=O)-, R5-C(=O)-N(R1)-, R5-S(O)0-2-N(R1)-, R1-N(R2)-S(O)0-2-, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터의 2 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C16)-알킬 또는 이중 결합된 산소로 치환될 수 있고;
W가 O 또는 C=O이고;
X가 N-R4이고;
A, B, D 및 Y가 서로 독립적으로 C(R3) 또는 N이고, 여기서 라디칼 A, B, D 및 Y 중의 최대 2개는 N의 의미를 가질 수 있고;
R이 수소, (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R1이 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다] 또는 (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
R2이 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
R1 및 R2가 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-의 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
R3이 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R4가 수소 또는 (C1-C5)-알킬이고;
R5가 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 비만 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 바람직하다.
M이 R1-N(R2)-C(=O)- 또는 R5-C(=O)-N(R1)-이고;
W가 O 또는 C=O이고;
X가 N-R4이고;
A, B, D 및 Y가 서로 독립적으로 C(R3) 또는 N이고, 여기서 라디칼 A, B, D 및 Y 중의 최대 2개는 N의 의미를 가질 수 있고;
R이 수소, (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R1이 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다] 또는 (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
R2가 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
R1 및 R2가 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-의 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
R3이 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R4가 수소 또는 (C1-C5)-알킬이고;
R5가 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 비만 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 특히 바람직하다.
M이 R1-N(R2)-C(=O)- 또는 R5-C(=O)-N(R1)-이고;
W가 O 또는 C=O이고;
X가 N-R4이고;
A, B, D 및 Y가 CH이고;
R이 수소, (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
R1이 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다] 또는 (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
R2가 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
R1 및 R2가 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-의 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
R4가 수소이고;
R5가 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 비만 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 염, 라세미체, 광학 이성체, 회전 이성체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머, 및 이의 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태에 관한 것이다. 혼합물은 크로마토그래피 방법으로 분리한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 토오토머 형태를 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 유도체, 예를 들면, 용매화물, 예를 들면, 수화물 및 알코올 부가물, 에스테르, 전구약물 및 화학식 I의 화합물의 기타 생리학적으로 허용되는 유도체, 및 화학식 I의 화합물의 활성 대사물을 포함한다. 본 발명은 이와 같이 화학식 I의 화합물의 모든 결정 변형을 포함한다.
치환체 R, R1, R2 및 R3에서 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 브롬 또는 염소이다.
아릴은 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 기재된 치환체로 독립적으로 치환될 수 있는, 6 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼이다.
헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 C인 하나 이상의 방향족 환을 갖는 5 내지 12개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼이다.
사이클로알킬은 하나 이상을 환을 포함하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환 시스템(오로지 탄소 원자만을 포함한다)이다.
헤테로사이클릴은 하나 이상의 환을 포함하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환 시스템(하나 이상의 헤테로원자를 포함한다)이다.
비사이클릴은 포화되거나 부분적으로 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 오로지 탄소 원자만을 포함하거나, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 C일 수 있다. 비사이클릭 시스템에서 하나의 환은 융합된 방향족 환, 예를 들면, 벤젠일 수 있다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 발생하는 경우(예를 들면, "R3"), 이들은 모두 서로 독립적으로 기재된 의미를 가질 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있다.
생리학적으로 허용되는 염은 물에서 이들의 용해도가 초기 또는 기본 화합물의 용해도 보다 크기 때문에 특히 의학적 적용에 적합하다. 이들 염은 생리학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설팜산 및 황산, 및 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산의 염들이다. 염소 염은 특히 바람직하게 의학적 목적으로 사용한다. 적합한 생리학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘 염), 아연 염 및 트로메타몰 (2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 라이신, 아르기닌, 콜린, 메글루민 또는 에틸렌디아민의 염들이다.
생리학적으로 허용되지 않는 음이온 또는 양이온과의 염은 이와 같이 생리학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제에 유용한 중간체로서 및/또는 비치료학적 적용, 예를 들면, 시험관 내 적용에 사용하기 위하여 유용한 중간체로서 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명의 화합물의 전구약물이다. 이러한 전구약물은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 대사작용될 수 있다. 이들 전구약물은 그 자체로 활성이거나 활성이 아닐 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형체 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정질 다형체 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체 형태는 본 발명의 범위 내에 속하며, 본 발명의 추가의 측면이다.
이하 "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 참조는 상기 기재된 화학식 I의 화합물(들) 및 본원에 기재된 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체를 의미한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 관능성 유도체는 혈액 및 조직에서 상승된 지질 농도, 대사 증후군, 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성, LDL, HDL 및 VLDL의 조절곤란 또는 심혈관 장애, 지질 대사 장애, 특히 고지혈증의 치료에 이상적인 의약을 나타낸다.
화학식 I의 화합물(들)은 또한 추가의 활성 성분과 병용물로 투여될 수 있다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택된 특정한 화합물, 의도된 용도, 투여 방식 및 환자의 임상학적 상태에 따라 좌우된다. 일일 용량은 일반적으로 1일 체중 1kg 당 0.1mg 내지 100mg(전형적으로 0.1mg 내지 50mg), 예를 들면, 0.1 내지 10mg의 범위이다. 정제 또는 캡슐제는, 예를 들면, 0.01 내지 100mg, 전형적으로 0.02 내지 50mg을 함유할 수 있다. 상기 언급된 상태의 예방 또는 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물을 화합물 그 자체로 사용할 수 있지만, 이들은 바람직하게는 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물 형태이다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 환자의 건강에 해롭지 않다는 의미에서 허용되어야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘 다일 수 있고, 바람직하게는 화합물과 단일 용량, 예를 들면, 활성 성분 0.05 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제로 제형화된다. 이와 같이 화학식 I의 다른 화합물을 포함하여 다른 약제학적 활성 성분이 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 성분과 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제의 혼합으로 필수적으로 구성되는 공지된 약제학적 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
가장 적합한 투여 방식은 각각의 개별적인 경우에 치료되는 상태의 성질 및 중증도 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 좌우됨에도 불구하고, 본 발명의 약제학적 조성물은 구강 및 경구적(예를 들면, 설하) 투여에 적합한 것들이다. 피복된 제형 및 피복된 서방형 제형은 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 산- 및 위액-내성 제형이 바람직하다. 적합한 위액에 내성인 피복물은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제형은 분리된 단위의 형태, 예를 들면, 각각이 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 정의된 양을 함유하는 캡슐제, 카세제, 빨아먹는 정제 또는 정제; 산제 또는 과립제; 수성 또는 비수성 액체에서 용액 또는 현탁액; 수중유 또는 유중수 에멀젼일 수 있다. 이들 조성물은 이미 언급한 바와 같이 활성 성분 및 (하나 이상의 추가의 성분으로 구성될 수 있는) 담체가 접촉되는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분과 액체 및/또는 미분된 고체 담체를 단일하고 균질하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형하여 제조한다. 따라서, 예를 들면, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 적절하게 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축하거나 몰딩하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 활제, 불활성 희석제 및/또는 하나(이상)의 계면활성제/분산제(들)와 적절하게 혼합된 자유-유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립의 화합물을 적합한 기계에서 정제화하여 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 분말 형태이고 불활성 액체 희석제로 습윤된 화합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조할 수 있다.
경구적(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 향미제, 일반적으로 슈크로스 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트를 함유하는 빨아먹는 정제 및 불활성 베이스, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로스 및 아라비아 고무 내에 화합물을 포함하는 향정을 포함한다.
다른 의약과의 병용물
본 발명의 화합물은 단독으로 또는, 예를 들면, 대사성 이상 또는 이와 자주 관련되는 장애에 유리한 효과를 갖는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 성분과 병용물로 투여할 수 있다. 이러한 의약의 예는
1. 혈당을 낮추는 의약, 항당뇨병제,
2. 이상지질혈증 치료를 위한 활성 성분,
3. 항아테롬성동맥경화증 의약
4. 항비만제,
5. 소염 활성 성분,
6. 악성 종양 치료를 위한 활성 성분,
7. 항혈전성 활성 성분,
8. 고혈압 치료를 위한 활성 성분,
9. 심부전 치료를 위한 활성 성분 및
10. 당뇨병에 의해 유발되거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 성분이다.
병용 제품에 적합한 추가의 활성 성분은 특히 문헌[참조: Rote Liste 2006, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병제; 문헌[참조: Rote Liste 2005, chapter 1]에 언급된 모든 중량감소제/식욕억제제 및 문헌[참조: Rote Liste 2006, chapter 58]에 언급된 모든 지질 저하제이다. 이들은 특히 효과의 상승적인 개선을 위하여 본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있다. 활성 성분 병용물의 투여는 환자에게 활성 성분을 분리하여 투여하거나 다수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제로 존재하는 병용 제품의 형태로 발생할 수 있다. 하기 언급된 대부분의 활성 성분은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다.
항당뇨병제는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, 란투스(Lantus®)(www.lantus.com 참조) 또는 HMR 1964 또는 제WO 2005005477호(Novo Nordisk)에 기재된 것들, 속효성 인슐린(제US 6,221,633호 참조), 흡입형 인슐린, 예를 들면, 엑수베라(Exubera®) 또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105(Nobex) 또는 오랄-린(Oral-lyn™)(Generex Biotechnology), GLP-1-유도체, 예를 들면, 엑세나티드, 리라글루티드 또는 제WO 98/08871호 또는 제WO 2005027978호(Novo Nordisk A/S), 제WO 01/04156호(Zealand) 또는 제WO 00/34331호(Beaufour-Ipsen)에 기재되었던 것들, 프람린티드 아세테이트(Symlin; Amylin Pharmaceuticals), 및 경구적으로 유효한 저혈당 활성 성분을 포함한다.
경구적으로 유효한 저혈당 활성 성분은 바람직하게는
설포닐우레아,
비구아니드,
메글리티니드,
옥사디아졸리딘디온,
티아졸리딘디온,
글루코시다제 억제제,
글리코겐 인산화효소의 억제제,
글루카곤 길항제,
글루코키나제 활성화제,
프럭토스 1,6-비스포스파타제의 억제제,
포도당 수송체 4(GLUT4)의 조절제,
글루타민-프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제,
GLP-1 효능제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들면, 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호(Novo Nordisk A/S)에 기재되었던 것들,
디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제,
인슐린 감작제,
포도당 신합성 및/또는 글리코겐 분해를 자극하는데 관련된 간 효소의 억제제,
포도당 흡수, 포도당 수송 및 포도당 재흡수의 조절제,
11β-HSD1의 억제제,
단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제,
나트륨-의존 포도당 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제,
항고지혈증 활성 성분 및 항지질증 활성 성분과 같은 지질 대사를 변경하는 화합물,
음식 섭취를 감소시키는 화합물,
열발생을 증가시키는 화합물,
PPAR 및 RXR 조절제 및
베타 세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 환원효소 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브, 티퀘시드, 파마퀘시드, FM-VP4(시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, 제WO 2005042692호), MD-0727(Microbia Inc., 제WO 2005021497호) 또는 제WO 2002066464호(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), 제WO 2005062824호(Merck & Co.) 또는 제WO 2005061451호 및 제WO 2005061452호(AstraZeneca AB)에 기재된 화합물과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 효능제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, Gl 262570, R-483 또는 CS-011(리보글리타존)과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 효능제, 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 또는 DRF-10945와 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제, 예를 들면, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, 또는 제PCT/US00/11833호, 제PCT/US00/11490호, 제DE 10142734.4호 또는 문헌[참조: J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 델타 효능제, 예를 들면, GW-501516과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044 또는 기타 부분적인 PPAR 감마 효능제/길항제와 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 글로피브레이트 또는 베자피브레이트와 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 제WO 2005085226호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라핍 또는 JTT-705와 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제(예를 들면, 제US 6,245,744호, 제US 6,221,897호 또는 제WO 00/61568호 참조), 예를 들면, HMR 1741 또는 제DE 10 2005 033099.1호 및 제DE 10 2005 033100.9호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡수제, 예를 들면, 콜레스티라민 또는 콜레세벨람과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도인자(제US 6,342,512호 참조), 예를 들면, HMR1171, HMR1586 또는 제WO 2005097738호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오마코르(Omacor®)(오메가-3 지방산; 에피코사펜타에논산 및 도코사헥사엔산의 고농축 에틸 에스테르)와 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시미브와 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제, 예를 들면, OPC-14117, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로틴 또는 셀레늄과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 조절제, 예를 들면, 이브롤리핌(NO-1886)과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예를 들면, SB-204990과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 합성효소 억제제, 예를 들면, BMS-188494 또는 제WO 2005077907호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들면, 젬카벤(CI-1027)과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HM74A 수용체 효능제, 예를 들면, 니코틴산과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비아구니드, 예를 들면, 메트포르민과 병용물로서 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들면, 레파글리니드 또는 나테글리니드와 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 제WO 97/41097호(Dr. Reddy's Research Foundation)에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보스와 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 상기 언급된 화합물, 예를 들면, 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 인산화효소의 억제제, 예를 들면, PSN-357 또는 FR-258900 또는 제WO 2003084922호, 제WO 2004007455호, 제WO 2005073229-31호 또는 제WO 2005067932호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, A-770077, NNC-25-2504 또는 제WO 2004100875호 또는 제WO 2005065680호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코키나제의 활성화제, 예를 들면, LY-2121260(WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 또는, 예를 들면, 제WO 2004072031호, 제WO 2004072066호 또는 제WO 2005080360호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포도당 신합성의 억제제, 예를 들면, FR-225654와 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 프럭토스-1,6-비스포스파타제(FBPase)의 억제제, 예를 들면, CS-917와 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포도당 수송체 4(GLUT4)의 조절제, 예를 들면, KST-48[참조: D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54(12), 835(2004)]과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 2004101528호에 기재된 바와 같은 글루타민-프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제와 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제, 예를 들면, 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 삭사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X 또는 제WO 2003074500호, 제WO 2003106456호, 제WO 200450658호, 제WO 2005058901호, 제WO 2005012312호, 제WO 2005012308호, 제PCT/EP2005/007821호, 제PCT/EP2005/008005호, 제PCT/EP2005/008002호, 제PCT/EP2005/008004호, 제PCT/EP2005/008283호, 제DE 10 2005 012874.2호 또는 제DE 10 2005 012873.4호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로제나제 1(11β-HSD1)의 억제제, 예를 들면, BVT-2733 또는, 예를 들면, 제WO 200190090-94호, 제WO 200343999호, 제WO 2004112782호, 제WO 200344000호, 제WO 200344009호, 제WO 2004112779호, 제WO 2004113310호, 제WO 2004103980호, 제WO 2004112784호, 제WO 2003065983호, 제WO 2003104207호, 제WO 2003104208호, 제WO 2004106294호, 제WO 2004011410호, 제WO 2004033427호, 제WO 2004041264호, 제WO 2004037251호, 제WO 2004056744호, 제WO 2004065351호, 제WO 2004089367호, 제WO 2004089380호, 제WO 2004089470-71호, 제WO 2004089896호, 제WO 2005016877호 또는 제WO 2005097759호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 200119830-31호, 제WO 200117516호, 제WO 2004506446호, 제WO 2005012295호, 제PCT/EP2005/005311호, 제PCT/EP2005/005321호, 제PCT/EP2005/007151호 또는 제DE 10 2004 060542.4호에 기재된 바와 같은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제와 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨-의존 포도당 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 및 SAR 7226 또는, 예를 들면, 제WO 2004007517호, 제WO 200452903호, 제WO 200452902호, 제PCT/EP2005/005959호, 제WO 2005085237호, 제JP 2004359630호 또는 문헌[참조: A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents(2005) 15(11), 1531-1540]에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR40의 조절제와 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 제WO 2005073199호에 기재된 바와 같은 호르몬-감작 리파제(HSL)의 억제제와 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)의 억제제, 예를 들면, 제WO 199946262호, 제WO 200372197호, 제WO 2003072197호 또는 제WO 2005044814호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)의 억제제, 예를 들면, 제WO 2004074288호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 합성효소 키나제 3 베타(GSK-3 베타)의 억제제, 예를 들면, 제US 2005222220호, 제WO 2005085230호, PCT/EP2005/005346호, 제WO 2003078403호, 제WO 2004022544호, 제WO 2003106410호, 제WO 2005058908호, 제US 2005038023호, 제WO 2005009997호, 제US 2005026984호, 제WO 2005000836호, 제WO 2004106343호, 제EP 1460075호, 제WO 2004014910호, 제WO 2003076442호, 제WO 2005087727호 또는 제WO 2004046117호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 C 베타(PKC 베타)의 억제제, 예를 들면, 루복시스타우린과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린 A 수용체 길항제, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제), 예를 들면, 제WO 2001000610호, 제WO 2001030774호, 제WO 2004022553호 또는 제WO 2005097129호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제, 예를 들면, 제WO 2005090336호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research(2001), 33(9), 554-558]와 병용물로서 투여된다;
NPY 길항제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A);
펩티드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 유사한 화합물, 예를 들면, CJC-1682(Cys34를 통해 사람 혈청 알부민과 컨쥬게이트된 PYY3-36), CJC-1643(생체 내에서 혈청 알부민에 컨쥬게이트된 PYY3-36의 유도체) 또는 제WO 2005080424호에 기재된 것들;
CB1R(카나비노이드 수용체 1) 길항제(예를 들면, 리모나반트, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 또는 이의 염 또는, 예를 들면, 제EP 0656354호, 제WO 00/15609호, 제WO 2001/64632호, 제WO 2001/64633호, 제WO 2001/64634호, 제WO 02/076949호, 제WO 2005080345호, 제WO 2005080328호, 제WO 2005080343호, 제WO 2005075450호, 제WO 2005080357호, 제WO 200170700호, 제WO 2003026647-48호, 제WO 200302776호, 제WO 2003040107호, 제WO 2003007887호, 제WO 2003027069호, 제US 6,509,367호, 제WO 200132663호, 제WO 2003086288호, 제WO 2003087037호, 제WO 2004048317호, 제WO 2004058145호, 제WO 2003084930호, 제WO 2003084943호, 제WO 2004058744호, 제WO 2004013120호, 제WO 2004029204호, 제WO 2004035566호, 제WO 2004058249호, 제WO 2004058255호, 제WO 2004058727호, 제WO 2004069838호, 제US 20040214837호, 제US 20040214855호, 제US 20040214856호, 제WO 2004096209호, 제WO 2004096763호, 제WO 2004096794호, 제WO 2005000809호, 제WO 2004099157호, 제US 20040266845호, 제WO 2004110453호, 제WO 2004108728호, 제WO 2004000817호, 제WO 2005000820호, 제US 20050009870호, 제WO 200500974호, 제WO 2004111033-34호, 제WO 200411038-39호, 제WO 2005016286호, 제WO 2005007111호, 제WO 2005007628호, 제US 20050054679호, 제WO 2005027837호, 제WO 2005028456호, 제WO 2005063761-62호, 제WO 2005061509호, 제WO 2005077897호, 제WO 2006047516호, 제WO 2006060461호, 제WO 2006067428호 또는 제WO 2006067443호에 기재된 것들);
MC4 효능제(예를 들면, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드(제WO 01/91752호)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 또는 제WO 2005060985호, 제WO 2005009950호, 제WO 2004087159호, 제WO 2004078717호, 제WO 2004078716호, 제WO 2004024720호, 제US 20050124652호, 제WO 2005051391호, 제WO 2004112793호, 제WO US20050222014호, 제US 20050176728호, 제US 20050164914호, 제US 20050124636호, 제US 20050130988호, 제US 20040167201호, 제WO 2004005324호, 제WO 2004037797호, 제WO 2005042516호, 제WO 2005040109호, 제WO 2005030797호, 제US 20040224901호, 제WO 200501921호, 제WO 200509184호, 제WO 2005000339호, 제EP 1460069호, 제WO 2005047253호, 제WO 2005047251호, 제EP1538159호, 제WO 2004072076호 또는 제WO 2004072077호에 기재된 것들;
오렉신 수용체 길항제(예를 들면, 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A) 또는, 예를 들면, 제WO 200196302호, 제WO 200185693호, 제WO 2004085403호 또는 제WO 2005075458호에 기재된 것들);
히스타민 H3 수용체 효능제(예를 들면, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(제WO 00/63208호) 또는 제WO 200064884호 또는 제WO 2005082893호에 기재된 것들;
CRF 길항제(예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(제WO 00/66585호));
CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴);
우로코르틴 효능제;
β3 효능제(예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(제WO 01/83451호));
MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제;
MCH(멜라닌-농축 호르몬) 수용체 길항제(예를 들면, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 또는, 예를 들면, 제WO 2003/15769호, 제WO 2005085200호, 제WO 2005019240호, 제WO 2004011438호, 제WO 2004012648호, 제WO 2003015769호, 제WO 2004072025호, 제WO 2005070898호, 제WO 2005070925호, 제WO 2004039780호, 제WO 2003033476호, 제WO 2002006245호, 제WO 2002002744호, 제WO 2003004027호 또는 제FR 2868780호에 기재된 화합물);
CCK-A 효능제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(제WO 99/15525호), SR-146131(제WO 0244150호) 또는 SSR-125180);
세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민);
혼합된 세로토닌성 및 노르아드날린성 화합물(예를 들면, 제WO 00/71549호);
5-HT 수용체 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(제WO 01/09111호);
5-HT2C 수용체 효능제(예를 들면, APD-356, BVT-933 또는 제WO 200077010호, 제WO 20077001-02호, 제WO 2005019180호, 제WO 2003064423호, 제WO 200242304호 또는 제WO 2005082859호에 기재된 것들);
예를 들면, 제WO 2005058858호에 기재된 바와 같은 5-HT6 수용체 길항제;
봄베신 수용체 효능제(BRS-3 효능제);
갈라닌 수용체 길항제;
성장 호르몬(예를 들면, 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);
성장 호르몬-방출 화합물(3급 부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필-아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(제WO 01/85695호));
성장 호르몬 분비촉진제 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면, A-778193 또는 제WO 2005030734호에 기재된 것들;
TRH 효능제(예를 들면, 제EP 0 462 884호 참조);
언커플링 단백질(uncoupling protein) 2 또는 3 조절제;
렙틴 효능제[예를 들면, 참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881];
DA 효능제(브로모크립틴 또는 도프렉신);
리파제/아밀라제 억제제(예를 들면, 제WO 00/40569호);
예를 들면, 제US 2004/0224997호, 제WO 2004094618호, 제WO 200058491호, 제WO 2005044250호, 제WO 2005072740호, 제JP 2005206492호 또는 제WO 2005013907호에 기재된 바와 같은 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제;
지방산 합성효소(FAS)의 억제제, 예를 들면, C75 또는 제WO 2004005277호에 기재된 것들;
옥신토모둘린;
올레오일-에스트론; 또는
갑상선 호르몬 수용체 효능제, 예를 들면, KB-2115 또는 제WO 20058279호, 제WO 200172692호, 제WO 200194293호, 제WO 2003084915호, 제WO 2004018421호 또는 제WO 2005092316호에 기재된 것들과 병용물로서 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴[참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001), 2(10), 1615-1622]이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 팽창제, 바람직하게는 불용성 팽창제, 예를 들면, 카롭/카로막스(Carob/Caromax®)[참조: Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6]와 병용물로서 투여된다. 카로막스는 누트리노바, 뉴트리션 스페셜티즈 앤드 푸드 인그리디언츠 게엠베하(Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)로부터의 카롭-함유 제품이다. 카로막스®와의 병용은 하나의 제제 또는 화학식 I의 화합물 및 카로막스®의 분리된 투여에 의할 수 있다. 또한 이 점에 있어서 카로막스®는 식품 형태, 예를 들면, 빵류 제품 또는 뮤슬리 바 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 상기 언급된 화합물 및 임의로 하나 이상의 다른 약리학적 활성 성분의 모든 적합한 병용물은 본 발명에 의해 주어지는 보호 내에 속하는 것으로 간주됨이 인정될 것이다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007

다음 실시예는 본 발명을 실시예에 기재된 생성물 및 양태로 제한하지 않고 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 제공된다.
Figure pct00008
Figure pct00009

본 발명의 화학식 I의 화합물의 활성을 마이크로솜 효소와 하기 검정 시스템으로 조사하였다:
고탄수화물, 저지방 식단을 공급한 (SCD1 발현을 유도하는) 숫컷 위스타(Wistar) 랫트의 간을 포터(Potter) 조직 균질기로 균질화시키고, 250mM 슈크로스 및 5mM HEPES(pH 7.0)를 함유하는 버퍼 중에서 분별 원심분리하였다. 재현탁된 마이크로솜 분획을 -80℃에서 저장하였다. 스테아로일-CoA 디새츄라제 활성을 1-14C-표식된 스테아르산을 사용하여 박막 크로마토그래피 검정으로 측정하였다. 명시된 바와 같이 간략하게, 본 발명의 각각의 화합물(최종 농도 1%[v/v]로 DMSO 중에서)을 랫트 간 마이크로솜 15㎍과 검정 버퍼(6mM MgCl2, 250mM 슈크로스, 150mM KCl, 40mM NaF, 100mM Na2HPO4(pH 7.4), 1.3mM ATP, 1.5mM 감소된 글루타티온, 60μM CoA, 0.33mM 니코틴아미드 및 0.94mM NADH) 200㎕ 중에서 실온에서 10분 동안 배양하였다. [1-14C]-스테아르산(55mCi/mmol) 0.5μCi을 가하고, 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그 다음, 방사능표식된 지방산을 2.5M KOH/MeOH:H20(4:1)로 65℃에서 4시간 동안 가수분해하고, 포름산 280㎕로 양자화시키고, 헥산 500㎕로 추출하였다. TLC 플레이트를 10% AgNO3 중에 함침시키고, 사용전에 열-활성화시켰다. 헥산 상 150㎕를 플레이트에 놓고, TLC 플레이트를 버퍼(클로로포름:메탄올:아세트산:물[90:8:1:0.8])에서 전개시키고, 건조시켰다. 플레이트를 포스포이미저(PhosphoImager)에서 읽어 SCD1 활성을 정량하였다.
당업자는 당해 검정을 변형하여 다양한 관점에서 스테아로일-CoA 디새츄라제 활성의 억제를 측정할 수 있다. 실시예에서 기재된 바와 같은 본 발명의 대표적인 화합물은 당해 검정에서 10μM 농도로 검정하는 경우, SCD1 활성의 억제율(%)로서 지시된 SCD1의 억제제로서 활성을 나타내었다.
Figure pct00010
화학식 I의 화합물은 SCD1 활성을 억제하고, 따라서 지질 대사 장애, 비만 및 대사 증후군의 치료에 매우 적합하다[참조: Hulver et al. Cell Metabolism(2005), 2(4), 251-261 and Warensjoe et al., Diabetologia(2005), 48(10), 1999-2005].
SCD 활성의 억제로 인하여, 화학식 I의 화합물은 또한 포유동물, 바람직하게는 사람에서 추가의 SCD-매개된 질환 또는 SCD-매개된 상태의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 다음 치료 및/또는 예방에 적합하다:
1. - 비만, 특히 내장(복부) 비만
2. - 지방산 대사의 장애 및 포도당 이용 장애
- 인슐린 저항성과 관련된 장애
3. 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병(이와 관련된 후유증의 예방을 포함한다)
- 특히 이와 관련된 측면은
- 고혈당증,
- 인슐린 저항성에서의 개선
- 포도당 내성에서의 개선
- 췌장 β 세포의 보호
- 대혈관 및 미세혈관 장애의 예방
4. 이상지질혈증 및 이의 후유증, 예를 들면, 아테롬성동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 뇌혈관 장애 등, 특히 하기 인자 중 하나 이상을 특징으로 하는 것들(하지만 이로써 제한되지는 않는다):
- 높은 혈장 중성지방 농도, 높은 식후 혈장 중성지방 농도,
- 낮은 HDL 콜레스테롤 농도
- 낮은 apoA 지단백질 농도
- 높은 LDL 콜레스테롤 농도
- 작고 밀도가 높은 LDL 콜레스테롤 입자
- 높은 apoB 지단백질 농도
- 불포화 지수(예를 들면, 비율 18:1 / 18:0n-9, 16:1 / 16:0n-7 또는 18:1n-9 + 16:1n-7 / 16:0 지방산)
5. 대사 증후군 또는 증후군 X와 관련될 수 있는 다양한 다른 상태, 예를 들면:
- 증가된 복부 둘레
- 이상지질혈증(예를 들면, 고중성지방혈증 및/또는 저 HDL)
- 인슐린 저항성
- 과응고성
- 고요산혈증
- 미세알부민뇨(microalbuminemia)
- 혈전성, 과응고, 전혈전성 상태(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 심부전, 예를 들면(이로써 제한되지는 않지만), 심근 경색, 고혈압성 심장 질환 또는 심근병증 후,
6. 간 질환 및 이와 관련된 상태
- 지방간
- 간지방증
- 비알콜성 간염
- 비알콜성 지방간염(NASH)
- 알콜성 간염
- 급성 지방간
- 임신 중 지방간
- 약물-유도된 간염
- 철 저장 질환
- 간 섬유증
- 간경변증
- 간암
- 바이러스성 간염
7. 피부 장애 및 상태, 및 고도불포화 지방산과 관련된 것들
- 습진
- 여드름
- 건선
- 켈로이드성 반흔 형성 또는 예방
- 점막 지방산 조성물에 관한 다른 질환
8. 다음 1차 고중성지방혈증 또는 2차 고중성지방혈증
- 가족성 조직구성 세망증
- 지단백질 리파제 결핍
- 고지단백혈증
- 아포지단백 결핍(예를 들면, apoCII 또는 apoE 결핍)
9. 종양 세포 증식과 관련된 질환 또는 상태
- 양성 또는 악성 종양
- 암
- 신생물
- 전이
- 발암
10. 신경학적, 정신의학적 또는 면역 장애 또는 상태와 관련된 질환 또는 상태
11. 염증성 반응, 세포 분화 및/또는 기타 SCD-매개된 양상이, 예를 들면, 다음과 관련될 수 있는 기타 질환 또는 상태
- 아테롬성동맥경화증, 예를 들면(이로써 제한되지는 않지만), 협심증 또는 심근 경색증을 포함한 관상동맥 경화증, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작(TIA)
- 말초 폐색성 질환
- 혈관 재협착 또는 재결찰
- 만성 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염
- 췌장염
- 부비동염
- 기타 염증성 상태
- 망막병증, 허혈성 망막병증
- 지방 세포 종양
- 지방종성 암종, 예를 들면, 지방육종
- 고형 종양 및 신생물, 예를 들면(이로써 제한되지는 않지만), 위장관, 간, 담도 및 췌장의 암종; 내분비샘 종양; 폐, 신장, 요로 및 생식관의 암종, 전립선 암종 등
- 급성 및 만성 골수증식성 장애 및 림프종
- 혈관신생
- 신경퇴행성 장애
- 알츠하이머병
- 다발성 경화증
- 파킨슨병
- 홍반성-편평 피부병, 예를 들면, 건선
- 심상성 여드름
- PPAR에 의해 조절된 기타 피부 장애 및 피부과 상태
- 습진 및 신경피부염
- 피부염, 예를 들면, 지루 피부염 또는 광피부염
- 각막염 및 각화증, 예를 들면, 지루성 각화증, 노인성 각화증, 광선 각화증, 광-유도된 각화증 또는 모낭성 각화증
- 켈로이드 및 켈로이드 예방
- 콘딜로마 또는 첨형 콘딜로마를 포함한 사마귀
- 인간 유두종 바이러스(HPV) 감염, 예를 들면, 성병 유두종, 바이러스성 사마귀, 예를 들면, 전염성 연속종, 백반증
- 구진성 피부병, 예를 들면, 편평 태선
- 피부 암, 예를 들면, 기저 세포 암종, 흑색종 또는 피부 T-세포 림프종
- 국소화된 양성 상피 종양, 예를 들면, 각피증, 표피 모반
- 동창
- 고혈압
- X 증후군
- 다낭성 난소 증후군(PCOS)
- 천식
- 낭성 섬유증
- 골관절염
- 홍반성 낭창(LE) 또는 염증성 류마티즘 장애, 예를 들면, 류마티즘 관절염
- 맥관염
- 소모성 질환(악액질)
- 통풍
- 허혈/재관류 증후군
- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)
- 바이러스성 질환 및 감염
- 또한 약물 부작용(예를 들면, HIV 또는 종양 치료용 의약을 취한 후)을 치료하기 위한, 지방이영양증 및 지방이영양 상태
- 근병증 및 지질 근병증(예를 들면, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I 또는 II 결핍)
가축 관리 및 사람에서의 근육의 형성 및 야윈 몸 또는 근육량 형성.
제조
본 발명의 화학식 I의 화합물은 문헌[참조: McClure, Kelly J.; Huang, Liming; Arienti, Kristen L.; Axe, Frank U.; Brunmark, Anders; Blevitt, Jon; Guy Breitenbucher, J.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006), 16(7), 1924-1928; Arienti, Kristen L.; Brunmark, Anders; Axe, Frank U.; McClure, Kelly; Lee, Alice; Blevitt, Jon; Neff, Danielle K.; Huang, Liming; Crawford, Shelby; Pandit, Chennagiri R.; Karlsson, Lars; Breitenbucher, J. Guy, Journal of Medicinal Chemistry(2005), 48(6), 1873-1885]에 그 자체로 알려진 방법으로 제조하고, 하기 반응 순서에 따라 수득할 수 있고, 여기서 라디칼은 상기 기재된 의미를 갖는다.
Figure pct00011
출발 물질로서 사용된 화합물은 시중에서 구입하거나 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다: 4-페녹시-치환된 벤즈알데히드는, 예를 들면, 염기의 존재하에 적절하게 치환된 페놀을 4-플루오로- 또는 4-클로로벤즈알데히드와 반응시켜 수득할 수 있다[참조: Pfefferkorn, Jeffrey A.; Greene, Meredith L.; Nugent, Richard A.; Gross, Rebecca J.; Mitchell, Mark A.; Finzel, Barry C.; Harris, Melissa S.; Wells, Peter A.; Shelly, John A.; Anstadt, Robert A.; Kilkuskie, Robert E.; Kopta, Laurice A.; Schwende, Francis J.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2005), 15(10), 2481-2486].
다른 한편, 이들 화합물은 또한 4-브로모페놀과 할로방향족 화합물을 반응시킨 다음, 상응하는 알데히드로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00012
디아미노피리딘 카복실릭 에스테르는 문헌[참조: P. Chand et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2005), 13(17), 2665-2678]에 따라 제조할 수 있다. 치환된 4-벤질벤즈알데히드는 문헌[참조: Langle, Sandrine; Abarbri, Mohamed; Duchene, Alain, Tetrahedron Letters(2003), 44(52), 9255-9258]과 동일하게 제조할 수 있다.
벤조일-치환된 벤즈알데히드는 상응하는 알코올을 산화시켜 제조할 수 있다. 당해 방법은 문헌[참조: Kashiwagi, Yoshitomo; Ikezoe, Hiroshi; Ono, Tetsuya. Synlett(2006), (1), 69-72; Smith, Amos B., III; Rucker, Paul V.; Brouard, Ignacio; Freeze, B. Scott; Xia, Shujun; Horwitz, Susan Band. Organic Letters(2005), 7(23), 5199-5202]에 기재되어 있다.
Figure pct00013
대안적인 방법은 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화 및 후속적인 측쇄 할로겐화 및 가수분해를 사용한다[참조: Nakatani, Kazuhiko; Dohno, Chikara; Saito, Isao. Journal of Organic Chemistry(1999), 64(18), 6901-6904].
Figure pct00014
이들 반응 동안 산이 유리되는 경우, 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨 용액 또는 알칼리 금속 카보네이트를 가해 속도를 증가시키는 것이 유리하다. 반응은 광범위한 온도에서 수행할 수 있다. 0℃ 내지 사용된 용매의 끓는 점의 온도에서 수행하는 것이 유리하다고 입증되었다. 사용된 용매의 예는 메틸렌 클로라이드, THF, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 피리딘이다. 무수 조건하에, 비양자성 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF 중에서 강염기, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 칼륨 3급-부탄올레이트가 적합하다고 입증되었다.
화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 분리하고 그 자체로 알려진 방법, 예를 들면, 추출, 결정화 또는 크로마토그래피로 정제한다.
하기 상세하게 설명된 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되지만 본 발명은 이로써 제한되지 않는다. 화합물의 정체(identity)는 질량 분석기로 확인하였다.
실시예 1:
에틸 2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
물 50㎖ 중의 나트륨 메타비설파이트(10.55g, 55.49mmol)를 아르곤 하에 에탄올 250㎖ 중의 4-페녹시벤즈알데히드(11.0g, 55.49mmol) 용액에 적가하였다. 분리된 걸쭉한 침전물을 에탄올 50㎖로 희석하고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 냉장고에서 밤새 저장하였다. 침전물을 흡입으로 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켰다. 분리된 중간체를 DMF 100㎖ 중에 현탁시키고, 에틸 3,4-디아미노벤조에이트(10.0g, 55.49mmol)를 첨가한 다음, 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 증류시키고, 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 조악한 생성물(18.3g)을 추가로 반응시켰다.
실시예 2:
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-(3-피리딘-3-일프로필)카복스아미드
2a: 2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산
에틸 2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트(2.0g, 5.58mmol)를 THF 10㎖에 용해시켰다. 물 30㎖ 중의 수산화리튬 수화물(1.64g, 39.08mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 총 22시간 동안 교반하였다. THF를 증류시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 다음, 수성 상을 4N 염산으로 산성화시키고, 침전된 생성물을 흡입으로 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 1.64g(89%), M+H+: 331.09.
2b: 2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-(3-피리딘-3-일프로필)카복스아미드
트리에틸아민(0.15㎖, 1.078mmol) 및 HATU(0.246mg, 0.647mmol)를 DMF 10㎖ 중의 2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산(178mg, 0.539mmol) 및 3-피리딘-3-일프로필아민(80.09mg, 0.594mmol)에 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 조악한 생성물을 제조용 HPLC(RP18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제하였다. 수율: 217mg(90%), M+H+: 449.29.
실시예 3:
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-(3-페닐프로필)카복스아미드
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 3-페닐프로필아민을 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 97mg(40%), M+H+: 448.28.
실시예 4:
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-페네틸카복스아미드
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 페네틸아민을 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 70mg(30%), M+H+: 434.26.
실시예 5:
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-(3-메틸부틸)카복스아미드
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 3-메틸부틸아민을 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 58mg(27%), M+H+: 400.27.
실시예 6:
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-(2-사이클로프로필에틸)카복스아미드
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 2-사이클로프로필에틸아민 하이드로클로라이드를 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 26mg(12%), M+H+: 398.16.
실시예 7:
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-사이클로프로필메틸카복스아미드
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 C-사이클로프로필메틸아민을 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 74mg(36%), M+H+: 384.14.
실시예 8:
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-(5-클로로티오펜-2-일메틸)카복스아미드
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 C-(5-클로로티오펜-2-일)메틸아민을 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 65mg(26%), M+H+: 460.06.
실시예 9:
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-(티아졸-2-일메틸)카복스아미드
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 C-(티아졸-2-일)메틸아민을 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 84mg(37%), M+H+: 427.09.
실시예 10:
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-(3-부톡시프로필)카복스아미드
2-(4-페녹시페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 3-부톡시프로필아민을 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 111mg(46%), M+H+: 444.17.
실시예 11:
에틸 2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
4-(2-클로로페녹시)벤즈알데히드 및 에틸 3,4-디아미노벤조에이트를 실시예 1과 동일하게 반응시켰다. 수율: 1.75g(100%), M+H+: 393.17.
실시예 12:
2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤조이미다졸-5-페네틸카복스아미드
12a: 2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산
에틸 2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트를 실시예 2a와 동일하게 반응시켰다. 수율: 1.49g(100%), M+H+: 365.08.
12b: 2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤조이미다졸-5-페네틸카복스아미드
2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 페네틸아민을 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 65mg(34%), M+H+: 468.36.
실시예 13:
2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤조이미다졸-5-(3-메틸부틸)카복스아미드
2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 3-메틸부틸아민을 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 117mg(66%), M+H+: 434.35.
실시예 14:
2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤조이미다졸-5-(2-사이클로프로필에틸)카복스아미드
2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 2-사이클로프로필에틸아민 하이드로클로라이드를 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 79mg(45%), M+H+: 432.33.
실시예 15:
2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤조이미다졸-5-(5-클로로티오펜-2-일-메틸)카복스아미드
2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 C-(5-클로로티오펜-2-일)메틸아민을 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 95mg(47%), M+H+: 494.28.
실시예 16:
2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤조이미다졸-5-(티아졸-2-일메틸)카복스아미드
2-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 C-(티아졸-2-일)메틸아민을 실시예 2b와 동일하게 반응시켰다. 수율: 99mg(52%), M+H+: 461.29.
실시예 17:
에틸 2-[4-(2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
17a: 4-(2-트리플루오로메틸페녹시)벤즈알데히드
4-플루오로벤즈알데히드(397mg, 3.2mmol), 2-하이드록시벤조트리플루오라이드(1.14g, 7.04mmol) 및 탄산세슘(1.04g, 7.04mmol)을 DMF 20㎖ 중에서 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 조악한 생성물을 제조용 HPLC(RP18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제하였다. 수율: 108mg(13%), M+H+: 267.15.
17b: 에틸 2-[4-(2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
물 5㎖ 중의 나트륨 메타비설파이트(71.5mg, 0.376mmol)를 아르곤 하에 에탄올 10㎖ 중의 4-(2-트리플루오로메틸페녹시)벤즈알데히드(100mg, 0.376mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 냉장고에서 밤새 저장하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 DMF 15㎖에 용해시키고, 에틸 3,4-디아미노벤조에이트(67.8mg, 0.376mmol)를 첨가한 다음, 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 증류시키고, 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 조악한 생성물을 제조용 HPLC(RP18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제하였다. 수율: 24mg(14%), M+H+: 427.08.
실시예 18:
2-[4-(2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-카복스아미드
18a: 4-(2-트리플루오로메틸페녹시)브로모벤젠
수산화칼륨(5.06g, 90mmol)을 17/1 DMSO/H2O 혼합물 58㎖에 용해시켰다. 4-브로모페놀(13.5g, 78mmol)을 이에 분획으로 가하고, 혼합물을 80℃에서 5분 동안 교반하에 가열하였다. 그 다음, 1-플루오로-2-트리플루오로메틸벤젠(10g, 61mmol)을 빠르게 적가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 물 100㎖를 가하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 매회 150㎖씩 3회 추출하고, 유기 상을 합하고, 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수율: 13.4g(69%), M+H+: 317.2.
18b: 4-(2-트리플루오로메틸페녹시)벤즈알데히드
불활성 대기하에, 4-(2-트리플루오로메틸페녹시)브로모벤젠(1.0g, 3.15mmol)을 무수 THF 20㎖에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 부틸리튬 용액(헥산 중의 2N) 6.31㎖를 적가하였다. 5분 후, DMF(18.9mmol) 1.46㎖를 가하고, 교반하는 동안 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 염화암모늄 10㎖를 가한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 합하고, 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 이동 상 헵탄/에틸 아세테이트 90:10)로 정제하였다. 수율: 340mg(15%), M+H+: 267.1.
18c: 2-[4-(2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산
3,4-디아미노벤조산(0.465g, 3.06mmol) 및 나트륨 메타비설파이트(0.67g, 3.612mmol)를 DMF 3㎖ 중의 4-(2-트리플루오로메틸페녹시)벤즈알데히드(0.74g, 2.78mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 바이오테이지(Biotage®) 마이크로웨이브 반응기에서 5분 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 20㎖로 희석하고, 유기 상을 매회 물 10㎖씩 5회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수율: 780mg(70%), M+H+: 399.0.
18d: 2-[4-(2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-(5-클로로티오펜-2-일메틸)카복스아미드
1,3-디에틸카보디이미드(172.5mg, 0.9mmol), HOBT(172.5mg, 0.9mmol), 트리에틸아민(0.25㎖) 및 (5-클로로티오펜-2-일메틸)아민(82.8mg, 0.45mmol)을 아세토니트릴 2㎖ 중의 2-[4-(2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산(0.1793g, 0.45mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄 20㎖와 혼합하고, 물 10㎖로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 이동 상 구배 헵탄/에틸 아세테이트 94:6 내지 40:60)로 정제하였다. 수율: 87mg(37%), M+H+: 528.0.
실시예 19:
2-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-(티오펜-2-일메틸)-카복스아미드
19a: 4-(2-트리플루오로메틸벤조일)벤즈알데히드
4M 염산 용액 4.43㎖를 디옥산/물 혼합물 13㎖ 중의 (4-[1,3]디옥산-2-일페닐)-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온(2.0g, 5.95mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피하였다. 수율: 1.31g(79%), M+H+: 279.3.
19b: 3,4-디니트로-N-티오펜-2-일메틸벤즈아미드
-25℃에서 옥살릴 클로라이드(2.27㎖, 26.4mmol) 및 DMF 한 방울을 메틸렌 클로라이드 11㎖ 중의 3,4-디니트로벤조산(1.0g, 4.71mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 11㎖에 용해시키고, -5℃에서 피리딘(1㎖) 및 디클로로메탄(10㎖) 중의 티오펜-2-일메틸아민(0.56g, 4.95mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올 98:2를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 0.996g(69%), M+H+: 308.0338.
19c: 3,4-디아미노-N-티오펜-2-일메틸벤즈아미드
3,4-디니트로-N-티오펜-2-일메틸벤즈아미드(0.41g, 1.33mmol)를 에탄올/THF(1/1) 10㎖ 중에서 10% Pd/C 40mg의 존재하에 실온에서 2시간 동안 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 수율: 320mg(97%), M+H+: 248.2.
19d: 2-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-(티오펜-2-일메틸)-카복스아미드
3,4-디아미노-N-티오펜-2-일메틸벤즈아미드(100mg, 0.4mmol) 및 4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)벤즈알데히드(110mg, 0.4mmol)를 디옥산 8㎖ 중에서 디아세톡시요오도벤젠(191mg, 0.59mmol)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 디아세톡시요오도벤젠(191mg, 0.59mmol)을 다시 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 이동 상 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:6)로 정제하였다. 수율: 168mg(84%), M+H+: 506.2.
실시예 20:
2-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)페닐]-3H-벤조이미다졸-5-이소부틸카복스아미드
화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 제조하였다.
실시예 23:
2-[4-(2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-(2-사이클로프로필에틸)-카복스아미드
화합물을 2-사이클로프로필에틸아민과 반응시켜 실시예 18d와 동일하게 수득하였다. 수율: 14%, M+H+: 466.
실시예 24:
2-[4-(2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-(3-메틸부틸)카복스아미드
화합물을 3-메틸부틸아민과 반응시켜 실시예 18d와 동일하게 수득하였다. 수율: 25%, M+H+: 468.
실시예 25:
2-[4-(2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-(티아졸-2-일메틸)카복스아미드
화합물을 티아졸-2-일메틸아민과 반응시켜 실시예 18d와 동일하게 수득하였다. 수율: 40%, M+H+: 495.
실시예 26:
2-[4-(2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-(3-페닐프로필)카복스아미드
화합물을 3-페닐프로필아민과 반응시켜 실시예 18d와 동일하게 수득하였다. 수율: 22%, M+H+: 516.
실시예 27:
2-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)페닐]-3H-벤즈이미다졸-5-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-카복스아미드
실시예 27a:
4-(2-트리플루오로메틸벤조일)벤즈알데히드
(4-[1,3]디옥산-2-일페닐)-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온(10.0g, 29.7mmol)을 80:20 아세트산:물 혼합물 50㎖ 중에서 65℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각한 포화 중탄산나트륨 용액에 부은 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 이동 상으로서 95:5로부터 50:50까지로 구배되는 헵탄:디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 제거하여 4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)벤즈알데히드 6.51g을 수득하였다.
실시예 27b:
2-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
3,4-디아미노벤조산(1.8g, 11.86mmol) 및 Na2S2O5(2.66g, 14.02mmol)를 DMF 18㎖ 중의 4-(2-트리플루오로메틸벤조일)벤즈알데히드(3.0g, 10.78mmol) 교반된 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 3회 100℃로 가열한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 유성 잔여물을 99.2:0.8:0.08로부터 92:8:0.8까지로 구배되는 CH2Cl2:MeOH:AcOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 농축하여 2-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 3.49g을 수득하였다. M+H+: 411.
실시예 27c:
화합물을 2-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산과 5-클로로티오펜-2-일메틸아민을 반응시켜 실시예 18d와 동일하게 수득하였다. 수율: 41%, M+H+: 540.
실시예 28:
2-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-(티아졸-2-일메틸)-카복스아미드
화합물을 티아졸-2-일메틸아민과 반응시켜 실시예 27c와 동일하게 수득하였다. 수율: 19%, M+H+: 507.
실시예 1, 11 및 17은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 중간체이다.

Claims (31)

  1. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00015


    위의 화학식 I에서,
    M은 R1-N(R2)-C(=O)-, R5-C(=O)-N(R1)-, R5-S(O)0-2-N(R1)- 또는 R1-N(R2)-S(O)0-2-이고;
    W는 O, CH2 또는 C=O이고;
    X는 N-R4, O 또는 S이고;
    A, B, D 및 Y는 서로 독립적으로 C(R3) 또는 N이고, 여기서 라디칼 A, B, D 및 Y 중의 최대 2개는 N의 의미를 갖고;
    R은 (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R1은 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다], (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다], -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬[여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
    R2는 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
    R1 및 R2는 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-의 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
    R3은 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R4는 수소 또는 (C1-C5)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]; -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬[여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이다.
  2. 제1항에 있어서,
    M이 R1-N(R2)-C(=O)-, R5-C(=O)-N(R1)-, R5-S(O)0-2-N(R1)- 또는 R1-N(R2)-S(O)0-2-이고;
    W가 O 또는 C=O이고;
    X가 N-R4이고;
    A, B, D 및 Y가 서로 독립적으로 C(R3) 또는 N이고, 여기서 라디칼 A, B, D 및 Y 중의 최대 2개는 N의 의미를 가질 수 있고;
    R이 (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R1이 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다] 또는 (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
    R2가 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
    R1 및 R2가 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-의 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
    R3이 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R4가 수소 또는 (C1-C5)-알킬이고;
    R5가 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    M이 R1-N(R2)-C(=O)- 또는 R5-C(=O)-N(R1)-이고;
    W가 O 또는 C=O이고;
    X가 NH이고;
    A, B, D 및 Y가 CH이고;
    R이 (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R1이 (C1-C10)-알킬이고, 여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있고;
    R2가 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이고;
    R5가 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    M이 R1-NH-C(=O)-이고;
    W가 O 또는 C=O이고;
    X가 NH이고;
    A, B, D 및 Y가 CH이고;
    R이 (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R1이 (C1-C10)-알킬이고, 여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    M이 R1-NH-C(=O)-이고;
    W가 O 또는 C=O이고;
    X가 NH이고;
    A, B, D 및 Y가 CH이고;
    R이 (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R1이 -(CH2)n-(C6-C10)-아릴, -(CH2)n-(C3-C12)-헤테로아릴, -(CH2)n-(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(C3-C12)-사이클로알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 환은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있고;
    n이 1, 2, 3 또는 4인, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 약제(pharmaceutical)로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 약제.
  9. 제8항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항당뇨병제, 저혈당 활성 성분, HMGCoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 감마 효능제, PPAR 알파 효능제, PPAR 알파/감마 효능제, PPAR 델타 효능제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, MTP 억제제, CETP 억제제, 중합체성 담즙산 흡수제, LDL 수용체 유도제, ACAT 억제제, 항산화제, 지단백질 리파제 억제제, ATP-시트레이트 리아제 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 지단백질(a) 길항제, HM74A 수용체 효능제, 리파제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 베타 세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 글리코겐 인산화효소 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 글루코키나제의 활성화제, 포도당 신합성의 억제제, 프럭토스-1,6-비스포스파타제의 억제제, 포도당 수송체 4의 조절제, 글루타민-프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제의 억제제, 디펩티딜펩티다제 IV의 억제제, 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 억제제, 탄백질 티로신 포스파타제 1B의 억제제, 나트륨-의존 포도당 수송체 1 또는 2의 조절제, GPR40의 조절제, 호르몬-감작 리파제의 억제제, 아세틸-CoA 카복실라제의 억제제, 포스포에놀피루베이트 카복시키나제의 억제제, 글리코겐 합성효소 키나제-3 베타의 억제제, 단백질 키나제 C 베타의 억제제, 엔도텔린-A 수용체 길항제, I 카파B 키나제의 억제제, 글루코코르티코이드 수용체의 조절제, CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오렉신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 효능제, β3 효능제, CB1 수용체 길항제, MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 화합물, TRH 효능제, 언커플링 단백질(uncoupling protein) 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-β 효능제 또는 암페타민을 포함하는, 약제.
  10. 비만 치료용 의약(medicament)의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  11. 당뇨병 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  12. 지질저하 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  13. 대사 증후군 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  14. 인슐린 저항성 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  15. 심혈관 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  16. CNS 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  17. 정신분열증 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  18. 알츠하이머병 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  19. 활성 성분과 약제학적으로 적합한 담체를 혼합하고 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물을 포함하는 의약의 제조 방법.
  20. 비만 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    Figure pct00016


    위의 화학식 I에서,
    M은 R1-N(R2)-C(=O)-, R5-C(=O)-N(R1)-, R5-S(O)0-2-N(R1)-, R1-N(R2)-S(O)0-2-, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터의 2 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C16)-알킬 또는 이중 결합된 산소로 치환될 수 있고;
    W는 O, CH2 또는 C=O이고;
    X는 N-R4, O 또는 S이고;
    A, B, D 및 Y는 서로 독립적으로 C(R3) 또는 N이고, 여기서 라디칼 A, B, D 및 Y 중의 최대 2개는 N의 의미를 가질 수 있고;
    R은 수소, (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R1은 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다], (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다], -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬[여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
    R2는 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
    R1 및 R2는 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-의 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
    R3은 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R4는 수소 또는 (C1-C5)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다], -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬[여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이다.
  21. 제20항에 있어서, 비만 치료용 의약의 제조를 위한,
    M이 R1-N(R2)-C(=O)-, R5-C(=O)-N(R1)-, R5-S(O)0-2-N(R1)-, R1-N(R2)-S(O)0-2-, 또는 N, O 및 S의 그룹으로부터의 2 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 (C1-C16)-알킬 또는 이중 결합된 산소로 치환될 수 있고;
    W가 O 또는 C=O이고;
    X가 N-R4이고;
    A, B, D 및 Y가 서로 독립적으로 C(R3) 또는 N이고, 여기서 라디칼 A, B, D 및 Y 중의 최대 2개는 N의 의미를 가질 수 있고;
    R이 수소, (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R1이 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다] 또는 (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
    R2가 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
    R1 및 R2가 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-의 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
    R3이 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R4가 수소 또는 (C1-C5)-알킬이고;
    R5가 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  22. 제20항에 있어서, 비만 치료용 의약의 제조를 위한,
    M이 R1-N(R2)-C(=O)- 또는 R5-C(=O)-N(R1)-이고;
    W가 O 또는 C=O이고;
    X가 N-R4이고;
    A, B, D 및 Y가 서로 독립적으로 C(R3) 또는 N이고, 여기서 라디칼 A, B, D 및 Y 중의 최대 2개는 N의 의미를 가질 수 있고;
    R이 수소, (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R1이 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다] 또는 (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
    R2가 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
    R1 및 R2가 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-의 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
    R3이 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 시아노, (C1-C6)-알킬카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R4가 수소 또는 (C1-C5)-알킬이고;
    R5가 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  23. 제20항에 있어서, 비만 치료용 의약의 제조를 위한,
    M이 R1-N(R2)-C(=O)- 또는 R5-C(=O)-N(R1)-이고;
    W가 O 또는 C=O이고;
    X가 N-R4이고;
    A, B, D 및 Y가 CH이고;
    R이 수소, (C1-C16)-알킬, (C1-C5)-알킬옥시, (C1-C5)-알킬티오, 아미노, (C1-C5)-알킬아미노, 디-(C2-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐 또는 아미노설포닐이고;
    R1이 (C2-C10)-알킬[여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다] 또는 (C1-C10)-알킬[여기서 알킬은 -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있다]이고;
    R2가 수소, (C2-C16)-알킬, -(C6-C10)-아릴 또는 (C1-C4)-알킬렌-(C6-C10)-아릴이거나;
    R1 및 R2가 이들을 가지고 있는 질소 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 7원의 모노사이클릭 환 시스템 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 8 내지 14원의 비사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 환 시스템의 개별적인 멤버는 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2-의 그룹으로부터의 1 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹으로 교체될 수 있고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소, (C1-C16)-알킬, 아미노, (C1-C16)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노이고, 여기서 알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, -(C6-C10)-아릴, -(C3-C12)-헤테로아릴, -(C3-C12)-헤테로사이클릴 또는 -(C3-C12)-사이클로알킬로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C2-C12)-알킬아미노로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  24. 당뇨병 치료용 의약의 제조를 위한, 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 지질저하 의약의 제조를 위한, 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  26. 대사 증후군 치료용 의약의 제조를 위한, 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  27. 인슐린 저항성 치료용 의약의 제조를 위한, 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
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  29. CNS 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  30. 정신분열증 치료용 의약의 제조를 위한, 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
  31. 알츠하이머병 치료용 의약의 제조를 위한, 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 용도.
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