KR20100046639A - 백하수오 추출물을 유효 성분으로 하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 조성물 - Google Patents

백하수오 추출물을 유효 성분으로 하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 조성물에 관한 것으로, 보다 자세하게는 심혈관계 질환 및 고지혈증을 예방과 혈중 저밀도 지단백 감소와 고밀도 지단백 증가, 혈관 조직내 콜라겐 분해효소의 억제 및 염증인자를 감소시키는 백하수오 추출물을 유효성분으로 하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 약학 조성물은 백하수오 추출물을 유효성분으로 포함함에 기술적 특징이 있다.
백하수오 추출물, 심혈관계 질환, 고지혈증

Description

백하수오 추출물을 유효 성분으로 하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 조성물{A pharmaceutical comprising the extract of cynanchum wilfordii Hemsl for treating or preventing ischemic heart disease}
본 발명은 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 조성물에 관한 것으로, 보다 자세하게는 심혈관계 질환 및 고지혈증을 예방과 혈중 저밀도 지단백 감소와 고밀도 지단백 증가, 혈관 조직내 콜라겐 분해효소의 억제 및 염증인자를 감소시키는 백하수오 에탄올 추출물을 유효성분으로 하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
심혈관질환(cadiovascular desease)은 환경적인 요인과 함께 유전적인 요인에 의해 발생되는 다위험인자에 의한 질환(multifactorial desease)으로 선진국에서 뿐만 아니라 한국인의 중요한 사망원인으로 잘 알려져 있다. 이미 많은 연구에서 총 콜레스테롤, 중성지방의 저밀도 콜레스테롤(LDL)의 증가와 고밀도 콜레스테롤(HDL)의 감소는 심혈관질환의 발생위험을 높이는 것과 관련성이 있다고 밝혀졌 다.
특히, 심혈관계질환은 뇌경색, 협심증, 심근경색증 등 허혈성 심질환과 말초혈관 폐쇄를 유발하는 원인 질환으로, 발병 초기의 메카니즘으로서 혈관벽 평활근 세포 증식에 의한 내막의 비대화, 혈중 콜레스테롤 및 저밀도 콜레스테롤의 양과도 밀접한 것으로 밝혀졌다.
고지혈증은 동맥경화증에 의한 허혈성 심장질환의 발생에 있어 주된 위험요인으로 알려져 있다. 혈청지질은 죽상경화증 및 관상동맥질환과 뇌혈관 질환과 밀접하게 관련되어 있으며, 총 콜레스테롤이나 triglyceride는 관상동맥 질환에 정상관 관계가 있고 고밀도 콜레스테롤은 역상관 관계가 있다.
관상동맥 질환에는 고혈압, 흡연 및 고지혈증이 3대 위험인자로 알려져 있고 그 중 고콜레스테롤증의 중요성이 강조되어져 있다. 우리 나라도 식생활의 변화로 인한 콜레스테롤의 증가에 대해 관심이 증가되고 있으며 이에 대한 연구가 진행되고 있다.
고지방식이에 의한 체중 증가와 혈액내의 저밀도 콜레스테롤의 증가 및 고밀도 콜레스테롤의 감소는 혈관기능 손상을 유발하는 중요 인자이다. 전 세계적으로 고지방식이로 인한 복부비만, 소아비만 등이 심각한 상황이며, 이로 인한 심혈관계 질환 또한 증가추세에 있다.
현대 한의학에서는 고지혈증에 대해 간장과 비장 그리고 신장과 밀접한 관계가 있으며, 그 중에서도 비장과 신장의 기운을 다스리는 것을 치료의 원칙으로 하고 있다. 고지혈증은 혈액 중에 수습(水濕), 담탁(痰濁), 및 어혈(瘀血)과 같은 이 물질이 섞여서 발생되며, 이는 간장, 비장 또는 신장이 허하고 손상되었기 때문으로 보고 있으며 이에 대한 생약 및 한방 치료제로써 최근에 활발한 연구가 진행되고 있다.
한국등록특허 제374416호에는, 주생약성분으로서 해백, 과루인, 당귀, 단삼, 계지, 울금, 적작약 및 반하를 함유하는 고지혈증 및 협심증 예방 및 치료에 효과적인 생약조성물이 공지되어 있으며, 한국등록특허 제516180호(항고지혈증 조성물)에는 상엽, 황기, 산사육, 초결명, 갈근, 단삼, 하수오, 황정, 대하엽, 구기자, 백복령, 백출, 의이인 및 인진호로부터 추출된 추출물을 포함하는 항고지혈증 조성물이 공지되어 있다. 또한, 한국등록특허 제499384호에는 황정, 백하수오, 두충, 택사, 시호, 구기자, 우슬, 누로, 월견자, 삼칠근, 몰약, 해조, 산사육, 여정실, 흑지마, 자오가피를 포함하는 항고지혈증 활성을 가진 한약재 추출조성액이 공지되어 있다.
백하수오(白何首烏,cynanchum wilfordii)는 맛은 쓰고 달고 덟으며 성질은 약간 따뜻하고 독이 없다. 자양성이 많은 보혈제이며, 장기간 복용하면 정기(精氣)를 거두어들이고 수염과 머리카락을 검게하며 성 신경을 자극한다. 병후 허약과 사지관절무력동통으로 팔다리가 시리고 연약한 증상 및 피부궤양 음허로 인한 오래된학질, 빈혈, 수염과 머리카락이 일찍 희어지는 증세, 만성 풍비, 허리와 무릎이 약한데, 유즙부족, 성신경 쇠약, 치질, 장출혈, 궤양으로 상처가 아물지 않는 증세를 치료하고 노인성 변비 등에 효과가 있다. 황정(黃精), 사엽삼(四葉參), 자초(紫草)와 같이 복용하면 모종의 허약성 환자에게 강장효과를 나타내는데, 적하수오보다 우수하다.
백하수오의 성분으로는 anthraquinone 화합물인 emodin, chryxophanol, rhein, physcion 및 이들의 배당체와 2,3,5,4‘-tetrahydroxystilbene, 2-O-β-D-glucopyranoside 및 2“-O-monogalloly ester, 3“-O-mono-galloly ester 등이 보고된 바 있다. 이들 성분가운데 함량이 많고 monoamine oxidase 억제활성, 항균활성, 항산화활성, 항암활성, 항염증활성, myocardial protective effect 등이 있는 emodin을 지표성분으로 한다.
상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 본 발명은 독성이 없는 백하수오 추출물을 유효성분으로 하여 인체에 무해하면서도 혈관병변 현상을 억제하도록 하여 손상된 혈관기능을 개선시키도록 하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 조성물을 제공함에 그 목적이 있다.
본 발명의 상기 목적은 백하수오 추출물을 유효성분으로 포함하고, 혈관 병변 억제 효과를 지니는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 약학 조성물에 의해 달성된다.
또한, 본 발명의 상기 백하수오 추출물은 정제수를 포함한 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알콜 및 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출함이 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 백하수오 추출물은 투여량이 1일에 상기 백하수오 추출물은 투여량이 1일에 0.0001 내지 100 mg/kg임이 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 백하수오 추출물은 제제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함함이 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 백하수오 추출물은 세포유착분자가 혈관내피세포에서 발현되는 것을 억제함이 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 백하수오 추출물 및 식품학적으로 허용가능한 식품첨가제를 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 식품 조성물에 의해 달성된다.
또한, 본 발명의 상기 백하수오 추출물은 원료의 1 내지 30 중량%으로 이루어짐이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 백하수오 추출물을 유효성분으로 하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 조성물은 인체에 무해하고, 심혈관계 질환 및 고지혈증으로 인하여 발생할 수 있는 혈관병변 현상을 억제하여 손상된 혈관기능을 개선시켜 심혈관계 질환 및 고지혈증의 치료에 유용하게 사용할 수 있는 현저하고도 유리한 효과가 있다.
또한, 본 발명의 백하수오 추출물을 유효성분으로 하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 조성물은 심혈관계 질환 및 고지혈증을 예방과 혈중 저밀도 지단백 감소와 고밀도 지단백 증가, 혈관 조직내 콜라겐 분해효소의 억제 및 염증인자를 감소시키는 현저하고도 유리한 효과가 있다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
[실시예 1] 백하수오 뿌리로부터 알코올 추출물의 제조
백하수오를 건조한 다음, 먼저 파쇄기로 거칠게 파쇄한 후 마쇄기를 이용하여 다시 미세하게 분쇄하여 분말화한다. 분말화된 백하수오 1.2kg을 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 10 내지 20L, 바람직하게는 99% 에탄올 10L(전체 시료 중량의 10배 내지 15배, 바람직하게는 15배에 달하는 부피)에 시료가 충분히 추출될 수 있도록 상온에서 10여일 동안 담가둔다.
10여일간 추출된 백하수오 추출물을 1차적으로 무명 베를 이용하여 잡질과 찌꺼기를 걸러주고, 2차적으로 분리된 맑은 전탕액만을 취하여 Watman NO.3 여과지를 사용하여 진공압을 걸어 여과하였다. 최종적으로 여과된 백하수오 에탄올 추출물을 감압 농축기를 이용하여 농축시킨 후 -21℃에서 완전히 얼려 약 2 내지 3일에 걸쳐 진공 상태로 동결 건조시켜 알코올을 제거하였다. 동결 건조하여 만들어진 본 발명의 조성물 분말을 잘게 분쇄하여 체에 걸러 분말상태로 만든 후 -70℃ 초저온 냉동고에 보관하였다.
상기 제조방법에 의해 본 발명에서 사용되는 백하수오 추출물인 노란색의 유성물질 48.27g을 수득할 수 있다.
분말상태의 백하수오 추출물은 정수된 깨끗한 물에 녹여 실험에 사용한다. 이 혼합물을 에탄올 추출하고 그 추출 여과액을 분리하여 농축시킴으로써 천연의 항산화 물질을 제조할 수 있다.
[실시예 2]
수컷 SD계 백서 복합 병변모델의 고지방/콜레스테롤식이(HFCD, high fat cholesterol diet)로 인한 혈장내 LDL(Low-density lipoprotein), HDL(High-density lipoprotein), Triglyceride에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 진행하였다.
도 1은 본 발명에 따른 SD계 백서에서 고지방/콜레스테롤식이로 인한 백하수오 에탄올 추출물이 지니는 효과를 알아보기 위한 실험의 결과를 나타낸 도면이다.
7주령 Sprague-Dawley 계통의 특정병원균 부재(Specific pathogen free, SPF) 백서를 2주간의 적응기를 둔 후 체중이 유사한 백서를 한 그룹으로 하여 실험에 투입하였다. 이 동물들은 인수시 및 적응기간동안 일반증상의 이상이 관찰되지 않았다. 온도 22±2℃, 상대습도 55±10%, 조명시간 12시간(오전 6시~오후 6시) 및 조도 150~300Lux로 설정하고, 적응 기간동안은 방사선조사로 멸균된 실험동물용 고형사료와 정수시스템을 이요한 물(tap water)을 자유 섭취하도록 하였다.
2주간의 적응 기간 이후 6주 동안 고지방/콜레스테롤 식이(HFCD) 혹은 일반식이(Normal diet)를 한 후 체중에 따라 그룹(n=7)을 나눈 후 , 다음 8주 동안 1)일반식이 + 물, 2)고지방/콜레스테롤식이 + 물, 3)고지방/콜레스테롤식이 + fluvastatin(3mg/kg/day), 4)고지방/콜레스테롤식이 + 백하수오Ⅰ(100mg/kg/day), 5) 고지방/콜레스테롤식이 + 백하수오Ⅱ (200mg/kg/day)을 각각 투여하였다.
도 2는 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 혈장내 LDL에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프이다.
고지방/콜레스테롤 식이를 먹인 수컷 SD계 백서의 복합 병변 모델에서 fluvastatin 및 백하수오 에탄올 추출물을 투여한 군의 혈중 LDL 함량을 측정하였다. 그 결과, 지질 함량에서는 백하수오 추출물을 투여한 군에서 혈장내 LDL의 농도가 유의성 있게 감소한 것을 확인할 수 있다.
Lipoprotein은 LDL(Low Denstity Lipoprotein, 저밀도 지단백)과 HDL(High Ednsity lipoprotein, 고밀도 지단백)으로 구분되며, 혈관 속에 있는 피에서 지방과 콜레스테롤을 운반하는 역할을 한다.
혈중의 LDL은 receptor에 의해 세포내에서 분해되지만 콜레스테롤 다량 섭취로 receptor가 부족하거나 결핍되면 혈중에 많아지게 되고 결국 축적되어 oxidized LDL이 생성된다. 또한 LDL은 내피 세포의 lipoxygenase, 대식세포에서 생성되는 superoxide radical, 그리고 식품을 통하여 들어온 과산화지질에 의하여 oxidized LDL로 산화된다. 산화적 스트레스에 의해 생성된 oxidized LDL은 높은 세포 독성이 있는 지질 과산화물을 가지고 있어서 세포 조직에 확산되어 독성을 나타내고 내피 세포에 염증을 일으켜 동맥경화를 유발한다. 이와 같이 LDL 산화는 초기 동맥경화성 병변의 형성과 진전에 주요한 역할을 하므로 동맥경화의 원인을 예방하기 위해서는 항산화제에 의해 LDL의 산화를 방지해야 한다.
도 3은 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 혈장내 HDL에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프이다.
고지방/콜레스테롤 식이를 먹인 수컷 SD계 백서의 복합 병변 모델에서 fluvastatin 및 백하수오 에탄올 추출물을 투여한 군의 혈중 HDL 함량을 측정하였다. 그 결과, 지질 함량에서는 백하수오 추출물을 투여한 군에서 혈장내 HDL의 농도가 유의성 있게 증가한 것을 확인할 수 있다.
HDL은 지질대사에서 reverse cholesterol transport system을 통해 콜레스테롤을 말초조직 세포에서 간으로 운반하는 역할을 한다.
Triglyceride는 glycerol과 지방산과의 ester형으로 에너지원으로 중요하다. 대부분 음식물로 섭취되어 장관에서 흡수되는데 이를 외인성 중성지방(chylomicron)이라 하며, 이 외인성 중성지방의 80%이상을 구성하는 물질이다. 간장과 피하조직에 저장되며, 당이 에너지원으로 부족될 때는 lipoprotein lipase에 의해 monoglycerol, glycerol, free fatty acid등으로 가수분해되어 혈중에 방출되고 나머지는 다시 간장에서 저장된다.
도 4는 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 혈장내 중성지방에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프이다.
고지방/콜레스테롤 식이를 먹인 수컷 SD계 백서의 복합 병변 모델에서 fluvastatin 및 백하수오 에탄올 추출물을 투여한 군의 혈중 중성지방(Triglyceride, TG)의 함량을 측정하였다. 그 결과, 지질 함량에서는 백하수오 추출물을 투여한 군에서 혈장내 중성지방의 농도가 유의성 있게 감소한 것을 확인할 수 있다.
혈액 중에 중성지방이 과다하게 존재하는 경우 고중성지방혈증이 나타나게 된다. 중성지방 농도는 허혈성 심장질환과의 관련성이 콜레스테롤만큼 크지 않다. 그러나 당뇨병, 흡연, 고혈압, 혈액투석 등 다른 위험인자와 공존하는 경우는 문제가 된다. 최근에 중성지방도 심혈관계 질환의 독립적인 위험인자라는 증거들이 많이 확인되었기 때문이다. 특히 인슐린 저항성이 증가했거나 또는 당뇨병을 동반하거나 HDL 콜레스테롤 감소를 수반하는 경우 위험도가 증가한다. 혈청 중성지방 농도가 200~400㎎/㎗ 범위에 있으면 관상동맥 질환 위험도가 정상 중성지방 농도를 지닌 사람에 비해 2배이상 증가한다. 500㎎/㎗이상일 경우는 췌장염을 유발할 수 있어 이에 대한 예방도 관심을 기울여야 한다.
14주 동안 고지방/콜레스테롤식이를 투여한 수컷 SD계 백서는 동 기간동안 일반식이를 투여한 대조군에 비해 현저한 체중 증가 및 혈압 증가, 혈장내의 총 콜레스테롤, LDL 등의 증가를 보였다. 그러나 고지방/콜레스테롤식이와 함께 백하수오Ⅰ, 백하수오Ⅱ를 투여한 그룹은 각각 현저한 체중 감소 및 혈압 감소와 함께 LDL 감소, HDL 증가 및 TG의 감소를 나타내었다. 혈장내의 혈당은 모든 그룹에서 현저한 변화가 없었지만 혈장 내 인슐린 농도는 14주 동안 고지방/콜레스테롤식이를 투여한 수컷 SD계 백서에서 현저하게 증가하였고 백하수오Ⅰ,백하수오Ⅱ 투여시 현저하게 그 수치는 감소하였다.
위의 결과는 secrifice를 통하여 얻은 혈액의 상층액인 혈청(plasma) 20㎕를 취하여 스트립(ARKARY Factory Inc.japan)을 이용하여 생화학 분석기(Spotchem EZ sp-4430. ARKARY)로 분석하였다.
[실시예 3]
고지방/콜레스테롤 식이로 인한 수컷 SD계 백서에서의 백하수오 에탄올 추출물의 혈관 반응성과 항 산화 및 항 염증 효과를 알아보기 위하여, 수컷 SD계 백서에 투여하여 혈관 손상을 유발하고, 백하수오가 손상된 혈관기능을 개선시킬 수 있는가를 검증하였다.
도 5 내지 도 10은 혈관 내피 세포에서 세포유착 분자 단백질의 발현을 알아보기 위하여 웨스턴 블롯(western blot)을 시행하여 나타내었다.
도 5는 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 백하수오 에탄올 추출물에 의한 ICAM-1의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
염증작용에 중요하게 관여하는 것으로 알려져 있는 ICAM-1 단백질이 혈관 벽을 구성하는 내피세포의 표면에 미세돌기를 만들게 되며 이러한 미세돌기가 빠른 속도로 염증세포를 둘러쌈으로써 빠른 혈류 속에서도 염증세포가 혈관 내피세포의 표면에 부착이 가능하도록 도와준다.
수컷 SD계 백서의 혈관내피세포 표면에서 ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1) 세포유착분자의 세표 표면의 발현 정도를 측정하였다. 고지방/콜레스 테롤식이 투여에 의해 백서의 혈관조직에서 혈관염증인자인 ICAM-1의 발현은 일반식이를 투여한 군에 비해 현저하게 증가하였고, 백하수오 추출물을 투여할시에는 ICAM-1의 발현이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있다.
도 6은 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 백하수오 에탄올 추출물에 의한 VCAM-1의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
VCAM-1은 백혈구 표면에 발현되는 integrin과 상호작용을 하는 혈관 내피세포 접착분자의 일종으로 백혈구 등 면역세포의 염증 부위결합과 관련해 면역 및 염증반응을 유발한다.
수컷 SD계 백서의 혈관내피세포 표면에서 VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1) 세포유착분자의 세표 표면의 발현 정도를 측정하였다. 고지방/콜레스테롤식이 투여에 의해 백서의 혈관조직에서 혈관염증인자인 VCAM-1의 발현은 일반식이를 투여한 군에 비해 현저하게 증가하였고, 백하수오 추출물을 투여할시에는 VCAM-1의 발현이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있다.
도 7은 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 백하수오 에탄올 추출물에 의한 E-selectin의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
E-selectin는 염증반응에서 오는 사이토카인에 의해 활성과 발현이 증가되고, 혈관 내피세포에 작용하여 내피세포 표면에서 염증유발인자들을 유착시킨다.
수컷 SD계 백서의 혈관내피세포 표면에서 E-selectin 세포유착분자의 세표 표면의 발현 정도를 측정하였다. 고지방/콜레스테롤 식이 투여에 의해 백서의 혈관조직에서 혈관염증인자인 E-selectin의 발현은 일반식이를 투여한 군에 비해 현저 하게 증가고, 백하수오 추출물 투여시에는 E-selectin의 발현이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있다.
도 8은 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 백하수오 에탄올 추출물에 의한 MMP의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
기질 금속단백 분해효소(matrix metalloproteinase, MMP)는 세포외 기질 분해에 관여한다. 이러한 기질 금속단백 분해효소를 이용하여 혈관 내피 세포에서 세포유착 분자 단백질 발현을 알아보았다.
수컷 SD계 백서의 혈관내피세포 표면에서 콜라겐 분해 효소 MMP-2의 발현은 고지방/콜레스테롤식이에 의해 현저하게 증가하였고, 백하수오 추출물 투여시에는 MMP-2의 발현이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있다.
도 9는 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 백하수오 에탄올 추출물에 의한 TNF-α의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
종양괴사인자-α(TNF-α)는 염증성 사이토카인에 의하여 혈관 내피세포에 발효되고 염증유발인자들의 전자를 활성화 시킴으로써 혈관 염증을 치료하여 심혈관 질환을 유발할 수 있다.
고지방/콜레스테롤식이 투여에 의해 백서의 혈관조직에서 혈관염증 유발인자인 TNF-α의 발현은 일반식이를 투여한 군에 비해 현저하게 증가하였고, 백하수오 추출물 투여시에는 TNF-α의 발현이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있다.
도 10은 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 백하수오 에탄올 추출물에 의한 안지오텐시노젠의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
안지오텐시노젠(angiotensinogen)은 간에서 합성되는 단백질로서 레닌의 작용에 의하여 안지오텐신I으로 변환되고, 다시 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme)에 의하여 안지오텐신Ⅱ로 변환된다. 안지오텐시노젠의 증가는 혈관수축인자인 안지오텐신 Ⅱ의 활성에 속도조절 효소로 작용하는 안지오텐신 전환 효소의 기질, 즉 안지오텐신 I의 증가와 연관된다. 안지오텐시노젠을 encoding하는 유전자는 혈압을 조절하는 조직에 직접 발현되고 고혈압 환자들에서 안지오텐시노젠의 혈중 농도가 증가하기 때문에 본태성 고혈압의 중요한 후보유전자 중의 하나로 알려졌다. 또한 transgenic mice 실험을 통하여 안지오텐시노젠 유전자의 과다 발현이 혈중 안지오텐시노젠의 농도 증가 및 고혈압과 연관된다는 것이 확인되었다.
수컷 SD계 백서의 혈관내피세포 표면에서 안지오텐시노젠의 발현은 고지방/콜레스테롤식이에 의해 현저하게 증가하였고, 백하수오 추출물 투여시에는 안지오텐시노젠의 발현이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있다.
[실시예 4]
유전자 조작 Apo E -/- 마우스 복합 병변모델의 고지방식이(HFD, high fat diet)로 인한 혈장내 LDL, HDL 및 총 콜레스테롤에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 진행하였다.
도 11은 7주령 Apo E -/- 수컷 마우스를 1주간의 적응기를 둔 후 체중이 유사한 마우스를 한 그룹으로 실험에 투입하였다. 이 동물들은 인수 시 및 적응기간 동안 일반증상의 이상이 관찰되지 않았다. 온도 22± 2℃, 상대습도 55± 10%, 조명시간 12시간(오전 6시~오후 6시) 및 조도 150~300Lux로 설정 뒤 수행하고, 적응 기간동안은 방사선조사로 멸균된 실험동물용 고형사료와 정수시스템을 이용한 물(tap water)을 자유 섭취하도록 하였다. 1주간의 적응 기간 이후 10주 동안 1) 일반식이 + 물, 2) 고지방식이(High fat diet) + 물, 3) 고지방식이 + fluvastatin(3mg/kg/day), 4) 고지방식이 + 백하수오Ⅰ(100mg/kg/day), 을 각각 투여 하였다.
도 12는 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 혈장내 LDL에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프이다.
고지방식이를 먹인 수컷 Apo E -/- 마우스의 복합 병변 모델에서 fluvastatin 및 백하수오를 투여한 군의 혈중 LDL의 함량을 측정하였다. 그 결과, 백하수오 추출물을 투여한 군에서 혈장내 LDL의 농도가 유의성 있게 감소한 것을 확인할 수 있다.
도 13은 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 혈장내 HDL에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프이다.
고지방식이를 먹인 수컷 Apo E -/- 마우스의 복합 병변 모델에서 fluvastatin 및 백하수오를 투여한 군의 혈중 HDL의 함량을 측정하였다. 그 결과, 백하수오 추출물을 투여한 군에서 혈장내 HDL의 농도가 유의성 있게 증가한 것을 확인할 수 있다.
도 14는 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 혈 장내 총 콜레스테롤에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프이다.
고지방식이를 먹인 수컷 Apo E -/- 마우스의 복합 병변 모델에서 fluvastatin 및 백하수오를 투여한 군의 혈중 총 콜레스테롤의 함량을 측정하였다. 그 결과, 백하수오 추출물을 투여한 군에서 혈장내 총 콜레스테롤의 농도가 유의성 있게 감소한 것을 확인할 수 있다.
콜레스테롤의 함량이 높으면 콜레스테롤이 동맥에 많이 침착하게 되고 죽상동맥경화증을 초래하여 심근경색 혹은 뇌경색의 원인이 되기도 한다. 혈액 중에 콜레스테롤이 과다하게 존재하는 고콜레스테롤 혈증은 조발성 허혈성 심장질환과 관련성이 높다. 총 콜레스테롤의 수치는 HDL, LDL 형태의 콜레스테롤을 포함하며 총 콜레스테롤의 수치에 따라 임상학적 문제를 진단할 수도 있다.
[실시예 5]
유전자 조작 Apo E -/- 마우스 복합 병변모델의 고지방식이(HFD,high fat diet)로 인한 백하수오 에탄올 추출물의 혈관 반응성과 항산화 및 항염증 효과를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 진행하였다.
도 15 내지 도 18은 혈관 내피 세포에서 세포유착 분자 단백질의 발현을 알아보기 위하여 웨스턴 블롯(western blot)을 시행하여 나타내었다.
도 15는 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 백하수오 추출물에 대한 ICAM-1의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
수컷 Apo E -/- 마우스의 혈관내피세포 표면에서 ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1) 세포유착분자의 세표 표면의 발현 정도를 측정하였다. 고지방식이 투여에 의해 혈관조직에서 혈관염증 인자인 ICAM-1의 발현은 일반식이를 투여한 군에 비해 현저하게 증가하였고, 백하수오 추출물 투여시에는 ICAM-1의 발현이 현저하게 감소하였다.
도 16은 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 백하수오 추출물에 대한 VCAM-1의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
수컷 Apo E -/- 마우스의 혈관내피세포 표면에서 VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1) 세포유착분자의 세표 표면의 발현 정도를 측정하였다. 고지방식이 투여에 의해 혈관조직에서 혈관염증 인자인 VCAM-1의 발현은 일반식이를 투여한 군에 비해 현저하게 증가하였고, 백하수오 추출물 투여시에는 VCAM-1의 발현이 현저하게 감소하였다.
도 17은 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 백하수오 추출물에 대한 E-selectin의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
E-selectin는 염증반응에서 오는 사이토카인에 의해 활성과 발현이 증가되고, 혈관 내피세포에 작용하여 내피세포 표면에서 염증유발인자들을 유착시킨다.
수컷 Apo E -/- 마우스의 혈관내피세포 표면에서 E-selectin 세포유착분자의 세표 표면의 발현 정도를 측정하였다. 고지방식이 투여에 의해 혈관조직에서 혈관염증 인자인 E-selectin의 발현은 일반식이를 투여한 군에 비해 현저하게 증가하였고, 백하수오 추출물 투여시에는 E-selectin의 발현이 현저하게 감소하였다.
도 18은 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 백하수오 추출물에 대한 MMP-2의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
수컷 Apo E -/- 마우스의 혈관내피세포 표면에서 콜라겐 분해 효소 MMP-2(Mmatrix Metalloproteinase-2)의 발현 정도를 측정하였다. 고지방식이 투여에 의해 혈관 조직에서 콜라겐 분해 효소 MMP-2의 발현은 고지방/콜레스테롤식이에 의해 현저하게 증가하였고, 백하수오 추출물 투여시에는 MMP-2의 발현을 현저하게 감소하였다.
본 발명에서는 백하수오 추출물을 사용하여 심혈관계 질환 및 고지혈증을 효과적으로 치료한다.
본 발명에 따른 백하수오 추출물을 포함하는 조성물은 부형제를 더 포함하여 정제, 캅슐제, 용액제, 현탁제, 시럽제 등으로 사용될 수 있다. 또한, 식품 첨가물로 사용할 경우 혼합 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용하여 식용음료로 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨,말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 조성물에 상기와 같은 물질 중 하나 이상을 선택하여 첨가함이 바람직하다.
본 발명에 따른 혼합 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화할 경우에는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제한다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 백하수오 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등이 포함될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제 등도 포함된다.
경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제와 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 백하수오 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병 의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서는, 본 발명의 백하수오 추출물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여하거나 수회 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 백하수오 추출물은 다양한 경로로 투여될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막, 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사 등에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 백하수오 추출물을 함유하는 혈관질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 법률(건강기능식품법)이 규정한 바에 따라, 인체의 특정 질병을 예방, 그 증상의 완화, 또는 특정 질병의 개선에 도움을 주기 위한 목적으로 인체에 투여되는 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등의 형태를 포함한다.
본 발명은 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방 및 개선 효능을 갖는 백하수오 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품첨가제를 함유한 건강보조식품을 제공한다. 건강보조식품은 건강 음료, 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에서 정의되는 "식품학적으로 허용가능한 식품첨가제"는 식품에 미량으로 첨가되는 성분들, 예를 들어, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방 및 개선효능을 갖는 백하수오 추출물을 함유한 식품첨가제를 제공하며, 이는 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등의 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다.
이때, 식품 또는 음료 중의 백하수오 추출물의 활성성분의 양 즉, 건강 기능 식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100㎖를 기준으로 0.02 내지 5g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 필수 성분으로서 백하수오 추출물을 지시된 비율로 함유하는 것 이외에 다른 성분에는 특별한 제한점이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다.
상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내 지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
본 발명의 건강보조식품 또는 그 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 SD계 백서에서 백하수오 추출물의 효과를 알아보기 위한 실험에 대한 도면,
도 2는 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 혈장내 LDL에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프,
도 3은 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 혈장내 HDL에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프,
도 4는 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 혈장내 중성지방에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프,
도 5는 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 백하수오 추출물에 의한 ICAM-1의 발현 변화를 나타낸 그래프,
도 6은 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 백하수오 추출물에 의한 VCAM-1의 발현 변화를 나타낸 그래프,
도 7은 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤식이로 인한 SD계 백서에서의 백하수오 추출물에 의한 E-selectin의 발현 변화를 나타낸 그래프,
도 8은 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤 식이로 인한 SD계 백서에서의 백하수오 추출물에 의한 MMP-2의 발현 변화를 나타낸 그래프,
도 9은 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤 식이로 인한 SD계 백서에서의 백하수오 추출물에 의한 TNF-α 의 발현 변화를 나타낸 그래프,
도 10는 본 발명에 따른 고지방/콜레스테롤 식이로 인한 SD계 백서에서의 백 하수오 추출물에 의한 안지오텐시노젠의 발현 변화를 나타낸 그래프,
도 11은 본 발명에 따른 ApoE -/- 마우스에서 백하수오 추출물의 효과를 알아보기 위한 실험에 대한 도면,
도 12는 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 혈장내 LDL에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프,
도 13은 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 혈장내 HDL에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프,
도 14는 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 혈장내 총 콜레스테롤에 대하여 백하수오 추출물이 지니는 효과를 나타낸 그래프,
도 15는 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 백하수오 추출물에 대한 ICAM-1 발현 변화를 나타낸 그래프,
도 16은 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 백하수오 추출물에 대한 VCAM-1 발현 변화를 나타낸 그래프,
도 17는 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 백하수오 추출물에 대한 E-selectin 발현 변화를 나타낸 그래프,
도 18은 본 발명에 따른 고지방식이로 인한 수컷 Apo E -/- 마우스에서의 백하수오 추출물에 대한 MMP-2 발현 변화를 나타낸 그래프.

Claims (7)

  1. 백하수오 추출물을 유효성분으로 포함하고, 혈관 병변 억제 효과를 지니는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 백하수오 추출물은 정제수를 포함한 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알콜 및 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로 추출하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 백하수오 추출물은 투여량이 1일에 0.0001 내지 100 mg/kg인 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 백하수오 추출물은 제제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 백하수오 추출물은 세포유착분자가 혈관내피세포에서 발현되는 것을 억제하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항의 백하수오 추출물 및 식품학적으로 허용가능한 식품첨가제를 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 식품 조성물.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 백하수오 추출물은 원료의 0.01 내지 50 중량%인 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 식품 조성물.
KR1020080105568A 2008-10-28 2008-10-28 백하수오 추출물을 유효 성분으로 하는 심혈관계 질환 및 고지혈증의 예방과 개선을 위한 조성물 KR20100046639A (ko)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101041437B1 (ko) * 2009-08-28 2011-06-15 한국식품연구원 혈관질환 예방 또는 개선용 조성물
KR101250817B1 (ko) * 2011-01-13 2013-04-04 강원대학교산학협력단 시나유리큘로사이드 에이를 함유하는 혈관질환의 치료 또는 예방용 조성물
KR101467698B1 (ko) * 2013-08-14 2014-12-02 중앙대학교 산학협력단 백수오 추출물을 포함하는 항균 조성물 및 이의 용도

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KR101467698B1 (ko) * 2013-08-14 2014-12-02 중앙대학교 산학협력단 백수오 추출물을 포함하는 항균 조성물 및 이의 용도

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