KR20100042282A

KR20100042282A - 인간 대상체들에서의 정맥부전증과 그의 징후들에서의 비타민ｋ 유사체들 및 유도체들을 사용하는 치료

Info

Publication number: KR20100042282A
Application number: KR1020107003644A
Authority: KR
Inventors: 애쇼크 비. 바이디아; 디립 에스. 메흐타; 안셀름 드 소우자; 라마 에이. 바이디아
Original assignee: 비르디스 바이오파마 피브이티 엘티디.
Priority date: 2007-07-24
Filing date: 2008-07-21
Publication date: 2010-04-23
Also published as: AU2008322224B2; CA2694318A1; RU2010106031A; EP2178818B1; EP2178818A4; EP2178818A2; ZA201001189B; NZ583069A; WO2009063485A3; BRPI0812686A2; US20100130618A1; AU2008322224A1; MX2010000927A; WO2009063485A2; RU2454997C2

Abstract

본 발명은 질병 상태들의 다양한 배열에서의 비타민K, 그의 유사체들 및 유도체들의 치료학적인 용도들에 관한 것이다. 비타민K는 만성정맥부전증 징후들, 혈전후증후군, 멜라닌화에 연관된 피부상태들, 과색소침착, 감각이상, 부종, 하지정맥류, 정맥혈전색전증 및 경련 등과 같은 상태들의 예방 및 치료에 있어서 혈액 관류를 개선시키고 그리고 저산소증을 완화시킨다. 본 발명은 또한 본 발명에 의해 포함되는 정맥, 신경 및 림프의 질병/상태들에 대한 치료학적으로 유효한 양의 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형화합물들 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 치료학적으로 유효한 활성약품들과 함께 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물들을 제공한다.

Description

비타민Ｋ 유사체들 및 유도체들을 사용하는 치료{TREATMENT USING VITAMIN K ANALOGUES AND DERIVATIVES}

본 발명은 혈액 관류(blood perfusion)를 개선시키고 그리고 만성정맥부전증(chronic venous insufficiencies)과 그 결과의 정맥 및 임파부종(venous and lymphatic oedema), 멜라닌화(melanization), 지폐모양 피부(paper-money skin), 표피탈락(desquamation), 하지불안증후군(restless leg syndrome), 근육경련(muscle cramps), 자반성 점상출혈(purpuric petechiae), 거미줄상 정맥비대증(spider-web phlebomegaly), 하지무력증(heaviness of legs), 둔감증 및 하지 신경통(paresthesiae and lower limb nerve pain), 하지들에서의 혈저류 및 감소된 정맥 환류(pooling of blood in inferior limbs and reduced venous return), 정맥 울혈(venous stasis), 기립성 조절장애(orthostatic intolerance), 심폐혈관질환(cardio pulmonary vascular events)을 야기하는 혈전성 정맥염(thrombophlebitis)과 정맥 내 혈전 형성(thrombus formation) 및 그로부터의 색전증(embolism) 등과 같은 다양한 합병증들의 예방 및/또는 치료를 위한 저산소증(hypoxia)을 개선시키기 위한 비타민K, 그의 유사체들과 유도체들 및 비타민K 활성 합성 분자들의 치료적인 용도들에 관한 것이다. 상기 원리는 또한 폐(lung), 심장(heart), 간(liver), 뇌(brain), 신장(kidney), 망막(retina), 췌장(pancreas), 고환(testis), 직장(rectum), 척수(spinal cord), 근육(muscles), 교감신경절과 부교감신경절(sympathetic and parasympathetic ganglia) 및 신경(nerves) 등과 같은 미세순환장애(microcirculatory dysfunction)를 통하여 유사하게 확장된다. 본 발명은 또한 피부, 모발 및 손톱의 건강을 필요로 하는 대상체(subjects)들 내에서의 피부, 모발 및 손톱의 건강을 개선시키기 위한 비타민K 유사체들을 포함한다. 본 발명은 본 발명에 의해 포함되는 질병 또는 상태들에서 사용하기 위한 비타민K, 그의 유사체들 및 유도체들 단독 또는 활성화제(active agents)들과 함께하는 약제학적 조성물들로 더욱 확장된다.

1929년에, 덴마크의 영양과학자인 헨릭 담 박사(Dr. Henrik Dam)는 병아리들에게 완전 무지방 식이요법(totally fat-free diet)가 그들의 피부 하에서의 조절되지 않는 출혈을 야기한다는 것을 발견하였다[1]. 담 박사는 이러한 충격적인 영향에 대한 이유를 신속하게 발견하였으며: 상기한 식이요법이 이전에는 알려지지 않은 지용성의 영양성분을 결여하였으며, 그는 이를 글자 그대로 "엉김 비타민(clotting vitamin)"인 "koagulationsvitamin"이라고 적절하게 명명하였다. 이 새로운 비타민에 대한 영문명은 담 박사의 덴마크어 "Koagulation"을 의미하는 "K"로부터 따왔다.

감마-글루타밀카르복실라아제(gamma-glutamyl carboxylase)가 공인자(cofactor)인 비타민K를 사용하여 비타민K-의존성(vitamin K-dependent ; VKD)의 단백질들이 소포체(endoplasmic reticulum)를 통과함에 따라 이들 비타민K-의존성의 단백질들 내에서 글루타밀 잔기(glu's)들의 군집들을 감마-카르복실화 글루타밀 잔기(γ-carboxylated glutamyl residues (gla's))로 번역후적으로(post-translationally) 변형시키는 필수의 세포상 당단백질이라는 것이 과학적으로 입증되었다. 지혈(hemostasis)에서의 VKD 단백질 기능들을 위하여는 카르복실화가 요구된다. 응고 과정(coagulation cascade)에 있어서, 생물학적으로 활성화가 되기 위하여는 Glu 상태로부터 Gla로 처리하기 위하여 비타민K를 요구하는 상기 VKD 단백질들은 단백질II, 단백질VII, 단백질IX, 단백질X, 단백질C, 단백질S 및 단백질Z들이다. 상기 카르복실라아제 자체가 VKD 단백질이 되어야 하는 것으로 나타났다는 놀라운 사실을 주목할 만큼 흥미로운 것이다[2].

50년간 동안에는, 거의 모두가 혈액 응고에 대하여는 상기 비타민K 이야기로 시작하고 끝맺음이 된다고 생각하였다. 만일 의사들이 이에 대하여만 전적으로 주의를 기울였다면, 단지 이것이 혈액을 희박화시키는(blood-thinning) 항응고 약물 와파린(anticoagulant drug warfarin)(쿠마딘® ; Coumadin®)과 간섭하지 않는다는 것을 확실하게 할 뿐이다. 그러나 심지어 영양학 교과서(nutrition textbooks)들 및 주류의 약물들로서 비타민K가 일회성의 현상(one-act show)으로서 고려하는 것이 지속되었으며, 1970년대 후반에 골 형성 조골세포(bone-building osteoblast cells)들과 관련된 새로운 비타민K-의존성 단백질이 발견되었을 때에서야 비로소 연구자들에 대하여 인식체계의 대변환(paradigm shift)의 압박이 가해졌다[3, 4]. 리안과 그의 동료(Lian et al)[4]들은 이를 오스테오칼신(osteocalcin)이라 명명하였다.

비타민K 유사체들 - 실제로 비타민K는 필로퀴논(phylloquinone ; Kl), 메나퀴논(menaquinones ; K2) 및 메나디온(menadione ; K3)들을 포함하여 구조적으로 유사한, 지용성의 2-메틸-1,4-나트토퀴논(2-methyl-l,4-naphthoquinones) 족들이다. 그 구조적인 차이점은 감마위치에서의 치환측쇄(substituent side chain)들에 있다(하기 화학식 1의 계통도).

상기 비타민K 족에서 가장 잘 알려진 것은 필로퀴논(K1)이며, 또한 그의 광합성과의 관계로 인하여 파이토나디온(phytonadione)으로 알려져 있기도 하다. 필로퀴논은 고등식물들 및 조류(algae)들에서 발견되었으며, 녹엽채소(green leafy vegetables)들에서 가장 높은 농도를 갖는 것이 발견되었다[5]. 식품의 섭취로부터 얻어지는 비타민K1은 간조직(hepatic tissues)들과 비간조직(non-hepatic tissues)들에 선택적으로 분포한다.

메나퀴논(K2)들 또한 자연적으로 발생되기는 하나, K2 내지 K4를 제외하고는 대체로 고등식물들에 의해서가 아닌 박테리아의 집합체(array of bacteria)에 의해 생산된다. 비타민K의 다른 형태들의 전환으로부터 메나퀴논들이 동물들에 의해 그리고 인간들에 의해 제한된 양으로 생산된다는 것이 최근의 연구들에서 밝혀졌다[6, 7]. 동물들에서의 비타민K2의 가장 흔한 형태는 외인성 박테리아성 나프토퀴논(exogenous and bacterial naphthoquinones)의 처리에 의해 생산되는 메나퀴논4(menaquinone 4 ; 메나테트레논(menatetrenone) ; MK-4)이다[8]. 비타민K1과 비타민 K2들은 단지 감마위치에서의 측쇄에서 차이가 있을 뿐이다. 비타민K1은 3번 위치에 피틸기(phytyl group ; 부분적으로 포화된 폴리이소프렌류(polyisoprenoid)의 기)를 갖는 반면에, 비타민K2는 반복되는 불포화된 트랜스-폴리-이소프레닐기(trans-poly-isoprenyl group)를 갖는다. IUPAC-IUB의 생화학 명명법 위원회에서는 필로퀴논(K1)을 "K"로 약칭하는 반면에 메나퀴논(K2)은 "MK-n"으로 약칭한다. 상기 "n"은 3번 위치에서의 측쇄를 구성하는 불포화된 이소프렌단위들의 개수를 의미하며, 이는 1 내지 14 사이에서 변화할 수 있다. 여기에서 본 출원인들은 필로퀴논을 PH로 그리고 메나퀴논을 MK-n으로 나타낼 것이다.

메나디온(K3)은 천연의 비타민K로는 고려되지 않으나, 프로비타민(provitamin)으로서 작용하는 합성 유사체로 고려된다. 이는 3번 위치에서 지방족 측쇄를 갖지 않는 매우 단순한 구조를 갖는다. 빌레터와 그의 동료들)Billeter et al)[9]은 필로퀴논이 장 내에서 박테리아에 의해 개열되어 메나디온을 형성할 수 있다고 보고하였다. 여기에서 본 출원인들은 메나디온을 K3로 나타낼 것이다.

생화학 - 유일하게 알려진 비타민K의 기능은 이것이 글루타메이트 잔기(glutamate residues)들의 감마-카르복시글루타메이트(γ-carboxyglutamate ; Gla)로의 번역후적인 카르복실화에 관여하는 세포질내 효소(endoplasmic enzyme )인 감마-글루타밀카르복실라아제(γ-glutamylcarboxylase)에 대한 공인자로서 작용한다는 것이다. 따라서, 비타민K-의존적인 단계는 단백질 생합성의 후기 단계들 동안에 일어나는 카르복실화반응이다. 비타민K 히드로퀴논(vitamin K hydroquinone ; KH2)는 활성의 조효소(coenzyme)이며, 이것의 비타민K2, K3에폭시드(epoxide ; KO)로의 산화는 상기 카르복실화 반응을 구동시키기 위한 에너지를 제공한다. 그 결과의 Gla-잔기들이 제한된 수의 단백질들 내에서 그리고 이들 단백질들 내에서 단지 특정의 잘-규정된 위치들에서 발견된다[10]. 특정의 염색 기술들 또는 고성능액체크로마토그래피 검출(HPLC detection)(가수분해 후)에서 비타민K 작용의 독특한 생성물들로서 Gla-단백질들이 확인된다. 비타민K-결핍증에 있어서 상기 카르복실화 반응은 진행될 수 없으며, 따라서 상기 Gla-단백질들이 카르복실화되지 않은 형태로 방출된다. Gla-잔기들은 단백질들 내에서 칼슘-결합기들을 형성한다. 따라서, 정상 단백질과 디카르복시 단백질(decarboxy proteins)들 사이의 주요 물리화학적 차이점은 둘 다의 용액으로부터의 칼슘의 결합과 이들 단백질들의 불용성의 칼슘염들에로의 흡수에서 큰 차이가 있다.

생체이용률(Bioavailibilty) - 부스와 그의 동료들(Booth et al)[11]은 기즈버스와 그의 동료들(Gijsbers et al)[12]이 시금치(spinach) 내의 1㎎의 필로퀴논의 인간 대상체들 내에서의 생체이용률(흡수곡선 아래의 영역)이 순수한 필로퀴논의 생체이용률의 단지 4% 이었음을 보고하였다는 것을 언급하고 있다. 시금치에의 버터의 추가가 이를 13%로 증가시켰다. 슈르거스와 그의 동료들(Schurgers et al)[13]은 흡수의 상호 간섭을 배제하기 위하여 일주일 간격으로 시금치로부터의 PK 흡수 및 낫토(Natto)로부터의 MK-7 흡수 및 또한 PK의 공급원으로서의 브로콜리 및 보다 높은 메나퀴논(MK-8 및 MK-9) 및 MK-4 각각의 공급원으로서의 커드 치즈(curd cheese)와 난황(egg yolk)들에 대한 그들의 실험적인 연구들을 통하여 "모든 경우들에서, 야채들로부터의 PK흡수가 훨씬 낮은 데 반해(지방의 섭취를 수반하지 않고 5 내지 10%, 그리고 30g의 지방과 함께 섭취하는 경우 10 내지 15%), 유제품(dairy produce) 및 낫토로부터의 메나퀴논의 흡수는 훨씬 높게, 아마도 거의 완전하였다는 것이 밝혀졌다"고 결론지었다. 이러한 사실은 이들 비타민들이 식이요법에서 결여되는 경우에 비타민K 결핍에 감수성인 비율의 큰 부분을 구성한다.

절대량들에서 PK형태들이 인간 식이요법에서의 비타민K의 총량의 80%를 초과한다[13]. 그러나, 서로 다른 생체이용률로 인하여 시스템(system) 내에서의 MK의 절대 흡수가 보다 높아질 수 있음을 주목하여야 한다. PK에 대한 10%의 생체이용률 및 MK에 대한 80%의 생체이용률을 고려하면, 신체에 의해 흡수되는 PK/MK의 비율은 8/16, 즉 1:2이다.

생물활성도(Bioactivity) - 우시로야마와 그의 동료들(Ushiroyama et al)[14]은 다른 비타민K 유사체들에 비하여 MK가 가장 강력한 감마-카르복실화 활성을 갖는다고 언급하였다.

약물동력학(Pharmacokinetics) - 슈르거스와 그의 동료들[13]은 PK 및 MK 비타민들의 약물동력학을 연구하였다. 그들의 발견은 PK가 1.5시간의 제거 반감기(elimination half life)를 갖는 반면에, 장쇄의 메나퀴논(MK-4가 아닌)은 긴 반감기를 갖는 보다 복잡한 소멸곡선(disappearance curves)을 갖는다. MK-7은 심지어 72시간에서도 검출가능하게 잔류하며, 그때의 농도는 PK에 의해 달성되는 피크값 농도의 피크값농도(peak value concentration ; Cmax)의 50% 보다 더 크다.

독성(Toxicity) - 심지어 고투여량(high doses)들에서도, 비타민K의 천연의 형태들은 독성의 증후군들을 생성하지 않는다. 이러한 이유로, 미국과학학회(National Academy of Sciences)의 약물연구소(Institute of Medicine)는 미국과학학회가 서기 2000에서 이 비타민에 대한 그의 공중건강추천(public health recommendations)을 개정할 때에 비타민K에 대한 상한섭취량(Tolerable Upper Limit)(UL)을 규정하지 않는 것을 선택하였다. 식이요법 상의 비타민K에 대한 신체의 요구량을 초과하는 소비는 건강한 사람들에서 혈액이 과도하게 응고되는 것을 야기하지는 않는다.

분포 및 대사(Distribution and Metabolism) - PK는 간조직들 및 비간조직들 내에 선택적으로 분포하고; 심장은 간 만큼 많이 포함하나, 뇌는 실험용 쥐들에서 낮은 농도를 갖는다. 티즈센과 그의 동료들(Thijssen et al)[7]은 사후의 인간 조직들 내에서의 연구에서 인간에서는 생쥐에서의 비타민-K 분포 패턴들에 필적할 만한 조직-특이성의, 비타민-K 분포 패턴들이 있음을 입증하였다. 론덴과 그의 동료들(Ronden et al)[15]은 심장이 감마-글루타밀카르복실라아제를 포함하지 않기 때문에, 이 조직 내에서의 비타민K의 기능은 불명한 채로 남아 있으며, 조사할 가치가 있다고 언급하였다. MK-4는 모든 조직에서 발견되며, 간을 제외하고는 PK 보다 더 높은 농도이며, 간에서는 MK-4는 상대적으로 낮은 수준들을 갖는다. 그럼에도 불구하고, MK-4는 췌장 및 침샘(salivary gland) 등과 같은 외분비기관(exocrine organs)들 내에서 다량으로 존재한다. 뇌 또한 높은 농도의 MK-4를 포함한다. 비타민K 그룹의 구성원(members)들의 조직-특이성의 분포의 유사한 패턴들이 동물들 및 인간들에서 관측되었다[7, 16]. 비타민K의 유일한 근원이 PK라는 사실과는 관계없이, 병아리의 간은 PK와 같은 정도의 MK-4를 포함한다[17].

장내세균총(gut flora)은 상당량의 MK-6 내지 MK-9들 및 매우 적은 MK-4를 생산한다. 따라서, MK-4 농도들은 정상의 생쥐들과 무균 생쥐들 간에서 뚜렷한 차이가 없다. 또한, MK-4는 통상의 음식제품들 내에 거의 존재하지 않는다. 간장 밖의 조직들이 MK-4-강화 식이요법으로 급이된 생쥐들에 비해 PK-풍부 식이요법으로 급이된 생쥐들에서 더 많은 MK-4가 포함된다는 티즈센과 그의 동료들[18]의 관찰들은 무균 생쥐들의 앞서의 결과들과 일치하고 있다. 따라서, MK-4가 체내에서 PK의 전환으로부터 유래될 수 있다고 여겨질 수 있다[6, 19].

변형들에 관한 추측은 오카노와 그의 동료들(Okano et al)[20]에 의해 잠재워졌으며, 이들은 메나디온(K3) 및 PK의 표지되고 그리고 다중-경로 투여되는 생쥐에서의 뛰어난 연구에서 투여의 경로와 무관하게 메나디온이 일관되게 MK-4로 전환된다는 것을 입증하였다. 그러나, PK가 경구적 또는 비위관 투여(oral or enteral administration) 후에는 K3로 전환되나, 장관외(parenteral) 또는 뇌실내(intracerebroventricular) 투여에 의하여서는 전환되지 않는다. 이는 PK가 장내에서의 필수적인 측쇄제거(side-chain removal)를 통하여 MK-4로 전환된다는 것을 의미한다. 요약하면, 그들의 연구는 "생쥐의 뇌 내에 존재하는 MK-4는 PK 및/또는 메나디온 섭취에서 유래되며, 또한 뇌의 MK-4 축적에 두 경로, 즉 하나는 장 내에서의 PK로부터의 메나디온의 방출 및 후속하는 조직 내에서의 메나디온의 프레닐화(prenylation)에 의하여 MK-4로의 전환이고, 그리고 다른 하나는 대뇌 내에서의 메나디온의 방출 및 프레닐화 둘 다에 의한 전환이라는 것이 처음으로 밝혀졌다."[20].

Glu 단백질(Glu Proteins) - 오스테오칼신의 발견은 체내에서의 Glu-오스테오칼신의 카르복실화 및 비타민K의 역할의 중요성이라는 결과를 가져왔다. 오스테오칼신은 칼슘섭취 및 골 광물화(bone mineralization)에 포함된다. 같은 때에, 비타민PK가 간에서 카르복실화에 보다 특이적인 반면에 비타민MK가 신체를 통하여 확산된다는 것이 또한 인식되었다. 따라서, 비타민MK는 오스테오칼신의 카르복실화에서 공인자로서 더 큰 중요성을 갖는다. 다수의 임상적 시도들에서 뼈의 건강을 위한 비타민MK의 보충의 중요성이 입증되었다. 콕케인과 그의 동료들(Cockayne et al)[21]은 이들 시도들을 메타-분석(meta-analysis)으로 검토하였으며, 비타민K로의 보충이 뼈의 손실을 감소시킨다는 결과를 얻었다. 유사하게, MGP(기질 감마-카르복시글루탐산 단백질 ; Matrix Gla Protein)가 혈관 석회화(vascular calcification) 및 그 결과의 심혈관 질환들에서 보호의 중요성을 갖는다.

역학(Epidemiology) - 역학적인 인구에 기초한 로테르담 연구(epidemiological population-based Rotterdam study)[22]는 비타민K의 식이요법상의 섭취와 대동맥의 석회화(aortic calcification) 및 관상동맥질환(coronary heart disease ; CHD) 사이의 상관관계를 검사하였다. 10년 이상 동안의 심근경색(myocardial infarction)의 병력이 없는 4807명의 대상자들의 추적조사에서는 많은 섭취(upper tertile)에 있어서는 비타민 MK-7의 매일 45㎍의 식이요법 섭취를 하는 사람들에 대하여 관상동맥 및 대동맥의 석회화에서 뚜렷한 50%의 감소 및 모든 사망의 원인에서의 25%의 감소가, 중간섭취인 매일 24㎍의 경우에서는 적은 섭취(lower tertile)인 매일 12㎍의 경우에 비하여 25%의 감소가 나타났다. 이러한 인구에 기초한 투여량-응답 관계는 비타민K의 새로운 역할에 대하여 인상적이었다.

일본의 발효된 음식 낫토(장)는 100g 당 비타민K2 내지 7들을 대략 998㎍ 포함하고 있다(100g 당 882 내지 1034㎍)[13]. 카마오와 그의 동료들(Kamao et al)[23]은 여러 발효된 낫토들 즉 낫토(발효된 대두) 939±753(㎍/100g), 히키와리 낫토(잘게 부순 낫토) 827±194(㎍/100g), 검은콩 낫토 796±93(㎍/100g)들의 비타민MK 내지 7들의 함량을 보고하고 있다. 그는 또한 일본의 발효된 낫토의 전형적인 섭취가 대략 매일 80g임을 보고하고 있다. 가네키와 그의 동료들(Kaneki et al)[24]은 혈청 MK-7 농도가 도쿄에 사는 일본 여성들이 5.26±6.13ng/㎖(평균±표준편차), 히로시마에 사는 일본 여성들이 1.22±1.85ng/㎖ 그리고 영국 여성들이 0.37±0.20ng/㎖ 임을 보고하고 있다. 낫토는 일본 동부, 도쿄 지역에서 보다 빈번하게 섭취되나, 히로시마에서는 덜 자주 섭취되고 그리고 영국에서는 전혀 없는 식품 품목이다. 가네키와 그의 동료들[24]은 세 그룹들 사이에서의 고관절 골절(hip fracture)의 발생, 낫토 소비 및 혈청 MK-7 수준들 사이에서의 통계학적으로 뚜렷한 역상관관계를 발견하였다. 츠카모토와 그의 동료들(Tskamoto et al)[25]은 예기적 연구에서 세 그룹들에 매일 50g의 낫토를 투여하였다. MK-7의 농도는 100g 당 MK-7이 865㎍, 1295㎍ 또는 1730㎍ 이었다. 일본 동부의 일반적인 인구들은 매 아침식사 마다 한번에 100g의 낫토를 섭취하고 있다. 츠카모토[25]는 혈청 MK-7 농도 및 감마-카르복실화 오스테오칼신 농도들 둘 다 MK-7의 투여된 수준에 평행하게 상승하였음을 발견하였다.

다른 용도들 - 비타민K의 분야에서의 최근의 진전들은 상대적으로 덜 알려진 분자에 대한 신규한 기능들에의 기여의 결과를 가져왔다. 전통적으로, 비타민K는 응고과정에서의 비타민K-의존성의 단백질들의 카르복실화를 위한 공인자로서 작용하여 이들에게 활성을 부여하는 혈액 응고와 관련이 있다. 이제는 비타민K가 모든 조직 내에 존재하고 그리고 그의 아주 흔한 속성 덕택으로 상기 분자는 골 광물화, 동맥 석회화(arterial calcification), 세포사멸(apoptosis), 식균작용(phagocytosis), 성장조절(growth control), 주화성(走化性 ; chemotaxis) 및 신호전달(signal transduction)들에서 중요한 역할을 한다[26]. 골다공증(osteoporosis)에서와 같은 골 광물화에서의 비타민K의 역할을 강조하는 많은 문헌들과 이를 뒷받침하는 자료들이 존재하고 있다[21]. 최근의 연구들에서는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)에 대한 비타민K 영양상태의 역할에 대한 근거가 제공되었다. 그러나, 여러 조직들에 대하여는, 비타민K의 역할은 아직 발견되지 않았다.

US20020015762호는 인간 뼈 건강 및 심혈관의 건강을 증진시키기 위하여 음식 제품들에의 메나퀴논 첨가에 대한 교시들을 제공하고 있다. US20050123603호는 인간의 건강을 위한 MK-7을 갖는 약제학적 조성물들 및 MK-7들로의 영양학적 보충을 교시하고 있다. 버미어(Vermeer)의 US20060166948호는 동맥의 연령-관련 경화(age-related stiffening)에 대한 완화효과를 부여하는 비타민K의 동맥 효과(arterial effect)를 기술하고 있다. 따라서, 상기 출원은 고혈압(hypertension), 울혈성 심부전(congestive heart failure) 및 뇌졸증(stroke)들을 포함하여 여러 심혈관질환들을 방지하는 용도를 위한 비타민K를 청구하고 있다. US20050176778호는 만성정맥부전증(chronic venous insufficiency)에 대한 적용(coverage) 없이 골다공증 및 동맥경화에 대한 용도들을 청구하고 있다.

US20050107472호는 비타민K를 포함하여 나프토퀴논-형의 화합물(naphthoquinone-type compounds)들이 알쯔하이머병(Alzheimer's disease) 등과 같은 신경퇴행성질환(neurodegenerative disease)과 관련된 단백질의 응집을 조절할 수 있다는 것을 교시하고 있다. 더욱이, US20060058398호는 비타민K가 신경계에 대한 효과와 신경성장인자활성(nerve growth factor activity) 강화의 효과 및 치매(dementia)와 연관된 질병들의 치료의 효과를 갖는 것을 청구하고 있다. 그러나, 뇌, 척수, 교감신경절과 부교감신경절들 및 신경들에 대한 비타민K의 정맥 긴장도의 건강 및 관류 효과에 대하여는 청구한 바가 없다.

US20020025983호에서 호로빈(Horrobin)은 필수지방산(Essential Fatty Acid ; EFA)과 인공적으로 상승시킨 비타민K의 혼합물이 월경이상(menstrual disorders), 골다공증, 관절염(arthritis) 및 정신장애(mental disorders)들을 포함하여 다양한 질병들의 치료 및 예방에서의 상승작용적 효과를 갖는다는 것을 청구하고 있다. 그러나 만성정맥부전증 관련 문제점에 대하여는 청구한 바가 없다.

본 발명은 혈액 관류를 개선시키고 그리고 만성정맥부전증과 같은 다양한 합병증들의 예방 및/또는 치료를 위한 저산소증을 개선시키기 위한 비타민K, 그의 유사체들과 유도체들 및 비타민K 활성 합성 분자들의 치료적인 용도들을 제공하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 혈액 관류를 개선시키고, 그리고 예방에 있어서의 저산소증을 개선하고 그리고 정맥, 임파 및 신경 이상(nerve abnormalities)들의 다양한 합병증들이 뒤따르는 만성정맥부전증을 포함하여 대상체들(인간들)에서 관찰되는 특정의 질병상태들 및 이상들을 치료하기 위한 비타민K 활성을 나타내는 신규한 비타민K-형 분자들과 마찬가지로 비타민K, 특히 PK 및 MK, 그들의 유사체들 및 유도체들를 사용하는 치료방법을 제공한다.

하나의 관점에 있어서, 본 발명은 혈액 관류를 개선시키고 그리고 정맥부전과 그의 징후들에서의 저산소증을 완화시키는 데에 있어서의 비타민K와 그의 유사체들의 사용을 제공한다. 정맥부전징후들은 하지정맥류(varicose veins), 부종, 모세혈관확장증(telangiectasiae), 경정맥 확장증(venous ectasia), 과색소침착(hyperpigmentation), 홍조(redness), 둔감증(paresthesiae), 부기(swelling), 가려움(itching), 경련(cramps), 진피경화증(lipodermatosclerosis), 궤양(ulcers), 정맥혈전색전증(Venous Thromboembolism ; VTE), 하지무력증 및 통증들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이다. 혈전후증후군(post thrombotic syndrome ; PTS)의 특징들은 비타민K, 특히 MK-7에 대응하는 증후군들에서 공통이다.

하나의 관점에 있어서, 본 발명은 멜라닌화로 인한 피부의 증가된 흑화(blackness)의 감소를 위한 비타민K 유사체들의 투여를 제공한다. 멜라닌에서의 이러한 감소를 나타내는 상태들에는 주근깨(freckles), 검버섯(age spots), 기미(melasama)와 멜라네시아(Melanesia), 및 또한 지폐모양 피부, 표피탈락과 연관된 피부 거칠기, 부종과 눈 주위의 다크서클로 인한 붓기(puffiness)들이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다. 연관된 관점에 있어서, 비타민K 및 그의 유사체들은 또한 경구적으로 투여되는 경우 광선 자반 및 의원성 자반(actinic and iatrogenic purpura), 검은 사마귀(lentigines), 거미혈관종(spider angiomas), 안면 및 다리들의 성망상 혈관(spider veins) 및 피부와 피하조직들의 다른 정맥 문제점들의 완화를 제공한다.

본 발명은 또한 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형 화합물들을 단독으로 또는 이들의 작용을 강화시키거나 용이하게 하도록 하기 위한 치료학적으로 유효한 하나 또는 그 이상의 활성화제들과의 복합을 투여하는 것에 의하여 만성정맥부전증, 당뇨병(흑색극세포증 ; acanthosis nigra), 태양광으로 인한 경피증(scleroderma)과 국부 멜라닌화, 자외선 노출 또는 기계적인 자극 등과 같은 과색소침착의 치료를 포함한다.

다른 관점에 있어서, 플레보다이나믹화제(phlebodynamic agents)로서 투여되는 경우에 비타민K는 만성정맥부전증의 징후들 및 증후군들의 완화를 제공한다. 하나의 구체예에 있어서 비타민K 치료는 하지무력증, 둔감증(저림증(tingling)과 감각이상(numbness sensation)), 하지정맥류에서의 경련과 정체들을 완화시키는 데 유리하다. 연관된 구체예에 있어서 비타민K 치료는 정맥 및 임파부종, 멜라닌화, 지폐모양 피부, 표피탈락, 하지불안증후군, 자반성 점상출혈, 거미줄상 정맥비대증, 하지 신경통(lower limb nerve pain), 정맥계에서의 혈저류와 심장에로의 감소된 정맥 회귀(pooling of blood in the venous system and reduced venous return to the heart), 정맥 울혈, 기립성 조절장애, 정맥 혈전성 정맥염 및 정맥 내 혈전 형성들로 확장될 수 있다.

본 발명의 또 다른 관점은 비타민K 유사체들을 투여하는 것에 의하여 대상체들에서의 근육 경련을 방지하는 것이다.

전체 에너지 수준을 증가시키거나 또는 달리 말하면 만성피로를 감소시키기 위한 비타민K 유사체들의 치료적인 용도가 본 발명에 포함된다.

본 발명은 질병 상태들의 예방 및/또는 치료를 위한 경구적 비타민K 유사체들의 약제학적으로 유효한 투여량들을 제공한다. 다른 관점에 있어서, 비타민K 제형들의 경구적인 투여량들은 원하는 효과를 달성하기 위하여 피부-관련 용도들을 위한 비타민K의 국소도포(topical application)과 효과적으로 결합될 수 있다. 특정의 경우들에 있어서, 복합치료식이요법(combination treatment regimen)에서 누적효과가 관찰되었다.

본 발명은 또한 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 본 발명에 의해 포함되는 질병들/상태들에 대한 치료학적으로 유효한 활성화제들(표 1에 제공된 바와 같은)과 복합된 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다.

본 발명은 혈액 관류를 개선시키고 그리고 만성정맥부전증과 같은 다양한 합병증들의 예방 및/또는 치료를 위한 저산소증을 개선시키기 위한 비타민K, 그의 유사체들과 유도체들 및 비타민K 활성 합성 분자들의 치료적인 용도들을 제공하는 효과를 제공하는 효과가 있다.

도 1은 50㎍/㎖의 아세틸콜린(acetylcholine)에 의해 유도된 기니피그 회장(guinea pig ileum)에 대한 시험시료들 PK-400㎍/㎖ 및 MK4-400㎍/㎖의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 1%의 염화바륨(Barium Chloride)에 의해 유도된 기니피그 회장에 대한 시험시료들 PK-400㎍/㎖ 및 MK4-400㎍/㎖의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 25㎍/㎖의 히스타민(histamine)에 의해 유도된 기니피그 회장에 대한 시험시료들 PK-400㎍/㎖ 및 MK4-400㎍/㎖의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 100㎍/㎖의 아세틸콜린에 의해 유도된 개구리 복부직근(Frog rectus abdominus muscle) 수축에 대한 시험시료들 PK-400㎍/㎖ 및 MK4-400㎍/㎖의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 40㎍/㎖의 아드레날린(adrenaline)에 의해 유도된 개구리 심장에 대한 시험시료들 PK-400㎍/㎖ 및 MK4-400㎍/㎖의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 아드레날린 저해(inhibition)에 대한 프로파놀올(propanolol)의 효과를 나타내는 그래프이다.

본 발명에 의해 포함되는 비타민K 유사체들의 치료적인 사용을 위한 여러 상태들을 앞서에서 기술하였다.

만성정맥부전증

심장은 동맥(arteries), 소동맥(arterioles)을 통하고, 모세혈관 네트워크(network of capillaries)들을 통하고, 계속해서 소정맥(venules) 및 정맥(veins)을 통하여 펌핑된다. 상기 모세혈관들은 영양성분들이 그를 통하여 조직들 내로 통과하도록 하고 그리고 폐기생성물(waste products)들이 역으로 상기 모세혈관들 내로 여과되도록 하는 것을 허용하는 매우 얇은 벽들을 갖는다. 정맥 긴장 및 흐름(venous tone and flow)들은 혈액의 우심(right heart), 폐로 그리고 계속해서 좌심방(left atrium) 및 좌심실(left ventricle)로 회귀함에 중요하다.

통상적으로 동맥과 정맥에 영향을 주는 질병들은 종종 상이하다. 대동맥(aorta)과 동맥의 내벽 내의 플라그(plaques)인 '죽상동맥경화증'은 혈전으로 동맥을 좁히고 그리고 폐색시켜 심장마비(heart attacks), 뇌졸증 및 괴저(gangrene)를 야기하나, 이는 정맥들 내에서는 문제를 야기하지 않는다. 그러나, '혈전'은 혈관 내에서의 혈액의 응고를 의미하며, 정맥 또는 동맥 내에서 일어날 수 있으나, 그 원인과 결과들은 상이하다. 하지들의 심부 정맥들 내에서의 혈전은 상당히 위험하다(혈전증, 정맥염(phlebitis) 및 색전증).

만성정맥부전증은 환자의 신체적인 웰빙(well-being)을 심각하게 손상시키거나 또는 심지어 다년간 지속되는 부분적으로나 완전한 병약을 야기할 수 있는 매우 다양한 증후군들을 아우르는 일련의 증상들의 용어(syndromic term)이다. 이들 장애(disturbances)들에는 미세순환이 대량으로 포함된다. "혈관조직학적(histangic)" 인자(혈관들과 조직들 사이의 인터페이스)는 정맥부전증에서 그리고 또한 모든 정맥 장애들에서 기본적인 역할을 한다.

에반스와 그의 동료들(Evans et al)은 에딘버그 정맥 연구(Edinburg Vein Study)[27, 28]에서 모세혈관확장증 및 망상 정맥들이 각각 대략 남성의 80% 그리고 여성의 85%에서 존재한다는 것을 언급하였다. 하지정맥류는 남성의 40% 그리고 여성의 16%에서 존재하는 반면에 발목부종(ankle edema)는 남성의 7% 그리고 여성의 16%에서 존재하고 있다. 활성이거나 또는 치료된 정맥 궤양(venous ulcers)들은 전체 인구의 대략 1%에서 발생한다. 이들은 종종 치료하기가 어렵다. 프래밍햄 연구(Framingham Study)[29]에서, 하지정맥류의 연간 발생은 여성들 중에서 2.6% 그리고 남성들 중에서 1.9%이었다. 또한 정맥 질환들의 심각성에 의해 삶의 질에 명백한 영향이 존재하고 있다. 나이가 듦에 따라, 정맥부전증은 가중되어 간다.

비타민K, 바람직하게는 비타민MK-7이 투여되는 경우, 상기 하지정맥류들로 인한 증후군의 특징들이 감소된다는 것이 우연히 발견되었다. 본 출원인들은 또한 하지들(lower extremities), 고환(정계정맥류), 직장(치질) 및 망막(정맥부정(venous tortuosity)) 및 상피병(elephantiasis)들의 정맥계를 포함하는 질병들에서의 비타민K의 치료적인 용도를 청구한다.

이것이 바사 바소라(vasa vasora), 바사 너보사(vasa nervosa) 및 바사 큐티스(vasa cutis) 인지는 불명확하며, 여기에서 이들 과정들은 가장 중요하고, 일시적으로 혈액 공급을 제한하고 그리고 관측된 증후군들의 과잉(plethora)을 야기하는 결과를 가져오며, 놀랍게도 비타민K의 투여를 통하여 매우 크게 상기 증후군들을 해소한다. 비타민K는 혈액 관류를 개선하는 것에 의하여 혈액 공급을 개선하고, 그리고 생체항상성(homeostasis)을 초래한다. 또 다른 개선점은 근육 긴장이다.

본 발명은 정맥부전증 및 그의 징후들에서 혈액 관류를 개선하고 그리고 저산소증을 완화시킴에 있어서의 비타민K에 의해 발휘되는 중심적인 역할을 나타내고 있다. 미세순환 장애들로 인하여, 손상된 혈관들은 주변의 조직들에 대해 악영향을 준다. 임상적인 해결책이 정맥 긴장 및 흐름에서의 개선에 의한 혈관-조직상(혈관조직학적) 보상에 의존적이라는 메카니즘은 치료학적 증거들로 충분히 지지되고 있다. 본 출원인들은 상기 특허 문헌에서의 앞서 보고된 석회화와는 다른 이유들로 인하여 그 자체로는 역으로 심혈관 및 폐의 질환들을 야기할 수 있는 정맥부전증의 혈관조직학적 보상을 청구한다. 비타민K는 조직 관류(tissue perfusion), 미세순환을 증강시키고 그리고 정맥계에 대한 작용에 의하여 저산소증을 완화시킬 수 있다. 본 명세서에서와 의미하는 바와 같은 정맥부전증의 징후들에는 하지정맥류, 부종, 모세혈관확장증, 경정맥 확장증, 과색소침착, 홍조, 둔감증, 부기, 가려움, 경련, 진피경화증, 궤양, 하지무력증, 정맥 저류(venous pooling)로 인한 불안(unsteadiness) 및 통증들이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다.

만성정맥부전증은 광범위한 다른 증후군들을 포함한다는 것 또한 주목하여야 한다. 유사한 증후군들이 감지될 수 있는 경우에서의 당뇨병, 혈전후증후군, 갑상선기능저하증(hypothyroidism), 경피증, 만성신부전(chronic renal failure), 부갑상선기능항진증(hyperparathyroidism) 등과 같은 많은 질병들이 존재한다. 비타민K는 정맥 긴장 및 흐름을 개선시킬 수 있는 그의 능력을 통하여 상기 증후군들을 완화시키는 데 효과적이다. 비타민K의 효과가 유사한 증후군들을 갖는 여러 질병 상태들에 걸쳐 여러 약품(agents)들에 의해 더 강화될 수 있다는 것이 본 발명의 출원인들에 의해 또한 관찰되었다. 이들 활성약품(active agents)들에는 하기 표 1(치료학적으로 유효한 활성약품들)에 제공된 목록들이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면 둔감증에서의 비타민B12 및그의 유도체들과 같이 이들 약품들의 일부는 상기 상태들의 일부에 대하여 이미 통상의 치료적인 용도로 사용되어 왔다. 본 발명에 따라 전형적으로 본 발명에 포함되는 상기 질병/상태들에 대하여 하나 또는 그 이상의 이들 약품들이 비타민K와 복합되어 투여된다.

약품의 명칭

비타민K 글루코푸라노시드(글리베놀)(Glucofuranoside (Glyvenol)) 비타민D2 및 D3 비타민B12 및 그의 염들(히드록소, 메틸 및 아데노실) 엽산(Folic Acid) 비타민C 비타민E 유기유황(MSM ; methyl sulfonyl methane) 베타인(Betaine) 와파린(Warfarin) 엘-도파 제형(L-Dopa Formulations) 로피니롤염산염(Ropinirole Hydrochloride) 마로니에(Horse Chest-Nut) 낫토키나아제(Nattokinase) 호로파(Trigonella foenum graecum Linn. ; Fenugreek) 바이오플라보노이드(Bioflavonoids) 전해질(Electrolytes) 퀴닌(Quinine) 시트르산마그네슘(Magnesium Citrate) 콜린(Choline) 셀레늄(Selenium) 바클로펜(Baclofen) 코엔자임큐10(Coenzyme Q10(CoQ10) 아세틸-엘-카르니틴(Acetyl-L-Carnitine) 실라짓(Shilajit) 디히드로에피안드로스테론(DHEA ; Dehydroepiandrosterone) 포스파티딜세린(PS ; Phosphatidylserine) 멜라토닌(Melatonin) 오메가-3,6 및 9 폴리불포화지방산(Omega-3,6 and 9 Polyunsaturated Fatty Acids) 나이아신(Niacin) 이노시톨헥사나이아신염(IHN ; Inositol hexaniacinate) 병풀추출물(Centella Asiatica ; Gotu Kola) 풍년화(Hamamelis Virginiana ; Witch Hazel) 리포산(Lipoic Acid) 리놀렌산 및 알파-리놀렌산(Linolenic Acid and α Linolenic Acid) 디오스민(Diosmin) 헤스페리딘(Hesperidins) 칼슘 및 그의 염들 칼슘프룩토보레이트(Calcium Fructoborate) 이데베논(Idebenone) 리보플라빈(Riboflavin) 키네틴(Kinetin) 프로안토시아니딘(Proanthocyanidins) 비타민A 락토바실러스 지지(프로비오틱스)(Lactobacillus GG (Probiotics)) 바실러스 서브틸리스(Bacillus Subtilis) 바실러스린체니포르미스(Bacillus Licheniformis) 이스트 사카로마이세스 세레비지에(Yeast sacc. Cerevisiae) 이스트 사카로마이세스 불라르디(Yeast sacc. Boulardii) 셀러리와 그의 유도체들(Celery and its derivatives)

경련

만성의, 지속적인 하지경련들은 통상적이며 고통스러운 문제이다. 크리스틴 로페와 그의 동료들(Christine Roffe et al)[30]은 하지경련들의 만연(prevalence)은 나이에 따라 60세 이상에서 30% 그리고 80세 이상에서 50%로 충격적으로 증가한다[31, 32]. 경련은 물과 전해질 항상성의 변화에 의해 또는 이뇨제(diuretics), 완하제(laxatives), 베타2-작동제(beta2-agonists), 시메티딘(cimetidine) 및 페노티아진(phenothiazines) 등과 같은 약물들에 의해 촉발될 수 있다. 그러나 경련의 기본적인 메카니즘은 잘 이해되고 있지 못하다. 그것이 바로 형용사 "특발성"이라는 용어가 사용되는 이유이다.

특발성의, 야행성 경련들은 통상 수면을 방해하는 고통스러운 비자발적인 근육 경련(involuntary muscle spasms)이다. 60세 이상의 인구의 1/3 이상이 이를 경험하고 있으며, 이들의 만연은 나이에 따라 증가하고 그리고 이들은 하지(다리)에서 가장 흔하게 발생한다[31, 32]. 이러한 광범위한 고통은 적절한 치료적인 개입은 없었다. 경련에는 기본적인 6가지 원인들 즉 과굴전(hyperflexion); 부적절한 산소화(inadequate oxygenation)); 큰 온도 변화에의 노출; 탈수dehydration); 낮은 혈액 공급; 또는 낮은 혈액 칼슘(low blood calcium)들이 존재한다. 근육 경련들의 대부분은 저산소증 및 부적절한 관류로 인한 것이다.

근육 경련의 치료에 통상적으로 사용되어 온 현재의 양상에는 전해질 보충 및 근육 이완제들이 있다. 이들 치료들은 종종 원하는 바의 그리고 지속적인 효과들을 생성하지는 못하고 있다. 본 출원인들은 비타민K의 매일의 투여가 경련을 완화시킬 뿐만 아니라 경련의 재발을 방지한다는 것을 발견하였다. 비타민K의 매일의 투여량은 경련의 중증도(severity) 및 빈도에 따라 적정될 필요가 있다.

비타민MK-7의 반감기(half life)는 높다(MK-7 ; 50시간)[13]. 따라서 보다 긴 기간 동안의 체내에서의 그의 존재로 인하여 MK-7이 유리하게 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 근육 경련에 대한 안전한 예방약으로서의 비타민K의 사용을 제공한다. 비타민K는 또한 피로의 완화에 의해 명백한 바와 같이 근력(muscle strength)을 개선한다.

본 출원인들은 비타민K의 충분한 투여량을 매일 한번 또는 그 이상 체계적으로 투여하는 경우에 경련으로부터의 완화를 발견하였다. 투여량은 비타민K 유사체 및 치료에 대해 사용된 특정의 유사체의 약물동력학적인 프로파일(profile)에 의존적일 수 있다. 바람직한 범위는 1일당 10 내지 1000㎍이고, 그리고 바람직한 비타민K는 비타민MK-7이다. 본 출원인들은 비타민K가 경련의 상태를 감소시키고 그리고 심지어 제거한다는 것을 발견하였다.

과색소침착

멜라닌의 형성 또는 멜라닌합성(melanogenesis)의 과정은 일련의 중간체들을 통한 아미노산 티로신(tyrosine)의 멜라닌 색소 - 불그스름한 갈색 페오멜라닌(pheomelanins) 또는 흑갈색 유멜라닌(eumelanins) 들로의 효소전환법(enzymatic conversion)에 기초하고 있다.

티로시나아제 효소는 멜라닌 합성에 포함되는 핵심 속도제한 효소로서 고려된다. 티로시나아제 효소는 이관능의 효소이며, 여기에서 이는 티로신의 엘-도파(L-DOPA ; 3,4-dihydroxyphenylalanine(3,4-디히드록시페닐알라닌))로의 산화를 촉매하고, 계속해서 엘-도파의 도파-퀴논(DOPA-quinones)으로 촉매한다. 도파-퀴논은 일련의 중간체들을 통하여 피부 색소침착(skin pigmentation)을 야기하는 불그스름하거나 또는 흑갈색의 중합체성 멜라닌 요소들로 변형된다. 2가의 Cu⁺⁺ 상태의 구리는 금속효소-티로시나아제의 일부이다.

티로시나아제는 미생물, 동물 및 식물들 내에 폭 넓게 분포하며, 포유동물 피부 및 모발의 색상을 결정하는데 관여하는 멜라닌 생합성에의 핵심 효소이다. 티로시나아제의 작용에 의한 티로신으로부터의 멜라닌 형성의 순서는 레이퍼(Raper)[33] 및 메이슨(Mason)[34]에 의해 묘사되었다. 따라서 티로시나아제 효소의 제어(control), 조절(modulation) 및 규제(regulation)는 멜라닌 합성 및 피부 색소침착에서 핵심 역할을 한다. 피부-미백 효과를 위한 화장품, 약용화장품 및 약품들에서 티로시나아제 억제제들이 폭 넓게 사용되었다.

피부미백 약품들은 피부의 다크톤(dark tone)을 안정시키고 그리고 기미, 주근깨 또는 검버섯 등과 같은 과색소침착된 피부를 탈색소(depigment)하는 데 폭 넓게 사용되었다. 자외선은 멜라닌 형성 세포(melanocytes)를 자극하여 보다 많은 양의 멜라닌을 생성하여 과색소침착에 기여한다.

사용된 통상의 피부미백제(skin lightening/whitening agents)에는 하이드로퀴논(hydroquinone), 코직산(kojic acid), 비타민C 및 그의 유도체들, 강황 추출물(turmeric extract) 및 수영(rumex) 및 감초(licorice) 등과 같은 천연식물들의 추출물들이 포함된다. 그들의 상대적인 부작용의 염려가 없기 때문에 천연의 화합물들 및 비타민들이 약리학적 성분들로서 훌륭한 선택으로 고려된다. 비록 이들 제품들의 일부의 효능이 입증되기는 하였으나, 여러 사례들에서 작용의 메카니즘은 공지되지 않았으며, 확인되지 않았다. 대부분의 피부미백제들이 티로시나아제 효소의 저해에 의해 작용하나, 멜라닌싹세포(melanoblast)의 감소 또는 멜라닌형성세포의 파괴 등과 같은 다른 메카니즘들 또한 가능하다. 티로시나에제 효소의 저해는 피부미백제들 중에서도 서로 다를 수 있다. 상기 화합물은 직접적으로 티로시나아제와 상호작용하거나 또는 구리이온들과의 착화합물화(complexing)에 의하여 간접적으로 그의 활성을 제어하거나 또는 상기 칼슘이온들을 조절하는 것에 의하여 상기 미백효과를 초래할 수 있다[35, 36].

US5510391호는 광선 자반 및 의원성 자반, 검은 사마귀 및 피부와 피하조직들의 다른 정맥 문제점들을 포함하는 피부의 혈관 장애들의 치료를 위한 국소도포용으로서의 비타민K 혼합물의 용도를 제공한다. 더욱이, 샤와 그의 동료들(Shah et al)[37]은 레이저 치료 후의 멍(bruising)에 대한 국소적인 비타민K의 효과를 기술하였다. 특히 이 연구는 레이저 치료 후의 비타민K의 국소적용의 이로운 효과들에 집중하고 있다. 샤와 그의 동료들의 연구는 기계적인 손상 후의 멍에 대한 국적인 비타민K의 효과의 결여를 나타낸 코박스와 그의 동료들(Kovacs et al)[38]에 의해 도전받고 있다. 이들은 레이저 후 멍에서의 비타민K 크림 적용이 점상출혈의 제거에 도움이 되지 않았다는 그들의 발견 및 결론에 있어서 샤와 그의 동료들과는 상이하다. 앞서의 연구들 모두에서, 비타민K는 국소적으로 투여되었으며, 전신적으로 투여되지는 않았다.

멜라닌 합성 또는 그의 이화작용의 강화에 간섭하는 것이 피부미백제의 목표이다. 본 발명의 근본을 이루는 작용의 메카니즘은 PK 및 MK를 포함하여 비타민K 활성을 갖는 분자들이 멜라닌형성세포들의 근처에서의 Glu의 Gla로의 카르복실화 및 전환을 통한 Glu 단백질들을 활성화시키는 것이다. 이들 Gla 단백질들은 멜라닌 형성의 바이오패스웨이(biopathway)에 포함된 여러 2가의 금속이온들과 간섭한다.

드보어-반덴버그와 그의 동료들(De Boer-van den Berg et al)[36]은 인간, 시궁쥐, 토끼 및 생쥐들의 피부에서의 카르복실화 효소들을 보고하였다. 카르복실라아제(carboxylase)는 Glu 단백질들을 Gla 단백질들로 전환시키고 그리고 2가의 이온들, 특히 Ca⁺⁺이온들과 상호작용하는 것으로 알려져 있다. 피부에서의 상기 카르복실라아제 효소활성은 간에서의 활성의 약 20%이라는 것이 보고되었다. 상피조직 및 진피조직들 둘 다에 존재하는 효소활성은 멜라민 대사에 관여될 수 있다.

본 발명의 발명자들은 비타민K의 충분한 투여량이 전신적으로 매일 1회 또는 바람직하게는 1일 2회 투여되는 경우에 피부의 미백 및 심지어 과색소침착의 소멸을 관찰하였다. 투여량은 비타민K 유사체 및 치료에 사용된 특정의 유사체의 약물동력학적인 프로파일에 의존적일 수 있다. 바람직한 범위는 1일 당 10 내지 1000㎍이고, 그리고 바람직한 비타민K는 비타민MK-7이다. 더욱이, 본 출원인들은 전신적인 비타민K가 광선 자반 및 의원성 자반, 검은 사마귀, 거미혈관종, 안면 및 다리들의 성망상 혈관 및 피부와 피하조직들의 다른 정맥 문제점들의 완화를 제공한다.

과색소침착은 만성정맥부전증, 당뇨병, 경피증 등과 같은 많은 질병들의 증후군과 관련이 있다. 이들 상태들에 기여하는 가장 흔한 인자는 낮은 조직 관류이다. 본 출원인들은 비타민K가 과색소침착의 상태를 감소시키고 그리고 심지어 제거한다는 것을 발견하였으며, 이는 대체로 낮은 관류에 기인하는 것이다.

하지정맥류

발병된 다리들의 정맥들은 표피상의 정맥들 또는 보다 심부의 정맥들이다. 상기 표피상의 정맥들이 정맥류(varicose)가 될 수 있는 것들이다. 상기 표피상의 정맥들 및 심부 정맥들은 천공된 정맥들(perforating vains)(또는 '천공부(perforators)')에 의해 다수의 위치들에서 연결되어 있으며, 이들은 밸브들을 구비하고 있으며, 부적절하게 작용하는 경우에 이들은 근육이 수축하는 때에 혈액을 상기 표피상의 정맥들 내로 밀어내며: 이는 상기 표피상의 정맥 내에서의 높은 압력의 하나의 원인이며, 하지정맥류의 원인이 될 수 있다. 상기 하지정맥류는 단지 하지(다리)들에만 한정되는 것은 아니며, 또한 고환, 직장 및 망막 내에서 발견될 수도 있다. 낮은 정맥 긴장 및 손상된 밸브들 둘 다는 심장 쪽으로의 상향의 정맥혈 흐름을 감소시킨다.

비타민K, 바람직하게는 비타민MK-7가 투여되는 경우, 하지정맥류 및 그의 통증이 감소된다는 것이 우연히 발견되었다. 본 출원인들은 또한 하지들의 정맥계 및 고환, 직장 및 망막들의 정맥류들을 포함하는 질병들에서의 비타민K의 치료적인 용도를 청구한다.

표피탈락

피부는 2개의 기본층들 즉, 크게 지방과 연결조직으로 이루어지는 진피(dermis)라 불리우는 보다 깊은 층과 표피라 불리우는 상피층으로 이루어진다. 상기 표피는 피부색과 손상으로부터 보호하는 색소를 결정하는 세포들을 포함한다. 표피의 각화된 세포들(epidermal keratinized cells)은 일정하게 마모되고 그리고 신생의 표피세포들로 대체된다. 정상적인 환경들에서는, 대개는 그 자체로서 빠르게 복원되기 때문에, 피부의 이 층에서의 손상은 거의 문제점들을 야기하지 않는다. 그러나, 당뇨병 등과 같은 일부 기질성 질환들(organic diseases)을 앓는 개인들에서는 일단 피부의 외층이 위축성(atrophic)이기 때문에 문제가 될 수 있으며, 변형되는 경우, 이는 건강한 대상체들에서와 마찬가지로 빠르게 또는 정상적으로 치료되지 않을 수 있다.

표피는 5개의 층들 즉, 외측으로부터 내측으로 각질층(stratum corneum), 투명층(stratum lucidum), 과립층(stratum granulosum), 유극층(stratum spinosum) 및 기저층(stratum basale)으로 이루어진다. 상기 표피의 가장 깊은 층인 기저층은 기저막(basement membrane)(진피와 표피 사이의 층) 상에 놓여지는 세포들의 단일층이다. 상기 기저층 세포들은 연속적으로 분열한다. 신생의 세포들이 형성됨에 따라, 오래된 세포들은 피부 표면쪽으로 밀리게 된다. 이 층으로부터 밀려진 이들 세포들은 사멸한다. 상기 세포들이 피부 표면에 도달하면, 이들은 표피탈락이라 불리우는 과정에서 제거된다. 얇은 중간층인 상기 과립층은 각질화를 개시한다(케라틴의 생성). 이 과정은 상피상의 세포들의 사멸을 개시시킨다.

표피탈락 동안, 각질형성세포(keratinocytes)들은 표면 쪽으로 밀리게 된다. 이들 세포들이 표피의 최외층에 도달하면, 이들은 케라틴으로 채워진다. 수백만의 이들 사멸된 세포들은 매일 마모되며, 매 35 내지 45일 마다 신생의 표피를 생성한다.

이 특별한 문제를 치료하는 데 유용한 많은 양상들이 존재하나, 여전히 이들은 완전한 치료 즉 발뒤꿈치의 부드러운 피부를 달성하는 데 실패하였으며, 또한 부작용들을 갖는 것으로 보고되었다. 표피탈락에 대한 비-약품성의 치료(non medicinal treatments)들의 일부에는 보습크림(moisturizing cream)의 적용, 굳은살(hard skin)의 두께를 감소시키기 위한 부석(pumice stone)의 사용, 등이 개방된 신발들 또는 얇은 밑창의 신발(thin soled shoes)들의 착용의 회피 및 양호한 충격흡수밑창을 갖는 신발들의 착용들이 포함된다. 조사에 의한 피부 표피탈락을 보습하기 위한 레틴산(retinoic acid)(이소트레티노인(isotretinoin), 트레티노인(tretinoin), 아시트레틴(acitretin), 타자로텐(tazarotene) 등), 징크피리티오네이트(zinc pyrithionate) 및 메틸에틸설페이트(methyl athyl sulfate), 수크랄페이트(sucralfate), 탄수화물 유도체, 베타-히드록시산(β- hydroxy acids) 및 살리실산, 세라마이드(ceramides)들이 또한 표피탈락에 대한 완화를 제공하기 위하여 제안되었다.

본 발명에 따르면, 비타민K 및 바람직하게는 MK-7이 표피탈락의 감소에서 중요한 역할을 한다. 이는 여러 상태들 및 노화에서 언급되었다. 본 출원인들은 비타민MK-7가 환자가 당뇨병이나 또는 다른 원인들로 고통받는 지의 여부에 따른 표피탈락 상태들을 완화하고 그리고 해결한다는 것을 발견하였다. 꾸준하게 충분한 양으로의 MK-7의 사용이 이미 거칠어지고 그리고 피부가 박리되는 발뒤꿈치에서 부드러운 피부를 남긴다.

피로

혈관들 내에서, Gla-단백질들의 기능은 혈전증의 국부적인 저해, 광물화의 억제와 정상 세포 성장의 자극 및 성장이 멈춰진 세포들의 세포사멸의 방지들과 연관된다. 바사 바소라의 수준에서의 미세순환을 개선시키는 것에 의한 심장 상태에서의 치료제로서의 비타민K의 역할이 또한 본 발명에 포함된다.

만성피로는 여러 만성의 대사 장애 및 신경근 장애(neuromuscular disorders)들의 공통의 증후군이다. 피로의 주요 결정요인들은 관류-의존성의 감소된 산소 공급, 액틴-미오신 상호작용에 대한 에너지의 부적절한 공급, 당분해 유래 및 근육 내의 보다 높은 젖산염 수준들이 있다. 본 발명에 따르면, MK-7은 개선된 관류 및 증가된 산화 및 에너지 공급에 의해 피로를 완화시킨다.

둔감증

둔감증은 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy)을 포함하여 많은 질병들에서 공통이다. 당뇨병, 노화 및 흡연/끽연으로 인하여 저림증/감각이상, 발 작열감(burning feet), 작열통(causalgia) 및 자기감수성의 불균형(proprioceptive imbalance)들이 보다 흔하게 일어난다. 비타민B12의 투여가 공통적이고 그리고 종종 성공적인 양상이다. 비록 비타민B12가 하지들에서의 저림증 및 감각이상을 감소시키기는 하나, 여전히 잔존하는 상당히 자극적일 수 있는 감각이상 및 저림증들이 있을 수 있다. 이에 대한 치료방법은 알려진 바 없으며, 이는 문제로 남아 있다.

본 출원인들은 시아노코발라민(cyanocobalamine) 및 그의 유도체들을 투여한 후 하지들에서 잔존하는 신경병증을 극복하는 데 MK-7이 매우 효과적이라는 점을 발견하였다. 더욱이 본 발명에 따르면, 비타민B12 약치료를 받고 있는 환자들에서 비타민MK-7의 투여가 감각이상 및 저림증 감각을 보다 빠르게 완화시키는 것으로 나타났다.

예를 들어, 당뇨병에서의 메트포민(Metformin)으로 인하여 체내에서 비타민B12 수준들이 강하되는 경우, 감각이상 및 저림증이 나타난다. 이 때에, 비타민K의 투여량 또는 비타민B12의 투여량이 증가되는 경우, 감각이상 및 저림증의 증후군들이 사라지게 된다.

본 명세서에서 본 출원인들은 관류의 개선 및 막전위(membrane potentials)에서의 개선에 의하여 여러 원인들로 인하여 일어나는 둔감증의 상태를 감소시키고 그리고 제거하기 위한 비타민K 단독 또는 비타민B12와의 사용을 청구한다.

혈전성 정맥염 및 정맥혈전색전증(VTE), 정맥울혈

비록 본 명세서 내에 연구들이 존재하기는 하나, 본 출원인들은 노화 및 당뇨병으로 내피세포 기능(endothelial function)이 악화됨에 따라 이러한 현상은 차례로 정맥 긴장을 변화시키고 그리고 정맥 흐름을 감소시켜 정맥 울혈을 야기한다는 것을 나타내고 있다. 이는 저산소증 및 염증의 전조이며, 생명을 위협할 수 있는 색전에 의한 폐색의 가능성을 갖는 혈전성 정맥염이 뒤따를 수 있다.

본 발명은 정맥 관류 및 흐름의 개선을 야기하고 그리고 정체와 염증 및 혈전증의 감소를 야기하는 정맥 긴장에서의 비타민K에 의한 개선이다. 비행기 여행 동안의 정맥성 혈전증 및 색전증의 위험들이 MK-7에 의해 제어될 수 있다.

혈전후증후군(PTS)

혈전후증후군은 정맥혈전색전증(VTE)의 필연적인 귀결이다. 혈전후증후군은 심부 정맥 혈전증(DVT ; Deep vein thrombosis) 후의 환자의 20 내지 50%에서 발달하는 만성적인 상태이다[39-42]. 혈전후증후군을 앓는 환자들은 지속적인 정맥부전증을 앓고 있으며, 발병된 사지들에서 통증, 무력증, 부기, 경련, 가려움 또는 저림증들을 경험한다. 이들 증후군들은 기립(standing) 또는 보행에 의해 더 강화되고 그리고 다리 들어올림 및 눕기에 의해 완화된다. 쿠르츠와 그의 동료들(Kurz et al)[43]은 "사지의 신체검사에 의해 감지될 수 있는 신호들에는 부종, 모세혈관확장증, 과색소침착, 습진(eczema), 정맥류성 측부순환정맥(varicose collateral veins) 및 여러 사례들에서 진피경화증 및 울혈들이 포함된다"고 언급하고 있다.

혈전후증후군의 이들 특징들은 비타민K, 바람직하게는 MK-7에 대응하는 증후군들에 대하여 공통적이다. 보다 나은 내피세포 기능으로 인한 정맥 긴장 및 흐름에서의 개선에 의해 상기 이로운 효과들이 조절된다.

부종

본 발명은 모세혈관벽의 온전함 및 정맥들과 림프관들의 긴장성(tonicity)를 개선함에 있어서의 비타민K와 그의 유사체들에 의해 발휘되는 중심적인 역할을 나타내고 있다. 하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 림프 및 정맥 회귀에 의한 개선된 배액(fluid drainage)에 의한 비타민K 및 그의 유사체들, 특히 비타민MK-7이 민무늬근들에 작용하고 그리고 부종의 상태(oedematus condition)에 도움을 준다는 점을 제공하고 있다.

조직액(interstitial fluid)의 생성은 혈장의 삼투압과 반투과성의 모세혈관벽들을 가로질러 반대방향으로 작용하는 정수압(hydrostatic pressure ; 혈관내압(intravascular pressure))의 균형에 의존적이다. 따라서, 혈관 바깥의 삼투압을 증가시키거나 또는 혈관 내의 삼투압을 감소시키는 어떠한 것도 부종을 야기할 것이다. 혈관 내에서의 증가된 정수압도 동일한 효과를 가질 것이다. 모세혈관벽들의 투과성이 증가하는 경우, 보다 많은 유체가 정맥 및 림프 정체에 의해 상기 모세혈관의 밖으로 탈출하는 경향이 될 것이다.

또 다른 구체예에 있어서 본 발명은 많은 원인들에 의해 야기될 수 있는 부종의 전개의 메카니즘에서의 핵심 역할을 하는 부적절한 관류에 대한 증거를 제공한다. MK-7은 조직 관류의 개선에 도움을 주고 그리고 그에 따라 부종 상태를 감소시킬 수 있다. 따라서 본 발명은 림프 및 정맥의 부종에 대한 치료제로서의 비타민K를 제공한다.

정의들

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "PK"는 그의 광합성과의 관계로 인하여 파이토나디온으로 알려져 있기도 한 필로퀴논(K1) 또는 비타민K1을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "MK-n"은 "MK-n"으로 축약된 메나퀴논(K2) 또는 비타민K2를 의미한다. 상기 "n"은 1 내지 14 사이에서 변할 수 있는 3번 위치에서의 측쇄를 구성하는 불포화된 이소프렌단위들의 개수를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "K3"은 메나디온 또는 비타민K3를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Glu"는 카르복실화되지 않은 VKD 단백질들 내의 글루타밀 잔기들을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Gla"는 VKD 단백질들 내에서의 번역후적인 감마-카르복실화된 글루타밀 잔기(gla's)들을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "VKD"는 비타민K의 Gla 단백질로의 공인자와 함께 카르복실라아제를 요구하는 Glu 단백질들을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "비타민K"는 예를 들어 PK, MK-n 등과 같은 천연이거 합성되거나 또는 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형 화합물들인지의 여부를 불문하고 비타민K 활성을 갖는 임의의 분자를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "혈관조직학적"은 혈관들과 조직들 사이에 존재하는 형태-기능적인 연결(morpho-functional connections)을 의미한다.

"복합(combination)"에 대하여는, 이는 비타민K가 본 발명에 포함되는 질병/상태에 대해 통상적으로 사용되는 하나 또는 그 이상의 활성약품들과 함께 투여되는 것을 의미한다. 비타민K와 함께의 상기 활성약품(들)의 투여는 동시적 또는 순차적이 될 수 있다. 본 명세서의 표 1에 활성약품들의 예시적인 목록들이 제공되어 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은 치료학적으로 유효한 활성약품들은 본 발명에 의해 포함되는 질병들 또는 상태들에 대해 치료학적으로 유효하고 그리고 통상적으로나 또는 비통상적으로 사용되는 약품들을 의미한다.

이하의 실시예들을 참고하여 본 발명이 보다 충분히 이해될 것이다. 그러나 이들 실시예들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 이해되어서는 안될 것이다.

실시예 1 내지 10들은 임상적인 사례 연구들의 데이터를 열거하고 그리고 실시예 11 및 12는 시험관 내 실험들을 제공하고 있다.

실시예 1

목의 뒤쪽과 또한 목 부위 약간 아래의 피부의 점증하는 흑화의 고통을 호소하는 14년간의 제2형 당뇨병 병력의 64세 여성

피부 과색소침착은 3년 전에 감지되었다. 상기 환자는 로우넥탑(low neck tops ; 목이 낮은 상의)을 입을 수 없게 됨에 따라 화장상의 불편함에 대하여 불안해 하였다. 상기 환자는 매일 2회 메트포민 1000㎎, 매일 아스피린 100㎎ 및 비타민B군들을 섭취하면서 당뇨병을 상당히 잘 조절하여 왔다. 상기 환자는 1년 반 전부터 MK-7을 섭취하기 시작하였다. 점진적으로 과색소침착이 깨끗해지기 시작하였고 현재는 거의 빠졌다. 올해와 거의 절반에서 상기 환자는 상기 비타민을 거의 한달 또는 그 이상 처방받지 못하는 경우에 지속되지 않았다. 이들 기간들 동안에 상기 환자는 보다 덜 한 형태로 색소의 재발을 감지하였다. 현재 상기 환자는 현재 2개월 간 1일 당 100㎍의 투여량으로 상기 MK-7을 처방받았다. 그러나 저림증 및 감각이상은 상기 환자의 주요 불편사항들 이었다. 상기 환자가 MK-7을 받는 이 기간들 동안, 상기 환자는 저림증 및 감각이상으로부터의 주요한 완화를 얻었다. 상기 비타민의 불연속의 기간들 동안에는, 저림증이 수일 내에 재발하였다. 이들 통증들이 상기 환자에 의해 감지될 뿐만 아니라 이들은 또한 저림증 및 감각이상과 함께 상당한 정도의 발의 작열감이 종종 매우 번거로운 것이다. 현재 상기 환자는 저림증, 감각이상 및 발의 작열감에서 완전히 해방되었다.

실시예 2

(a) 1년간 간헐적으로 양발에서의 저림증 및 감각이상, (b) 주 2 내지 3회 밤에 잠을 깨우는 근육 경련 및 (c) 내측 복사뼈 아래의 영역 내에서의 가벼운 외상성신경증성(easy traumatibility) 및 지폐모양의 피부변화들과 함께 하지들의 피부의 희박화들을 호소하는 직업이 내과의 및 임상병리학자이며 4년간의 제2형 당뇨병 및 14년간의 고혈압 병력의 70세의 남성

상기 환자는 표준의 고혈압치료제(칸데사르탄(Candesartan) 오전 8㎎ 및 오후 4㎎), 메트포민(500-250-250㎎) 및 하루 한 번 센트룸®(Centrum®)을 처방받았다. MK-7을 매일 경구적(p.o.)으로 섭취하였다. 다음 2주에 걸쳐 근육 경련의 중증도와 빈도가 완만하게 감소하였다. 다음 4개월에 걸쳐 중등의 경련의 빈도가 한 달에 1 또는 2회로 감소되었다. 이 기간 동안 저림증과 감각이상은 뚜렷하게 감소되었다. 상기 지폐모양의 피부 외양은 크게 감소되었다. 계속해서 MK-7을 한달간 불연속시켰으며, 앞서 기술된 모든 특징들이 점진적으로 동일한 기저가 되는 중증도 및 빈도로 회귀되었다. MK-7을 동일한 투여량 스케쥴로 재개시켰다. 상기 특징들의 완화가 앞서와 같이 다시 경험되었다. 동일한 투여량을 1년 동안 지속시켰다. 한편, 대상체를 메트포민(1000, 250, 250㎎)의 보다 높은 투여량으로 옮겼으며, 비타민B12 결핍이 발달되었다(MCV = 105). 비록 저림증 및 감각이상이 돌아오기는 하였으나, 근육 경련은 지폐모양의 피부와 함께 조절되어 머물렀다. 2주간에 걸친 비타민B12(500㎍)의 주입 후, 저림증 및 감각이상에서 다시 뚜렷한 완화가 있었다. 상기 대상체는 또한 그의 스케쥴에 추가된 MK-7으로 보다 높은 에너지 수준들 및 덜한 피로를 보고하였다. 이 기간 동안의 식이요법 또는 운동에서의 주요 변화들은 없었다.

실시예 3

엄격한 채식 식이요법을 수행하는 5피트 5인치(5'5")의 신장과 60㎏의 체중을 갖는 59세 여성

적어도 30년 이상의 다년간, 상기 여성은 야간 동안에 심각한 경련들을 경험하였다. 이들 경련들은 통증의 심각성으로 인하여 수면으로부터 깨어나도록 밤 동안의 임의의 시간에서 경험되곤 하였다. 상기 상태들은 통상적으로 상기 여성이 그녀의 남편을 깨워서 경련이 일어나는 영역을 주무르도록 시킬 정도였으며, 수 분 후에 통증은 가라앉곤 하였다. 상기 여성은 수면 동안의 그녀의 신체의 움직임 특히 다리를 뻗는 것에 극히 주의하여야만 하였다. 야간 동안에 한번 이상의 유사한 상황이 발생하는 경우가 수차례 있었다. 때때로, 통증은 방안과 복도를 걷는 것에 의하여 가라앉곤 하였다. 상기 여성은 낮 동안에도 또한 여러 번 특히 쇼핑몰에서의 장시간의 보행 동안에 유사한 상태를 경험하였다. 심지어 보다 긴 보행 또는 장시간의 직립 등과 같은 약간 더 한 노력이 있는 경우에는 상기 상태는 보다 더 심각하게 되거나 또는 악화되곤 하였다. 상기 여성은 1일 당 MK-7 100㎍ 1정을 약 1년 전부터 섭취하기 시작했다. MK-7을 섭취하기 시작한 수일 후, 경련의 발생이 감소되기 시작했다. 상기 여성은 또한 경련을 경험할 때는 언제나 통증의 지속시간 및 중증도가 감소됨을 경험하였다. 2 내지 3개월 이내에, 경련들이 이미 사라진 것으로 나타났다. 상기 정제를 6개월 동안 섭취한 후, 경련들이 사라졌다. 그러나 상기 여성이 상기 정제를 중단한 2주 후, 경련이 재발하였으나, 이때 그 중증도는 상대적으로 덜 하였다. 상기 여성은 규칙적으로 투여량을 취하는 것을 재개하였다. 경련은 다시 사라졌다. 현재 상기 여성은 사이 정제의 규칙적인 투여량, 즉 매일 하나씩 취하였으며, 상기 여성은 특히 밤 동안에 또는 낮 동안에 실질적으로 경련을 경험하지 않았다. 상기 여성은 MK-7 정제들의 규칙적인 사용이 명확하게 경련에 도움을 준다고 결론지었다.

실시예 4

1일 당 아토르바스타틴(Atorvastatin) 5㎎ 및 아스피린 75㎎ 하나를 5년전부터 처방받은 과색소침착(지질 패턴 ; 200㎎ - 총콜레스테롤)을 앓고 있는 68세 남성

64세의 나이에 혈관성형술(angioplasty)을 받았다. 상기 남성은 또한 혈압이 완만하였다. 상기 남성은 또한 양 발뒤꿈치들의 거추장스러운 거친 피부를 가짐을 호소하였다. 상기 남성은 비타민MK-7 200㎍의 매일의 투여량의 섭취를 개시하였다. 10 내지 15일 이내에, 상기 남성은 그의 피부가 완전히 거칠음이 없어졌으며, 보다 부드러워지기 시작하였음을 관측하였다.

실시예 5

하지들에서의 지폐모양의 피부 및 과색소침착의 변화를 호소하는 9년간의 고혈압의 병력을 가진 70세의 부인과 의사인 여성

상기 여성은 경증 내지 중등 정도의 하지정맥류를 앓고 있다. 상기 여성은 고혈압치료제(칸데사르탄 오후 8㎎) 및 하루에 한 번 아토르바스타틴 10㎎과 아스피린 50㎎을 처방받았다. 상기 여성은 또한 비타민B군을 중단하였다가 받았다. 상기 여성은 원발성 갑상선기능저하증(Primary Hypothyroidism)을 앓고 있는 사례이며, 25년 이상 티로이드 대체 요법(Thyroid replacement therapy)을 받아왔다. 비타민MK-7을 매일 1일 당 100㎍의 투여량으로 경구적으로 섭취하였다. 과색소침착 및 지폐모양의 피부는 거의 최소로 점진적으로 감소되었다. 수 개월 간의 불연속에 의하여 상기 피부는 재발하였다. 상기 여성은 다시 MK-7을 섭취하였다. 수일 내에 상기 여성은 상기 색소침착의 감소가 시작됨을 관찰할 수 있었다. 상기 여성은 매일 30분간의 보행과 과도하게 튀겨지거나 또는 고밀도 식품(dense food)을 회피하는 생활방식을 따르는 것을 지속하였다. 이 기간 동안에 식이요법 또는 운동에서의 주요한 변화들은 없었다. 현재 상기 여성은 1일 당 100㎍의 매일의 투여량으로 상기 MK-7을 섭취하는 것을 지속하고 있다. 상기 여성은 또한 그녀의 다리의 피부의 부드러움, 다리에서의 갈라짐의 감소를 경험하였으며, 두발손상이 뚜렷하게 정지되었다. 이들 변화들은 그녀의 미용사가 또한 별도로 관측하였으며, 구두로 표현하였다.

실시예 6

지난 10 내지 12년 동안 심각한 다리 경련을 호소하는 78세의 여성 S.S.씨

상기 여성은 다리에서의 통증이 그녀의 다리 경련들에 수반하는 몹시 고통스러운 것이라고 기술하였다. 경련의 빈도는 낮에 4 내지 5회, 밤에 2 내지 3회이었다. 이들 경련들은 10 내지 30분 사이으로 지속시간이 길었으며, 재발들 사이의 시간간격은 가변적이었다. 이들 경련들은 잠을 설치게 하였다. 그녀의 딸은 이를 생생하게 기술하였다. 그녀의 딸은 그녀의 모친이 이런 저런 방식으로 다리를 뻗기도 하였으나, 경련은 전혀 완화되지 않았다고 말했다. 그녀의 딸은 대체로 경련이 일어나는 부위를 풀고/뻗거나(flex/extend), 위치들을 바꾸거나 또는 담요 등으로 덥는 것으로 일단 경련이 중단되었다고 말했다. 그러나 이러한 수단 또는 통증억제제(pain killers)들 또는 멀티비타민 또는 전해질(수화 유체(hydrating fluids))들 중 어느 것도 그녀의 심각한 경련들을 완화시키지 못하였다. 2007년 4월 12일에, 상기 여성은 하루에 두 번, 100㎍의 투여량으로 MK-7을 섭취하기 시작하였다. 처음 9일 동안에 경련의 중증도에서 약간의 긍정적인 효과가 감지되었으나, 경련들은 있었다. 그 후 3일 동안에, 경련들은 없었으나, 바로 그 다음 날, 물리적인 압박(physical strain ; 계단 오르기, 장시간의 직립 및 보행)이 있었으며, 상기 여성은 2일 동안에 다리를 뻗은 때에 30분간 양 다리들에서 심각한 경련들로 다시 나빠졌다. 이때부터, 2007년 5월 5일까지 경련들이 사라졌다 나타났다 하였다. 5월 5일 이후, 종종 계단을 오르거나 또는 긴 거리를 걷거나 또는 장시간 서 있는 것으로 인한 심각한 물리적인 압박이 있는 경우를 제외하고는 경련들은 없었다. 상기 여성이 MK-7의 섭취를 계속함에 따라, 경련들의 중증도와 마찬가지로 빈도와 지속시간이 감소되었을 뿐만 아니라 또한 촉발하는 인자들(triggering factors ; 장시간의 서 있기, 계단을 오르기 등)이 덜 충격을 주었다. 상기 여성은 상기 비타민을 2007년 8월까지 섭취하였다. MK-7을 중단한 후, 다음 6일 동안은 경련이 없었다. 그 후 경련들이 재개되었으나, 중증도, 지속시간들이 덜 하였으며, 30일 동안에 4회를 넘지 않았다. 상기 여성은 보다 더 행복하게 MK-7을 처방받았으며, 30일의 끝에서 재개하였으며, 1일 2회 100㎍의 투여량을 지속하였으며, 경련이 없는 낮과 밤을 누리게 되었다.

실시예 7

대략 3년전부터 그녀의 얼굴 및 그녀의 팔들과 목의 노출된 부분들에서의 피부의 흑화를 호소하는 64세의 여성 동종요법 의사(Homoeopathic Physician)

이러한 과색소침착은 시간이 갈수록 심해졌으며, 상기 여성은 색소침착이 증가됨에 따라 작열감과 가려움이 심각해짐을 알게 되었다. 2007년 3월 부터, 상기 여성은 자신감을 잃어감에 따라 화장으로 절충하게 됨을 느꼈으며, 당황스러움과 사회적으로 수동적으로 됨을 느꼈다. 상기 여성은 당뇨병 또는 고혈압 등과 같은 어떠한 만성질환도 앓지 않았다. 상기 여성은 여러 해 동안 만성적인 불면증을 앓아왔다. 감기나 기침 등의 사소한 불편점들을 위한 동종요법 약물을 가끔씩 흡입하는 것 이외에는 어떠한 약물의 이력도 없었다. 상기 여성은 그녀의 과색소침착을 위하여 4개월 동안 동종요법 약물을 취하였다. 상기 여성은 작열감 및 가려움이 감소되었음에도 불구하고 그녀의 과색소침착에서는 변화가 없다는 것을 감지하였다. 이 단계에서 상기 여성은 하루에 두 번 100㎍의 투여량으로 MK-7을 처방받았다. 상기 비타민의 섭취 2 내지 3개월 후 과색소침착이 감소되었다. 상기 여성은 상기 약물을 3개월 더 지속하였으며, 상당한 피부의 미백을 감지하였다. 상기 여성은 총 6개월 간의 섭취를 지속한 후에 상기 비타민을 섭취하는 것을 중단하였다. MK-7의 중단에 의해 색소침착이 다시 점진적으로 흑화되었다. 현재 상기 여성은 다시 지난 1개월 동안 상기 약물을 섭취하고 있으며, 상기 여성은 과색소침착된 영역의 미백으로 그녀의 피부의 뚜렷한 변화를 발견하였다.

실시예 8

경련을 제외한 다른 알려진 의학적인 상태들이 없는 32세의 소수민족의 미국인 여성

상기 여성은 운동선수인 동시에 조깅하는 사람이며, 마라톤을 뛰고 있다. 상기 여성은 마라톤 후에 수 시간의 경련을 경험하곤 하였다. 2008년 3월에, 본 발명자들은 상기 여성에게 매일 200㎍의 MK-7을 투여하였다. 치료 개시 후 2주 이내에, 상기 여성은 그녀의 경련의 중증도가 낮아졌음을 관찰하였다.

우연히도 2개월의 기간에 걸쳐, 상기 여성은 또한 그녀의 손발톱이 더 빨리 자라고 가다듬는 시간이 감소되었음을 관측하였다. 또한 상기 여성은 모발의 성장에 있어서 유사한 효과를 발견하였다.

실시예 9

17세에 대장염을 앓고, 18세에 자연요법(nature-cure) 치료로 치유된 이력이 있는 68세의 여성

1970년, 1971년 및 1972년에 3회의 제왕절개 수술을 받았다. 1979년에, 상기 여성은 장폐색(intestinal obstruction)을 앓았으며, 그로 인하여 상기 여성은 심지어 2숟가락의 물도 소비하지 못하고 수술을 받았다. 2000년에, 다시 담낭(gall Bladder)을 수술하였다. 2006년 2월에, 장결핵을 앓는 것으로 검진되었다. 1997년에 당뇨병을 검진받았고 그리고 계속해서 하루에 3회의 글리콜 레드 플러스(glycol red plus)를 수행하고 있다. 상기 여성은 또한 하루에 2알의 뉴로비안(Nurobian)과 하루에 1알의 엽산을 섭취하고 있다. 상기 여성은 저림증, 감각이상, 둔감증, 작열하는 감각 등과 같은 잔류신경병증(residual neuropathy)의 증후군들을 경험하고 있었다. 매일 100㎍의 MK-7으로 15일 이내에 점진적으로 감소되어 완전히 사라지게 되었다. 2개월 후 MK-7을 중단하고, 그 후 관찰을 수행하였다. 상기 여성은 저림증 및 감각이상이 1주 이내에 재발함을 관측하였다.

실시예 10

협심증의 문제를 호소하는 64세의 남성은 낫토키나아제에 의해 조절되었으며, 심장통에서와 마찬가지로 고혈압에서 양호한 제어가 이루어짐을 발견하였다. 상기 남성은 최근 3년간 매일 2개의 캡슐 형태로 낫토키나아제 50㎎을 섭취하고 있다. 상기 남성은 매일 밤 그리고 때때로는 또한 낮 동안에 하지불안증후군으로 고통받으며 종합비타민들을 최근 10년간 섭취하고 있다. 상기 남성은 언제나 하지불안증후군의 공격을 받곤 하였다. 계속해서 상기 남성은 최근 1년간 매일 MK-7 200㎍을 섭취하기 시작하였다. MK-7 섭취 시작 후 2주이내에 하지불안증후군이 상당히 감소되었으며, 현재는 한달에 한번 또는 두번 있다.

약리학적인 길항제: 민무늬근 및 골격근에서의 시험관 내 연구

실시예 11

공지의 약품들에 대한 근육이완 활성

개구리 복부직근 및 기니피그 회장에 대한 순수한 시험시료 PK 및MK-4의 근육이완 활성을 평가하였다.

방법론

A) 기니피그 회장

(a) 니코틴성 수용체(nicotinic receptors)에 작용하는 아세틸콜린(신경전달물질), (b) 시토졸 칼슘(cytosolic calcium)의 일시적인 상승을 야기하는 히스타민, 이는 내부 칼슘 저장(internal calcium stores)의 방출을 촉발시키는 H1 수용체 커플링(H1 receptor coupling)에 의해 중재됨 및 (c) 전압 의존형 칼슘 통로(voltage dependent calcium channel)를 통하여 그리고 직접적으로나 간접적으로 칼모듈린(calmodulin)과 상호작용하는 바륨들에 의해 유도된 민무늬근 수축에 대한 시험시료들의 효과의 평가를 위함.

B) 개구리 복부직근의 준비

아세틸콜린(신경전달물질)에 의해 유도된 골격근 수축에 대한 시험시료들의 효과의 평가를 위함.

A) 기니피그 회장

아세틸콜린 : 50㎍/㎖

시험시료들은 PK - 400㎍/㎖ 및 MK-4 - 400㎍/㎖ 이었다.

결론 : 상기 화합물 MK-4는 80㎍(0.2㎖), 160㎍(0.4㎖) 및 320㎍(0.8㎖)의 투여랑들에서 각각 아세틸콜린으로 유도된 민무늬근 수축의 21.62%, 40% 및 81.81%의 억제를 나타냈다. 상기 화합물 PK는 320㎍(0.8㎖) 및 640㎍(1.6㎖)의 투여랑들에서 각각 아세틸콜린으로 유도된 민무늬근 수축의 38.46% 및 46.15%의 억제를 나타냈다(도 1).

염화바륨 : 1%

시험시료들은 PK - 400㎍/㎖ 및 MK-4 - 400㎍/㎖ 이었다.

결론 : 상기 화합물 PK 및 MK-4는 640㎍(1.6㎖)의 투여랑들에서 각각 염화바륨으로 유도된 민무늬근 수축의 31% 및 29%의 억제를 나타냈다(도 2).

히스타민 : 25㎍/㎖

시험시료들은 PK - 400㎍/㎖ 및 MK-4 - 400㎍/㎖ 이었다.

결론 : 상기 화합물 MK-4 및 PK는 640㎍(1.6㎖)의 투여랑들에서 각각 히스타민으로 유도된 민무늬근 수축의 29.4% 및 37.16%의 억제를 나타냈다(도 3).

B) 개구리 복부직근의 준비

아세틸콜린 : 100㎍/㎖

시험시료들은 PK - 400㎍/㎖ 및 MK-4 - 400㎍/㎖ 이었다.

결론 : 아세틸콜린(40㎍)으로 유도된 수축은 400㎍의 투여량에서 PK 및 MK-4에 의해 길항되지 않았다. 40㎍의 아세틸콜린과 비교하여 80㎍의 아세틸콜린으로서 수축의 진폭이 겨우 미미하게 증가할 수 있었다. 비타민K가 지용성 물질이기 때문에, 이러한 시험관 내 연구는 생체 내 상황으로 추론될 수는 없다. 도 4를 참조하시오.

실시예 12

개구리 심장

아드레날린 : 40㎍/㎖

결론 : 0.1㎖(40㎍), 0.2㎖(80㎍) 및 0.4㎖(160㎍)들에서의 상기 시험시료 PK는 아드레날린-유도 수축을 억제하는 데 실패하였다(도 5). 그러나 아드레날린의 경쟁적 억제제(competitive inhibitor)인 프로파놀올은 아드레날린 응답을 억제한다는 것이 발견되었다(도 6).

0.1㎖(40㎍), 0.2㎖(80㎍) 및 0.4㎖(160㎍)들에서의 상기 시험시료 MK-4는 아드레날린-유도 수축을 억제하는 데 실패하였다(도 5). 그러나 아드레날린의 경쟁적 억제제(competitive inhibitor)인 프로파놀올은 아드레날린 응답을 억제한다는 것이 발견되었다(도 6).

추론 :

● 축적된 데이터는 시험화합물 PK 및 MK-4들이 민무늬근 이완 활성을 보여준다는 것을 나타내고 있다.

● 그러나, 상기 화합물들 둘 다는 골격근 수축에 대한 활성을 나타내는 데는 실패하였다.

● 상기 시험시료들은 아드레날린성(베타 수용체 작동제)의 응답의 억제를 나타내지 못하였으며, 이는 PK 및 MK-4 둘 다 베타 차단제 활성을 나타내지 않는다는 것을 나타내고 있다. 따라서, 말초성 관류 효과(peripheral perfusion effect)가 동맥 긴장에서의 감소 즉, 말초성 저항(peripheral resistance)을 감소시키는 것에 기인하지 않는다는 것을 암시한다.

● 작용 메카니즘의 연구들은 PK 및 MK-4 둘 다 칼슘이온의 착화를 통하여 그리고 칼슘통로들을 차단하는 것에 의하여 근육 이완 활성을 나타낼 수 있음을 보여주었다.

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Claims

치료학적으로 유효한 양의 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형화합물들 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 치료학적으로 유효한 활성약품들과 함께 투여하는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 인간 대상체들에서의 정맥부전증과 그의 징후들에서의 혈액 관류의 개선 및 저산소증의 완화 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 정맥부전증 징후들이 하지정맥류, 임파 및 정맥 부종, 모세혈관확장증, 경정맥 확장증, 과색소침착, 홍조, 둔감증, 가려움, 경련, 진피경화증, 궤양, 하지무력증 및 통증들로 이루어짐을 특징으로 하는 인간 대상체들에서의 정맥부전증과 그의 징후들에서의 혈액 관류의 개선 및 저산소증의 완화 방법.
치료학적으로 유효한 양의 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형화합물들 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 치료학적으로 유효한 활성약품들과 함께 투여하는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 인간 대상체들에서의 멜라닌화로 인한 피부 상태들의 치료방법.
제 3 항에 있어서,
상기 피부 상태들이 주근깨, 검버섯, 기미와 멜라네시아, 지폐모양 피부, 피부의 거칠기와 연관된 표피탈락, 모발손실, 부종과 눈 아래의 다크서클로 인한 붓기들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 인간 대상체들에서의 멜라닌화로 인한 피부 상태들의 치료방법.
치료학적으로 유효한 양의 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형화합물들 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 치료학적으로 유효한 활성약품들과 함께 체계적으로 투여하는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 광선 자반 및 의원성 자반, 검은 사마귀, 거미혈관종, 안면 및 다리들의 성망상 혈관 및 피부와 피하조직들의 다른 정맥 문제점들의 치료방법.
치료학적으로 유효한 양의 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형화합물들 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 치료학적으로 유효한 활성약품들과 함께 투여하는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 질병/상태에서 연관된 증후군으로 인하여 야기되는 과색소침착의 치료방법.
제 6 항에 있어서,
상기 질병/상태가 만성정맥부전증, 당뇨병(흑색극세포증), 태양광으로 인한 경피증과 국부 멜라닌화, 자외선 노출 또는 기계적인 자극들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 질병/상태에서 연관된 증후군으로 인하여 야기되는 과색소침착의 치료방법.
인간 대상체들에서의 만성정맥부전증의 징후들 및 증후군들로부터의 완화를 제공하는 플레보다이나믹화제로서의 단독 또는 하나 또는 그 이상의 치료학적으로 유효한 활성약품들과 함께의 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형 화합물들의 용도.
치료학적으로 유효한 양의 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형화합물들 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 치료학적으로 유효한 활성약품들과 함께 투여하는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 인간 대상체들에서의 혈전후증후군의 치료방법.
제 9 항에 있어서,
상기 혈전후증후군이 정맥부전증, 통증, 정맥혈전색전증, 무력증, 경련, 가려움 및 하지에서의 저림증들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 인간 대상체들에서의 혈전후증후군의 치료방법.
치료학적으로 유효한 양의 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형화합물들 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 치료학적으로 유효한 활성약품들과 함께 투여하는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 인간 대상체들에서의 근육 경련의 치료방법.
치료학적으로 유효한 양의 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형화합물들 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 치료학적으로 유효한 활성약품들과 함께 투여하는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 당뇨병, 노화 및 흡연/끽연으로 인하여 저림증/감각이상, 발 작열감, 작열통 및 자기감수성의 불균형들을 포함하는 신경통의 치료방법.
치료학적으로 유효한 양의 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형화합물들 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 치료학적으로 유효한 활성약품들과 함께 투여하는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 인간 대상체들에서의 피로의 증후군들을 완화시키는 방법.
치료학적으로 유효한 양의 비타민K, 그의 유사체들, 유도체들 또는 비타민K-형화합물들 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 치료학적으로 유효한 활성약품들과 함께 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들에서 제공된 질병 또는 상태들의 치료를 위한 체계적인 투여를 위한 약제학적 조성물.