KR20080033456A - 염증성 피부 상태의 치료를 위한 식물수 조성물 - Google Patents

Abstract

올리브의 식물수로부터 획득된 조성물 및 이 조성물을 사용하여 염증성 피부 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법이 설명된다. 올리브 식물수로부터 획득된 히드록시티로솔이 풍부한 화합물이 포함된다.

올리브, 식물수, 피부질환, 염증, 피부염, 히드록시티로솔

Description

염증성 피부 상태의 치료를 위한 식물수 조성물{VEGETATION WATER COMPOSITION FOR TREATMENT OF INFLAMMATORY SKIN CONDITIONS}

본 발명은 올리브의 식물수로부터 획득된 조성물, 및 이 조성물을 사용하여 염증성 피부 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

참고자료

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배경기술

올리브 오일은 지중해식 다이어트의 주요 지방 성분으로서, 관상동맥심장질환(Owen et al., 2000b; Parthasarathy et al., 1990; Mattson and Grundy, 1985), 및 어떤 암들(d'Amicis and Farchi, 1999; Braga et al., 1998; Martin-Moreno et al., 1994)의 발생률의 감소와 관련된다. 일부 연구실은 올리브 오일 페놀계 올레 유로핀 및 다른 일족 구성원들의 가수분해가 강한 화학보호 활성을 갖는 작은 페놀계 성분들을 만든다고 보고했다(Owen et al., 2000a; Manna et al., 2000). 특히, 올리브 오일 페놀계 히드록시티로솔은 저밀도 지방단백질(LDL)의 산화(Visioli and Galli, 1998), 혈소판 응집(Petroni et al., 1995)을 예방하고, 5- 및 12-리폭시게나제(de la Puerta et al., 1999; Kohyama et al., 1997)를 저해한다. 또한, 히드록시티로솔은 과산화아질산염(peroxynitrite) 의존성 DNA 염기 변형 및 티로신 질화에 대한 저해 효과(Deiana et al., 1999)를 발휘하는 것으로 판명되었으며, 이것은 다양한 인체 세포시스템 내의 반응성 산소 종들에 의해 유도되는 세포독성을 중화한다(Manna et al., 2000). 더 나아가, 올리브 오일에서 얻어진 히드록시티로솔 및 올리유로핀(oleuropein) 단립 및 폴리페놀류는 각각 피부 손상을 치료하는데 사용되고 있다(Perricone, U.S. 특허 No. 6,437,004). 마지막으로, 생체이용률을 평가한 연구는 히드록시티로솔이 섭취 후 인체에서 용량-의존 방식으로 흡수된다는 것을 밝혔다(Visioli et al., 2000).

종래에, 올리브 오일 생산은 씨를 포함한 올리브를 분쇄하여 걸쭉한 페이스트를 만드는 것을 포함한다. 이 과정 동안 분쇄된 올리브는 계속해서 물로 세척되는데, 이것은 "연화"(malaxation)라고 알려진 공정이다. 다음에, 페이스트에 기계적으로 압력을 가해 압착하여 오일 함유분을 빼낸다. 올리브 오일을 제공하는 것에 더해, 압력을 가함으로써 페이스트의 수분 함유분이 또한 압착되어 나온다. 이러한 세척 및 가압 단계에서 상당량의 물이 수득되는데, 이것을 "식물수"라고 말한다.

올리브의 씨와 과육에는 모두 수용성 페놀계 화합물들이 풍부하게 있다. 이 러한 화합물들은 화합물의 분배계수에 따라 연화과정 동안 올리브로부터 추출되며, 마지막에는 식물수가 추출된다. 이것은 올리브 과육으로부터 생성된 올리유로핀 및 그 유도체들과 같은 다양한 페놀계 화합물이 식물수에서 풍부하게 발견될 수 있는 이유를 설명한다. 유사하게, 올리브 과육에서 생성된 티로솔 및 그 유도체들과 같은 다수의 모노페놀계 화합물도 식물수에 풍부하다. 올리브 식물수로부터의 히드록시티로솔이 풍부한 조성물은 식물수를 안정화시키는 산을 첨가하여 제조되며, 이것은 발효를 방지하는 이점을 제공한다. 이 방식에서는 식물수 중의 올리유로핀의 적어도 일부분이 히드록시티로솔로 전환된다(Crea, U.S. 미국 No. 6,416,808 및 관련 U.S. 공개 No. 2003/0108651).

발명의 개요

한 양태에서, 면역억제제 또는 글루코코르티코이드 치료에 반응하지 않는 것으로 증명된 염증성 피부 상태를 앓는 사람을 치료하는 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 이 방법은 올리브의 식물수로부터 획득된 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 이때 투여량은 피부 상태의 실질적인 개선을 야기하기에 효과적인 양이다. 한 구체예에서, 조성물은 매일 투여된다. 다른 구체예에서, 조성물은 적어도 1개월 내지 2개월 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 투여된다.

한 구체예에서, 조성물은 (i) 올리브로부터 식물수를 생성하는 단계, (ii) 식물수에 산을 첨가하여 산성화된 식물수를 생성하는 단계, 및 (iii) 산성화된 식물수를 식물수에 원래 존재하는 올리유로핀의 적어도 약 50％가 히드록시티로솔로 전환될 때까지의 기간 동안 인큐베이션하는 단계에 의해 생성된 히드록시티로솔-부화 조성물이다. 다른 구체예에서, 조성물은 (i) 올리브로부터 식물수를 생성하는 단계, (ii) 식물수에 산을 첨가하여 산성화된 식물수를 생성하는 단계, 및 (iii) 산성화된 식물수를 히드록시티로솔 대 올리유로핀의 중량비가 약 1:1 내지 약 200:1이 될 때까지의 기간 동안 인큐베이션하는 단계에 의해 생성된 히드록시티로솔-부화 조성물이다. 다른 구체예에서, 중량비는 약 5:1 내지 약 50:1이다.

구체예들에서, 경구 투여는 정제, 캡슐, 환약 또는 액체를 경구 투여하는 것을 포함한다.

염증성 피부 상태는 특히 건선, 습진, 알레르기성 피부염, 광과민성 피부염 또는 두드러기성 태선 중 하나 이상일 수 있다.

한 구체예에서, 조성물은 총 폴리페놀을 매일 약 5.4 내지 10.8mg 송달하는데 효과적인 용량으로 투여된다. 다른 구체예에서, 조성물은 히드록시티로솔을 매일 약 2.5 내지 5mg 송달하는데 효과적인 용량으로 투여된다.

면역억제제는 본 분야에 공지된 것들 중에서 특히 타크롤리무스 및/또는 히드록시유레아로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.

다른 양태로서, 면역억제제 또는 글루코코르티코이드 치료에 반응하지 않는 것으로 증명된 염증성 피부 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서 올리브의 식물수로부터 획득된 조성물의 사용이 설명된다. 한 구체예에서, 의약은 경구 투여용으로 조제된다.

한 구체예에서, 조성물은 (i) 올리브로부터 식물수를 생성하는 단계, (ii) 식물수에 산을 첨가하여 산성화된 식물수를 생성하는 단계, 및 (iii) 산성화된 식물수를 식물수에 원래 존재하는 올리유로핀의 적어도 50％가 히드록시티로솔로 전화될 때까지의 기간 동안 인큐베이션하는 단계에 의해 생성된 히드록시티로솔-부화 조성물이다. 다른 구체예에서, 조성물은 (i) 올리브로부터 식물수를 생성하는 단계, (ii) 식물수에 산을 첨가하여 산성화된 식물수를 생성하는 단계, 및 (iii) 산성화된 식물수를 히드록시티로솔 대 올리유로핀의 중량비가 1:1 내지 200:1이 될 때까지의 기간 동안 인큐베이션하는 단계에 의해 생성된 히드록시티로솔-부화 조성물이다. 다른 구체예에서, 중량비는 5:1 내지 50:1이다.

구체예들에서, 의약은 정제, 캡슐, 환약 또는 액체로서 조제된다.

염증성 피부 상태는 건선, 습진, 알레르기성 피부염, 광과민성 피부염 및 두드러기성 태선 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다.

도면의 간단한 설명

도 1A-1D는 결절성 홍반으로 고통받는 환자의 치료 전(도 1A-1B)과 치료 후(도 1C-1D) 허벅다리 및 정강이의 스캔 이미지이다;

도 2A-2D는 알레르기성 피부염으로 고통받는 환자의 치료 전(도 2A-2B)과 치료 후(도 2C-2D) 아래팔 및 아래다리의 스캔 이미지이다;

도 3A-3F는 농포성 건선으로 고통받는 환자의 치료 전(도 3A-3B), 치료 2개월 후(도 3C-3D), 및 치료 3개월 후(도 3E-3F) 정강이, 무릎 및 종아리의 스캔 이미지이다;

도 4A-4F는 알레르기성 피부염으로 고통받는 환자의 치료 전(도 4A-4B), 치료 2개월 후(도 4C-4D), 및 치료 5개월 후(도 4E-4F) 아래팔의 스캔 이미지이다;

도 5A-5I는 편평 홍색 태선으로 고통받는 환자의 아래팔(도 5A-5E)과 지루성 피부염으로 고통받는 동일한 환자의 얼굴 및 두피(도 5F-I)의 스캔 이미지이다;

도 6A-6H는 농포성 건선 및 손발바닥 농포성 건선으로 고통받는 환자의 치료 전(도 6A-6D) 및 치료 8개월 후(도 6E-6H) 정강이 및 발의 스캔 이미지이다;

도 7은 페놀계 화합물 및 올리브 오일에서 검출된 이것들의 전구체의 구조식을 보여준다: 리그스트로시드(ligstroside) (I); 올리유로핀 글루코시드 (II); 리그스트로시드의 아글리콘 (III); 올리유로핀 글루코시드의 아글리콘 (IV); 카르복실메틸기 결핍성 리그스트로시드 아글리콘의 디알데히드 형태 (V); 카르복실메틸기 결핍성 올리유로핀 글루코시드 아글리콘의 디알데히드 형태 (VI); 티로솔 (VII); 히드록시티로솔 (VIII)

상세한 설명

본 출원에서 인용되는 모든 공개, 등록, 특허 출원 또는 기타 참고문헌은 각각의 개별 공개, 등록, 특허 출원 또는 참고 문헌이 구체적이고 개별적으로 참고로써 인용되도록 지시되는 것과 같이 본원에서 그것 전체가 참고로써 인용된다.

I. 정의

본원에 사용되는 바와 같은 "피부 상태", "염증에 의한 특징을 갖는 피부 상태" 또는 "염증성 피부 상태"는 조홍, 국소성 온열, 부기, 통증, 및/또는 가려움 중 어떤 특징을 갖는 피부 상태를 말한다.

용어 "치료"는 환자, 특히 인간에서, 질환 또는 상태의 퇴행을 야기하는 질환 또는 상태의 진전을 억제 또는 저지하는 것, 또는 질환 또는 상태와 관련되는 증상을 경감하는 것을 말한다.

"경구"는 구강에 의한 투여, 또는 위 투여를 포함하는 위 또는 장으로의 직접 투여를 포함하는 어떤 경로를 말한다.

"건선"은 보통 벗겨지기 쉬운 백색의 축적물로 덮인 팽창된 붉은 피부의 특징을 갖는 만성, 면역-매개 염증성 피부 질병을 말한다.

"습진"은 보통 가려움을 야기하는 피부의 염증이며 낙설 또는 물집을 수반할 수도 있다.

"올리유로핀"은 세코이리도이드 글루코시드 올리유로핀(도 7의 구조식 II)를 말한다. "히드록시티로솔"로 3,4-디히드록시펜에틸 알코올이 의도된다(도 7의 구조식 VIII).

"티로솔"로 4-히드록시펜에틸 알코올이 의도된다(도 7의 구조식 VII).

II. 식물수 조성물

A. 식물수 조성물

한 견지에서, 본 발명은 건선 또는 습진과 같은 염증성 피부 질환을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.

상기 조성물은 올리브의 식물수로부터 획득한다. 아래 도시한 바와 같이, 본 조성물은 피부 염증 질환 예컨대 습진 및 건선, 특히 이전 치료에 난치성인 질환의 증상을 효과적으로 역전 및 감소시키는 것으로 알려져 있다.

올리브는 종래의 판매원인 재배자 등으로부터 구득할 수 있다. 상기 식물수는 씨를 빼낸 올리브에서 획득하는 것이 바람직하다. 올리브 씨는 일반적으로 식물수 내의 원치않는 성분이며, 이하 추가로 설명할 히드록시티로솔이 풍부한 조성물으로 언급되는 산 처리에 의하여 현저하게 화학변성되지 않는 티로솔을 함유한다. 상기 씨는 수작업으로 또는 하기할 자동화 방식으로 과육으로부터 분리될 수 있다. 이러한 수단은 씨를 파괴하지 않고 분리시킬 수 있는 수단이 바람직하며, 그렇지 않을 경우 식물수 내에서 티로솔의 농도가 더 높아질 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 식물수는 사전에 씨가 제거되지 않은 올리브로부터 획득할 수 있다.

식물수를 생산하기 위하여, 우선 올리브의 올리브 과육을 압착하여 올리브 오일, 식물수 및 고형 부산물 등을 포함하는 액상 혼합물을 얻게 된다. 그 다음, 상기 식물수를 액상 혼합물의 잔여물과 분리하고, 수거하였다. 식물수를 획득하는 예시적인 방법은 공유인 미국 특허출원 제6,165,475호 및 제6,197,308호에 개시되어 있다.

상업적인 생산을 위하여는, 본 발명의 다양한 특징들을 자동화시키는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 본 발명의 한 구체예는 미국 등록특허 제4,452,744호, 제4,522,119호 및 제4,370,274호에 개시된 기구를 사용하는 것이 고려된다. 각각의 Finch et al., 간단히, Finch et al.은 올리브로부터 올리브 오일을 회수하는 기구를 제시하고 있다. 우선, 올리브로부터 올리브 씨를 분리하는 과육채취기에 올리브를 공급하여 씨 없는 올리브 과육을 얻게 된다. 상기 과육을 오일, 물 및 올리브 과육의 소수 성분을 포함하는 액상을 추출하기 충분한 추출압을 과육에 가하는 추출 스크류에 넣는다. 상기 액상은 저장소로 수거되고, 그 다음 이를 액상으로부터 과육을 분리하는 정제 원심분리기로 보내서 올리브 오일과 식물수의 혼합물을 획득한다. 정제 원심분리기는 상기 혼합물로부터 식물수와 고체 성분의 일부를 분리하는데 사용된다.

본 발명의 실시에 사용될 수 있는 추가의 기구는 이탈리아 특허 제1276576호 및 1278025호에 개시되어 있다. 상기한 바와 같이, 이러한 기구는 압착 올리브 과육을 오일, 물, 및 고체 잔여물로 가공하기 전에 과육으로부터 씨를 분리하는데 사용된다.

본 명세서에서 기재한 바와 같이, 식물수는 수용성 페놀계 성분이 풍부하다. 올리브 과육 추출물은 총 약 6-9％의 페놀계 성분을 함유한다. 올리브 오일에서 검출되는 페놀계 성분 및 이들의 전구체의 구조는 도 7에 나타내었다: 리그스트로시드(I); 올리유로핀 글루코사이드(II); 리그스트로시드의 아글리콘(III); 올리유로핀 글루코사이드의 비당성분(IV); 카르복시메틸기가 부재한 리그스트로시드 비당성분의 디알데히드형태(V); 카르복시메틸기가 부재한 올리유로핀 글루코사이드 비당성분의 디알데히드형태(VI); 티로솔(VII); 및 히드록시티로솔(VIII). 히드록시티로솔은 올리브 과육 고체 추출물 내에서 총 약 40-50％의 페놀계 성분을 포함한다. 본 조성물은 하나의, 수개의 또는 모든 페놀계 성분이 다양한 비율로 포함될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 상기 식물수 조성물은 어떠한 페놀계 성분의 조합으로도 소망하는 양 및/또는 비율을 포함하도록 제형화될 수 있다는 사실을 추가로 이해하여야 한다. 상기 활성 성분은 상기 식물수의 다른 성분 단독이거나 또는 존재하는 하나 이상의 페놀계 성분과 조합이 될 수 있다.

B. 올리유로핀의 히드록시티로솔로의 전환

본 발명의 한 구체예에서, 본 조성물은 히드록시티로솔이 풍부한 조성물이다. 이 구체예에서, 식물수 내에 함유된 올리유로핀의 적어도 일부는 히드록시티로솔로 전환되었다. 본 발명의 한 구체예에서, 공유인 미국 등록특허 제6,416,808호 및 미국 특허출원 제2003/0108651호에 개시된 바와 같이, 상기 식물수의 pH는 산 첨가에 의하여 감소되었으며, 상기 식물수는 올리유로핀을 히드록시티로솔로 산가수분해하는 것을 촉진시키는 조건 하에서 인큐베이션되었다. 다른 성분으로부터 히드록시티로솔을 분리하기 위하여 상기 시료를 분별 또는 추출하였다.

pH를 바람직하게는 1 내지 5, 더 바람직하게는 2 내지 4로 조절하기 위하여 상기 산이 식물수에 첨가되었다. 본 발명의 양호한 구체예에서, 시트르산이 상기 식물수이 pH를 조절하기 위하여 사용되었다. 고체 시트르산은 계속적 교반 중에 식물수 약 1000 리터당 10 내지 20kg의 양으로 첨가되었다. 결과 용액의 pH를 모니터할 수 있으며, 소망하는 pH를 달성 및 유지하기 위하여 산의 추가 첨가 등에 따라 조절된다.

본 발명의 한 구체예에서, 상기 산은 시트르산 이외의 유기 또는 무기산일 수 있다. 예시적인 산은 무기산-황산, 질산, 염산 및 인산-으로 알려진 무기물질, 및 카르복실산, 술폰산, 페놀(벤질)기를 포함하는 유기 화합물을 포함한다. 이론에 제한받지 않고, 상기 식물수에 산을 첨가하는 것은 몇 가지 목적이 있는 것 같다: (i) 이는 페놀 분자의 공기(산소) 중합으로부터 상기 식물수를 안정화시킨다; (ii) 이는 내부 및/또는 외래 박테리아 및 효모에 의한 상기 식물수의 발효를 감소시킨다; (iii) 이는 올리유로핀 및 다른 거대 페놀계 분자의 가수분해 및 이러한 성분의 히드록시티로솔로의 전환에 제공된다. 본 발명의 한 구체예에서, 상기 혼합물은 히드록시티로솔이 올리유로핀과 히드록시티로솔의 조합물의 총 75-90％가 될 때까지 인큐베이션된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 원 혼합물 내의 실질적으로 모든 올리유로핀이 히드록시티로솔로 전환되었다.

C. 히드록시티로솔의 정제

올리유로핀이 히드록시티로솔로 전환된 후에 상기 인큐베이션된 식물수는 당해 기술 분야에 알려진 적합한 방법에 의하여 정제 또는 분별될 수 있다. 예시적인 분별법은 에틸 아세테이트 등의 유기 용매에 의한 분배(partitioning), 겔 크로마토그래피 및 고압 액상 크로마토그래피(HPLC)를 포함하는 크로마토그래피법, 또는 이산화탄소 등의 초임계 유체에 의한 액상 추출을 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, 초임계 유체는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 이소부탄, 에텐, 프로펜, 수불화탄소, 4불화메탄, 염화2불화메탄, 일산화질소, 6불화 유황, 암모니아 및 염화 메틸로부터 선택된다. 하나 이상의 초임계 유체가 조합하여 사용될 수도 있음을 이해하여야 한다.

초임계 유체 추출 전, 식물수는 용액에 가해진 말토덱스트란 및/또는 폴리프로필렌 비드와 같은 담체를 가질 수 있다. 또한, 추가 정제 방법은 상기한 발명에 따라 사용될 수 있다. 히드록시티로솔의 HPLC 분리는 피카라 등, 1991 ; 로마니 등, 1999; 및 치미도우, 1992에 기재되어 있다.

다른 구체예에서, 상기 용액은 바람직한 폴리페놀의 추출 또는 정제 전 또는 후에 건조될 수 있다. 건조 단계는 식물수로부터 바람직하게는 적어도 약 90％, 더 바람직하게는 적어도 약 95％, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 98％의 물을 제거한다.

하나의 구체예에서, 식물수는 상기 기재된 대로 얻어지며, 저분자량의 단일 페놀 및 폴리페놀, 특히 히드록시티로솔이 풍부한 용액을 제공하기 위해 산성화한다. 하나의 구체예에서, 식물수는 다른 성분의 존재 없이 히드록시티로솔을 선택적으로 풍부하게 한다. 따라서, 주요 폴리페놀계 성분, 히드록시티로솔은 폴리페놀계 일족의 다른 멤버, 불순물, 부유물질(suspended solids), 탄닌 및 식물수에 함유된 다른 분자로부터 분리 또는 풍부해진다.

여전히 다른 구체예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 또는 순수한 히드록시티로솔을 포함한다.

III. 피부염의 치료방법

다른 양태에서, 본 발명은 건선, 습진, 및 피부염과 같은 염증성 피부 상태로부터 고통받는 환자의 간단하고, 저렴하며, 안전한 치료방법을 제공한다. 다른 양태에서, 건선, 습진, 및 피부염과 같은 이러한 피부 상태와 관련된 증상은 여기에 기재된 방법에 의해 치료 또는 완화된다. 본 발명의 이러한 양태에 따라, 올리브의 식물수로부터 얻어진 적어도 5mg 총 폴리페놀을 함유하는 조성물은 건선, 습진, 또는 피부염과 같은 피부 상태로부터 고통받는 환자에게 투여하기 위해 적당한 제제로 조제된다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 5mg/캡슐을 함유한다.

실시예 1∼6에서 설명한 대로, 본 발명을 지지하여 수행된 연구에서, 식물수 조성으로 구성된 조성물이 제조되고 피실험자에게 투여되었다. 간단하게, 올리브의 씨를 발라내 과육을 분쇄 및 압축하여 액체상 혼합물 및 고체 부생성물을 제조한다. 고체 부생성물을 여과 및 원심분리하여 액체상 혼합물로부터 분리 및 제거하였다. 액체상 혼합물을 오일에 잔류시키고 수성 분획을 분리하였다. 수성 상을 따라 버리고 시트르산으로 산성화하여 pH 2∼4로 맞추었다. 산성화된 수성 분획을 진공 하에 증류하여 농축시키고 진공 하에 스프레이 건조 또는 오븐 건조시켜 분말을 얻었으며, 실시예 1∼6에서 사용된 대로 정제를 제조하기 위해 사용되었다. 실시예 1∼6에서 사용된 시험 조성물 정제의 제형은 표 1에서 설명된다. 각 정제는 90mg의 올리브 과육 고체, 5.4mg의 총 폴리페놀, 및 ∼2.5mg의 히드록시티로솔을 함유하였다.

한 구체예에서, 상기 조성물은 건선 치료 용도에 적합하다. 건선은 일반적으로 매년 발생하는 150,000 내지 260,000명의 새로운 환자와 함께 미국 내에서 약3.35∼6.5백만명을 침범하는(Roenigk and Maibach eds. 2nd ed. New York: Marcel Dekker; 1991, pp. 213-214) 약간 상승되고 은빛 비늘을 갖는 잘 정의된 플라크로 특징지워진 만성 피부질환이다(www.emedicine.com). 가족 관련성이 다인성 유전질환(Multifactorial) 패턴의 세 경우 중 하나로 존재한다. 7개 정도의 감수성 유전자좌가 가장 중요한 것으로 나타난 염색체 6p21.3 내의 PSORS1과 함께 확인되었다(Asumalahti et al., 2003). 그렇지만, 단지 약 10％의 유전자 캐리어만이 이 질환을 발전시키는 것처럼 감수성은 낮은 침투도를 갖는다(Swanbeck et al., 1997, Elder et al., 2003).

증상은 얇은 조각의 흰색 축적물로 덮여진 도드라진 붉은 피부의 반점을 포함한다. 어떤 종류의 건선에서 증상은 도드라지고, 붉은 영역(농포성 건선) 또는 화상(발탁성(erythrodermic)) 외관을 포함한다. 다른 증상은 극심한 가려움증 및 화상을 포함한다. 어떤 환자는 하나의 반점 또는 두개를 가질 수 있고, 다른 환자는 그의 몸 위에 넓은 범위를 가질 수 있다. 일반적으로, 증상은 무릎, 팔꿈치, 머리 가죽, 손, 발, 또는 등허리(lower back)에서 종종 발견된다. 신체적으로, 만일 신체의 2％ 이하를 포함하면 환자는 경증으로 간주된다. 3 내지 10％는 보통으로 간주된다(www.psoriasis.org)

가장 일반적인 형태(약 80％)인 판상형 건선과 상이한 몇 가지 타입의 건선이 있다. 판상형 건선의 특징은 윤곽이 뚜렷한 붉은 색 반점이나 부전각화증으로 인한 은백색 딱지로 덮힌 염증을 일으켜 부풀어진 손상부위가 있다는 것이다(www.psoriasis.org). 부전각화증은 피부 세포의 증가된 생산 및 이동에 의한 것이다. 통상적인 피부에서는, 각질세포로 불리는 세포로 주로 구성된 외부층은 27일 내지 28일 마다 새로 형성된 각질세포로 교체된다. 부전각화증을 가지고 있으면, 이러한 프로세스가 대략 3일 또는 4일만에 진행된다. 이러한 세포는 피부층에 포함될 수 있는 것보다 빨리 피부표면으로 이동하고, 그 결과 각질세포는 축적되어 딱지나 손상부위를 형성한다. 다른 징후로서 혈관 확장 및 염증성 세포(www.skincarephysicians.com)를 포함한다. 판상형 건선은 통상적으로 손상된 무릎, 팔꿈치, 두피, 몸통 및 손톱의 표면에 나타날 수 있다.

적상 건선은 주로 어린이에게 발생하며 대체로 몸통, 팔, 다리에 다수의 작은 붉은 반점이 나타나는 것이 특징이다. 적상 건선은 종종 상부호흡기감염 후에 발생하며 건선이 자기면역질환을 일으킬 수 있다는 이론을 제시한다. 농포성 건선은 작은 농포(고름을 포함하는 피부 물집)이 나타나는 것이 특징이며 일반적으로 넓게 분포하거나 특히 손이나 발(수장족저 농포성 건선)에 국한될 수 있다. 농포성 건선은 홍반, 농포, 그리고 딱지로 진행되는 사이클을 나타낼 수 있다. 굴측 건선은 피부가 접힌 곳 또는 주름부분(겨드랑이, 사타구니, 가슴 하부)의 굴곡 표면에서 주로 발생하고 붉은색의 염증이 나타나기는 하지만 딱지를 포함하지 않는 매끈한 피부 표면을 나타낸다. 홍피성 건선에서는 일반적으로 넓게 분포된 홍반, 충혈부위 및 미세한 딱지가 나타낸다(www.psoriasis.org).

현재의 치료 방법은 국소요법, 광선요법, 그리고 전신요법을 포함한다. 국소요법은 보습 크림 및 로션, 안트랄린, 칼씨포트린, 칼씨트리올, 코르티코스테로이드, 살리실산, 타르, 그리고 타조로틴을 포함한다. 광선요법 또는 광요법은 수백년 동안 건선을 치료하는데 사용되어 왔다(Lebwohl et al., 2004). 현재의 치료 방법은 광민감성 약제(PUVA)의 섭취 또는 국소 도포와 함께 UVB, UVA를 이용한 치료법, 기후요법, 그리고 레이저요법을 포함한다. 전신요법은 손상 부위가 넓거나 자주 재발하는 경우에 적용된다(Ho, 2004). 허용된 전신요법은 메토트렉세이트, 아시트레틴, 그리고 시클로스포린을 포함한다. 그러나, 많은 환자들은 전신 치료에 대해 난치성이거나 둔감하다(Mason and Krueger, 2001). 또한, 전신치료에 수반되는 부작용 및/또는 전신치료의 독성은 전신치료의 연속적인 사용에 대해 환자들이 감당할 수 없게 한다. 또한, 항생물질, 타크롤리무스와 같은 면역억제제, 그리고 히드록시유레아를 포함하는 많은 대체요법이 있다(Lebwohl et al., 2004).

건선을 앓고 있는 환자의 75％가 (감염된 신체 표면적의 20％보다 작거나 건선 면적 피해도(Psoriasis Area Severity Index:PASI) 지수가 10보다 작은) 가벼운 보통의 임상 피해를 가지고 있으며 국소요법의 외래진료로 만족스럽게 치료할 수 있는 것으로 추정된다. 그러나 국소 약제로 치료를 받은 환자에게 100％의 완치가 이상적인 기대인 것은 아니다. 보고된 완치율은 타자로틴 겔에 의한 2％에서부터 0.005％의 칼시포트리올 연고와 0.1％의 베타메타손 연고의 혼합에 의한 45％까지에 이른다. 부가적으로, 건선에 대한 국소요법은 치료 프로그램이 진행되는 동안 내과의사와 환자 모두가 고려하여야 하는 심각한 부작용을 가지고 있다(Bruner et al., 2003).

현재 건선에 대한 치료법은 없는 상태며 치료의 1차적인 목표는 건선과 관련된 증상을 줄이거나 개선하여 플라크의 사이즈, 두께, 분포 면적, 홍반, 농포를 감소시키는 것이다. 치료에 대한 반응(즉, 증상의 감소)의 측정은 대체로 내과의사 통합 평가(physician global assessment:PGA) 또는 건선 면적 피해도(PASI) 지수에 기초하고 있다. 치료전 기준 지수로부터 50％의 감소는 대체로 긍정적인 반응으로 받아들여지고 75％ 이상의 감소는 대체로 완치에 가까운 우수한 반응으로 받아들여진다(Marchetti et al., 2005).

자연적 병력 중에 통상적으로 재발과 완화가 나타난다. 또한, 많은 케이스가 알려진 치료법에 대해 저항성을 가지거나 난치성을 나타낸다. 국소요법은 2.25개월 내지 4개월 동안 연속적으로 치료법을 유지하면 환자의 65％ 내지 81％가 증상의 완화를 보인다. 광선요법은 3개월 내지 5.5개월의 기간 동안 연속적으로 치료법을 유지하면 환자의 62.5％ 내지 80％가 증상의 완화를 보인다(Marchetti et al., 2005).

본 발명의 식물수 조성물은, 글루코코르티코이드 및/또는 면역억제제로 예시되는, 종래의 치료법에 저항하는 것으로 증명된 건선의 치료에 특히 적합하다. 본 발명을 지지하는 것으로 수행되는 연구에서, 식물수를 포함하는 조성물이 준비되었고, 실시예 3 및 6에서 나타난 바와 같이, 건선으로 고통받고 있는 시험 대상에 투여되었다. 시험 조성물은 정제로 제제화되었고, 이 제제는 표 1에 나타난다. 간단히 말해서, 각각의 정제는 90mg의 올리브 과육 제제, 5.4mg의 총 폴리페놀, 및 2.5mg의 히드록시티로솔를 포함하였다. 실시예 3에서 기재된 대로, 무릎과 정강이에 화농성의 건선으로 고통받고 있는 환자를 식물수 조성물의 정제로 매일 치료하였다. 환자는 이전에는 항생제 및 항히스타민제로의 치료에 저항하였다. 도 3A-3B는 식물수 조성물로 치료하기 전에 환자의 정강이, 종아리 및 무릎 상의 손상을 보여준다. 도 3C-3D에 나타나듯이, 2달의 치료 후에, 손상의 괴로움 및 정도가 크게 감소되었다. 정강이 앞쪽의 크고 불연속한 손상은 완전히 제거되었다. 정강이 및 종아리의 측면 상의 전신 손상의 범위가 적어도 40-50％ 만큼 감소하였다. 3달의 치료 후에, 정강이 상의 손상이 거의 회복되었고, 무릎 상의 손상이 크게 개선되었다 (도 3E). 추가적으로, 종아리 상의 손상의 범위는 적어도 60-70％ 감소되었고 (도 3F), 홍반은 남은 손상 부위에서 감소하였다.

실시예 6에 기재된 바와 같이, 무릎, 발, 및 발목 상에 손발바닥 고름물집건선 및 전신 고름물집건선으로 고통받고 있는 환자를 식물수 조성물로 치료하였다. 환자는 이전에 글루코코르티코이드로 및 면역억제제로 2.5년 동안 치료후에 이 치료에 대하여 저항하는 것이 증명되었다. 도 6B 및 6D에서 보듯이, 손발바닥 고름 물집건선은 양발의 발바닥 및 양손의 손바닥의 90％ 넘게, 손가락과 발가락부터 손톱과 발톱에까지 확장하여 커버하였다. 추가적으로, 환자는 발, 발목, 및 정강이상에 큰 농포를 나타내었다 (도 6A 및 6C). 식물수 조성물로서 2달의 치료 후에, 환자는 건선과 관련된 홍반 및 가려움증에 증진을 보고하였다. 손상의 정도 및 범위는 3달의 치료 후에 충분히 증진되었고, 면역억제제의 복용량이 절반 정도 감소되었다. 8달의 치료 후에, 건선이 정강이, 발목 및 발등에서 회복되었다 (도 6E). 더욱이, 손발바닥 손상이 발톱의 일부 나머지 변형 및 변색을 제외하고는 경감되었다 (도 6F-6H).

다른 구체예에서, 본 조성물은 습진의 치료용으로 적합하다. 습진은 피부의 염증을 수반하고 몸의 면역 시스템의 비정상적인 반응인 것 같다. 습진의 몇몇 종류에서는, 자극물질에 반응하는 염증이 지나치게 활동하여, 가려움과 긁음을 유발한다. 습진은 전염성은 아니고 일반적으로 치료될 수 없다. 현재, 치료는 증상을 개선하고 자극유발을 피하는 것에 초점을 맞추고 있다. 습진의 예는 아토피 습진, 알레르기성 접촉 피부염, 자극원 접촉 피부염, 지루성 피부염, 정맥류 습진, 원형습진, 및 원반모양 습진을 포함한다. 습진의 증상은 건조, 벗겨짐, 열, 물집, 및 가려움을 포함한다. 가벼운 상태에서는 피부는 건조하고 열이 나고 가렵고, 반면 좀더 심각한 상태에서는 피부는 울퉁불퉁해지고 벗져지고 출혈이 나게 됩니다. 습진의 원진은 많고 다양하며, 유전, 알레르겐, 자극원(화학물질, 세제 등), 알레르겐(니켈 등), 및 효모 증가를 포함하여 습진의 특정 종류에 의존한다 (www.medinfo.co.uk). 아토피 습진 또는 아토피 피부염은 알레르기에 대하여 유전된 경향으로 생각되는, 만성 표면 염증이다. 유아에 일반적이고 보통 생후 2달과 18달 사이에 보통 나타난다. 아토피 습진은 종종 어린이 시절까지 깨끗해지고 대부분 사춘기까지 그 상태를 벗어난다. 원형 습진은 피부 상의 원형의 가려운 비늘로 덮힌 조각으로 존재한다. 이러한 습진의 원진은 알려지지 않았다. 치료는 코르티코스테로이드 연고를 포함하지만, 이 치료법에 대하여 종종 내성이 있다 (Encyclopedia of Medicine, Clayman, Ed., Random House, NY, 1989). 몸의 면역 시스템이 피부과 접촉한 물질에 대하여 반응할 때, 알레르기성 접촉 피부염이 발전한다. 대표적인 물질은 니켈, 향수, 고무 및 약물을 포함한다. 지루성 습진은 일반적으로 1살 이하의 유아 및 20살과 40살 사이의 성인에게 영향을 미친다. 지루성 습진은 가벼운 비듬과 같이 두피 상에 일반적으로 보이지만, 얼굴, 귀 및 가슴까지 퍼질 수 있다. 피부는 붉고 염증이 일어날 수 있고 피부는 얇은 조각으로 벗겨질 수 있다. 성인의 상태는 효모의 증가에 의해 유발될 수 있고 항균 크림으로의 치료가 필수적일 것이다.

습진의 치료는 연화제, 국소 및 경구 스테로이드, 국소 면역조절제(타크롤리무스 및 피메크롤리무스 등), UV 광선, 항히스타민제, 크림, 연고, 피부에 습기를 주기 위한 샤워 및 목욕 오일, 이브닝 앵초 오일 보충제, 광선 요법, 시클로스포린을 포함하는 면역 시스템 억제제, 및 습진으로부터의 전염에 대한 항생제를 포함한다 (www.medinfo.co.kr).

다른 구체예에서, 본 발명의 식물수 조성물은 습진, 특히 글루코코르티코이드, 항히스타민제, 및/또는 항생제로 예시되는, 종래 치료에 내성이 있거나 저항하는 것으로 증명된 습진의 치료에 적합하다. 본 발명을 지지하는 것으로 수행되는 연구에서, 식물수를 포함하는 조성물이 준비되었고, 실시예 2 및 4에 나타난 바와 같이, 알레르기성 피부염으로 고통받고 있는 시험 대상에 투여되었다. 추가적으로, 식물수 조성물이 준비되었고, 실시예 5에 기재된 대로, 지루성 피부염 및 적색 편평 태선으로 고통받고 있는 시험 대상에 투여되었다. 시험 조성물은 정제로 제제화되었고, 이 제제는 표 1에 나타난다. 간단히 말해서, 각각의 정제는 90mg의 올리브 과육 고체, 5.4mg의 총 폴리페놀, 및 2.5mg의 히드록시티로솔를 포함하였다.

실시예 2에 기재된 바와 같이, 동맥 섬유성 연축에 대하여 디기톡신을 처방 받은 환자는 디기톡신에 반응하는 약물 민감성 피부염의 반복적인 일로 고통받고 있었다. 그 환자는 질병의 발발 동안 2, 3일 동안 항히스타민제 및 글루코코르티코이드를 처방받았다. 도 2A-2B에서 보듯이, 치료 전에, 디기톡신-유발 피부염 발발은 손목, 팔뚝 위쪽, 및 발목 중간 상의 수많은 홍반 손상으로 나타났다. 도 2C-2D에서 보듯이, 식물수 조성물로의 단 2달의 치료 후에, 손목, 팔뚝 및 발목 상의 손상은 완전히 회복되었다.

실시예 4에 설명된 바와 같이, 팔뚝, 손목, 및 손에 알 수 없는 원인의 알레르기성 피부염(도 4A-4B)을 가진 것으로 진단된 환자는 식물수 조성물으로 치료되었다. 이 환자는 맨 처음 2년에 걸쳐 항히스타민제 및 글루코코르티코이드로 치료받았으나, 그 치료에 효과가 없는 것으로 증명되었다. 그 다음, 이 환자는 식물수 조성물으로 치료받았다. 간단히 말하자면, 표 1에 공식화된 두 정제가 환자에게 매일 경구 투여되었다. 이러한 식물수 조성물으로 한 달의 치료 후, 병변은 항히스타민제 및 글루코코르티코이드를 중단하기 충분할 정도로 치료되었다. 이러한 식물수 조성물로의 두 달의 치료 후, 도 4C-4D에 도시된 바와 같이, 병변의 시각적 증상은 없었다. 5개월의 치료 후, 병변은 진정되었다(도 4E-4F).

실시예 5에 설명된 바와 같이, 두피의 지루성 피부염 및 손바닥 및 손목에 편평 홍색 태선을 가진 것으로 진단된 환자는 식물수 조성물으로 치료되었다. 편평 홍색 태선의 치료는 아래에 더욱 상세하게 설명된다. 치료 전에, 지루성 피부염은 일반적인 홍진 및 이마에 홍진 및 염증으로 존재하였다, 도 5F 참조. 이마의 90％가 염증 및 붉은 병변으로 덮여 있었다. 이 환자는 식물수 조성물로 치료되었다. 간단히 말하자면, 표 1에 공식화된 두 정제가 일일 기준으로 환자에게 경구 투여되었다. 도 5G에 도시된 바와 같이, 단 두 달의 치료 후, 이마에 병변은 거의 치료되었다. 도 5H-5에 도시된 바와 같이, 9개월 및 11개월의 치료 후, 각각, 두피의 피부염 또한 감소된 홍진 및 염증으로 알 수 있듯이 치료되었다.

다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 결절성 홍반 치료에 적합하다. 결절성 홍반은 무른, 적색 돌기를 특징으로 하는 염증 상태이며, 일반적으로 정강이에서 발견되지만, 또한 엉덩이, 종아리, 발목, 허벅지, 및 상체와 같은 신체의 다른 영역에서 발생할 수 있다. 매우 종종, 결절성 홍반은 개별 질환이 아니라, 몇몇 다른 질환의 징후, 또는 약물 민감의 징후이다. 전형적인 치료는 항생제, 잠재 원인의 치료, 통증 완화제, 코르티코스테로이드(www.umm.edu)를 포함한다. 실싱예 1에 설명된 바와 같이, 알 수 없는 원인의 결절성 홍반을 앓고 있는 환자는 식물수 조성물으로 성공적으로 치료되었다. 이 환자는 프레도닌으로의 치료에 이미 효과가 없었다. 도 1A-1B에 도시된 바와 같이, 이 환자는 허벅지, 정강이 전후방에 몇몇 큰(1인치/2.54cm 이상의) 적색 병변을 가지고 있었다. 이 환자는 식물수 조성물로 치료되었다. 간단히 말하자면, 표 1에 공식화된 두 정제가 매일 환자에게 경구 투여되었다. 이러한 식물수 조성물로의 두 달의 치료 후, 이 환자는 병변이 상당히 치료된 것으로 보고되었고, 프레도닌을 중단하였다. 4개월의 치료 후, 결절성 홍반은 완화되었다. 7개월의 치료 후, 결절성 홍반은 병변의 시각적 증상 없이 치료되었다(도 1C-1D).

또 다른 구체예에서, 식물수 조성물은 편평 홍색 태선 및 두드러기성 태선을 포함한 태선 질환의 치료에 사용하기 적합하다. 편평 홍색 태선은 아마도 자가면역질환인 특발성 질환이다. 임상적 징후는 다각형의, 평평한, 번질거리는 여드름 및 가려움을 포함한다. 또한, 이 여드름은 핑크색 또는 적색은 물론, 과색소성 적갈색일 수 있다. 또한, 손톱에 영양실조가 나타날 수도 있다. 주로 발생하는 위치는 손목, 정강이, 하체의 발목, 천골부, 입, 및 생식기를 포함한다. 치료는 클로베타솔 프로프리오네이트 및 베타메타손 프로프리오네이트 연고 같은 국부성 스테로이드, 및 프레디존과 같은 침투성 스테로이드, 장기 항생제, 구강 항진균제, 광선 요법, 아시트레틴, 메토트렉세이트 및 히드록시클로로퀸, 및 타크롤리무스 연고 및 피메크롤리무스 크림, 및 칼시네우린을 억제하는 면역조절제를 포함한다(www.dermnetnz.gov). 두드러기성 태선 또는 "두드러기"로 더욱 일반적으로 알려진 두드러기성 구진은 국부적으로 불룩한 봉우리(팽진) 및 피부의 홍진에 의해 특징지어진다. 이러한 상태는 벌레 물림, 약물 민감, 또는 다른 환경적 원인에 의한 알레르기 반응에 의해 통상적으로 촉발된다(www.webmd.com).

실시예 5에 설명된 대로, 편평 홍색 태선으로 고통받는 환자가 식물수 조성물로 효과적으로 치료되었다. 이 환자는 작게 일어난 확대된 반점, 중간의 팔뚝상의 병소뿐만 아니라 손등 위의 붉은 병소를 나타내며, 이는 도시되지 않았다. 2개월의 치료 후, 병소의 홍반은 개선되었다(도 5A-5B). 식물수 조성물로 5개월간 치료 후, 병소의 범위와 정도는 더 개선되었다(도 5C-5D). 손등 및 전방 팔뚝 상의 병소의 범위는 적어도 30-40％까지 감소되었고, 후단 팔뚝 상의 병소의 가시적 증거는 없었다. 9 개월의 치료후, 손등의 병소는 시각적 검사로는 병소의 증거가 나타나지 않는 차도가 있었고, 이는 도 5E를 참조하라.

추가 구체예에서, 식물수 조성물은 광과민성 피부염 또는 광-피부염의 치료에 적합하다. 다수의 생물학적 또는 합성 물질은 환자를 태양광에 대한 노출에 민감하게 하여, 환자들의 시스템에 화합물이 존재할 때 태양광에 노출된 환자들의 피부 영역에 피부염을 발달시키도록 한다. 이러한 물질들은 다른 것들 중에서 디메틸에클로레테트라사이클린, 술폰아미드, 그리세오풀빈, 및 클로로프로마진과 같은 약물, 일부 화장품 및 향수에서 보이는 에오신과 같은 색소, 타르 제품, 소랄렌과 같은 화합물을 포함한다. 이러한 유형의 피부염은 대개 민감하게 하는 화합물이 환자 시스템 내에 있을 때만 피부염이 발생하는 가역적인 것이다. 광-피부염은 홍반, 스케일링, 및 수포를 태양광에 노출된 영역에서 소양증과 함께 임상적으로 나타낸다. 병소는 소양증 없이 또는 소양증과 함께 과다색소침착만을 나타낸다(www.delhihomeo.com). 현재 치료는 습진에 대해 상술한 것과 유사한 치료뿐 아니라 대양광 및/또는 민감하게 하는 화합물에 대한 노출을 제한하는 것을 포함한다.

건선에 대해 상술한 바와 같이, 다수의 경우에, 건선 및 습진과 같은 염증성 피부 질환은 종래 치료에 대해 내성이 있으며, 즉, 치료를 해도 증상의 개선을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 실시예 1-6에 나타낸 바와 같이, 본 조성물은 다른 것들 중에서 건선, 습진, 및 피부염과 같은 염증성 피부 상태의 전신 치료에 적합하다.

환자는 하나 이상의 염증성 피부 상태로 고통을 받고 있음이 이해될 것이다. 실시예 4 및 5에 나타낸 바와 같이, 본 조성물은 하나 이상의 염증성 피부 상태의 동시 치료에 더 유용하다.

A. 투여

송달 경로는 경구 및 비경구 경로(정맥, 피하, 복막내, 및 근육내)를 포함하는 다양한 전신 경로를 포함하지만, 그에 한정되는 것을 아니다. 이러한 경로를 통한 투여는 조성물을 적절한 제형으로 조제함으로써 달성된다. 비제한적인 예로는 환약, 정제, 캡슐, 현탁액, 시럽, 및 액체 드롭 등을 포함한다. 이러한 제형의 준비는 당업자에게는 일상적인 것이다. 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 경구 투여된다.

상기 조성물은 거의 순수한 형태(올리브 과육 고체 또는 추출물) 또는 약학적으로 수용가능한 담체와 함께 투여된다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 활성 성분으로서 담체에 용해되거나 또는 분산되고, 종래 시행형태에 따라 조제된다. 상기 담체는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체 형태, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 또는, 상기 담체는 경구 투여를 위해 캡슐 또는 기타 보관용기의 형태가 될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 투여를 위한 경구 제형은 정제, 환약, 분말, 캡슐, 시럽, 액체, 및 소프트 또는 하드 젤라틴 캡슐을 포함한다. 상기 담체는 당업자에 의해 사용되는 표준의 약학적으로 수용가능한 다양한 담체 중 임의의 것이 될 수 있다. 적절한 약학적으로 수용가능한 담체의 선택은 선택된 투여 방식에 따라 변하게 될 것임을 이해할 것이다.

바람직한 구체예에서, 조성물은 염증성 피부 상태로부터 고통받는 환자에게 경구 투여된다.

조성물은 다양한 중량비로 페놀계 화합물을 함유하도록 조제될 수 있다. 한 구체예에서, 합성물은 올리유로핀에 대해 다양한 중량비로 히드록시티로솔을 함유 하도록 조제된다. 바람직한 구체예에서, 올리유로핀에 대한 히드록시티로솔의 중량비는 4:1 내지 200:1이고, 바람직하게는 약 10:1, 그리고 보다 바람직하게는 약 100:1이다. 상기 조성물은 또한 약 2:1 내지 약 50:1, 바람직하게는 약 5:1 내지 약 30:1의 히드록시티로솔 대 티로솔의 중량비를 함유하도록 조제될 수도 있다.

하나의 구체예에서, 이 조성물은 히드록시티로솔-부화 조성물이다. 다른 구체예에서, 이 조성물은 정제된 히드록시티로솔을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 이 조성물은 약제학적으로 적합한 담체와 함께 정제된 히드록시티로솔을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 이 조성물은 다른 치료 조성물 및 방법과 조합하여 투여되는 정제된 히드록시티로솔을 포함한다.

본 발명에 있어서 투여용 조성물은, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 검, 칼슘실리케이트, 마이크로크리스탈린셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 물, 알코올 등을 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 통상의 다른 부형제와 조합하여 조제될 수 있다. 이 제제는, 탈크, 마그네슘스테아레이트 및 미네랄오일과 같은 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 감미료 또는 향미료를 더욱 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 대상에 투여한 후 활성성분의 방출이 빠르거나, 유지되거나, 지연되도록 조제될 수 있다. 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 성형물의 형태로 반투과 폴리머 매트릭스를 포함하는 공지의 방법을 사용하여 방출이 유지 또는 지연될 수 있다.

본 발명용 비경구 제제는, 당업계의 표준 기술을 사용하여 제조된다. 여기서 용어 '비경구'란 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내(intrasternal) 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 이러한 제제는 통상 등장염 용액과 같은 비경구적으로 허용가능한 담체를 사용하여 멸균 주사용액으로서, 또는 대상에게 투여하기 전에 멸균 완충액 또는 등장염과 재구성되도록 제조되는 멸균 패키지된 파우더로서 조제된다. 하나의 구체예에서, 이 조성물은 규칙적인 시간간격으로, 예로서, 매일, 하루에 두번, 하루에 세번 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 이 조성물은 일정기간 이상, 예로서, 1 내지 12달 이상 동안 투여된다. 이 조성물의 투여는 무한 기간동안 계속 될 수 있을 것이다. 이 조성물의 투여량은 조성물에 사용된 화합물에 따라 다를 수 있을 것이다. 조성물의 경구 투여를 위한 바람직한 투여량은, (i) 하루 기준으로 약 90-360mg의 고체 올리브 과육 고형물 및/또는 추출물, 특정 구체예에서는 90, 180, 270 및 360mg의 고체 올리브 과육 건조 제제, (ii) 하루 기준으로 약 5-22mg의 총 단일 페놀 및 폴리페놀, 특정 구체예에서는 5, 5.4, 10, 10.8, 16, 16.2, 21.6 또는 22mg, (iii) 하루 기준으로 약 2.5∼10mg의 히드록시티로솔, 특정 구체예에서는 2.5, 5, 7.5 및 10mg을 포함한다. 다른 구체예에서는, 2g/kg 이하로 경구투여되거나, 또는 (iv) 1회 용량당 약 10-20mg의 조성물이다.

투여량은 환자의 나이, 건강, 성별, 키 및 체중, 투여경로 및 화합물의 효율과 같은 요인에 따라 다를 것이다. 필요하면, 화합물을 더 많이 또는 더 적게 투여 할 수 있다.

치료화합물과 조합하여 다른 성분 또는 활성 성분이 투여될 수 있을 것이다. 또한, 치료화합물의 투여와 함께 다른 치료방법이 이용될 수 있을 것이다.

상기로부터, 본 발명의 얼마나 다양한 목적 및 특징이 만족되는지 알 수 있다. 상기 기재로부터 당업자는 본 발명의 이러한 넓은 교시가 다양한 형태로 달성 될 수 있음을 이해할 것이다. 여기에 설명된 구체예 및 하위그룹은 상기 방법 및 조성물과 함께 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명이 특정한 구체예 및 실시예와 관련하여 설명되었으나, 본 발명의 진정한 범위는 이에 한정되어서는 안된다. 첨부된 청구항에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한 다양한 변경 및 변형이 가능하다. 다음의 실시예는 본 발명에 따른 올리브 식물수 유래의 조성물로 피부염 환자를 치료하는 방법을 설명하고 있다. 이하, 실시예를 설명하고자 하나, 본 발명의 범위가 이에 한정되어서는 안된다.

III. 실시예

치료 조성물의 제조

하기 표 1과 같이, 올리브 유래 식물수에서 얻은 조성물로 정제를 조제하였다.

각 정제는 90 mg의 올리브 과육 추출물(고형물), 5.4 mg의 총 폴리페놀 및 ∼2.5mg의 히드록시티로솔을 함유하였다.

실 시 예 1

결절성 홍반 진단을 받았으며, 허벅지, 위쪽 종아리 및 정강이에 1인치(2.54cm) 이하의 작은 손상이 몇개 보였을 뿐 아니라, 왼쪽 허벅지 안쪽 및 양다리의 중앙무릎에 1인치(2.54 cm) 이상의 손상이 있는 45세 여성을 대상으로 하였다(도 1A-1B). 이 환자를 다른 해결책 없이 거의 2.3년 동안 5 mg의 프레도닌으로 치료하였다.

이 환자를 식물수 조성물을 포함하는 2개의 정제로 매일 치료하였다. 상기 조성물로 2개월간 치료한 후에, 프레도닌을 멈추었다. 4개월간 치료한 후에는, 환자의 허벅지, 무릎 또는 다리 아래에 결절홍반의 가시적인 증거가 보이지 않았다. 11개월간 치료한 후에는, 환자에서 상기 홍반의 징후가 전혀 보이지 않았다(도 1C-1D).

실시예 2

71세의 남성이 심방세동에 대해 디지톡신을 처방받고 재발성 알레르기성 피부염 진단을 받았다. 피부염은 손목 전방부, 팔뚝 그리고 내측 발목에 전신성 홍반성 병소로 나타났다(도 2A-2B). 환자는 안티히스타민과 당질코르티코이드로 2.4년간 질환이 발발한 동안 2-3일간 치료하였다.

뒤이어 환자는 매일 2 정제의 식물수 조성물로 치료하였다. 치료 2달 후, 환자는 병소의 시각적 증거 없는 상당한 호전을 보였다(도 2C-2D).

실시예 3

70세의 여성이 건선 화농(화농성 병소가 있는 농포성 건선) 진단을 받고 무릎, 정강이, 종아리, 발목 그리고 내측 발에 광범위한 농포를 나타냈다(도 3A-3B). 환자는 항생제, 이뇨제 그리고 항히스타민제로 치료받았으나 치료에 내성을 나타냈다.

환자를 매일 2 정제의 식물수 조성물로 치료하였다. 치료 2달 후, 환자는 특히 내측 정강이와 종아리 측면에서 농포의 수와 크기의 감소를 보였다(도 3C-3D). 세 달의 치료 후, 환자는 병소가 거의 없어지는 상태로 실질적인 호전을 보였다.

실시예 4

76세 남성이 알레르기성 피부염과 추가적인 진단으로 두드러기성 태선 피부 진단을 받았고, 팔뚝, 손목과 손에 1인치(2.54cm)이상의 홍반을 보였다. 환자는 항히스타민제와 당질코르티코이드로 거의 2년간 치료하였으나 병소가 거의 또는 전혀 해소되지 않았다.

환자는 항히스타민과 당질코르티코이드의 치료에 내성을 보였고, 따라서 식물수 조성물로 치료를 시작했다. 환자는 항히스타민제와 함께 매일 2 정제의 식물수 조성물로 치료하였다. 조성물로 한달 치료 후, 항히스타민제는 정지하였다. 조성물로 치료 2개월 후, 환자는 병소의 상당한 감소를 보였다(적어도 80％의 병소가 해소됨)(도 4C-4D). 치료 3개월 후, 환자는 병소의 시각적 증거를 보이지 않았다. 치료 7개월 후, 환자는 완화 상태를 유지하였고 피부염의 시각적 증거를 계속 보이지 않았다.

실시예 5

66세 남성이 태선양 피부염, 알레르기성 피부염, 및 광과민성 피부염 진단을 받았다, 환자는 이마와 두발선에 지루성 피부염을, 손바닥과 팔목에 평편 홍색 태선을 나타냈다. 편평 홍색 태선은 손의 신근면과 손목에 국지화된 소양성, 구진성 발진을 나타냈다. 환자는 또한 두피와 이마에 홍반성, 융기된 병변에 걸친 각질로 이루어진 지루 피부염을 나타냈다(도 5F).

환자는 고지혈증에 항-고지혈제와 항고혈압제를 10년간 치료하였다. 환자는 뒤이어 협심증용 혈관확장제로 치료하였다.

환자는 고지혈증을 위해 식물수 조성물 매일 2 캡슐 또는 정제로 치료하였다.

1. 지루 피부염

치료 2개월 후, 완전히 해소된 이마에 상당한 호전이 나타났다(도 5G). 치료 9 개월 후, 두피 상의 홍반 병변이 감소되었다(도 5H). 치료 11개월 후, 두피의 병변은 거의 해소되었다.

2. 편평 홍색 태선

조성물로 치료 2개월 후, 환자는 발진 정도의 감소를 보였다(도 5A 및 5C). 치료 5개월 후, 환자는 발진 및 발적의 상당한 감소를 나타냈다(적어도 50％의 병소가 해소됨)(도 5B 및 5D). 치료 9개월 후, 손의 편평 홍색 태선은 완전히 해소됐다(도 5E).

실시예 6

61세 여성이 교원병 및 농포성 건선 진단을 받았다. 환자는 손(바닥) 및 발의 굴근 및 신축근 면에 광범위, 1인치 이상(2.54cm)의 농포를 나타내는 국부적인 수족장농포증을 보였다, 환자는 또한 변형, 조갑박리증 및 지절 손발톱의 변색과 함께 지절골(손가락과 발가락)의 말단농포증을 보였다. 또한 환자는 발, 발목 및 정강이 내측의 전신성 농포성 건선 진단을 받았다. 환자는 먼저 당질코르티코이드 및 제1면역억제제로 치료하였으나 호전이 없었다.

환자는 면역억제제 및 당질코르티코이드에 내성을 보였고 따라서 식물수 조성물로 치료를 시작하였다. 환자는 제2면역억제제와 함께 식물수 조성물 매일 2캡슐/정제로 치료하였다. 치료 2개월 후, 환자는 병변의 정도와 심각성에서 호전이 보고되었다. 식물수 조성물과 함께 치료 3개월 후 면역억제제의 투여를 줄였다. 치료 8개월 후, 환자는 발 바닥의 병변의 현저한 감소(적어도 80％의 병변이 해소됨)와 손바닥의 건선의 경감을 보였다(도 6F-6H). 또한 손톱의 말단농포증이 거의 해소되었고, 그리고 발톱도 상당히 호전되었다. 발, 발목 및 내측 정강이의 전신성 농포성 건선이 해소되었다(도 6E).

본 발명을 특정 실시예와 관련하여 기술하였음에도 불구하고, 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화와 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당해 기술분야의 기술자에게 자명하다.

Claims (22)

1. 면역억제제 또는 글루코코르티코이드 치료에 반응하지 않는 것이 증명된 염증성 피부 상태를 앓는 사람을 치료하는 방법으로서, 올리브의 식물수로부터 획득된 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 이때 투여량은 적어도 1개월 내지 2개월의 기간에 걸쳐 매일 투여했을 때 상기 상태의 실질적인 개선을 야기하기에 효과적인 양인 것을 특징으로 하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 (i) 올리브로부터 식물수를 생성하는 단계, (ii) 식물수에 산을 첨가하여 산성화된 식물수를 생성하는 단계, 및 (iii) 산성화된 식물수를 식물수에 원래 존재하는 올리유로핀의 적어도 약 50％가 히드록시티로솔로 전환될 때까지의 기간 동안 인큐베이션하는 단계에 의해서 생성된 히드록시티로솔-부화 조성물인 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 (i) 올리브로부터 식물수를 생성하는 단계, (ii) 식물수에 산을 첨가하여 산성화된 식물수를 생성하는 단계, 및 (iii) 산성화된 식물수를 히드록시티로솔 대 올리유로핀의 중량비가 약 1:1 내지 약 200:1이 될 때까지의 기간 동안 인큐베이션하는 단계에 의해서 생성된 히드록시티로솔-부화 조성물인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 중량비는 5:1 내지 50:1인 것을 특징으로 하는 방법.
5. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여는 정제, 캡슐 또는 환약의 경구 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여는 액체의 경구 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 피부 질환은 건선인 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 피부 질환은 습진인 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 피부 질환은 알레르기성 피부염인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 피부 질환은 광과민성 피부염인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 피부 질환은 두드러기성 태선인 것을 특징으로 하는 방법.
12. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 총 폴리페놀을 매일 5.4 내지 10.8mg을 송달하는데 효과적인 용량으로 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시티로솔을 매일 2.5 내지 5mg을 송달하는데 효과적인 용량으로 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 타크롤리무스 및 히드록시유레아로 구성되는 군으로부터 상기 면역억제제가 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 면역억제제 또는 글루코코르티코이드 치료에 반응하지 않는 것이 증명된 염증성 피부 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 올리브의 식물수로부터 획득된 조성물의 사용.
16. 제15항에 있어서, 의약은 경구 투여용으로 조제되는 것을 특징으로 하는 사용.
17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 조성물은 (i) 올리브로부터 식물수를 생성하는 단계, (ii) 식물수에 산을 첨가하여 산성화된 식물수를 생성하는 단계, 및 (iii) 산성화된 식물수를 식물수에 원래 존재하는 올리유로핀의 적어도 약 50％가 히드록시티로솔로 전환될 때까지의 기간 동안 인큐베이션하는 단계에 의해서 생성된 히드록시티로솔-부화 조성물인 것을 특징으로 하는 사용.
18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 조성물은 (i) 올리브로부터 식물수를 생성하는 단계, (ii) 식물수에 산을 첨가하여 산성화된 식물수를 생성하는 단계, 및 (iii) 산성화된 식물수를 히드록시티로솔 대 올리유로핀의 중량비가 약 1:1 내지 약 200:1이 될 때까지의 기간 동안 인큐베이션하는 단계에 의해서 생성된 히드록시티로솔-부화 조성물인 것을 특징으로 하는 사용.
19. 제18항에 있어서, 상기 중량비는 5:1 내지 50:1인 것을 특징으로 하는 사용.
20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 정제, 캡슐 또는 환약으로 조제되는 것을 특징으로 하는 사용.
21. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 액체로 조제되는 것을 특징으로 하는 사용.
22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 피부 질환은 건선, 습진, 알레르기성 피부염, 광과민성 피부염 및 두드러기성 태선으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.

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