KR20100039750A - 치아 지각과민 방지용 조성물 - Google Patents

치아 지각과민 방지용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치아 지각과민 방지용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 치아 코팅용 점착성 고분자, 지각과민 방지용 활성물질, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진하는 물질, 민감신경 완화를 위한 활성물질 및 pH 조절제를 포함하는 치아 지각과민 방지용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 치아 지각과민 방지용 조성물에 따르면, 기존의 치아 지각과민 처치제의 사용감을 그대로 유지하면서, 신속하게 지각과민 방지효과를 나타낼 수 있을 뿐만 아니라, 장기적으로 지각과민 방지상태를 유지시킬 수 있는 효과를 기대할 수 있다.
지각과민 방지, 지각과민 예방, 점착성 고분자, 지각과민 방지용 활성물질, 민감신경 완화용 활성물질, pH 조절제

Description

치아 지각과민 방지용 조성물{A Composition for Teeth Desensitizing}
본 발명은 치아 지각과민 방지용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 치아 코팅용 점착성 고분자, 지각과민 방지용 활성물질, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진하는 물질, 민감신경 완화를 위한 활성물질 및 pH 조절제를 포함하는 치아 지각과민 방지용 조성물에 관한 것이다.
치아의 경조직은 3가지로 이루어져 있다. 구강내에 노출되는 치아의 바깥쪽은 법랑질은 덮여 있고, 치조골 내에 위치하는 치아 뿌리 부분의 바깥쪽은 백악질로 덮여 있으며, 이들 안쪽에는 상아질이 존재한다.
백악질은 법랑질보다 약하여 과도한 칫솔질 등에 의하여 쉽게 마모가 된다. 상아질에는 상아세관이라는 미세한 관이 상아질 전체에 걸쳐 분포하고 있다. 상아세관 내에는 치수내 세포의 돌기가 치수에서부터 법랑질 쪽으로 주행하고 있으며, 상아세관과 세포돌기 사이의 공간에는 상아질액이라는 체액으로 채워져 있다.
지각과민이란 조금이라도 신 과일을 먹거나 찬 음료수를 마실 때 치아가 시 린 증상을 나타내거나 또는 그 증상이 오래 지속되거나 심한 경우와 통증으로 발전되는 경우를 가리키는 것으로, 대부분의 경우 지각과민의 원흉은 상아세관과 그 내용물로, 상아세관의 입구가 노출될 때 증상이 나타난다. 상아세관의 입구가 노출되는 가장 흔한 경우는 잘못된 칫솔질(횡마법)에 의한 법랑질 및 백악질의 파괴로 인해 상아세관이 노출되는 경우이며, 치주염으로 인한 치은 퇴축에 의해서 상아세관의 입구가 노출되는 경우도 있다.
어떠한 원인에 의해서든 법랑질이나 백악질이 파괴되면 상아세관의 입구가 외부로 노출되어 상아세관의 세포돌기, 신경 및 상아질액에 의하여 치수쪽으로 자극이 전달된다. 찬 음료수, 신 과일 등으로부터의 자극이 상아세관을 통하여 치수까지 전달되면 치수는 신 것을 인식하며, 심한 경우에는 통증으로 느끼게 된다.
따라서, 지각과민 치료의 요점은 노출된 상아세관의 입구를 폐쇄하여, 치수로의 자극의 전달을 막는 것이다. 치료 방법에는 여러 가지가 있으며, 법랑질 및 백악질의 파괴정도, 증상의 정도에 따라 치료방법을 선택할 수 있다.
우선, 법랑질 및 백악질의 파괴가 심한 경우에는 노출된 상아세관의 입구를 폐쇄한 후 치태조절을 하면 대개의 경우는 그 증상이 사라지거나 완화된다. 또한, 법랑질 및 백악질의 파괴가 미약한 경우에는 치아의 형태 자체가 파괴됨으로 인하여 잇몸과 치아와의 관계가 악화되어 치주질환도 동시에 발생하여 있거나, 앞으로 발생할 가능성이 높으므로 치아자체의 형태를 수복함과 동시에 노출된 상아세관의 입구를 폐쇄하는 방법을 사용하는 것이 좋다.
현재로서는 치아자체의 형태를 수복함과 동시에 노출된 상아세관의 입구를 폐쇄하는 방법으로 치료를 하는 것이 가장 좋은 방법이며, 이때, 심미적으로 자연스럽고 접착성이 강하며 치아의 추가적인 삭제를 최소한으로 할 수 있는 복합레진을 사용하는 것이 바람직하다. 복합레진 대신 아말감이나 금을 사용하는 경우에는 심미성이 떨어으며, 치아를 추가적으로 삭제하여야만 치아의 형태를 수복할 수 있으므로 좋은 방법이라 할 수 없다.
현재 시술되고 있는 상술한 바와 같은 치료 방법은 비용이 많이 필요할 뿐만 아니라 환자가 직접 병원에 내원해야 하는 번거로움이 있어, 과민성 치아 환자들이 가정에서도 손쉽고 경제적으로 치료할 수 있는 수단에 대한 요구가 증가하고 있다.
한편, 특허문헌을 통하여 수산화인회석(hydroxy apatite)(독일특허 제2,134,862호), 염화스트론튬(미국등록특허 제3,122,483호), 포타슘 나이트레이트(미국등록특허 제4,357,318호) 등이 과민성 치아의 치료를 위한 민감신경 완화제로서 보고되어 왔다.
이 밖에도, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 염화나트륨, 인산칼슘, 질산은, 구연산 나트륨 등의 염류가 민감신경 완화제로서 사용되어 왔는데, 이와 같이 민감신경 완화제로서 상기 염류들을 사용한 치약 조성물의 경우, 상기 염류들이 노출된 상아질에 흡수되어 신경섬유 조직을 감싸주면서 완충작용을 함으로써 과민성 치아의 민감신경을 완화시키는 작용을 하는 것으로 알려져 있다.
특히, 미국서부지역 치주학회지 제25권 제2호(1997, 여름)에 수록된 존 W. 페던의 임상문헌과, 미국치주학회지 제48권 제10호(1977, 10)에서의 바레이리 그린 등의 문헌, 미국 치주학회지 제51권 제9호(1980, 9)의 윌라드 J.타블렛 등에 의한 임상문헌 및 미국 치과의사 협회지 제88권(1974.4)의 밀톤 호도쉬 등에 의한 임상문헌에 따르면, 통상적으로 치약에 사용되고 있는 민감신경 완화제 중에서도 포타슘 나이트레이트가 민감신경 완화효과가 가장 뛰어난 것을 알 수 있다.
최근에 과민성 치아를 가진 환자들이 증가함에 따라, 종래 지각과민 치아 치료에 사용했던 물질보다도 지각과민 방지효과가 뛰어나고 충치예방의 효과까지 나타낼 수 있는 물질의 개발이 시급한 실정이다.
이에 본 발명자들은 종래 기술들에서 치아의 지각과민을 치료하는데 사용하였던 치료제들을 개선시키고자 예의 노력한 결과, 치아용 점착성 고분자, 지각과민 방지용 활성물질, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진하는 물질, 민감신경 완화를 위한 활성물질 및 pH 조절제를 이용하여 치아 지각과민 방지용 조성물이 기존의 지각과민 치료제들의 사용감은 그대로 유지하면서도, 신속하게 지각과민 방지 효과를 낼 수 있을 뿐만 아니라, 장기적으로 지각과민 방지상태를 유지시킬 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 신속하게 지각과민 방지효과를 가지고 장기간 지각과민 방지상태를 유지할 수 있는 치아 지각과민 방지용 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 치아 코팅용 점착성 고분자, 지각과민 방지용 활성물질, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진시키는 물질, 민감신경 완화용 활성물질 및 pH 조절제를 포함하는, 치아 지각과민 방지용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, (a) 치아 코팅용 점착성 고분자를 휘발성 용매에 용해시키는 단계; (b) 상기 (a)단계의 휘발성 용매에 용해된 치아 코팅용 점착성 고분자와 지각과민 방지용 활성물질, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진시키는 물질 및 민감신경 완화용 활성물질을 혼합시키는 단계; (c) 상기 (b) 단계의 혼합물에 pH 조절제를 첨가하여 pH를 조절하는 단계; 및 (d) 상기 (c) 단계에서 pH가 조절된 혼합물을 여과시켜 불순물을 제거하는 단계를 포함하는, 치아 지각과민 방지용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 치아 지각과민 방지용 조성물에 따르면, 기존의 치아 지각과민 처 치제의 사용감을 그대로 유지하면서, 신속하게 지각과민 방지효과를 나타낼 수 있을 뿐만 아니라, 장기적으로 지각과민 방지상태를 유지시킬 수 있는 효과를 기대할 수 있다.
본 발명은 일 관점에서, 치아 코팅용 점착성 고분자, 지각과민 방지용 활성물질, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진시키는 물질, 민감신경 완화용 활성물질 및 pH 조절제를 포함하는, 치아 지각과민 방지용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 치아 코팅용 점착성 고분자 100 중량부에 대해서, 지각과민 방지용 활성물질 2 ~ 3 중량부, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진시키는 물질 2 ~ 10 중량부, 민감신경 완화용 활성물질 4 ~ 10 중량부 및 pH 조절제 2 ~ 3중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 사용된 치아 코팅용 점착성 고분자는 치아 점착성을 갖는 역할을 하고, 수화(水和)시에 치아 점착성을 나타내는 특성을 나타내며, 치아표면에 코팅되어 필름을 형성하는 고분자를 가리킨다.
본 발명에 있어서, 상기 치아 코팅용 점착성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)류, 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 폴리아크릴산(polyacrylate) 유도체인 카보머(carbomber), 메틸 비닐 에테르(methyl vinyl ether)와 무수 말레인산(maleic anhydride)의 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드(polyethyleneoxide)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 치아 코팅용 점착성 고분자의 중량평균 분자량은 13,000 ~ 4,000,000인 것을 특징으로 할 수 있으며, 보다 바람직하게는 25,000 ~ 2,000,000인 것을 특징으로 할 수 있다. 여기서, 상기 치아 코팅용 점착성 고분자의 중량평균 분자량이 13,000 미만이면 통상적인 사용량에서 도포에 적합한 점도에 도달하기 어려우며, 4,000,000을 초과하면 저농도에서도 점도가 높아 적용이 어려운 문제점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)류는 폴리비닐피롤리돈(K=12), 폴리비닐피롤리돈(K=15), 폴리비닐피롤리돈(K=17), 폴리비닐피롤리돈(K=25), 폴리비닐피롤리돈(K=30), 폴리비닐피롤리돈(K=60), 폴리비닐피롤리돈(K=90) 및 폴리비닐피롤리돈(K=120)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 이때, 상기 K는 분자량의 길이(중합도)에 비례해서 일반적으로 나타내는 수치를 의미하는 것으로, 분자량이 높아질수록 점도 또한 커지고, K값도 비례해서 커진다. K 값에 대하여는 미국약전에 기술되어 있고, 물리화학적 성질에 관해서는 미국약전 및 Handbook of Pharmaceutical Exipients를 참고할 수 있다.
본 발명에서 사용된 지각과민 방지용 활성물질은 치아의 상아세관의 입구에 결정을 형성하여 치아표면의 미세공(微細孔)을 봉쇄하여 치아의 지각과민을 방지하 는 물질로서, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 함량은 상기 치아 코팅용 점착성 고분자 100 중량부에 대해서 2 ~ 3 중량부인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2 ~ 10 중량부이다. 상기 지각과민 방지용 활성물질의 함량이 2 중량부 미만이면 바람직한 지각과민 방지 효과를 얻을 수 없는 문제점이 있고 10 중량부를 초과하면 치아표면 부식, 구강점막 손상 등 안정성이 저하되는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 지각과민 방지용 활성물질은 포타슘 나이트레이트(Potassium Nitrate), 플루오르화주석(Stannous fluoride, SnF2), 모노플루오르인산나트륨(Sodium monofluoride phosphate, MFP), 염화불소(Sodium fluoride, NaF), 규불화소다(Sodium silicofluoride, Na2SiF6), 수산화칼슘(Ca(OH)2), 포타슘 옥살레이트 (Potassium oxalete, K2C2O4) 및 염화스트론튬(Strontium Chloride, SrCl2)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 사용된 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진하는 물질은 상기 지각과민 방지용 활성물질이 치아표면을 보다 빨리 투과하여 상아세공을 막을 수 있도록 하는 물질로서, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진하는 물질의 함량은 상기 치아 코팅용 점착성 고분자 100 중량부에 대해서 2 ~ 5중량부인 것이 바람직하다. 상기 지각과민 방지용 활성물질의 함량이 2 중량부 미만이면 원하는 투과효과를 얻을 수 없는 문제점이 있고, 5중량부를 초과하면 오히려 투과를 방해해 점막을 자극할 위험이 있는 등의 안정성에 문제점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진하는 물질 은 아르기닌의 함유량이 80~90%인 펩타이드인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 아르기닌의 함유량이 80~90%인 펩타이드(peptide)는 TAT(Trans Activator of Transcription), 페너트라틴(penetratin), 폴리라이신(polylysin), 폴리아르기닌(polyarginine) 및 프로타민(protamin) 절편으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 사용된 민감신경 완화용 활성물질은 신경을 마비시켜 치아의 지각과민을 방지하는 물질로서, 상기 민감신경 완화용 활성물질의 함량은 상기 치아 코팅용 점착성 고분자 100 중량부에 대하여 4 ~ 10 중량부인 것이 바람직하다. 상기 민감신경 완화용 활성물질의 함량이 4 중량부 미만이면 신경을 마비시키는 정도가 약하여 치아의 지각과민을 방지하는 효능이 저하되는 문제점이 있고, 10중량부를 초과하면 함량 추가에 따른 이익이 없다.
본 발명에 있어서, 상기 민감신경 완화용 활성물질은 염류, 포타슘 나이트레이트 및 염화스트론튬으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 염류는 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 염화나트륨, 인산칼슘, 질산은 및 구연산 나트륨으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징을 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 pH 조절제는 지각과민 방지용 조성물의 pH를 조절하여 장기 보관시에 안정성을 향상시키기 위해 첨가된 것으로서, 상기 pH 조절제의 함량은 상기 치아 코팅용 점착성 고분자 100 중량부에 대하여 2 ~ 3중량부인 것이 바람직하다. 상기 pH 조절제의 함량이 2 중량부 미만이면 상기 치아 코팅용 점착성 고분자의 pH를 조절할 수 없는 문제점이 있고, 3 중량부를 초과하면 첨가량 증가에 따른 이익이 없고 조성물의 pH가 과도하게 알칼리성이 되므로, 치아나 잇몸에 무리를 줄 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 pH 조절제는 제2 인산나트륨(Disodium phosphate), 제3 인산나트륨(Trisodium phosphate), 피로인산나트륨(Sodium Pyrophosphate), 피로인산칼륨(Potassium Pyrophosphate), 탄산수소나트륨(sodium hydrogen carbonate), 수산화칼륨(potassium hydroxide), 수산화암모늄(ammonium hydroxide), 트리에탄올아민(triethanolamine), 구연산(citric acid), 구연산나트륨(natrium) 및 수산화나트륨(sodium hydroxide)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 지각과민 방지용 조성물은 pH 4.0~11.0인 것을 특징으로 할 수 있다. 이때, 상기 지각과민 방지용 조성물의 pH가 4.0 미만이면 산성이므로 잇몸괴사나 치아를 부식시킬 문제점이 있고, 11.0을 초과하면 알칼리성이 되므로 잇몸이나 치아에 무리가 갈 수 있는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 치아 지각과민 방지용 조성물은 감미제 및/또는 향료를 추가로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 감미제는 상기 치아 지각과민 방지용 조성물의 사용감을 높이고 다른 조성물로 인하여 발생 할 수 있는 쓴맛을 없애기 위해서 사용되며, 상기 감미제의 함량은 전체 조성물 100 중량부에 대하여 2 ~ 10중량부인 것이 바람직하다. 상기 감미제의 함량이 2 중량부 미만이면 상기 치아 코팅용 점착성 고분자에서 단맛을 느낄 수 없고, 10 중량부를 초과하면 단맛이 너무 과도해져 오히려 사 용시 불쾌감을 줄 수 있는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 감미제는 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 스테비오사이드 및 사카린으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 향료는 상기 치아 지각과민 방지용 조성물에 사용감을 높이고 다른 조성물로 인하여 발생할 수 있는 냄새를 없애기 위해서 사용되며, 상기 향료의 함량은 상기 치아 코팅용 점착성 고분자 100 중량부에 대하여 2 ~ 10 중량부인 것이 바람직하다. 상기 향료의 함량이 2 중량부 미만이면 상기 치아 코팅용 점착성 고분자에서 향기를 느낄 수 없고 10 중량부를 초과하면 향이 너무 과도해지는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 향료는 멘톨, 페퍼민트오일, L-멘톨 및 계피산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 치아 지각과민 방지용 조성물은 젤 또는 액상인 것을 특징으로 할 수 있으며, 젤 또는 액상의 형태이므로, 치아표면의 균열된 부분에 잘 스며들어 더욱 효율적으로 점착될 수 있는 효과가 있다.
본 발명에 있어서, 상기 치아 지각과민 방지용 조성물은 (a) 치아 코팅용 점착성 고분자를 휘발성 용매에 용해시키는 단계; (b) 상기 (a)단계의 휘발성 용매에 용해된 치아 코팅용 점착성 고분자와 지각과민 방지용 활성물질, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진시키는 물질 및 민감신경 완화용 활성물질을 혼합시키는 단계; (c) 상기 (b) 단계의 혼합물에 pH 조절제를 첨가하여 pH를 조절하는 단 계; 및 (d) 상기 (c) 단계에서 pH가 조절된 혼합물을 여과시켜 불순물을 제거하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 휘발성 용매는 치아 코팅용 점착성 고분자를 용해시키기 위하여 사용되며, 상기 휘발성 용매의 사용량은 상기 치아 코팅용 점착성 고분자 100 중량부에 대하여 200 ~ 240 중량부인 것이 바람직하다. 상기 휘발성 용매의 사용량이 200 중량부 미만이면 상기 치아 코팅용 점착성 고분자를 모두 용해시킬 수 없는 문제점이 있을 뿐 만 아니라, 조성물을 치아에 적용하여 코팅 시 빠르게 휘발되지 않아 사용시 불편함을 줄 수 있다. 240중량부를 초과하면 사용량 증가에 따른 이익이 없다.
본 발명에 있어서, 상기 (a)단계의 휘발성 용매는 에탄올(ethanol), 메탄올(methanol) 및 부탄올(butanol)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 치아 지각과민 방지용 조성물은 치아의 상아세관을 막는 동시에 민감신경을 마비시켜, 치아 지각과민 방지 효율이 한층 향상되었으며, 치아에 적용시 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진하는 물질로 인해 보다 신속하게 치아에 점착되어 신속하게 그 효과를 나타낼 뿐만 아니라, pH 조절제의 작용으로 인하여 그 효과가 장기적으로 지속될 수 있는 특성이 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 지각과민 방지용 액상 조성물의 제조
치아 코팅용 점착성 고분자로서 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 지각과민 방지용 활성물질로서 포타슘 옥살레이트, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진시키는 물질로서 아르기닌의 함유량이 80~90%인 펩타이드(peptide), 민감신경 완화용 활성물질로서 질산칼륨, 염화스트론튬 pH 조절제로서 KOH를 준비하고, 휘발성 용매로서 60% 에탄올을 제조한 다음, 지각과민 방지용 액상 조성물을 제조하였다.
1-1. 치아 코팅용 점착성 고분자를 휘발성 용매에 용해시키는 단계
증류수 40ml와 0.5% 폴리비닐알코올 0.5g을 혼합하여 85~90℃에서 30분간 가열하여, 상온까지 식힌 후, 99.9% 무수에탄올 60ml을 첨가하여, 휘발성 용매인 60% 에탄올 100ml를 제조하였다.
그 후, 상기 60% 에탄올 100ml에 폴리비닐피롤리돈 2g을 용해시켰다.
1-2. 지각과민 방지용 활성물질, 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진시키는 물질 및 민감신경 완화용 활성물질의 혼합
1-1에서 제조된, 폴리비닐피롤리돈 2g이 용해된 60% 에탄올 100ml에 포타슘 옥살레이트 0.05g, 아르기닌의 함유량이 80~90% 이상인 펩타이드 0.05g, 포타슘 나이트레이트 0.05g 및 염화스트론튬 0.05g을 혼합시킨 혼합물을 제조하였다.
1-3. pH 조절 단계
1-2에서 제조된 혼합물에 KOH을 첨가하면서 pH를 조절하여, 상기 혼합물의 pH가 7.0이 되도록 하였다.
1-4. 불순물 제거 단계
75mm Diameter membrane filter, 45mm Neck(NALGENE, USA)를 이용하여 1-3에서 pH가 조절된 혼합물을 여과시켜, 지각과민 방지용 액상 조성물을 제조하였다.
실험예 1: 실시예 1에서 제조된 치아 지각과민 방지용 액상 조성물을 이용한 실활 치 테스트
실시예 1에서 제조된 지각과민 방지용 액상 조성물이 지각과민 예방 또는 치료제로서의 치아표면 미세공 봉쇄에 대한 기능을 평가하기 위하여, 실활치를 이용하여 상아세관 밀봉효과를 전자현미경으로 관찰하였다. 여기서, 실활치(失活齒, non-vital tooth)란 외부의 충격이나 충치에 의해 치아 안의 치수가 죽어 치아 안의 미세한 틈으로 들어가 변색을 일으키고 결국 치수 속의 혈액 성분 중 헤모글로빈이라는 성분 때문에 짙은 회색이나 심한 경우 검게 변색된 치아를 의미한다.
0.1M Cacodylate buffer 100ml에 3% Glutaraldehyde 3ml를 첨가하여 제조한 4℃의 정제수에 뽑은지 한 달이 안 된 충치가 없는 어금니 실활치를 담그어 고정시켰다. 상기 실활치는 서울대학교 치과병원에서 치료에 의해 발치되어 더이상 사용하지 못하는 치아를 공급받아서 사용하였다.
1주일 후, 정제수에서 실활치를 꺼내어 법랑질 층을 제거한 후, 1mm 두께로 상아질 디스크로 섹션(section)하였다. 그 후, 상아질 디스크 표면을 6% citric acid로 2분 동안 에칭시킨 다음 (도 1, 도 3의 (a) 및 도 4의 (a)), 상기 정제수로 충분히 세척하여 건조시켰다. 건조된 디스크 표면에 실시예 1에서 제조한 지각과민 방지용 액상 조성물을 도포하여 건조시킨 후, 그 표면을 주사전자 현미경(Field Emission Electron Microscope, S-4700) (Hitachi, Japan)으로 관찰하였다 (도 2, 도 3의 (b) 및 도 4의 (b)).
비교예 1: SuperSeal ( Phoenix Dental , USA )을 이용한 실활치 테스트
지각과민 예방 또는 치료제로서 SuperSeal(Phoenix Dental, USA)의 치아표면 미세공 봉쇄에 대한 기능을 평가하기 위하여, 실활치를 이용하여 상아세관 밀봉효과를 전자현미경으로 관찰하였다.
0.1M Cacodylate buffer 100ml에 3% Glutaraldehyde 3ml를 첨가하여 제조한 4℃의 정제수에 뽑은지 한 달이 안 된 충치가 없는 어금니 실활치를 담그어 고정시켰다. 상기 실활치는 서울대학교 치과병원에서 치료에 의해 발치되어 더이상 사용하지 못하는 치아를 공급받아서 사용하였다.
1주일 후, 정제수에서 실활치를 꺼내어 법랑질 층을 제거한 후, 1mm 두께로 상아질 디스크로 섹션(section)하였다. 그 후, 상아질 디스크 표면을 6% citric acid로 2분 동안 에칭시킨 다음, 상기 정제수로 충분히 세척하여 건조시켰다(도 5의 (a) 및 도 6의 (a)). 건조된 디스크 표면에 SuperSeal(Phoenix Dental, USA)을 도포하여 건조시킨 후, 그 표면을 주사전자 현미경(Field Emission Electron Microscope, S-4700) (Hitachi, Japan)으로 관찰하였다(도 5의 (b) 및 도 6의 (b)).
실험예 2: 실시예 1의 치아 지각과민 방지용 액상 조성물 및 SuperSeal(Phoenix Dental, USA)의 상아세공 폐쇄율 비교
도 3 및 도 5의 사진을 대상으로 하여 화상분석(Image Analysis)을 실시한 후, 하기 수식 (I)을 이용하여 실시예 1의 치아 지각과민 방지용 액상 조성물 및 현재 시판되고 있는 지각과민 방지용 처치제인 SuperSeal(Phoenix Dental, USA)에 의한 상아세공 폐쇄율을 계산하였다. 상아세공 페쇄율은 Tomoro Scope Eye( Tomoro, Korea) 프로그램을 이용하여 측정하였다.
상아세공 폐쇄율 = (폐쇄된 상아세공의 폐쇄면적의 합 / 총 상아세공의 면적의 합)x100 ----------------------------------------------------(I)
그 결과, 실시예 1의 치아 지각과민 방지용 액상 조성물에 의한 상아세공 폐 쇄율 및 SuperSeal(Phoenix Dental, USA)에 의한 상아세공 폐쇄율은 각각 97.11% 및 42.82%로 실시예 1의 치아 지각과민 방지용 액상 조성물의 상아세공 폐쇄율이 SuperSeal(Phoenix Dental, 미국)에 비해 2배 이상 높게 나타난 것을 알 수 있었다.
이로부터, 본 발명에 따른 치아 지각과민 방지용 조성물이 치아 지각과민을 방지하는데 우수한 효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
도 3의 화상분석 결과
Measurement Table
Name Length Area
Polygon-210 410.83 8244.37
Polygon-211 260.93 4425.31
Polygon-212 319.66 7079.57
Polygon-213 295.51 5705.51
Polygon-214 422.63 11035.58
Polygon-215 280.76 5677.81
Polygon-216 356.96 9036.80
Polygon-217 385.27 10015.42
Polygon-218 348.66 7941.25
Polygon-219 315.11 6737.98
Polygon-220 341.27 7967.40
Polygon-221 265.44 4634.57
Polygon-222 339.92 8232.06
Polygon-223 309.85 5613.19
Polygon-224 260.57 4760.75
Polygon-225 254.53 4266.82
Polygon-226 226.19 3349.76
Polygon-227 248.36 4336.07
Polygon-228 157.65 1558.71
Polygon-229 261.16 4102.18
Polygon-230 253.87 3375.91
Polygon-231 349.53 8092.04
Polygon-232 297.48 6056.33
Polygon-233 280.60 5607.03
Polygon-234 265.66 4394.54
Polygon-235 318.92 7158.05
Polygon-236 335.85 7550.42
Polygon-237 212.69 2925.07
Polygon-238 296.97 6208.67
Polygon-239 329.06 7479.64
Polygon-240 300.31 6119.42
Polygon-241 300.31 5747.06
Polygon-242 304.77 6056.33
Polygon-243 333.55 7398.08
Polygon-244 323.69 7333.46
Polygon-245 312.15 6173.28
Polygon-246 358.86 9050.65
Polygon-247 268.73 3811.37
Polygon-248 306.07 6524.10
Polygon-249 368.67 4491.47
Polygon-250 211.81 2485.01
Polygon-251 223.70 3402.07
Polygon-252 248.69 3594.41
Polygon-253 276.72 5103.88
Polygon-254 241.27 3783.67
Polygon-255 224.55 3455.93
Polygon-256 309.97 6739.52
Polygon-257 304.92 6292.37
Polygon-258 389.91 5530.10
Polygon-259 200.05 2749.66
Polygon-260 420.07 12488.11
Polygon-261 303.67 6116.34
Polygon-262 201.90 2605.02
Polygon-263 358.61 8333.62
Polygon-264 338.81 8110.50
Polygon-265 429.43 11667.98
Polygon-266 317.02 6814.92
Polygon-267 249.63 4372.99
Polygon-268 266.31 4988.48
Polygon-269 323.29 7444.25
Polygon-270 294.21 5813.22
Polygon-271 322.43 6717.98
Polygon-272 218.46 2915.84
Polygon-273 314.90 6733.36
Polygon-274 366.13 9544.57
Polygon-275 200.01 2703.50
Polygon-276 173.82 1820.29
Polygon-277 421.97 11704.91
Polygon-278 441.70 12543.51
Polygon-279 266.34 4933.08
Polygon-280 351.59 8942.94
Polygon-281 285.32 5125.42
Polygon-282 269.22 4960.78
Polygon-283 379.34 9159.90
Polygon-284 221.99 3380.53
Polygon-285 234.62 3388.22
Polygon-286 190.04 2223.43
Polygon-287 231.10 3323.60
Polygon-288 242.64 3288.21
Polygon-289 177.94 1626.41
Polygon-290 192.72 1869.52
Polygon-291 207.87 2760.43
Polygon-292 249.66 3749.82
Polygon-293 289.94 5651.66
Polygon-294 234.37 3497.47
Polygon-295 210.05 2609.64
Polygon-296 374.79 9650.75
Polygon-297 247.82 4263.75
Polygon-298 314.84 6385.62
Polygon-299 285.62 5040.79
Polygon-300 240.46 3852.91
Polygon-301 297.41 5980.94
폐쇄된 상아세공들의 면적의 합 528519.86
Polygon-302 215.44 3000.47
Polygon-303 252.60 4263.75
Polygon-304 282.44 5505.48
Polygon-305 216.98 2378.83
Polygon-306 322.17 6657.97
Polygon-307 306.08 6585.65
Polygon-308 263.72 4448.39
Polygon-309 279.87 5305.45
Polygon-310 246.73 3768.28
Polygon-311 286.02 5473.17
Polygon-312 354.67 8310.53
Polygon-313 363.00 8196.67
Polygon-314 408.89 9643.05
Polygon-315 248.77 4025.25
Polygon-316 368.62 9359.93
Polygon-317 323.47 7428.09
Polygon-318 292.28 5403.92
Polygon-319 271.70 3914.46
Polygon-320 394.72 9681.52
Polygon-321 354.14 8138.20
Polygon-322 414.01 8116.66
Polygon-323 382.69 8592.12
Polygon-324 235.94 3680.58
Polygon-325 498.65 14279.16
Polygon-326 361.47 8696.75
Polygon-327 262.74 4683.81
Polygon-328 451.88 11234.07
Polygon-329 284.19 5257.75
Polygon-330 452.27 12431.18
Polygon-331 395.81 8901.40
Polygon-332 278.91 4829.99
Polygon-333 289.58 4700.74
Polygon-334 371.75 9207.60
Polygon-335 296.64 5442.39
Polygon-336 271.23 5117.73
Polygon-337 257.83 3492.86
Polygon-338 346.80 7675.05
Polygon-339 377.10 9086.04
Polygon-340 219.24 3137.42
Polygon-341 196.39 2509.62
Polygon-342 309.22 6401.00
Polygon-343 251.85 3125.11
Polygon-344 340.13 8018.18
Polygon-345 269.97 4893.08
Polygon-346 368.74 9178.36
Polygon-347 351.72 6630.27
Polygon-348 300.95 5645.50
Polygon-349 276.33 5240.82
Polygon-350 416.53 11217.14
Polygon-351 330.51 6788.76
Polygon-352 372.76 8053.57
Polygon-353 338.13 7662.74
Polygon-354 257.23 4131.42
Polygon-355 255.32 3989.86
Polygon-356 315.56 6716.44
Polygon-357 283.78 5533.18
Polygon-358 287.60 5508.56
Polygon-359 403.60 11095.59
Polygon-360 228.20 3131.26
Polygon-361 344.66 8181.28
Polygon-362 291.98 5331.61
Polygon-363 295.80 5562.41
Polygon-364 292.55 4940.78
Polygon-365 295.29 5945.55
Polygon-366 273.68 4993.09
Polygon-367 321.75 6650.27
Polygon-368 324.58 6861.08
Polygon-369 322.02 6327.15
Polygon-370 305.11 6024.02
Polygon-371 350.56 7708.90
Polygon-372 291.09 5691.66
Polygon-373 290.71 5387.00
Polygon-374 288.15 5533.18
Polygon-375 394.22 8090.50
Polygon-376 364.98 7293.45
Polygon-377 280.06 4596.11
Polygon-378 263.51 4514.55
Polygon-379 282.67 5263.90
Polygon-380 247.42 3512.86
Polygon-381 308.31 5691.66
Polygon-382 318.48 6691.82
Polygon-383 274.44 5056.18
Polygon-384 248.23 3795.98
Polygon-385 327.14 7071.88
Polygon-386 339.19 7770.45
Polygon-387 252.82 4216.05
총 상아세공들의 면적의 합 544236.19
도 5의 화상분석 결과
Measurement Table
Name Length Area
Polygon-105 237.82 3508.24
Polygon-106 221.03 2922.00
Polygon-107 344.27 7325.76
Polygon-108 213.22 2876.30
Polygon-109 264.51 3843.68
Polygon-110 299.96 6065.57
Polygon-111 309.73 6616.42
Polygon-112 182.01 1737.20
Polygon-113 221.94 3362.07
Polygon-114 248.20 4099.10
Polygon-115 341.45 6124.04
Polygon-116 238.74 3785.21
Polygon-117 283.24 5316.22
Polygon-118 204.15 2546.55
Polygon-119 220.49 3314.37
Polygon-120 232.73 2965.08
Polygon-121 280.88 5260.83
Polygon-122 334.37 7573.50
Polygon-123 307.32 6459.48
Polygon-124 283.19 5148.50
Polygon-125 246.95 4092.95
Polygon-126 252.26 4046.79
Polygon-127 276.86 5328.53
Polygon-128 312.66 6265.60
Polygon-129 268.04 5051.56
Polygon-130 258.33 3845.22
Polygon-131 305.04 6039.41
Polygon-132 320.61 6496.40
Polygon-133 328.62 6914.93
Polygon-134 252.69 4279.13
Polygon-135 249.73 4272.98
Polygon-136 394.33 8088.96
Polygon-137 386.02 7073.42
Polygon-138 320.74 6694.90
Polygon-138 269.35 5010.02
Polygon-140 261.90 4851.53
Polygon-141 348.20 8264.37
Polygon-142 268.01 5425.42
Polygon-143 289.66 5013.09
Polygon-144 299.87 5762.44
Polygon-145 306.32 5636.27
Polygon-146 286.29 5448.55
Polygon-147 227.03 3466.70
Polygon-148 236.72 3894.46
Polygon-149 277.87 5176.20
Polygon-150 241.39 3948.31
Polygon-151 268.62 4474.55
Polygon-152 415.82 10612.43
Polygon-153 328.76 6731.83
Polygon-154 272.13 4282.21
Polygon-155 322.70 6685.66
Polygon-156 301.12 5840.92
Polygon-157 336.68 6031.72
Polygon-158 277.37 5188.51
Polygon-159 302.85 5259.29
Polygon-160 249.77 4305.29
Polygon-161 297.37 6451.78
Polygon-162 231.71 3771.36
Polygon-163 293.60 5266.98
Polygon-164 289.86 5550.10
Polygon-165 267.13 4923.85
Polygon-166 264.71 4039.10
Polygon-167 190.88 1754.12
Polygon-168 256.12 4331.45
Polygon-169 264.67 4677.66
Polygon-170 348.99 6787.22
Polygon-171 357.38 8802.92
총 상아세공들의 면적의 합 346705.21
Polygon-172 274.37 4651.50
Polygon-173 285.30 5528.56
Polygon-174 227.13 3280.51
Polygon-175 230.44 2737.35
Polygon-176 331.01 6165.58
Polygon-177 296.43 6127.12
Polygon-178 257.22 7184.20
Polygon-179 263.70 4633.03
Polygon-180 239.94 3891.38
Polygon-181 335.66 5143.88
Polygon-182 301.30 5762.44
Polygon-183 365.98 8336.69
Polygon-184 305.49 5576.26
Polygon-185 280.58 4866.92
Polygon-186 277.35 5205.43
Polygon-187 308.89 6264.06
Polygon-188 259.76 4757.67
Polygon-189 283.15 5408.54
Polygon-190 331.91 6641.04
Polygon-191 247.80 3234.35
Polygon-192 252.29 3860.61
Polygon-193 325.76 6151.73
Polygon-194 236.60 3719.05
Polygon-195 373.20 6687.20
Polygon-196 307.30 4808.45
Polygon-197 328.88 6936.47
Polygon-198 319.35 5603.96
Polygon-199 283.92 5286.98
폐쇄된 상아세공들의 면적의 합 148450.96
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 치아표면을 6% citric acid로 에칭시킨 후, 주사전자 현미경으로 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 2는 치아를 세로로 섹션하여, 6% citric acid로 치아표면을 에칭시켜 준 후, 본 발명에 따른 지각과민 방지용 조성물을 도포한 모습을 관찰한 사진들로서, 주사전자 현미경을 사용하여 각각 1000배율(도 2의 (a)), 3000배율(도 2의 (b) 및 (c)) 및 2000배율(도 2의 (d))로 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 3은 6% citric acid로 에칭시킨 치아표면(a) 및 6% citric acid로 에칭시킨 후 본 발명에 따른 지각과민 방지용 조성물을 도포한 치아표면(b)을 주사전자 현미경을 이용하여 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 4는 치아를 세로로 섹션하여, 6% citric acid로 에칭시킨 치아표면(a) 및 6% citric acid로 에칭시킨 후 본 발명에 따른 지각과민 방지용 조성물을 도포한 치아표면(b)을 주사전자 현미경을 이용하여 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 5은 주사전자 현미경을 이용하여, 6% citric acid로 에칭시킨 치아표면(a) 및 6% citric acid로 에칭시킨 후 SuperSeal(Phoenix Dental, USA)을 도포한 치아표면(b)을 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 6은 치아를 세로로 섹션하여, 6% citric acid로 에칭시킨 치아표면(a) 및 6% citric acid로 에칭시킨 후 SuperSeal(Phoenix Dental, USA)을 도포한 치아표면(b)을 주사전자 현미경을 이용하여 관찰한 사진을 나타낸 것이다.

Claims (17)

  1. 다음을 포함하는 치아 지각과민 방지용 조성물:
    치아 코팅용 점착성 고분자; 지각과민 방지용 활성물질; 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진시키는 물질; 민감신경 완화용 활성물질; 및 pH 조절제.
  2. 제1항에 있어서, 치아 코팅용 점착성 고분자 100 중량부에 대해서, 지각과민 방지용 활성물질 2 ~ 3 중량부, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진시키는 물질 2 ~ 10 중량부, 민감신경 완화용 활성물질 4 ~ 10 중량부 및 pH 조절제 2 ~ 3중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치아 코팅용 점착성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxy ethylcellulose), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)류, 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 폴리아크릴산(polyacrylate) 유도체인 카보머(carbomber), 메틸 비닐 에테르(methyl vinyl ether)와 무수 말레인산(maleic anhydride)의 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드(polyethyleneoxide)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)류는 폴리비닐피롤리돈(K=12), 폴리비닐피롤리돈(K=15), 폴리비닐피롤리돈(K=17), 폴리비닐피롤리돈(K=25), 폴리비닐피롤리돈(K=30), 폴리비닐피롤리돈(K=60), 폴리비닐피롤리돈(K=90) 및 폴리비닐피롤리돈(K=120)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 지각과민 방지용 활성물질은 포타슘 나이트레이트(Potassium Nitrate), 플루오르화주석(Stannous fluoride, SnF2), 모노플루오르인산나트륨(Sodium monofluoride phosphate, MFP), 염화불소(Sodium fluoride, NaF), 규불화소다(Sodium silicofluoride, Na2SiF6), 수산화칼슘(Ca(OH)2), 포타슘 옥살레이트 (Potassium oxalete,K2C2O4) 및 염화스트론튬(Strontium Chloride, SrCl2)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진하는 물질은 아르기닌(arginine)의 함유량이 80 ~ 90%인 펩타이드(peptide)인 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아르기닌(arginine)의 함유량이 80 ~ 90%인 펩타이드(peptide)는 TAT(Trans Activator of Transcription), 페너트라틴(penetratin), 폴리라이신(polylysin), 폴리아르기닌(polyarginine) 및 프로타민(protamin) 절편으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 민감신경 완화용 활성물질은 염류, 포타슘 나이트레이트 및 염화스트론튬으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 염류는 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 염화나트륨, 인산칼슘, 질산은 및 구연산 나트륨으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 pH 조절제는 제2 인산나트륨(Disodium phosphate), 제3 인산나트륨(Trisodium phosphate), 피로인산나트륨(Sodium Pyrophosphate), 피로인산칼륨(Potassium Pyrophosphate), 탄산수소나트륨(sodium hydrogen carbonate), 수산화칼륨(potassium hydroxide), 수산화암모늄(ammonium hydroxide), 트리에탄올아민(triethanolamine), 구연산(citric acid), 구연산나트륨(natrium) 및 수산화나트륨(sodium hydroxide)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 치아 지각과민 방지용 조성물의 pH는 4.0~11.0인 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 치아 지각과민 방지용 조성물은 감미제 및/또는 향료를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 감미제는 소르비톨(sorbitol), 만니톨(manitol), 자 일리톨(xylitol), 스테비오사이드(stevioside) 및 사카린(saccharin)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 향료는 멘톨(mentol), 페퍼민트오일(peppermint oil), L-멘톨(L-mentol) 및 계피산(cinnamic acid)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 치아 지각과민 방지용 조성물은 젤(gel) 또는 액상인 것을 특징으로 하는 치아 지각과민 방지용 조성물.
  16. 다음의 단계를 포함하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 치아 지각과민 방지용 조성물을 제조하는 방법:
    (a) 치아 코팅용 점착성 고분자를 휘발성 용매에 용해시키는 단계;
    (b) 상기 (a)단계의 휘발성 용매에 용해된 치아 코팅용 점착성 고분자와 지각과민 방지용 활성물질, 상기 지각과민 방지용 활성물질의 투과를 촉진시키는 물질 및 민감신경 완화용 활성물질을 혼합시키는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계의 혼합물에 pH 조절제를 첨가하여 pH를 조절하는 단계; 및
    (d) 상기 (c) 단계에서 pH가 조절된 혼합물을 여과시켜 불순물을 제거하는 단계.
  17. 제16항에 있어서, 상기 (a)단계의 휘발성 용매는 에탄올(ethanol), 메탄올(methanol) 및 부탄올(butanol)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
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