KR20100038583A - 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자 및 그 제조방법 - Google Patents

생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 극성 유기용매, 금속 전구체 및 생체 적합 고분자의 혼합물에 공기(또는 산소)를 공급하여 반응시키는 합성 단계를 적어도 포함한다. 본 발명에 따르면, 상자성 나노입자는 한 공정(One-step)으로 초미세 크기로 합성(코팅)된다. 이에 따라, 제조가 간단하여 합성 비용이 적게 들고, 초미세 크기로 인하여 고 인체 흡수가 빠르다.
자성, 나노입자, 생체, 고분자, 산화철, MRI, 조영제

Description

생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자 및 그 제조방법 {MAGNETIC NANO-PARTICLES COATED BY BIOCOMPATIBLE POLYMER AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}
본 발명은 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 금속산화물의 표면에 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자를 합성함에 있어, 한 공정(One-step)을 통해 초미세 크기로 합성하여 제조가 간단하고 인체 흡수가 빠른, 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자 및 그 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로, 상자성(常磁性) 나노입자는 데이터의 저장, 전파흡수체, 자기 공명 영상 장치(이하, 'MRI'라 한다)의 조영제(contrast agent) 및 약물 전달 시스템 등의 다양한 용도로 사용되고 있다.
상자성 나노입자는 비수용성 및 독성 등과 같은 문제를 해결하고, 표면에 응용 가능한 작용기의 도입 등을 위하여, 다양한 물질로 코팅되고 있다. 예를 들어, 상자성 나노입자는 MRI의 조영제로 사용되는 경우 생체 적합 고분자로 코팅되고 있 다. MRI에서, 조영제는 상이한 조직 간의, 또는 정상 조직과 비정상 조직 간의 차이를 증가시키기 위해, 생성된 영상에서 더 높은 조영을 통해 이완 시간을 변화시킴으로써 영상화된 해부학적 또는 기능적 영역에 도입되는 물질로 사용된다. MRI 상에서 어둡게 보이는 음성 조영제로는 주로 미립자의 초상자성 산화철(SPIOs)이 사용된다. 초상자성 산화철(SPIOs)은 스핀 이완 효과를 발생시켜, T1 이완 시간 및 T2 이완 시간을 더 짧게 한다. 일반적으로, 초상자성 산화철(SPIOs) 및 이보다 작은 극소형 초상자성 산화철(USPIONs)은 철 원자를 함유하는 결정성 산화철의 코어(core)와, 상기 코어에 코팅된 고분자의 쉘(shell)로 이루어진다. 300㎚ 보다 작은 극소형 초상자성 산화철(USPIONs)은 매우 높은 이완성을 발휘한다.
이러한 상자성 나노입자는 고분자 및 계면활성제를 포함하는 용액을 고온으로 가열한 후, 산화철과 같은 금속산화물을 짧은 시간 투여함으로써, 유도된 균일한 결정핵을 형성하고, 이후 온도를 낮춰 새로운 핵 형성을 막고 입자의 성장이 균일하게 일어나도록 유도하는 방법으로 합성된다. 다른 방법으로는, 금속, 알콕사이드 및 계면활성제가 포함된 용액을 가열한 후, 높은 온도에서 금속 할로겐 화합물을 급격히 주입하는 방법이 있다.
또한, 대한민국 공개특허 제10-2008-0066999호에는 금속산화물로부터 습식법으로 나노입자를 제조하고, 나노입자와 아지드-함유 시약을 반응시켜 아지드 기를 도입시키고, 여기에 금속 이온이 결합된 유기 착화제를 반응시켜 제조하는 방법이 제시되어 있다. 아울러, 대한민국 공개특허 제10-2008-0084102호에는 대상입자(철 화합물 등)의 극성을 변환시키는 단계, 상기 극성 변환 입자에 반대되는 극성을 갖는 제1고분자물질을 흡착하는 단계, 세척 후에 제1고분자결합입자의 극성에 반대되는 극성을 갖는 제2고분자물질을 흡착하는 단계 등을 포함하는 고분자로 코팅된 나노입자의 제조방법이 제시되어 있다.
그러나 상기 선행문헌을 포함하는 종래 기술에 따른 나노입자의 제조방법은, 여러 단계의 공정이 수반되어 제조가 복잡한 문제점이 있다. 또한, 초미세 크기, 예를 들어 평균 입도 3㎚ 이하의 분포를 가지는 나노입자의 제조가 어려운 문제점이 지적된다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 금속산화물의 표면에 생체 적합 고분자가 코팅(합성)된 상자성 나노입자를 제조함에 있어, 한 공정(One-step)으로 초미세 크기로 코팅(합성)하여 제조함으로써, 제조가 간단하고, 초미세 크기로 인하여 인체 흡수가 빨라 바이오나 의료분야에 유용하게 응용될 수 있는, 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자 및 그 제조방법을 제공하는 데에 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
금속산화물에 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자의 제조방법에 있어서,
극성 유기용매, 금속 전구체 및 생체 적합 고분자의 혼합물에 공기(또는 산소)를 공급하여 반응시키는 합성 단계를 포함하는 상자성 나노입자의 제조방법을 제공한다.
이때, 상기 합성 단계에 후속하여, 반응 생성물로부터 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자를 침전시켜 분리하는 분리 단계를 더 포함할 수 있으며, 이러한 분리 단계는 반응 생성물에 아세톤 등의 침전제를 첨가하여 합성된 상자성 나노입자를 침전시켜 분리하는 것이 좋다. 상기 합성 단계는, 바람직한 구현예에 따라서 210℃ ~ 350℃의 온도에서, 12시간 ~ 48시간 동안 반응시키는 것이 좋다.
또한, 본 발명은 위와 같은 방법으로 제조되어, 금속산화물의 표면에 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자를 제공한다.
본 발명에 따르면, 한 공정(One-step)으로 초미세 크기로 코팅(합성)되어, 제가 간단하고, 초미세 크기로 인하여 인체 흡수가 빨라 바이오나 의료분야에 유용하게 응용될 수 있는 효과를 갖는다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상자성 나노입자의 제조방법은 극성 유기용매, 금속 전구체 및 생체 적합 고분자의 혼합물에 공기(또는 산소)를 공급하여 반응시키는 단계(합성 단계)를 포함한다. 본 발명에 따르면, 이와 같은 한 공정의 합성(One-step synthesis)에 의해 금속 전구체가 나노 크기 입자의 금속산화물로 산화되면서, 이와 동시에 상기 나노 크기의 금속산화물 입자 표면에는 생체 적합 고분자가 코팅(합성)된다. 또한, 상기의 합성 공정에 따르면, 3㎚ 이하의 초미세 크기의 나노입자(생체 적합 고분자가 코팅된 것)를 제조할 수 있다.
상기 합성 단계에서는 210℃ ~ 350℃의 온도에서, 12시간 ~ 48시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이때, 반응 온도가 210℃ 미만이면, 반응성이 떨어져 나노입자의 수득율 및 코팅량(나노입자의 표면에 코팅되는 생체 적합 고분자의 중량) 작아진다. 그리고 반응 온도가 350℃를 초과하면 과잉 승온에 따른 상승효과 가 그다지 않고 열에너지 사용면에서 바람직하지 않다. 즉, 반응 온도를 높인다 하더라도 온도 증가량 만큼 생체 적합 고분자의 코팅량이 증가하지는 않는다. 또한, 반응 시간이 12시간 미만인 경우 생체 적합 고분자가 코팅된 나노입자의 수득율이 작아질 수 있으며, 48시간을 초과하는 경우 입자 성장을 초래하여 초미세 크기의 나노입자를 얻기가 어려울 수 있다. 이때, 반응 온도 및/또는 시간의 조절을 통하여, 나노입자 전체 중량 기준으로 금속산화물은 30 ~ 70중량%, 생체 적합 고분자는 30 ~ 70중량%의 중량 분포를 갖도록 코팅(합성)된 것이 좋다. 즉, 상사성 나노입자를 구성하는 금속산화물과 생체 적합 고분자의 질량비는 3 ~ 7 : 3 ~ 7인 것이 좋다. 또한, 반응 온도 및/또는 시간의 조절을 통하여, 나노입자(생체 적합 고분자가 코팅된 것)의 크기가 평균 입도 분포 1㎚ ~ 5㎚인 극소형, 바람직하게는 1㎚ ~ 3㎚의 평균 입도 분포를 가지는 초극소형이 되도록 하는 것이 좋다. 상기 합성 단계에서 가장 바람직하게는, 특별히 한정하는 것은 아니지만 260℃의 온도에서 24시간 동안 반응시키는 것이 좋다. 이러한 온도/시간 조건(260℃/24시간)에서 평균 입도 분포 1.7 ± 0.3㎚ 크기의 나노입자들을 제조할 수 있다.
상기 합성 단계에서, 반응물로 사용되는 극성 유기용매는 극성을 가지는 것이면 사용 가능하며, 예를 들어 극성 알코올류(에틸알코올, 이소프로필알코올 등) 및 글리콜류 등으로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상(1종 또는 2종 이상의 혼합)으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 극성 유기용매는 글리콜류로서 에틸렌클리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜(triethylene glycol) 및 이소프로필렌글리콜 등으로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상(1종 또는 2종 이상의 혼 합)을 사용하는 것이 좋다.
또한, 상기 합성 단계에서, 반응물로 사용되는 금속 전구체는 반응 후 금속산화물로 전이될 수 있는 선구물질이면 사용 가능하며, 예를 들어 금속염(무기염 및 유기염을 포함한다) 및/또는 이들의 수화물(hydrate) 등을 사용할 수 있다. 이때, 상기 금속 전구체를 구성하는 금속 원소는 철(Fe), 티타늄(Ti), 망간(Mn), 알루미늄(Al), 지르코늄(Zr) 및 실리콘(Si) 등으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적인 예를 들어, 상기 금속 전구체는 철(Fe) 전구체로서 염화철(FeCl3) 및 이의 수화물(FeCl3ㆍ6H2O) 등으로부터 선택된 하나 이상을 사용하는 것이 좋다. 금속 전구체로서, 위와 같은 철(Fe) 전구체를 사용하는 경우, 합성된 나노입자는 철(Fe)을 함유하여, MRI의 조영제로 유용함은 물론, 인체의 철(Fe) 공급원으로도 사용 가능하다.
아울러, 상기 합성 단계에서, 반응물로 사용되는 생체 적합 고분자는 생체에 이질성을 갖지 않고, 수용성이면 사용 가능하며, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜(PEG; polyethylene glycol), 폴리라틱글리콜산(PLGA; Poly(D,L-latic-co-glycolic acid) 및 덱스트린(dextrin) 등으로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상(1종 또는 2종 이상의 혼합)을 사용할 수 있다.
위와 같은 합성 단계를 마친 반응 생성물에는 생체 적합 고분자가 코팅된 나노입자와 함께, 반응물의 사용량에 따라 극성 유기용매 및 미반응 물질이 포함될 수 있다. 이러한 반응 생성물로부터 생체 적합 고분자가 코팅된 나노입자를 분리, 수득하기 위한 분리 단계가 진행된다.
상기 분리 단계는 막 여과법 등을 이용하여 반응 생성물로부터 생체 적합 고분자가 코팅된 나노입자를 분리, 수득할 수 있으나, 바람직하게는 침전 분리법을 이용한다. 구체적으로, 반응 생성물에 침전제를 첨가하여 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자를 침전시킨다. 그리고 반응기로부터 상등액을 제거하여 침전물(생체 적합 고분자가 코팅된 나노입자)을 분리, 수득한다. 상기 침전제는, 특별히 한정하는 것은 아니지만 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류를 사용할 수 있다. 이때, 상기 침전물(생체 적합 고분자가 코팅된 나노입자)은 건조시켜 분말 상으로 제품화할 수 있다. 또한, 상기 건조된 분말을 증류수 등에 녹여 액상으로 제품화될 수 있다. 건조된 분말은 증류수에 우수한 분산성을 갖는다.
이상에서 설명한 본 발명의 제조방법(합성 방법)에 따르면, 한 공정(One-step), 즉 하나의 합성 공정(One-step synthesis)에 의해 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자가 간단하게 제조된다. 즉, 전술한 바와 같이, 상기 반응을 수반하는 합성 단계에 의해, 금속 전구체가 나노 크기 입자의 금속산화물로 산화되면서, 이와 동시에 상기 금속산화물의 입자 표면에는 생체 적합 고분자가 코팅된다. 또한, 초미세 크기로 제조되어 인체 흡수가 빠르며, 비용이 적게 든다. 아울러, 합성이 반응기에서 한 번에 진행되므로, 반응기 스케일을 크게 설계하면 대량 생산이 가능하다.
한편, 본 발명에 따른 상자성 나노입자는, 상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법(합성 방법)에 따라 제조된 것으로서, 금속산화물의 표면에 생체 적합 고분자 가 코팅된 코어-쉘(core-shell) 구조를 갖는다. 이때, 상기 금속산화물은 상자성(常磁性)을 갖는 것으로서, 예를 들어 철(Fe), 티타늄(Ti), 망간(Mn), 알루미늄(Al), 지르코늄(Zr) 및 실리콘(Si) 등으로부터 선택된 하나 이상의 금속 원소를 가지는 산화물로부터 선택된다. 보다 구체적으로, 상기 금속산화물은 산화철, 이산화티탄, 이산화망간, 산화알루미늄, 산화지르코늄 및 이산화규소 등으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 철 산화물(자철광, Fe3O4)이다. 본 발명에 따른 상자성 나노입자의 크기는 평균 입도 분포 1㎚ ~ 5㎚, 바람직하게는 1㎚ ~ 3㎚의 평균 입도 분포를 가지는 극소형이 될 수 있다.
본 발명에 따른 상자성 나노입자는, 특별히 한정하는 것은 아니지만 MRI의 조영제(양성 및 음성 조영제를 포함한다) 및 약물 전달 시스템 등의 다양한 용도로 사용될 수 있다. 예를 들어, 코어(core)를 구성하는 금속산화물이 산화철인 경우, MRI에서 T1 및 T2의 조영제로서 유용하게 사용될 수 있으며, 또한 인체에 철(Fe)을 공급하기 위한 약제(빈혈 치료제 및/또는 예방제 등)로도 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예를 예시한다. 하기의 실시예는, 금속 전구체로는 염화철 수화물(FeCl3ㆍ6H2O)을 사용하고, 생체 적합 고분자로는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 사용하여 극소 크기의 산화철(USPIONs)의 표면에 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 코팅된 초상자성 나노입자(이하, "PEG-USPIONs"라 약칭한다)를 제조한 실험예를 예시한 것이다.
[실시예]
< 합성예 >
반응기에 염화철 수화물(FeCl3ㆍ6H2O, 99%) 1351mg(5mmol), 폴리에틸렌 글리콜(PEG, 분자량 = 600) 2.6ml(5mmol), 및 극성 유기용매로서 트리에틸렌 글리콜(triethylene glycol) 20ml를 넣었다. 이 혼합물에 공기(air)를 흘려주면서 자기막대로 교반시키면서 260℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 다음으로 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물에 아세톤을 첨가하여 PEG-USPIONs(침전물)이 침전되게 하였다. 그리고, 상층의 용매는 천천히 따라 제거하고, 침전물은 공기 중에서 상온 건조시켜 파우더 시편(PEG-USPIONs)을 얻었다. 이와 같은 반응 메커니즘을 하기 [반응식 1]에 나타내었다.
[반응식 1]
Figure 112008069615919-PAT00001
상기 제조된 시편(PEG-USPIONs)의 TEM 현미경사진 및 수화 직경 분포도를 도 1에 나타내었다. 도 1에서, (a)는 50㎚의 스케일과 대비한 것이고, (b)와 (c)는 5㎚의 스케일과 대비한 것이다. 도 1의 (a)-(c)에 나타난 바와 같이, PEG-USPIONs은 균일한 입도 분포를 가짐을 알 수 있었다. 그리고 평균 입도 분포 1.7 ± 0.3㎚를 가졌다. 그리고 도 1의 (d)에 보인 수화 직경 분포도에서 PEG-USPIONs의 수화 직경(hydrodynamic diameter)이 5.4㎚을 보였다. 이는 PEG-USPIONs의 주위에 존재한 수분으로 인하여 TEM 현미경사진의 결과보다 크게 평가되었다. 또한, 도 2는 상기 제조된 시편(PEG-USPIONs)의 XRD(X-ray diffraction) 패턴 결과이다. 그리고 도 2에는 산화철(Fe3O4)과 PEG의 XRD 패턴 결과를 함께 나타내었다.
< 온도에 따른 PEG-USPIONs의 중량 분포 평가 >
한편, 반응 온도에 따른 PEG-USPIONs 내의 산화철(Fe3O4)과 PEG의 함량(중량%)을 알아보고자, 상기 합성예와 동일한 방법으로 PEG-USPIONs을 합성하되, 반응 온도를 증가시키면서 합성하였다. 이때, 열분석기(TGA)를 이용하여 온도에 따른 산화철(Fe3O4)과 PEG의 중량을 측정하였으며, 그 결과를 도 3에 그래프로 나타내었다. 도 3의 중량 분포 그래프에 나타난 바와 같이, 온도 210℃ 이하에서는 PEG 중량의 감소량이 작다가 그 이후부터 감소량이 크게 증가함을 알 수 있었다. 그리고 약 350℃를 지나면 더 이상 감소폭이 없음을 알 수 있었다. 또한, PEG의 함량이 69.35중량%, 산화철(Fe3O4)의 함량이 30.65중량%가 되면 온도가 올라가더라고 더 이상 증감이 나타나지 않을 알 수 있다. 이러한 결과를 통하여, PEG의 코팅량은 온도에 의해 조절이 가능하며, 210℃ ~ 350℃ 범위 내에서 반응시키는 경우 적절한 코팅량을 가짐을 알 수 있었다.
< MRI 조영제로의 적용성 평가 >
또한, 상기 제조된 PEG-USPIONs이 MRI의 조영제로서 사용이 가능한지를 확인하고자 다음과 같이 평가하였다.
상기 합성예와 동일한 방법으로 합성하되, 철(Fe)의 농도를 0.0625, 0.125, 0.25, 0.5 및 1.0mM로 달리하여 각 농도에 따른 PEG-USPIONs 시편을 얻었다. 도 4의 (a)는 농도에 따른 각 시편의 1/T1을 나타낸 그래프이고, 도 4의 (b)는 농도에 따른 각 시편의 1/T2를 나타낸 그래프이다. 도 4에서, 기울기 r1(= 4.46 mM-1s-1) 및 r2(= 15.01 mM-1s-1)는 각각 T1과 T2의 스핀 이완율을 의미한다. 아울러, 도 5의 (a)는 농도에 따른 각 시편의 T1 map image이고, 도 5의 (b)는 T2 map image이다. 이때, 이완 비율(r2/r1)은 3.4로서 낮게 평가되었으며, 도 5의 (a)와 (b)에 나타난 바와 같이 T1과 T2의 map image는 농도에 의존함을 알 수 있었다. 이러한 결과는 T1과 T2의 MRI의 조영제로 모두 사용 가능함을 의미한다.
또한, 도 5에서, (c)는 시편(1.0mM 철 농도)를 증류수에 분산한 용액의 사진이며, (d)는 분산하기 전의 파우더 시편 사진이다. 도 5의 (c)에 보인 사진에 나타난 바와 같이, 제조된 PEG-USPIONs 시편은 우수한 수분산성을 가짐을 알 수 있었다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 PEG-USPIONs의 TEM 현미경사진 및 수화 직경 분포도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 PEG-USPIONs의 XRD 패턴 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 PEG-USPIONs를 열분석기(TGA)를 이용하여 측정한 중량 분포 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 PEG-USPIONs의 철(Fe) 농도에 따른 1/T1과 1/T2를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 PEG-USPIONs의 철(Fe) 농도에 따른 T1과 T2의 map image 및 사진이다.

Claims (12)

  1. 금속산화물에 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자의 제조방법에 있어서,
    극성 유기용매, 금속 전구체 및 생체 적합 고분자의 혼합물에 공기(또는 산소)를 공급하여 반응시키는 합성 단계를 포함하는 상자성 나노입자의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    반응 생성물로부터 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자를 침전시켜 분리하는 분리 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 상자성 나노입자의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    합성 단계는 210℃ ~ 350℃의 온도에서, 12시간 ~ 48시간 동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 상자성 나노입자의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서,
    분리 단계는, 반응 생성물에 침전제를 첨가하여 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자를 침전시켜 분리하는 것을 특징으로 하는 상자성 나노입자의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    금속 전구체는 철(Fe) 전구체인 것을 특징으로 하는 상자성 나노입자의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    생체 적합 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리라틱글리콜산(PLGA; Poly(D,L-latic-co-glycolic acid) 및 덱스트린(dextrin)으로 이루어진 군중에서 선택된 이상인 것을 특징으로 하는 상자성 나노입자의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    극성 유기용매는 글리콜류인 것을 특징으로 하는 상자성 나노입자의 제조방법.
  8. 금속산화물에 생체 적합 고분자가 코팅된 상자성 나노입자에 있어서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 상자성 나노입자.
  9. 제8항에 있어서,
    상자성 나노입자의 크기는 1 ~ 5㎚인 것을 특징으로 하는 상자성 나노입자.
  10. 제8항에 있어서,
    금속산화물은 철 산화물인 것을 특징으로 하는 상자성 나노입자.
  11. 제8항에 있어서,
    금속산화물과 생체 적합 고분자의 질량비는 3 ~ 7 : 7 ~ 3인 것을 특징으로 하는 상자성 나노입자.
  12. 제10항에 있어서,
    상자성 나노입자는 자기 공명 영상 장치(MRI)의 조영제 또는 인체에 철(Fe)을 공급하는 약제로 사용되는 것을 특징으로 하는 상자성 나노입자.
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