KR20100031534A - 아미노아실 전구약물 - Google Patents

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KR20100031534A
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울슐라 크렌쯔
미하엘 헤르테르
마르크 예안 그노트
게오르게스 폰 데겐펠트
엘케 디트리히-벵엔로트
안야 부크뮐레르
주잔네 뢰리히
스벤 알레르하일리겐
엘리자베트 페르쯔보른
크리스토프 게르데스
카를-하인쯔 쉬레메르
메틴 아크바바
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은, 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 전구약물 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환, 특히 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

아미노아실 전구약물 {AMINOACYL PRODRUGS}
본 발명은, 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 전구약물 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환, 특히 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
전구약물은, 생체내에서 실제 활성 성분이 유리되기 전에 하나 이상의 단계로 효소적 및/또는 화학적 생체변화가 일어나는 활성 성분의 유도체이다. 전구약물 잔기는 통상적으로 기초가 되는 활성 성분 특성의 프로필을 개선시키기 위해 사용된다 (문헌 [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393 (2004)] 참조). 최적의 효과의 프로필을 달성하기 위해서는, 이와 관련하여 전구약물 잔기의 디자인 뿐만 아니라 요구되는 유리 메카니즘을 개별 활성 성분, 적응증, 작용 부위 및 투여 경로와 매우 정확하게 합치시키는 것이 필수적이다. 다수의 의약은 기초가 되는 활성 성분에 비해 개선된 생체이용률 (예를 들어, 물리화학적 프로필, 구체적으로 용해도, 능동적 또는 수동적 흡수 특성, 또는 조직 특이적 분포를 개선시킴으로써 달성됨)을 나타내는 전구약물로서 투여된다. 폭넓은 범위의 전구약물에 관한 문헌으로부터 언급가능한 예로는, 문헌 [H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985]이 있다.
5-클로로-N-({(5S)-3-[2-플루오로-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복스아미드 [화학식 A의 화합물]는, 혈액 응고 조절에 있어서 필수적인 기능을 수행하는 세린 프로테아제 인자 Xa의 경구적으로 유효한 직접적 억제제이다. 옥사졸리디논 화합물은 현재, 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 가능한 신규 활성 제약 성분으로서 면밀한 임상적 검사가 진행되고 있다 (문헌 [S. Roehrig et al., J. Med. Chem. 48, 5900 (2005)]).
<화학식 A>
Figure pct00001
그러나, 화학식 A의 화합물은 물 및 생리적 매질 중에서 단지 제한된 용해도를 가져서, 예를 들어 활성 성분의 정맥내 투여를 어렵게 한다. 따라서, 본 발명의 목적은 언급한 매질 중에서 향상된 용해도를 갖고, 동시에 투여 후 환자의 체내에서 활성 성분 (화학식 A의 화합물)의 조절된 유리를 가능하게 하는 화학식 A의 화합물의 유도체 또는 전구약물을 찾아내는 것이다.
WO 2005/028473에는 경구 생체이용률을 증가시키는 작용을 하는 옥사졸리디논의 아실옥시메틸카르바메이트 전구약물이 기재되어 있다. WO 01/00622에는, 이노신-5'-모노포스페이트 탈수소효소의 카르바메이트 억제제의 아실 전구약물이 개시되어 있다. 다단계 활성화 메카니즘에 의해 기초가 되는 활성 성분을 유리시키는 옥사졸리디논에 대한 아미드 전구약물의 추가의 유형이 WO 03/006440에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
n은 숫자 1 또는 2이고,
X는 산소 원자, 황 원자 또는 NH이고,
R1은 천연 α-아미노산 또는 그의 동족체 또는 이성질체의 측기이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은 수소이거나, 또는
R1 및 R3은 (CH2)3 또는 (CH2)4기를 통해 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.
본 발명에 따른 화합물은, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물; 화학식 I에 포함되며 하기 언급되는 화학식의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물; 및 화학식 I에 포함되며 하기에 예시적 실시양태로서 언급되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다 (단, 화학식 I에 포함되며 하기 언급되는 화합물은 아직 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아님).
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라, 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 입체이성질체적으로 순수한 구성성분은 상기 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 나타날 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 그 자체로는 제약적 이용에 적합하지 않으나, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 단리하거나 정제하기 위해 사용될 수 있는 염 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염이 포함된다.
본 발명의 목적을 위해, 용매화물은 용매 분자와의 배위를 통해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 용매화물 형태를 지칭한다. 수화물은 물과의 배위가 일어나는 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 문맥에서, 치환기는 달리 특정하지 않는 한 하기 의미를 갖는다.
R1의 의미에서, α-아미노산의 측기는 천연적으로 발생한 α-아미노산의 측기 및 이들 α-아미노산의 동족체 및 이성질체의 측기 모두를 포함한다. 이와 관련하여 α-아미노산은 L 및 D 배열 모두를 가질 수 있거나, 또는 L형과 D형의 혼합물일 수 있다. 언급가능한 측기의 예에는, 수소 (글리신), 메틸 (알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일 (노르발린), 2-메틸프로판-1-일 (류신), 1-메틸프로판-1-일 (이소류신), 부탄-1-일 (노르류신), 페닐 (2-페닐글리신), 벤질 (페닐알라닌), p-히드록시벤질 (티로신), 인돌-3-일메틸 (트립토판), 이미다졸-4-일메틸 (히스티딘), 히드록시메틸 (세린), 2-히드록시에틸 (호모세린), 1-히드록시에틸 (트레오닌), 메르캅토메틸 (시스테인), 메틸티오메틸 (S-메틸시스테인), 2-메르캅토에틸 (호모시스테인), 2-메틸티오에틸 (메티오닌), 카르바모일메틸 (아스파라긴), 2-카르바모일에틸 (글루타민), 카르복시메틸 (아스파르트산), 2-카르복시에틸 (글루탐산), 4-아미노부탄-1-일 (리신), 4-아미노-3-히드록시부탄-1-일 (히드록시리신), 3-아미노프로판-1-일 (오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일 (아르기닌), 3-우레이도프로판-1-일 (시트룰린)이 있다. R2의 의미에서, 바람직한 α-아미노산 측기에는 수소 (글리신), 메틸 (알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일 (노르발린), 이미다졸-4-일메틸 (히스티딘), 히드록시메틸 (세린), 1-히드록시에틸 (트레오닌), 카르바모일메틸 (아스파라긴), 2-카르바모일에틸 (글루타민), 4-아미노부탄-1-일 (리신), 3-아미노프로판-1-일 (오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일 (아르기닌)이 있다. L 배열이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우, 라디칼은 달리 특정하지 않는 한, 1회 이상 치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 나타나는 모든 라디칼은 서로 독립적인 의미를 갖는다. 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되는 것이 바람직하다. 1개의 치환기로 치환되는 것이 매우 특히 바람직하다.
n이 숫자 1 또는 2이고,
X가 산소 원자, 황 원자 또는 NH이고,
R1이 수소, 메틸, 프로판-2-일, 프로판-1-일, 2-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일 또는 3-구아니디노프로판-1-일, 벤질 또는 4-히드록시벤질이고,
R2가 수소 또는 메틸이고,
R3이 수소이거나, 또는
R1 및 R3이 (CH2)3 또는 (CH2)4기를 통해 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 것인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
n이 숫자 1 또는 2이고,
X가 NH이고,
R1이 수소, 메틸, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 4-아미노부탄-1-일, 벤질 또는 4-히드록시벤질이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
n이 숫자 2인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
X가 NH인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 수소, 메틸, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-구아니디노프로판-1-일, 벤질 또는 4-히드록시벤질인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 수소, 메틸, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 4-아미노부탄-1-일, 벤질 또는 4-히드록시벤질인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
추가로, 본 발명은
[A] 하기 화학식 A의 화합물을, 먼저 염기의 존재 하에 비활성 용매 중에서 하기 화학식 II의 화합물을 사용하여 하기 화학식 III의 화합물로 전환시키고, 이어서
<화학식 A>
Figure pct00003
<화학식 II>
Figure pct00004
(상기 식에서,
n은 상기 나타낸 의미를 갖고,
Q는 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드임)
<화학식 III>
Figure pct00005
(상기 식에서, n 및 Q는 상기 나타낸 의미를 가짐)
[A1] 화학식 III의 화합물을 비활성 용매 중에서 하기 화학식 IV의 α-아미노카르복실산 또는 α-아미노티오카르복실산의 세슘 염과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 얻고, 이어서 보호기 PG를 통상적 방법에 의해 제거하여 하기 화학식 I-A의 화합물을 수득하거나, 또는
<화학식 IV>
Figure pct00006
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 나타낸 의미를 갖고,
PG는 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z)이고,
Y는 O 또는 S임)
<화학식 V>
Figure pct00007
(상기 식에서,
n, R1, R2, R3 및 PG는 상기 나타낸 의미를 갖고,
X는 O 또는 S임)
<화학식 I-A>
Figure pct00008
(상기 식에서,
n, R1, R2 및 R3은 상기 나타낸 의미를 갖고,
X는 O 또는 S임)
[A2] 화학식 III의 화합물을 염기의 존재 하에 비활성 용매 중에서 하기 화학식 VI의 α-아미노티오카르복실산과 반응시켜 하기 화학식 V-A의 화합물을 얻고, 이어서 보호기 PG를 통상적 방법에 의해 제거하여 하기 화학식 I-A의 화합물을 수득하거나; 또는
<화학식 VI>
Figure pct00009
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 나타낸 의미를 갖고,
PG는 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z)임)
<화학식 V-A>
Figure pct00010
(상기 식에서, n, R1, R2, R3 및 PG는 상기 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 I-A>
Figure pct00011
(상기 식에서, n, R1, R2 및 R3은 상기 나타낸 의미를 가짐)
[B] 화학식 A의 화합물을 염기의 존재 하에 비활성 용매 중에서 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻고, 이어서 보호기를 통상적 방법에 의해 제거하여 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 이어서 염기의 존재 하에 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하고, 이어서 보호기 PG를 통상적 방법에 의해 제거하여 하기 화학식 I-B의 화합물을 수득하며,
<화학식 VII>
Figure pct00012
(상기 식에서, n은 상기 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 VIII>
Figure pct00013
(상기 식에서, n은 상기 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 IX>
Figure pct00014
(상기 식에서, n은 상기 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 X>
Figure pct00015
(상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 나타낸 의미를 갖고,
AG는 히드록실 또는 할로겐 (바람직하게는, 염소 또는 브롬)이거나, 또는 카르보닐기와 함께 활성화된 에스테르 (바람직하게는, N-히드록시숙신이미드 에스테르) 또는 혼합 무수물 (바람직하게는 알킬 포르메이트, 특히 바람직하게는 에틸 포르메이트)을 형성하고,
PG는 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z)임)
<화학식 XI>
Figure pct00016
(상기 식에서, n, R1, R2, R3 및 PG는 상기 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 I-B>
Figure pct00017
(상기 식에서, n, R1, R2 및 R3은 상기 나타낸 의미를 가짐)
각 경우에 생성된 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을, 적절한 경우에 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I-A, I-B 및 IX의 화합물은 또한 그들의 염 형태로 존재할 수 있다. 이들 염은 적절한 경우에 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기로 처리함으로써 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
적절한 경우에 라디칼 R1 내에 존재하는 관능기는, 유리하거나 필요하다면, 상기 기재된 반응 순서에서 일시적으로 보호된 형태로 존재할 수도 있다. 이와 관련하여, 상기 보호기 및 보호기 PG의 도입 및 제거는 펩티드 화학으로부터 공지된 통상적 방법에 의해 수행된다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]; 및 [M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984] 참조).
이와 관련하여, 적절한 경우에 R1 내에 존재하는 상기 보호기는 PG의 제거와 동시에, 또는 PG의 제거 전 또는 후에 별도의 반응 단계에서 제거할 수 있다.
상기 방법에 바람직하게 사용되는 아미노 보호기 PG는 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z)이다. 방법 단계 (VIII) → (X)에서 이들 보호기의 제거 및 또한 상기 보호기의 제거는, 통상의 방법에 의해, 바람직하게는 비활성 용매 (예컨대, 디옥산, 디클로로메탄 또는 아세트산) 중에서 강산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산)과의 반응에 의해 수행된다.
방법 단계 (A) + (II) → (III) 및 (A) + (VII) → (VIII)에서 바람직하게 사용되는 비활성 용매는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드이고; N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 이들 반응에서 특히 적합한 염기는 수소화나트륨이다. 상기 언급한 반응은 일반적으로 대기압 하에 0 ℃ 내지 +40 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
방법 단계 (III) + (VI) → (V-A) 및 (IX) + (X) → (XI)에서 바람직하게 사용되는 비활성 용매는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드이고; N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 이들 반응에서 특히 적합한 염기는 에틸 디이소프로필아민이다. 상기 언급한 반응은 일반적으로 대기압 하에 0 ℃ 내지 +40 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
바람직하게는, 방법 단계 (III) + (IV) → (V)는 용매로서의 N,N-디메틸포름아미드 중에서 일어난다. 이 반응은 일반적으로 대기압 하에 0 ℃ 내지 +50 ℃, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +50 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 이 반응은 또한 초음파 처리로 유리하게 수행될 수 있다.
화학식 II, IV, VI, VII 및 X의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌에서의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 A의 화합물의 제법은 실시예에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제법은 하기 합성 반응식으로 설명할 수 있다.
반응식
Figure pct00018
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 활성 성분인 화학식 A의 화합물의 유용한 전구약물이다. 한편, 이들은, 예를 들어 pH 4에서 양호한 안정성을 나타내고, 다른 한편으로 이들은 생체내에서 활성 성분인 화학식 A의 화합물로 효율적으로 전환된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 물 및 다른 생리학적으로 허용되는 매질 중에서 양호한 용해도를 가져, 이들을 특히 정맥내 투여에서의 치료 용도에 적합하게 해준다.
본 발명은 또한, 장애, 바람직하게는 혈전색전성 장애 및/또는 혈전색전성 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서 "혈전색전성 장애"에는, 특히, 예를 들어 ST 분절 상승이 있는 심근경색증 (STEMI) 및 ST 분절 상승이 없는 심근경색증 (non-STEMI), 안정 협심증, 불안정 협심증, 관상동맥 중재술 (예컨대, 혈관성형술 또는 대동맥관상동맥 우회술)에 따른 재폐색 및 재협착, 말초동맥 폐색성 질환, 폐색전증, 심부정맥 혈전증 및 신정맥 혈전증, 일과성 허혈발작, 및 혈전 및 혈전색전성 뇌졸중과 같은 장애가 포함된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 또한 급성, 간헐성 또는 지속성 심장 부정맥, 예를 들어 심방세동을 앓는 환자, 및 심장율동전환을 받고있는 환자, 또한 심장판막 질환을 앓거나 인공 심장판막을 갖는 환자에서의 심장 혈전색전증, 예를 들어 대뇌 허혈, 뇌졸중 및 전신성 혈전색전증 및 허혈의 예방 및 치료에 적합하다. 부가적으로, 본 발명에 따른 화합물은 파종성 혈관내응고 (DIC)의 치료에 적합하다.
또한, 혈전색전성 합병증은 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 체외 순환, 예컨대 혈액투석, 및 심장판막 보철물과 관련되어 발생한다.
부가적으로, 본 발명에 따른 화합물은 죽상경화성 혈관 장애 및 염증성 장애 (예컨대, 근골격계의 류마티스성 장애)의 예방 및/또는 치료, 또한 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료에도 적합하다. 부가적으로, 본 발명에 따른 화합물은 종양 증식 및 전이 형성의 억제, 미세혈관병, 노화-관련 황반변성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신병증 및 기타 미세혈관 장애, 및 혈전색전성 합병증, 예컨대 종양 환자의 정맥 혈전색전증, 특히 주요 수술 절차 또는 화학요법 또는 방사선요법을 받는 환자의 정맥 혈전색전증의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물을 사용하여, 장애, 특히 상기 언급한 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 의약에 관한 것이다. 바람직하게 언급가능한 적합한 조합 활성 성분의 예에는,
● 지질-강하제, 특히 HMG-CoA (3-히드록시-3-메틸글루타릴조효소 A) 환원효소 억제제;
● 관상동맥 치료제/혈관확장제, 특히 ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제, AII (안지오텐신 II) 수용체 길항제; β-아드레날린수용체 길항제; 알파-1 아드레날린수용체 길항제; 이뇨제; 칼슘 채널 차단제; 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 증가를 일으키는 물질, 예를 들어 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극 물질;
● 플라스미노겐 활성화제 (혈전용해제/섬유소용해제) 및 혈전용해/섬유소용해를 증가시키는 화합물, 예컨대 플라스미노겐 활성화제 억제제의 억제제 (PAI 억제제) 또는 트롬빈-활성화된 섬유소용해 억제제의 억제제 (TAFI 억제제);
● 항응고 활성을 갖는 물질 (항응고제);
● 혈소판 응집-억제 물질 (혈소판 응집 억제제);
● 피브리노겐 수용체 길항제 (당단백질 IIb/IIIa 길항제); 및
● 항부정맥제
가 있다.
본 발명은 또한, 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을, 통상적으로 1종 이상의 비활성, 비-독성의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급한 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐 또는 비강 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
선행 기술에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 빠르게 및/또는 변형된 방식으로 전달하고, 또한 본 발명에 따른 화합물을 결정성 형태 및/또는 무정형 형태 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 방출을 지연 및 조절하면서 용해되거나 불용성인 코팅 또는 장용 코팅을 갖는 코팅된 정제 또는 코팅되지 않은 정제), 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는, 흡수 단계를 피하여 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내 또는 요추내로), 또는 흡수를 포함하여 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복막내로) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로로는, 예를 들어 흡입용 제형, 예컨대 분말 흡입제 또는 연무제, 또는 비강내 투여될 수 있는 제형, 예컨대 점적제, 용액제 또는 분무제가 적합하다.
비경구 투여, 특히 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 비활성, 비-독성의 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 자체 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이들 부형제에는, 특히 담체 (예를 들어, 미세결정 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예컨대 산화철) 및 향 및/또는 냄새 차단제가 포함된다.
효과적인 결과를 달성하기 위해, 비경구 투여에 대해서는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양으로 투여하고, 경구 투여에 대해서는 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg의 양으로 투여하는 것이 일반적으로 유리하다는 것이 입증되었다.
그럼에도 불구하고, 적절한 경우, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 특성, 및 투여가 수행되는 시간 또는 간격에 대한 함수로서 언급한 양에서 벗어나는 것이 필수적일 수 있다. 따라서, 어떤 경우에는 상기 언급한 최소량 미만으로 투여하는 것이 충분할 수 있으며, 다른 경우에는 언급한 상한이 초과되어야 한다. 다량 투여되는 경우, 이를 하루에 걸친 다수의 개별 투여량으로 분할하는 것이 타당할 수 있다.
하기 예시적 실시양태는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
하기 테스트 및 실시예에서 백분율 데이타는 달리 나타내지 않는 한 중량 ％이고, 부는 중량부이다. 각 경우에 액체/액체 용액에 대한 용매 비율, 희석 비율 및 농도 데이타는 부피 기준이다.
A. 실시예
약어 및 두문자어 :
abs. 무수
Boc tert-부톡시카르보닐
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
h 시간
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 커플링된 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
min 분
MS 질량 분광측정법
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
Pd/C 활성탄 상 팔라듐
quant. 정량 (수율에서)
RT 실온
Rf 체류 시간 (HPLC에서)
UV 자외선 분광측정법
v/v (용액의) 부피 대 부피 비율
Z 벤질옥시카르보닐
LC - MS 및 HPLC 방법:
방법 1: 기기: DAD 검출을 이용한 HP 1100; 컬럼: 크로마실(Kromasil) 100 RP-18, 60 mm x 2.1　mm, 3.5 ㎛; 이동상 A: 5 ml의 퍼클로르산 (70％ 강도) / 물 (l), 이동상 B: 아세토니트릴; 농도구배: 0 min 2％ B → 0.5 min 2％ B → 4.5 min 90％ B → 6.5 min 90％ B → 6.7 min 2％ B → 7.5 min 2％ B; 유속: 0.75 ml/min; 컬럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2: 기기: DAD 검출을 이용한 HP 1100; 컬럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm x 2.1　mm, 3.5 ㎛; 이동상 A: 5 ml의 퍼클로르산 (70％ 강도) / 물 (l), 이동상 B: 아세토니트릴; 농도구배: 0 min 2％ B → 0.5 min 2％ B → 4.5 min 90％ B → 9 min 0％ B → 9.2 min 2％ B → 10　min 2％ B; 유속: 0.75 ml/min; 컬럼 온도: 30℃; UV 검출: 210　nm.
방법 3: MS 기기 유형: 마이크로매스(Micromass) ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈(Series); UV DAD; 컬럼: 페노미닉스 제미니(Phenomenex Gemini) 3 μ 30 mm x 3.00 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 강도 포름산, 이동상 B: 1　l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 강도 포름산; 농도구배: 0.0 min 90％A → 2.5 min 30％A → 3.0 min 5％A → 4.5 min 5％A; 유속: 0.0　min 1 ml/min, 2.5　min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4: 기기: 마이크로매스 GCT, GC6890; 컬럼: 레스테크(Restek) RTX-35MS, 30　m x 250　㎛ x 0.25　㎛; 일정한 헬륨 유속: 0.88　ml/min; 오븐: 60℃; 유입(inlet): 250℃; 농도구배: 60℃ (0.30　min 동안 유지), 50℃/min →120℃, 16℃/min →250℃, 30℃/min →300℃ (1.7　min 동안 유지).
방법 5: 컬럼: GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 μM, 250 mm x 30 mm; 유속: 50　ml/min; 이동상 및 농도구배 프로그램: 아세토니트릴/0.1％ 수성 포름산 10:90 (0-3 min), 아세토니트릴/0.1％ 수성 포름산 10:90 → 95:5 (3-27 min), 아세토니트릴/0.1％ 수성 포름산 95:5 (27-34 min), 아세토니트릴/0.1％ 수성 포름산 10:90 (34-38 min); 온도: 22℃; UV 검출: 254 nm.
방법 6: 기기: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노미닉스 제미니 3 μ 30 mm x 3.00 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 강도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 강도 포름산; 농도구배: 0.0 min 90％A → 2.5 min 30％A → 3.0 min 5％A → 4.5 min 5％A; 유속: 0.0 min 1 ml/min, 2.5　min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; 온도: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 7 ( LC - MS ): MS 기기 유형: 워터스(Waters) (마이크로매스) 쿼트로 마이크로(Quattro Micro); HPLC 기기 유형: 애질런트 1100 시리즈; 컬럼: 써모 하이퍼실(Thermo Hypersil) GOLD 3 μ, 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 강도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 강도 포름산; 농도구배: 0.0 min 100％A → 3.0 min 10％A → 4.0 min 10％A → 4.01 min 100％A (유속 2.5 ml) → 5.00 min 100％A; 오븐: 50℃; 유속: 2 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 8 ( LC - MS ): MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼리언스(Waters Alliance) 2795; 컬럼: 페노미닉스 시너지(Phenomenex Synergi) 2.5 μ MAX-RP 100A 머큐리(Mercury) 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50％ 강도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 강도 포름산; 농도구배: 0.0 min 90％A → 0.1 min 90％A → 3.0 min 5％A → 4.0 min 5％A → 4.01 min 90％A; 유속: 2 ml/min;; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 9 (분석용 HPLC ): 기기: HP1090 시리즈 II; 컬럼: 워터스 엑스테라(Waters XTerra) C18-5, 3.9 mm x 150 mm WAT 186000478; 이동상 A: 물 2.5 리터 중 10 ml의 70％ 강도 퍼클로르산, 이동상 B: 아세토니트릴; 농도구배: 0.0 min 20％ B → 1 min 20％ B → 4 min 90％ B → 6 min 90％ B → 8 min 20％ B. 온도: 40℃; 유속: 1 ml/min.
방법 10 (분석용 HPLC ): 기기: HP 1090 시리즈 II; 컬럼: 머크 크로몰리쓰 스피드(Merck Chromolith Speed) ROD RP-18e, 50 mm x 4.6　mm; 프리컬럼(precolumn) 크로몰리쓰 가드 카트리지 키트(Chromolith Guard Cartridge Kit), RP-18e, 5-4.6 mm; 이동상 A: 5 ml의 퍼클로르산 (70％ 강도) / 물 (l), 이동상 B: 아세토니트릴; 농도구배: 0 min 20％ B → 0.5 min 20％ B → 3 min 90％ B → 3.5 min 90％ B → 3.51 min 20％ B → 4 min 20％ B; 유속: 5 ml/min; 컬럼 온도: 40℃; UV 검출: 210 nm.
방법 11 ( 분취용 HPLC ): 기기: UV 검출기를 장착한 길슨(Gilson), 컬럼: 크로마실 C18, 5 ㎛/ 250 mm x 20 mm (유속: 25 ml/min); 이동상 A: 물 (0.01％ 트리플루오로아세트산), 이동상 B: 아세토니트릴 (0.01％ 트리플루오로아세트산); 농도구배: 0 min 5-20％ B, 10 min-15 min 5-20％ B, 45 min 90％ B, 50 min 90％ B; UV 검출: 210 nm; 유속: 25 ml/min.
방법 12 ( 분취용 HPLC ): 기기: UV 검출기를 장착한 길슨, 컬럼: YMC ODS AQ C18, 10 ㎛/ 250 mm x 30 mm (유속: 50 ml/min); 이동상 A: 물 (0.01％ 트리플루오로아세트산), 이동상 B: 아세토니트릴 (0.01％ 트리플루오로아세트산); 농도구배: 0 min 5-20％ B, 10 min-15 min 5-20％ B, 45 min 90％ B, 50 min 90％ B; UV 검출: 210　nm; 유속: 50 ml/min.
방법 13 ( LC - MS ): 기기: 워터스 UPLC 애쿼티(Acquity)를 장착한 마이크로매스 쿼트로 프리미어(Micromass Quattro Premier); 컬럼: 써모 하이퍼실 GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5　ml의 50％ 강도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50％ 강도 포름산; 농도구배: 0.0 min 90％A → 0.1 min 90％A → 1.5 min 10％A → 2.2 min 10％A; 오븐: 50℃; 유속: 0.33 ml/min; UV 검출: 210 nm.
NMR 분광측정법:
NMR 측정을 400.13 MHz 또는 500.13 MHz의 양성자 주파수에서 수행하였다. 샘플을 통상적으로 DMSO-d6 중에 용해시켰다 (온도: 302 K).
출발 화합물:
출발 물질로 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복스아미드 [화합물 (A)]를 사용하였다.
<화합물 (A)>
Figure pct00019
실시예 1A
5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드
Figure pct00020
137 ml (1.57 mol)의 옥살릴 클로라이드를, 디클로로메탄 307 ml 중 51.2 g (0.315 mmol)의 5-클로로티오펜-2-카르복실산의 현탁액에 가하였다. DMF를 2 방울 가한 후, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 감압하에 증류하였다. 생성물을 74-78℃의 온도 및 4-5 mbar의 압력에서 비등시켰다. 이로써 오일 50.5 g (이론치의 87％)을 얻었으며, 냉동기에 저장하여 고화시켰다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ ppm): 7.79 (d, 1H), 7.03 (d, 1H).
GC/MS (방법 4): Rt = 5.18 min.
MS (EI+, m/z): 180/182/184 (2 35Cl/37Cl) M+.
실시예 2A
((S)-2,3-디히드록시프로필)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드
(유래: C.R. Thomas , Bayer HealthCare AG , DE -10300111-A1 (2004).)
Figure pct00021
13-15℃에서, 461 g (4.35 mol)의 중탄산나트륨 및 350 g (3.85 mol)의 (2S)-3-아미노프로판-1,2-디올 히드로클로라이드를 먼저 2.1 l의 물에 넣고, 950 ml의 2-메틸테트라히드로푸란을 가하였다. 15-18℃에서 냉각시키면서, 180 ml의 톨루엔 중 535 g (2.95 mol)의 5-클로로티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (실시예 1A로부터의 화합물)를 상기 혼합물에 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 후처리에서, 상을 분리하고, 총 1.5 l의 톨루엔을 여러 단계로 유기상에 가하였다. 침전된 생성물을 흡입 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 이로써 593.8 g (이론치의 92％)의 생성물을 얻었다.
실시예 3A
((S)-3-브로모-2-히드록시프로필)-5-클로로티오펜-2-카르복스아미드
(유래: C.R. Thomas , Bayer HealthCare AG , DE -10300111-A1 (2004).)
Figure pct00022
21-26℃에서 30 분에 걸쳐, 아세트산 중 33％ 강도의 브롬화수소 용액 301.7 ml를 250 ml의 결정성(glacial) 아세트산 중 100 g (0.423 mol)의 실시예 2A로부터의 화합물의 현탁액에 가하였다. 이어서, 40 ml의 아세트산 무수물을 가하고, 반응 혼합물을 60-65℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 20-25℃에서 960 ml의 메탄올을 30 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2.5 시간 동안 교반한 다음, 20-25℃에서 밤새 교반하였다. 후처리에서, 용매를 감압하에 약 95 mbar에서 증류시켰다. 50 ml의 n-부탄올 및 350 ml의 물을 잔류 현탁액에 가하였다. 침전된 생성물을 흡입 여과해내고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이로써 89.8 g (이론치의 71％)의 생성물을 얻었다.
실시예 4A
5-클로로-N-[(2S)-옥시란-2-일메틸]티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00023
155 g (1.12 mol)의 분말화된 탄산칼륨을, 500 ml의 무수 THF 중 50 g (0.167 mol)의 실시예 3A로부터의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이어서, 무기염을 키젤구르(kieselguhr) 층 상에서 흡입 여과해내고, 각각 100 ml의 THF로 2회 세척하고, 여과물을 실온에서 회전 증발기로 농축시켰다. 이로써 36 g (이론치의 81％)의 생성물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ ppm): 8.81 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H).
HPLC (방법 1): Rt = 3.52 min.
MS (DCI, NH3, m/z): (35Cl/37Cl) 218/220 (M+H)+, 235/237 (M+NH4)+.
실시예 5A
N,N-디벤질-2-플루오로-4-요오도아닐린
Figure pct00024
100 ml의 물 및 200 ml의 디클로로메탄의 혼합물에서, 24.37 g (0.103 mol)의 2-플루오로-4-요오도아닐린, 31.8 ml (0.267 mol)의 벤질 브로마이드, 23.98 g (0.226 mol)의 탄산나트륨 및 1.9 g (5.14 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 환류하에 6 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상을 서로 분리하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 얻어진 잔류물을, 이동상 시클로헥산을 사용해서 실리카 겔을 통해 흡입 여과에 의해 정제하였다. 이로써 35 g (이론치의 82％)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ ppm): 7.48 (1H, dd), 7.32-7.21 (m, 11H), 6.69 (dd, 1H), 4.33 (s, 4H).
HPLC (방법 1): Rt = 5.87 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 418 (M+H)+.
실시예 6A
4-[4-(디벤질아미노)-3-플루오로페닐]모르폴린-3-온
Figure pct00025
1.5 g (3.59 mmol)의 실시예 5A로부터의 화합물을 20 ml의 무수 디옥산 중에 용해시키고, 0.45 g (4.49 mmol)의 모르폴리논, 137 mg (0.719 mmol)의 구리(I) 요오다이드, 1.53 g (7.19 mmol)의 인산칼륨 및 153 ㎕ (1.44 mmol)의 N, N'-디메틸에틸렌디아민을 연속으로 첨가하였다. 약간 감소된 압력을 반복 적용하고 아르곤으로 배출시켜(vent) 환류 장치를 불활성화하였다. 반응 혼합물을 환류하에 15 시간 동안 가열하였다. 이 기간 후, 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속으로 세척하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 여과물을 감압하에 용매로부터 동결시켰다. 잔류물을, 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1을 사용해서 실리카 겔을 통해 흡입 여과하여 정제하였다. 이로써 1.38 g (이론치의 98％)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ ppm): 7.32-7.28 (m, 9H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 4.33 (s, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H).
HPLC (방법 1): Rt = 4.78 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 391 (M+H)+.
실시예 7A
4-(4-아미노-3-플루오로페닐)모르폴린-3-온
Figure pct00026
방법 1:
700 mg (1.79 mmol)의 실시예 6A로부터의 화합물을 70 ml의 에탄올 중에 용해시키고, 95　mg의 활성화 탄소상 팔라듐 (10％)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 및 1 bar의 수소 압력하에 1 시간 동안 수소화하였다. 이어서, 작은 키젤구르를 통해 촉매를 여과하고, 여과물을 회전 증발기로 농축시켰다. 이로써 378　mg (이론치의 95％)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ ppm): 7.04 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.17 (s, 넓음, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3.62 (dd, 2H).
HPLC (방법 1): Rt = 0.93 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 211 (M+H)+, 228 (M+NH4)+.
방법 2:
아르곤하에, 300 ml의 디옥산 중 29.6　g (125　mmol)의 2-플루오로-4-요오도아닐린, 15.8　g (156　mmol, 1.25　eq.)의 모르폴린-3-온 [J.-M. Lehn, F. Montavon, Helv. Chim . Acta 1976, 59, 1566-1583], 9.5　g (50　mmol, 0.4　eq.)의 구리(I) 요오다이드, 53.1　g (250　mmol, 2　eq.)의 인산칼륨 및 8.0 ml (75 mmol, 0.6 eq.)의 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 현탁액을 환류하에 밤새 교반하였다. RT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 키젤구르 층을 통해 여과하고, 잔류물을 디옥산으로 세척하였다. 모아진 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 디클로로메탄/메탄올 100:1 →100:3)에 의해 정제하였다. 이로써 24　g (이론치의 74％)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.87　min;
MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.05 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H).
실시예 8A
5-클로로-N-[(2R)-3-{[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]아미노}-2-히드록시프로필]-티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00027
600 mg (2.69 mmol)의 마그네슘퍼클로레이트를, 10 ml의 아세토니트릴 중 376 mg (1.79 mmol)의 실시예 7A로부터의 생성물 및 429 mg (1.97 mmol)의 실시예 4A로부터의 화합물의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (방법 5)에 의해 정제하였다. 이로써 503 mg (이론치의 64％)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ ppm): 8.61 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.33 (t, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.63 (dd, 2H), 3.39-3.22 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H).
HPLC (방법 1): Rt = 3.75 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 428/430 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 445/447 (M+NH4)+.
실시예 9A
5-클로로-N-({(5S)-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00028
방법 1:
2.7 mg (0.022 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을, 10 ml의 부티로니트릴 중 478 mg (1.12 mmol)의 실시예 8A로부터의 생성물 및 363 mg (2.24 mmol)의 카르보닐디이미다졸의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 3일 후, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 생성물을 잔류물로부터 분취용 HPLC (방법 5)에 의해 단리하였다. 이로써 344 mg (이론치의 68％)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ ppm): 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.12 (t, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.76 (dd, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H).
HPLC (방법 1): Rt = 3.82 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 471/473 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
방법 2:
0℃에서, 7.9　g (43　mmol, 1.2 eq.)의 실시예 1A로부터의 화합물을, 224　ml의 피리딘 중 11.2　g (36　mmol)의 실시예 62A로부터의 화합물의 용액에 가하였다. 30　분 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 상 분리 후, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과하고, 감압하에 건조시켰으며, 이로써 7.4　g (이론치의 45％)의 표제 화합물을 얻었다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 디클로로메탄/메탄올 100:1 →100:2)에 의해 정제하여 추가로 1.9　g (이론치의 12％)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 3.74 min;
MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.94 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.12 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H);
융점: 177℃, △H 84 Jg-1 및 183℃, △H 7 Jg-1.
실시예 10A
5-클로로-N-(4-클로로부타노일)-N-({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00029
아르곤하에, 400 mg (0.88 mmol) 5-클로로-N-({(5S)-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-티오펜-2-카르복스아미드 [화합물 (A)]를 40　ml의 무수 DMF 중에 용해시켰다. 1.677 g (1.76　mmol)의 수소화나트륨 (98％ 순도)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 461　mg (11.9 mmol)의 클로로부타노일 클로라이드를 첨가하면서, 반응 온도를 RT에서 유지하였다. 혼합물을 RT에서 16　시간 동안 교반한 다음, 소량의 물을 가하고, 이어서 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액/에틸 아세테이트 1:1에 부었다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 상을 먼저 중탄산나트륨 용액으로 추출한 다음 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, 이어서 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 얻어진 디아실화 화합물 (에놀화(enolization) 후 형성됨)을, 디클로로메탄 중 염화수소의 포화 용액 5 ml 중에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고(high) 진공하에 건조시켰다. 이로써 20　mg (이론치의 4％)의 표적 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 10): Rt = 1.8 min;
LC-MS (방법 7): Rt = 1.2 min; m/z = 558 (M+H)+.
실시예 11A
5-클로로-N-(4-클로로펜타노일)-N-({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00030
아르곤하에, 100 mg (0.22 mmol)의 5-클로로-N-({(5S)-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)-페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-티오펜-2-카르복스아미드 [화합물 (A)]를 10 ml의 무수 DMF 중에 용해시켰다. 11　mg (0.44 mmol)의 수소화나트륨 (98％ 순도)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 461　mg (2.98 mmol)의 클로로펜타노일 클로라이드를 첨가하면서, 반응 온도를 RT에서 유지하였다. 혼합물을 RT에서 16　동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액/에틸 아세테이트 1:1에 부었다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 상을 먼저 중탄산나트륨 용액으로 추출한 다음, 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, 이어서 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 얻어진 디아실화 화합물 (에놀화 후 형성됨)을 염화수소 및 디클로로메탄의 포화 용액 2　ml 중에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 이로써 20　mg (이론치의 17％)의 표적 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 10): Rt = 1.9 min;
LC-MS (방법 6): Rt = 2.4 min; m/z = 572 (M+H)+.
실시예 12A
N-(4-아미노부타노일)-5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00031
단계 a):
아르곤 분위기 하에, 0.5 g (1.1 mmol)의 화합물 (A)를 27　ml의 DMF 중에 용해시키고, 79　mg (3.31　mmol)의 수소화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 4.14　g (11 mmol)의 새로 제조된 실시예 14A로부터의 화합물 (3 ml의 DMF 중에 용해됨)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 15 분 더 교반시킨 다음, 1　ml의 메탄올을 가하였다. 혼합물을 10％ 강도 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하여 10％ 강도 중탄산나트륨 용액으로 2회 이상 세척하였다. 이어서, 유기상을 농축시키고, 잔류물을 RT에서 20 시간 동안 디클로로메탄 중 염화수소의 포화 용액 5 ml와 교반하여 에놀 에스테르를 먼저 형성시키고, 분리시켰다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 남은 잔류물을 이동상 톨루엔/에틸 아세테이트 (혼합비는 1:1에서 1:2를 거쳐 1:3으로 증가됨)를 사용해서 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획들을 농축시켜 124　mg (이론치의 8％)의 이중 보호된 중간체를 포말체로서 얻었다.
HPLC (방법 10): Rt = 2.3 min;
LC-MS (방법 8): Rt = 2.33 min; m/z = 793 (M+H)+.
단계 b):
RT에서, 118 mg (0.149 mmol)의 상기 얻어진 중간체를 6　ml의 무수 트리플루오로아세트산 중에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 고 진공하에 농축시키면서 온도를 약 20℃에서 유지하였다. 잔류물을 50　ml의 수성 염산(pH 3으로 조정됨) 중에 용해시키고, 75　ml의 디클로로메탄을 용액에 가하였다. 혼합물을 진탕에 의해 혼합한 다음, 수성상을 분리해내고, 고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 농축시키고, 이후 1N 염산으로부터 동결건조시켰다. 수율: 59 mg (이론치의 69％)
HPLC (방법 10): Rt = 0.98 min;
LC-MS (방법 8): Rt = 0.98 min; m/z = 539 (M+H)+.
실시예 13A
N-(5-아미노펜타노일)-5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00032
표제 화합물을 화합물 (A)로부터의 실시예 12A의 화합물, 및 실시예 19A로부터의 화합물과 유사하게 제조할 수 있었다.
실시예 14A
벤질 (4-클로로-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)카르바메이트
Figure pct00033
본 제조는 4-아미노부티르산으로 출발하는 실시예 19A와 유사하게 수행할 수 있었다.
실시예 15A
(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄티오 S-산
Figure pct00034
표제 화합물을 문헌 [R. Michelot et al., Bioorg . Med . Chem . 1996, 4, 2201]에 공지된 절차와 유사하게 Boc-발린으로부터 제조하였다.
실시예 16A
[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에탄티오 S-산
Figure pct00035
표제 화합물을 문헌 [R. Michelot et al., Bioorg . Med . Chem . 1996, 4, 2201]에 공지된 절차와 유사하게 Boc-글리신으로부터 제조하였다.
실시예 17A
(2S)-2,6-비스[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산티오 S-산
Figure pct00036
표제 화합물을 문헌 [R. Michelot et al., Bioorg . Med . Chem . 1996, 4, 2201]에 공지된 절차와 유사하게 비스-Boc-리신으로부터 제조하였다.
실시예 18A
(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판티오 S-산
Figure pct00037
표제 화합물을 문헌 [R. Michelot et al., Bioorg . Med . Chem . 1996, 4, 2201]에 공지된 절차와 유사하게 Boc-알라닌으로부터 제조하였다.
실시예 19A
벤질 (5-클로로-5-옥소펜틸)(4-메톡시벤질)카르바메이트
Figure pct00038
10 g (85.4 mmol)의 5-아미노발레르산, 17.4 g (128 mmol)의 p-아니스알데히드 및 10.3 g (85.4　mmol)의 황산 마그네슘을 330 ml의 에탄올 중에 용해시키고, 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 잔류물을 에탄올로 세척한 다음, 1.94 g (51.2　mmol)의 나트륨 보로하이드라이드를 15 분에 걸쳐 용액에 한번에 조금씩 첨가하였다. 먼저, 10 ml의 물을 가하고, 이어서 128 ml의 2 M 수성 수산화나트륨 용액을 가하였다. 5 분 후, 혼합물을 300 ml의 물로 희석시킨 다음, 각각 200 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 4　M 염산을 사용해서 수성상을 pH 2로 조정하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을, 이동상 아세토니트릴/물/아세트산 5:1:0.1을 사용해서 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 이후, 잔류물을 흡입 여과하고, 고 진공하에 건조시켰다. 이로써 9.1 g (이론치의 45％)의 p-메톡시벤질-보호된 아미노산을 얻었다.
아미노산을 1.6　l의 디옥산/물 1:1 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 용액을 사용해서 pH 10으로 조정한 다음, 12.97 g (76 mmol)의 벤질 클로로카르보네이트를 적가하였다. RT에서 15 분 동안 교반한 다음, 디옥산을 감압하에 제거하고, 남은 용액을 2 M 염산을 사용해서 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 물로 2회 세척하였다. 이후, 유기상을 농축시키고, 잔류물을 고 진공 하에 건조시켰다. 이후, 이동상 아세토니트릴을 사용해서 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 이로써 5.6 g (이론치의 38％)의 보호된 아미노산을 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.47 min; m/z = 372 (M+H)+.
5.6 g (15 mmol)의 5-{[(벤질옥시)카르보닐](4-메톡시벤질)-아미노}-발레르산을 60 ml의 디클로로-메탄 중에 용해시키고, 2.2 ml의 티오닐 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 더 많은 디클로로메탄을 잔류물에 가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 남은 것은 점성 오일이었으며, 이를 고 진공하에 건조시켰다. 이로써 5.7 g (이론치의 98％)의 표적 화합물을 얻었으며, 이를 추가의 정제 및 특성화 없이 추가로 반응시켰다.
예시적인 실시양태:
카르복실산의 세슘 염 또는 적합하게 보호된 아미노산 유도체의 제조를 위한 일반적인 절차 1:
1 mmol의 적절한 카르복실산을 10 ml의 디옥산 및 10　ml의 물의 혼합물 중에 용해시키고, 0.5 mmol의 탄산세슘을 첨가하였다. 이후, 동결건조시켰다.
적합하게 보호된 아미노산 유도체의 우레탄-보호된 N- 카르복시 무수물의 제조를 위한 일반적인 절차 2:
Figure pct00039
아미노산 유도체의 우레탄-보호된 N-카르복시 무수물은 시판되거나 또는 문헌 [M. Johnston et al. J.Org.Chem. 1985, 50, 2200; W.D. Fuller et al. J.Am.Chem.Soc. 1990, 112, 7414; S. Mobasheri et al. J.Org.Chem. 1992, 57, 2755]의 절차에 따라 제조될 수 있다.
적합하게 보호된 아미노산 유도체의 N- 히드록시숙신이미드 에스테르의 제조를 위한 일반적인 절차 3:
Figure pct00040
아미노산 유도체의 N-히드록시숙신이미드 에스테르는 시판되거나 또는 펩티드 화학의 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1
2-[[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)아미노]-4-옥소부틸 글리시네이트 히드로클로라이드
Figure pct00041
표제 화합물을 실시예 10A로부터의 화합물 및 Boc-글리신으로부터 실시예 2 및 25와 유사하게 제조할 수 있었다.
실시예 2
2-[[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)아미노]-5-옥소펜틸 글리시네이트 히드로클로라이드
Figure pct00042
5 mg의 실시예 25로부터의 화합물을 pH 3으로 조정된 수성 염산 중에 용해시킨 다음, 동결건조시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 4.4 mg (이론치의 99％)
HPLC (방법 10): Rt = 1.3 min;
LC-MS (방법 8): Rt = 1.08 min; m/z = 611 (M+H)+.
실시예 3
2-[[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)아미노]-5-옥소펜틸 L-발리네이트 히드로클로라이드
Figure pct00043
표제 화합물을 실시예 11A로부터의 화합물 및 Boc-발린으로부터 실시예 2 및 25와 유사하게 제조할 수 있었다.
실시예 4
S-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)　(2S)-2-아미노-3-메틸부탄티오에이트 히드로클로라이드
Figure pct00044
7.4 mg의 실시예 26으로부터의 화합물을 pH 3으로 조정된 수성 염산 중에 용해시킨 다음, 동결건조시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 6.4 mg (quant.)
HPLC (방법 10): Rt = 1.6 min;
LC-MS (방법 6): Rt = 1.52 min; m/z = 669 (M+H)+.
실시예 5
S-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸) 아미노에탄티오에이트 히드로클로라이드
Figure pct00045
표제 화합물을 실시예 11A 및 16A의 화합물로부터 실시예 4 및 26과 유사하게 제조할 수 있었다.
실시예 6
S-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸) (2S)-2,6-디아미노헥산티오에이트 디히드로클로라이드
Figure pct00046
표제 화합물을 실시예 11A 및 17A의 화합물로부터 실시예 4 및 26과 유사하게 제조할 수 있었다.
실시예 7
S-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸) (2S)-2-아미노프로판티오에이트 히드로클로라이드
Figure pct00047
표제 화합물을 실시예 11A 및 18A의 화합물로부터 실시예 4 및 26과 유사하게 제조할 수 있었다.
실시예 8
S-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-4-옥소부틸)　(2S)-2-아미노-3-메틸부탄티오에이트 히드로클로라이드
Figure pct00048
표제 화합물을 실시예 10A 및 15A의 화합물로부터 실시예 4 및 26과 유사하게 제조할 수 있었다.
실시예 9
5-클로로-N-[4-(글리실아미노)부타노일]-N-({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00049
표제 화합물은, Boc-글리신을 사용해서 실시예 12A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 10
5-클로로-N-[4-(글리실아미노)펜타노일]-N-({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00050
표제 화합물은, Boc-글리신을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 11
N-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)-L-프롤린아미드 히드로클로라이드
Figure pct00051
표제 화합물은, Boc-프롤린을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 12
N-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)-L-히스티딘아미드 히드로클로라이드
Figure pct00052
표제 화합물은, 비스-Boc-히스티딘을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 13
N-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)-L-발린아미드 히드로클로라이드
Figure pct00053
표제 화합물은, Boc-발린을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 14
N-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)-L-리신아미드 히드로클로라이드
Figure pct00054
표제 화합물은, 비스-Boc-리신을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 15
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-N-[5-(L-트리오닐아미노)펜타노일]티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00055
표제 화합물은, Boc-트레오닌을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 16
N-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)-L-티로신아미드 히드로클로라이드
Figure pct00056
표제 화합물은, Boc-티로신을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 17
N1-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)-L-아스파르트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00057
표제 화합물은, Boc-아스파라긴을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 18
N-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)-L-페닐알라닌아미드 히드로클로라이드
Figure pct00058
표제 화합물은, Boc-페닐알라닌을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 19
N1-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)-L-글루탐아미드 히드로클로라이드
Figure pct00059
표제 화합물은, Boc-글루타민을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 20
N-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)-L-알파-글루타민 히드로클로라이드
Figure pct00060
표제 화합물은, tert-부틸 Boc-글루타메이트를 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 21
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-N-[5-(L-세릴아미노)펜타노일]티오펜-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00061
표제 화합물은, Boc-세린을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 22
N-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)-L-류신아미드 히드로클로라이드
Figure pct00062
표제 화합물은, Boc-류신을 사용해서 실시예 13A 유래의 화합물로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다. 별법으로, 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용해서 실시예 25, 단계 b)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었으며, 표제 화합물은 먼저 수성 염산으로 이중 분해하여 형성된 트리플루오로아세테이트로부터 생성시킬 수 있었다.
실시예 23
N-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소부틸)-L-히스티딘아미드 히드로클로라이드
Figure pct00063
단계 a):
59 mg (0.103 mmol)의 실시예 12A로부터의 화합물을 먼저 15　ml의 DMF 중에 넣었다. 이어서, 51　mg (0.144 mmol)의 N,1-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-히스티딘, 19 mg (0.123 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 및 24 mg (0.123 mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 및 또한 12 mg의 에틸디이소프로필아민을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 10％ 강도 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이후, 유기상을 농축시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 이로써 66 mg (이론치의 55％)의 모노-Boc-보호된 중간체를 포말체로서 얻었다.
HPLC (방법 10): Rt = 1.2 min
LC-MS (방법 13): Rt = 0.93 min; m/z = 776 (M+H)+
단계 b):
66 mg (0.085 mmol)의 모노-Boc-보호된 중간체를 디클로로메탄 중 염화수소 포화 용액 3 ml 중에 용해시키고, RT에서 30 분 동안 진탕시켰다. 생성된 침전물을 흡입 여과해내고, 모액(mother liquor)으로 추출하였다. 수성상을 농축시키고, 분취용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 농축시키고, 잔류물을 1N 염산으로부터 동결건조시켰다. 이로써 3　mg (이론치의 4％)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 10): Rt = 1.07 min;
LC-MS (방법 8): Rt = 1 min; m/z = 676 (M+H)+.
실시예 24
N-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)-L-알파-아스파라긴 히드로클로라이드
Figure pct00064
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 실시예 23과 유사하게 제조할 수 있었다.
실시예 25
2-[[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)아미노]-5-옥소펜틸 글리시네이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00065
단계 a):
48 mg (0.084 mmol)의 실시예 11A로부터의 화합물 및 77 mg (0.252 mmol)의 Boc-글리신 세슘염 (일반적인 절차 1에 따라 Boc-글리신으로부터 제조됨)을 10 ml의 DMF 중에 용해시켰다. 60℃에서 3 시간 교반한 다음, 동일량의 세슘염을 한번 더 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 10％ 강도 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 유기상을 농축시키고, 이동상으로서 먼저 디클로로메탄/에틸 아세테이트 3:1 및 이후 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 15:5:1을 사용해서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 용매를 증발시키고, 이후 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 이로써 10　mg (이론치의 16％)의 Boc-보호된 중간체를 얻었다.
HPLC (방법 10): Rt = 1.9 min;
LC-MS (방법 8): Rt = 1.98 min; m/z = 711 (M+H)+.
단계 b):
9 mg (0.013 mmol)의 보호된 화합물을 1.5　ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1.5　ml의 무수 트리플루오로아세트산을 가하고, 혼합물을 RT에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디옥산/물로부터 동결건조시켰다. 이로써 8　mg (이론치의 85％)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 10): Rt = 1.3 min;
LC-MS (방법 13): Rt = 0.83 min; m/z = 611 (M+H)+.
실시예 26
S-(5-{[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]({(5S)-2-옥소-3-[2-플루오로-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아미노}-5-옥소펜틸)　(2S)-2-아미노-3-메틸부탄티오에이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00066
단계 a):
47 mg (0.082 mmol)의 실시예 11A로부터의 화합물 및 90 mg (0.25 mmol)의 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄티오 S-산 세슘염 (일반적인 절차 1에 따라 실시예 15A로부터 제조됨)을 2 ml의 DMF 중에 용해시켰다. 60℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 동일량의 세슘염을 한번 더 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 10％ 강도 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 유기상을 농축시키고, 이동상으로 먼저 디클로로메탄/에틸 아세테이트 3:1 및 이후 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 15:5:1을 사용해서 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 이러한 정제 과정을 다시 반복하였다. 이어서, 남은 잔류물을 분취용 HPLC (방법 11)에 의해 다시 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 이로써 7 mg (이론치의 11％)의 Boc-보호된 중간체를 얻었다.
HPLC (방법 10): Rt = 2.3 min;
LC-MS (방법 13): Rt = 1.43 min; m/z = 769 (M+H)+.
단계 b):
7 mg (0.009 mmol)의 보호된 화합물을 1　ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1　ml의 무수 트리플루오로아세트산을 가하고, 이어서 RT에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켰다. 이로써 6.8　mg (이론치의 95％)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 10): Rt = 1.6 min;
LC-MS (방법 8): Rt = 1.24 min; m/z = 669 (M+H)+.
B. 용해도, 안정성 및 유리 거동의 측정
a) 용해도의 측정:
시험 물질을 물 또는 묽은 염산 (pH 4) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 실온에서 24시간 동안 진탕시켰다. 224,000 g에서 30분 동안 초원심분리 후, 상층액을 DMSO로 희석하고, HPLC로 분석하였다. DMSO 중의 시험 화합물의 2-포인트 보정 플롯 (two-point calibration plot)을 정량에 이용하였다.
HPLC 방법:
DAD (G1315A), 정량 펌프 (G1311A), 오토샘플러 CTC HTS PAL, 탈기 장치 (G1322A) 및 컬럼 온도 조절 장치 (G1316A)를 갖는 애질런트 1100; 컬럼: 조르박스 익스텐드(Zorbax Extend) C18 3.5μ; 온도: 40 ℃; 이동상 A: 물 + 과염소산 5 ml/L, 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 0.7 ml/분; 구배: 0에서 0.5분 98 ％ A, 2 ％ B; 램프 0.5에서 4.5분 10 ％ A, 90 ％ B; 4.5에서 6분 10 ％ A, 90 ％ B; 6.5에서 6.7분 98 ％ A, 2 ％ B; 6.7에서 7.5분 98 ％ A, 2 ％ B.
b) 다양한 pH 값의 완충액 중에서의 안정성:
시험 물질 0.25 mg을 칭량하여 2 ml HPLC 바이알에 넣고, 아세토니트릴 0.5 ml를 첨가하였다. 약 10초 동안 샘플 용기를 초음파 배쓰 내에 둠으로써 물질을 용해시켰다. 이어서, 각각의 완충 용액 0.5 ml를 첨가하고, 샘플을 다시 초음파 배쓰 내에서 처리하였다.
사용된 완충 용액:
pH 4.0: 밀리포어 (Millipore) 물 1 ℓ를 1 N 염산을 사용하여 pH 4로 조정함;
pH 7.4: 염화나트륨 90 g, 인산이수소칼륨 13.61 g 및 1 M 수산화나트륨 용액 83.35 g을 밀리포어 물과 함께 1 ℓ로 만들고, 이어서 1:10으로 희석함.
시험 용액의 10 ㎕ 분액을 37 ℃에서 24시간에 걸쳐 매 시간 변화되지 않는 시험 물질의 함량에 대해 HPLC로 분석하였다. 적절한 피크의 면적 (％)을 정량에 이용하였다.
HPLC 방법:
DAD (G1314A), 2원 펌프 (G1312A), 오토샘플러 (G1329A), 컬럼 오븐 (G1316A), 온도 조절 장치 (G1330A)를 갖는 애질런트 1100; 컬럼: 크로마실 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도: 30 ℃; 이동상 A: 물 + 과염소산 5 ml/L, 이동상 B: 아세토니트릴
농도구배: 0에서 1.0분 98 ％ A, 2 ％ B → 1.0에서 13.0분 50 ％ A, 50 ％ B → 13.0에서 17.0분 10 ％ A, 90 ％ B → 18.0에서 19.5분 98 ％ A, 2 ％ B → 19.5에서 23.0분 98 ％ A, 2 ％ B; 유속: 2.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
c) 래트 혈장 및 인간 혈장에서의 시험관내 안정성 ( HPLC 검출):
0.5 mg의 물질을 1 ml의 디메틸 술폭시드/물 1:1에 용해시켰다. 이 샘플 용액 500 ㎕를 37℃에서 래트 혈장 500 ㎕와 함께 혼합하고, 진탕시켰다. HPLC 분석에서 제1 샘플 (10 ㎕)을 즉시 취하였다. 이 기간 중, 인큐베이션 시작 후 최대 2 시간 경과시까지 2, 5, 10, 30, 60 및 90 분 후에 추가의 분취액들을 취하고, 각 시험 물질의 함유물 및 그로부터 유리된 활성 성분인 화합물 (A)의 함유물을 측정하였다.
HPLC -방법:
DAD (G1314A), 바이너리 펌프 (G1312A), 오토샘플러 (G1329A), 컬럼 오븐 (G1316A), 써마스탯 (G1330A)을 구비한 애질런트(Agilent) 1100; 컬럼: 크로마실 100 C18, 250 mm x 4.6 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도: 30℃; 이동상 A: 물 + 5 ml의 퍼클로르산/리터, 이동상 B: 아세토니트릴.
농도구배 :
0-3.0 min 69％ A, 31％ B →3.0-18.0 min 69％ A, 31％ B → 18.0-20.0 min 10％ A, 90％ B → 20.0-21.0 90％ A, 10％ B →21.0-22.5.0 min 98％ A, 2％ B →22.5-25.0 min 98％ A, 2％ B; 유속: 2.0 ml/min; UV 검출: 248 nm.
d) 래트 및 인간 혈장에서의 시험관내 안정성 ( LC / MS - MS 검출):
소정 부피 (예컨대, 2.0 ml)의 혈장을 수조 중의 밀폐된 시험관 내에서 37 ℃로 가온하였다. 의도된 온도에 도달한 후, 소정량의 시험 물질을 용액으로서 첨가하였다 (용매 부피는 혈장 부피의 2 ％ 이하임). 혈장을 진탕시키고, 제1 샘플 (50 내지 100 ㎕)을 즉시 취하였다. 이어서, 인큐베이션 개시 후 2시간까지의 시간내에 4 내지 6개의 추가의 분취액을 취하였다.
아세토니트릴을 혈장 샘플에 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 원심분리 후, 상층액 중의 시험 물질, 및 적절한 경우 시험 물질의 알려진 절단 생성물을 적합한 LC/MS-MS 방법을 이용하여 정량 측정하였다.
헤파린 처리된 래트 또는 인간 혈액의 안정성 측정을 혈장에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다.
e) 위스타 ( Wistar ) 래트의 i.v. 약동학:
물질의 투여 전날에, 혈액 채취용 카테터를 이소플루란 (Isofluran, 등록상표) 마취 하의 실험용 동물 (수컷 위스타 래트, 체중 200 내지 250 g)의 경정맥 내에 이식하였다.
실험 당일, 소정 용량의 시험 물질을 해밀톤 (Hamilton, 등록상표) 유리 주사기를 사용하여 꼬리 정맥에 용액으로 투여하였다 (볼루스 투여, 10초 미만의 투여 지속 기간). 물질 투여 후 24시간에 걸쳐 순차적으로 카테터를 통해 혈액 샘플 (8 내지 12개의 시점)을 취하였다. 헤파린 처리된 튜브에서 샘플을 원심분리함으로써 혈장을 얻었다. 각 시점마다 소정 부피의 혈장에 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 원심분리 후, 상층액 중의 시험 물질, 및 적절한 경우 시험 물질의 알려진 절단 생성물을 적합한 LC/MS-MS 방법을 이용하여 정량 측정하였다.
측정된 혈장 농도를 이용하여 시험 물질 및 그로부터 유리된 활성 성분인 화합물 (A)의 약동학 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax, T1 /2 (반감기) 및 CL (제거율)을 계산하였다.
f) 대사 안정성 측정을 위한 간세포 검정:
실험에서 가능한 한 선형 역학 상태를 보장하기 위해, 화합물을 낮은 농도 (바람직하게는, 1　μM 미만)에서 낮은 세포수 (바람직하게는, 1 × 106　세포/ml)로 인큐베이션함으로써, 간세포의 존재하에 신규한 시험 화합물의 대사 안정성을 측정하였다. LC-MS 분석을 위해 7개의 인큐베이션 용액 샘플을 정해진 시간 패턴으로 취하여 화합물의 반감기 (분해)를 측정하였다. 다양한 제거율 파라미터 (CL) (하기 참조) 및 Fmax 값을 이 반감기로부터 계산하였다 (하기 참조).
CL 및 Fmax 값은 간세포에서의 화합물의 '1 기' 및 '2 기' 대사작용의 척도를 나타낸다. 인큐베이션 혼합물 중의 효소에 대한 유기 용매의 영향을 최소화하기 위해, 이 농도를 일반적으로 1 ％ (아세토니트릴) 또는 0.1 ％ (DMSO)로 제한하였다.
간 1 g 당 세포 1.1 × 108개의 간내 간세포에 대한 세포수를 모든 종 및 품종에 대한 계산에 이용하였다. 인큐베이션 시간 (통상적으로, 90분)을 넘어 연장되는 반감기에 기초하여 계산된 CL 파라미터는 단지 대강의 지침으로만 간주할 수 있다.
계산된 파라미터 및 그 의미는 하기와 같다.
잘 교반된 Fmax [％] 경구 투여 후 가능한 최대 생체이용률
계산: (1 - 잘 교반된 CL혈액/QH) * 100
잘 교반된 CL혈액 [L/(h*kg)] 계산된 혈액 제거율 (잘 교반된 모델)
계산: (QH × CL'고유) / (QH + CL'고유)
CL'고유 [ml/(min*kg)]: 화합물을 대사시키는 간의 (간세포의) 최대 능력 (간혈류가 속도-제한적이지 않다는 가정 하에)
계산: CL'고유, 겉보기 × 종-특이적 간세포 수 [간 1 g 당 1.1 × 108개] × 종-특이적 간 중량 [g/kg]
CL'고유, 겉보기 [ml/(min*mg)]: 이를 사용된 간세포의 세포수 x (x * 106/ml)로 나눔으로써 제거 상수를 '정규화'함
계산: kel [1/분] / (세포수 [x * 106] / 인큐베이션 부피 [ml])
(QH = 종-특이적 간 혈류)
g) 래트의 동정맥 단락 모델에서의 항혈전 효과의 측정:
롬푼/케타베트 (Rompun/Ketavet) 용액 (12 mg/kg/50 mg/kg)을 복막내 투여하여, 금식시킨 수컷 래트 (계통: HSD CPB:WU)를 마취하였다. 문헌 [P.C. Wong et al., Thrombosis Research 83 (2), 117-126 (1996)]에 기재된 방법에 기초하여 동정맥 단락에서의 혈전 형성을 유도하였다. 이를 위해, 좌측 경정맥 및 우측 경동맥을 노출시켰다. 8 cm 길이의 폴리에틸렌 카테터 (PE60, 벡톤-딕킨슨 (Becton-Dickinson)으로부터의 제품)를 동맥에 고정시키고, 이어서 거친 나일론사 (60 x 0.26 mm, 버클리 트릴렌 (Berkley Trilene)으로부터의 제품)를 함유하는 6 cm 길이의 타이곤 (Tygon) 튜브 (R-3606, ID 3.2 mm, 크론랩 (Kronlab)으로부터의 제품)를 이중 루프로 만들어, 혈전 형성 표면을 생성하였다. 2 cm 길이의 폴리에틸렌 카테터 (PE60, 벡톤-딕킨슨으로부터의 제품)를 경정맥에 고정시키고, 6 cm 길이의 폴리에틸렌 카테터 (PE160, 벡톤-딕킨슨으로부터의 제품)로 타이곤 튜브에 연결시켰다. 튜브를 생리적 식염수로 채운 후, 단락을 개방하였다. 체외 순환을 15분 동안 유지시켰다. 이어서, 단락을 제거하고, 혈전을 갖는 나일론사를 즉시 칭량하였다. 실험 개시 전에 나일론사의 영점 중량을 확인하였다. 시험 물질 (0.1 N 염산을 사용하여 pH 4로 조정된 생리적 식염수 중의 용액)을 볼루스 주사로서 투여한 후, 체외 순환되도록 하였다.
C. 제약 조성물의 예시적 실시양태
본 발명에 따른 화합물은 하기 방법으로, 예를 들어 제약 제제로 전환될 수 있다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학적으로 허용되는 용매 (예를 들어, 등장 식염수, 5 ％ 글루코스 용액 및/또는 30 ％ PEG 400 용액, 이들은 각각 pH 3 내지 5로 조정됨) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 적절한 경우, 용액을 여과하여 멸균시키고/거나, 멸균되고 발열원이 없는 주사 용기 내에 분주하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    n은 숫자 1 또는 2이고,
    X는 산소 원자, 황 원자 또는 NH이고,
    R1은 천연 α-아미노산 또는 그의 동족체 또는 이성질체의 측기이고,
    R2는 수소 또는 메틸이고,
    R3은 수소이거나, 또는
    R1 및 R3은 (CH2)3 또는 (CH2)4기를 통해 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 숫자 1 또는 2이고,
    X가 산소 원자, 황 원자 또는 NH이고,
    R1이 수소, 메틸, 프로판-2-일, 프로판-1-일, 2-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일-메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 3-구아니디노프로판-1-일, 벤질 또는 4-히드록시벤질이고,
    R2가 수소 또는 메틸이고,
    R3이 수소이거나, 또는
    R1 및 R3이 (CH2)3 또는 (CH2)4기를 통해 연결되어, 그들이 부착되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n이 숫자 1 또는 2이고,
    X가 NH이고,
    R1이 수소, 메틸, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 4-아미노부탄-1-일, 벤질 또는 4-히드록시벤질이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 수소인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  4. [A] 하기 화학식 A의 화합물을, 먼저 염기의 존재 하에 비활성 용매 중에서 하기 화학식 II의 화합물을 사용하여 하기 화학식 III의 화합물로 전환시키고, 이어서
    <화학식 A>
    Figure pct00068

    <화학식 II>
    Figure pct00069

    (상기 식에서,
    n은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
    Q는 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드임)
    <화학식 III>
    Figure pct00070

    (상기 식에서,
    n은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
    Q는 본 청구항에 나타낸 의미를 가짐)
    [A1] 화학식 III의 화합물을 비활성 용매 중에서 하기 화학식 IV의 α-아미노카르복실산 또는 α-아미노티오카르복실산의 세슘 염과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 얻고, 이어서 보호기 PG를 통상적 방법에 의해 제거하여 하기 화학식 I-A의 화합물을 수득하거나, 또는
    <화학식 IV>
    Figure pct00071

    (상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
    PG는 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z)이고,
    Y는 O 또는 S임)
    <화학식 V>
    Figure pct00072

    (상기 식에서,
    n, R1, R2 및 R3은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
    PG는 본 청구항에 나타낸 의미를 갖고,
    X는 O 또는 S임)
    <화학식 I-A>
    Figure pct00073

    (상기 식에서,
    n, R1, R2 및 R3은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
    X는 O 또는 S임)
    [A2] 화학식 III의 화합물을 염기의 존재 하에 비활성 용매 중에서 하기 화학식 VI의 α-아미노티오카르복실산과 반응시켜 하기 화학식 V-A의 화합물을 얻고, 이어서 보호기 PG를 통상적 방법에 의해 제거하여 하기 화학식 I-A의 화합물을 수득하거나; 또는
    <화학식 VI>
    Figure pct00074

    (상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
    PG는 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z)임)
    <화학식 V-A>
    Figure pct00075

    (상기 식에서,
    n, R1, R2 및 R3은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
    PG는 본 청구항에 나타낸 의미를 가짐)
    <화학식 I-A>
    Figure pct00076

    (상기 식에서, n, R1, R2 및 R3은 제1항에 나타낸 의미를 가짐)
    [B] 화학식 A의 화합물을 염기의 존재 하에 비활성 용매 중에서 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻고, 이어서 보호기를 통상적 방법에 의해 제거하여 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 이어서 염기의 존재 하에 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하고, 이어서 보호기 PG를 통상적 방법에 의해 제거하여 하기 화학식 I-B의 화합물을 수득하며,
    <화학식 VII>
    Figure pct00077

    (상기 식에서, n은 제1항에 나타낸 의미를 가짐)
    <화학식 VIII>
    Figure pct00078

    (상기 식에서, n은 제1항에 나타낸 의미를 가짐)
    <화학식 IX>
    Figure pct00079

    (상기 식에서, n은 제1항에 나타낸 의미를 가짐)
    <화학식 X>
    Figure pct00080

    (상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
    AG는 히드록실 또는 할로겐 (바람직하게는, 염소 또는 브롬)이거나, 또는 카르보닐기와 함께 활성화된 에스테르 (바람직하게는, N-히드록시숙신이미드 에스테르) 또는 혼합 무수물 (바람직하게는 알킬 포르메이트, 특히 바람직하게는 에틸 포르메이트)을 형성하고,
    PG는 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z)임)
    <화학식 XI>
    Figure pct00081

    (상기 식에서,
    n, R1, R2 및 R3은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
    PG는 본 청구항에 나타낸 의미를 가짐)
    <화학식 I-B>
    Figure pct00082

    (상기 식에서, n, R1, R2 및 R3은 제1항에 나타낸 의미를 가짐)
    각 경우에 생성된 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을, 적절한 경우에 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
  6. 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을, 적절한 경우 비활성, 비-독성의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 추가의 활성 성분과 함께 포함하는 의약.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내 사용을 위한 의약.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 사용하여, 인간 및 동물의 혈전색전성 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007028320A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
IN2014DN09450A (ko) 2012-04-16 2015-07-17 Ranbaxy Lab Ltd
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CN103833724A (zh) * 2012-11-20 2014-06-04 上海医药工业研究院 一种5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法
WO2015011617A1 (en) * 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU780973B2 (en) 1999-06-25 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of carbamate inhibitors of IMPDH
CA2452513A1 (en) 2001-07-12 2003-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Amide-containing compound having improved solubility and method of improving the solubility of an amide-containing compound
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7265140B2 (en) 2003-09-23 2007-09-04 Pfizer Inc Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones
DE102006007146A1 (de) * 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs

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