KR20100022618A - 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제-1(ｐａｒｐ-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제-1(ｐａｒｐ-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 상기 유도체들은 과활성화시에 다량의 ATP를 소비하여 세포 손상 및 세포 사멸을 초래하는 효소인 PARP-1를 강력히 억제하는 바, 심근경색, 협심증, 부정맥, 심부전증, 뇌졸중, 뇌외상 또는 신부전증을 포함하는 허혈성 질환과 파킨슨씨 질병, 알츠하이머 질병 또는 다발성 경화증을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 용도로, 또한 관동맥우회술 또는 관동맥경피성형술을 포함하는 수술요법과 혈전용해제를 이용한 재관류 요법과 같은 약물요법 시술시에 심장보호용도로 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112008059197036-PAT00001
(상기 식에서, R1, R2, X 및 n은 명세서에 정의된 바와 같다.)
2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체, PARP-1 억제제, 허혈성 질환, 신경퇴행성 질환

Description

2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ＡＤＰ-리보스)폴리머라제-1(ＰＡＲＰ-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{2-Sulfanyl-benzimidazole-4-carboxamide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient for the prevention and treatment of the diseases induced by the overactivation of Poly(ADP-ribose)polymerase-1}
본 발명은 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1[Poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP-1]는 심장을 포함한 여러 장기의 세포핵 내에 존재하는 효소로, 손상된 DNA를 인지하여 활성화 된 후 여러 단백질들을 폴리 ADP-리보실레이션시키는 과정을 거쳐 손상된 DNA를 보수하는 효소이다. 지금까지 알려진 폴리ADP-리보실레이션의 기질들(acceptor 또는 target 단백질)중 가장 주요한 것은 바로 PARP-1 자신이며 그 외 히스톤, DNA 토포이소머라제, DNA 라이게이즈, 카스페이즈, p53와 NF-κB 등의 전사 관련인자들 등 많은 핵내 단백질들이 알려져 있다. PARP는 NAD로부터 ADP-리보스의 전달을 촉매하는데 이 때 니코틴아미드가 NAD로부터 방출된다. 니코틴아미드는 다른 효소에 의해 에너지 운반체인 ATP를 소비하면서 NAD로 다시 전환된다. 따라서 PARP의 과활성화는 다량의 ATP를 소비하게 되어 세포 손상 및 세포 사멸을 초래한다(P. Jagtap et al., Nature Rev. Drug Discov. 2005, 4, 421).
세포가 DNA를 손상시키는 물질에 노출되면 자극의 세기에 따라 다음과 같은 경로를 따르게 된다. 첫째로, 경미한 DNA 손상 자극을 받았을 경우는 손상자극에 의해 활성화된 PARP가 DNA 복구효소와 상호작용하여 손상된 DNA를 복구하는 경우이다. 결과적으로 DNA 손상은 복구되고 세포는 유전자 변이의 위험성이 없이 살아남게 되는 것이다. 암의 치료시에 화학요법제 또는 방사선 치료법을 사용하는데 이 때 DNA 손상을 복구하는데 PARP가 관여하기 때문에 PARP를 억제하면 항암제의 세포독성을 증가시키기 때문에 PARP 억제제를 항암제로 이용할 수 있다(E. R.Plummer, Curr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, 364). 따라서 종양의 화학요법에서의 민감제로 치료효능이 있는 것으로 보고되어 있다(L. Tentori et al., Pharmacol. Res. 2005, 52, 25).
다른 경로는 여러 가지 산화적 스트레스(oxidative stress)에 의해(예 hydroxyl radical, peroxynitrite, nitroxylanion 등) DNA가 심하게 손상을 입었을 경우에 일어난다. 이 경우 PARP가 과활성화(overactivation)되어 NAD+를 많이 소모하여 결과적으로 ATP의 급격한 소모로 이어진다. 또한 세포 내의 생화학 반응의 주요 조효소인 NAD+의 고갈은 해당작용과 마이토콘드리아의 산화적 인산화 과정을 저해하여 세포 내의 에너지 고갈을 불러오고 에너지를 필요로 하는 많은 세포 내 기능들이 정지되어 세포사멸을 유도하게 된다. 이와같이 oxidative stress를 입은 세포에서 PARP를 억제하면 세포내의 ATP와 NAD+를 보존하게 되어 정상적으로 작용하게 된다(G. Graziani et al., Pharmacol. Res. 2005, 52, 109).
따라서 PARP의 활성 억제제가 많은 질병 모델에서 세포와 동물 조직에서 놀라운 보호효과를 보여주었고 산화적 스트레스에 의해 PARP의 증가된 활성과 관련이 있는 질병의 치료 및 예방에 사용할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 질병으로 예를 들어 허혈 및 재관류 손상에 의한 심근경색, 신부전증, 뇌허혈(뇌졸중), 퇴행성 신경질환(예, 파킨슨씨병), 당뇨병, 염증성질환(예, 관절염), 녹내장, 패혈성 쇼크, 면역학적 질환 등이 포함된다. PARP-1 억제에 의한 여러 가지 질환에 대한 치료 효능에 대해 문헌에 요약되어 있다(예, L. Virag et al., Pharmacol. Rev. 2002, 54, 375.; P. Jagtap et al., Nature Rev. Drug Discov. 2005, 4, 421).
이소퀴놀리논, 퀴나졸리논, 프탈라진, 페난트리논, 피리디논 유도체 같은 다 수의 상이한 계열의 화합물이 PARP-1 억제제로 사용될 수 있음이 여러 문헌에 개시되어 있다(예, E. C. Y. Woon et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2373). 또한, PARP 억제제로서 벤즈이미다졸 유도체의 사용은, 예를 들어, 국제공개공보 제 WO 2006/110816에 2-위치에 4차 탄소로 치환된 벤즈이마다졸 유도체가 개시되어 있으며, 국제공개공보 제 WO 2007/041357 및 제 WO 2007/131016에는 벤즈이미다졸의 2-위치에 페닐 또는 헤테로아릴기로 치환된 유도체가 개시되어 있고, 국제공개공보 제 WO 03/106430에는 벤즈이마다졸의 2-위치에 알킬 또는 설파닐기로 치환된 벤즈이미다졸 유도체가 기재되어 있다.
이에 본 발명자들은 PARP-1에 대해 선택성이 있는 약물에 관하여 연구하던 중, 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체를 합성하였고, 이들 화합물이 선택적으로 PARP-1 억제 효과를 나타내고, 허혈/재관류에 의한 심장기능 손상의 회복을 증진시키며, 심근경색의 크기를 유의적으로 감소시켜 우수한 심장보호효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체는 손상된 DNA를 인지하여 활성화 된 후 여러 단백질들을 폴리 ADP-리보 실레이션시키는 과정을 거쳐 손상된 DNA를 보수하고, 과활성화시에는 다량의 ATP를 소비하게 되어 세포 손상 및 세포 사멸을 초래하는 효소인 PARP-1에 대하여 강력한 억제효과를 나타내는 바, PARP-1의 과활성에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는데 이용될 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체는 심근경색, 협심증, 부정맥, 심부전증, 뇌졸중, 뇌외상 또는 신부전증을 포함하는 허혈성 질환과 파킨슨씨 질병, 알츠하이머 질병 또는 다발성 경화증을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 용도로, 또한 관동맥우회술 또는 관동맥경피성형술을 포함하는 수술요법과 혈전용해제를 이용한 재관류 요법과 같은 약물요법 시술시에 심장보호용도로 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure 112008059197036-PAT00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, NO2, CN, CF3, CHO, OR3, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 CH2Y로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기에서, R3는 수소 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 CF3이며, Y는 OR3, NHCH3, N(CH3)2,
Figure 112008059197036-PAT00003
,
Figure 112008059197036-PAT00004
,
Figure 112008059197036-PAT00005
,
Figure 112008059197036-PAT00006
,
Figure 112008059197036-PAT00007
및
Figure 112008059197036-PAT00008
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 이 때 R4는 수소, 할로겐 또는 OR3이며, R3는 위에서 정의한 바와 같고;
X는 OH, OR3 또는 NHR3이며;
n은 0 내지 2의 정수이다.
보다 바람직하게는, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, NO2, CN, CF3, CHO, 히드록시, 메톡시, 에톡시, -OCF3, CH2OH, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2,
Figure 112008059197036-PAT00009
,
Figure 112008059197036-PAT00010
,
Figure 112008059197036-PAT00011
,
Figure 112008059197036-PAT00012
,
Figure 112008059197036-PAT00013
및
Figure 112008059197036-PAT00014
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기에서 R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이며;
상기 X는 OH, 메톡시, 에톡시, 프로톡시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
상기 n은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체의 가장 바람직한 예는 하기와 같다.
(1) 2-[메톡시카르보닐(3-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(2) 2-[메톡시카르보닐(4-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(3) 2-[메톡시카르보닐(3-플루오로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(4) 2-[메톡시카르보닐(4-플루오로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(5) 2-[메톡시카르보닐(3-클로로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(6) 2-[메톡시카르보닐(4-클로로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(7) 2-[메톡시카르보닐(2-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(8) 2-[메톡시카르보닐(3-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복 스아미드;
(9) 2-[메톡시카르보닐(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(10) 2-[메톡시카르보닐(4-하이드록시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(11) 2-[메톡시카르보닐(3-시아노페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(12) 2-[메톡시카르보닐(4-시아노페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(13) 2-[메톡시카르보닐[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(14) 2-[메톡시카르보닐[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(15) 2-[메톡시카르보닐(4-니트로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(16) 2-[메톡시카르보닐(4-포밀페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(17) 2-[메톡시카르보닐(3,4-디메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(18) 2-[메톡시카르보닐(2,6-디메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4- 카르복스아미드;
(19) 2-[메톡시카르보닐(3,5-디메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(20) 2-[메톡시카르보닐(4-하이드록시메틸페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(21) 2-[메톡시카르보닐[(4-메틸아미노메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(22) 2-[메톡시카르보닐[(4-디메틸아미노메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(23) 2-[메톡시카르보닐[(4-피롤리딘-1-일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(24) 2-[메톡시카르보닐[(4-몰포린-4-일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(25) 2-[메톡시카르보닐[(4-피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(26) 2-[메톡시카르보닐[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(27) 2-[메톡시카르보닐[4-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(28) 2-[메톡시카르보닐[4-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1일 메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(29) 2-[메톡시카르보닐[4-(4-페닐피페라진-1일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(30) 2-[메톡시카르보닐[4-[(4-플루오로페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(31) 2-[메톡시카르보닐[4-[(2-메톡시페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(32) 2-[메톡시카르보닐[4-[(3-메톡시페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(33) 2-[메톡시카르보닐[4-[(2-클로로페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(34) 2-[에톡시카르보닐(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(35) 2-[프로폭시시카르보닐(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(36) 2-[에톡시카르보닐(4-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(37) 2-[프로폭시카르보닐(4-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(38) 2-[카르복시(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아 미드;
(39) 2-[카바모일(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(40) 2-[카바모일(4-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(41) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(3-플루오로페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(42) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(43) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-브로모페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(44) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-메틸페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(45) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(3-메톡시페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(46) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(47) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-니트로페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(48) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다 졸-4-카르복스아미드;
(49) 2-[1-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)프로필설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
(50) 2-[1-메톡시카르보닐-3-(4-하이드록시페닐)프로필설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오디 드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼 슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
출발물질인 화학식 2의 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 화학식 3의 이탈기(leaving group, L)를 가지며 R1, R2 및 X로 치환된 카르복실산 유도체 와 알킬화반응시켜 R1, R2 및 X가 도입된 화학식 1의 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체를 수득하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.
Figure 112008059197036-PAT00015
상기 반응식 1에서,
R1, R2, X 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 할로겐 원소, 메실레이트(mesylate) 및 토실레이트(tosylate)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종의 이탈기이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서,
상기 알킬화반응에 사용되는 카르복실산 유도체(3)는 쉽게 이탈될 수 있는 이탈기(L)를 가지고 있기 때문에, 화합물 2와의 반응시 용이하게 치환될 수 있다. 한편, 상기 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물에 대하여 1~3 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1은 염기 촉매 존재 하에 통상적인 알킬화 조건에서 반응시킨다. 이때, 사용 가능한 염기로는 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘), 수산화물(예, 수산화칼륨, 수산화나트륨), 수소화물(예, 수소화나트륨), 알콕사이드(예, 소듐 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드) 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기를 사용할 수 있으며, 1내지 3 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에테르계 용매(예, 테트라히드로퓨란, 다이옥산), 아세톤, 아세토니트릴, 방향족 탄화수소 화합물계 용매(예, 벤젠, 톨루엔), 할로겐화 탄화수소 화합물계 용매(예, 디클로로메탄, 클로로포름), 물(H2O), 아세트산 등을 사용하거나 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 또한, 반응 온도는 상온에서부터 용매의 비등점의 온도 범위 내에 서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 상기 알킬화 반응을 수행한 후, 치환기 R1, R2 또는 X를 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체에 포함되는 범위에서 알데히드의 환원반응, 알데히드의 아민화반응, 탈에스테르화반응, 에스테르로부터 아마이드의 합성반응 등의 공지의 방법에 의해 치환기를 변화시키는 반응을 수행하여 화학식 1의 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체를 제조하는 것을 포함한다.
상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체들은 제조 후, 고속 액체크로마토그래피로 분리 정제한 후 핵자기 공명 스펙트럼 및 질량 분광법에 의해 분자구조를 확인할 수 있다.
나아가, 본 발명은 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체들은 심장을 포함한 여러 장기의 세포핵 내에 존재하는 효소인 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)을 억제하였다(표 2 참조).
산화적 스트레스에 의해 DNA가 심하게 손상을 입게 되면, PARP가 과활성되어 NAD+를 많이 소모하여 결과적으로 ATP의 급격한 소모로 이어진다. 또한, 세포 내의 생화학 반응의 주요 조효소인 NAD+의 고갈은 해당작용과 미토콘드리아의 산화적 인산화 과정을 저해하여 세포 내의 에너지 고갈을 불러오고, 에너지를 필요로 하는 많은 세포 내 기능들이 정지되어 세포사멸에 이르게 된다. 따라서, 산화적 스트레스를 입은 세포에서 PARP를 억제하면 세포내의 ATP 및 NAD+를 보존하게 되어 PARP-1의 과활성에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체들은 in-vivo 허혈심장모델(흰쥐)을 대상으로 한 항허혈 효과(antiischemic effects; 심근경색 감소효과) 측정 실험에서, 음성대조군에 비해 유의적으로 심근경색율을 감소시키는 결과를 나타내었다(표 3 참조).
따라서 본 발명의 화학식 1의 화합물은 허혈성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 구체적인 허혈성 질환은 심허혈 후 심장에 대한 손상(심근경색, 협심증, 부정맥, 심부전 등), 뇌허혈 후 뇌손상(뇌졸중, 뇌외상 등), 신장 허혈 후 신장에 대한 손상(신부전증 등)을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 구체적인 신경퇴행성 질환은 파킨슨씨 질병, 알츠하이머 질병, 다발성 경화증 등을 들 수 있다.
나아가, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 수술요법 또는 약물요법 시술시에 심장보호용도로 사용될 수 있다. 상기 구체적인 수술요법은 관동맥우회술, 관동맥경피성형술을 들 수 있고, 약물요법은 혈전용해제를 이용한 재관류 요법을 들 수 있다.
그 외에도 본 발명의 화학식 1의 화합물은 류마티스성 관절염과 같은 염증, 당뇨병, 녹내장, 패혈성 쇼크, 면역학적 질환, 종양 및 종양의 전이에 대한 화학치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 제조될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1~1000 mg/일이며, 바람직하게는 1~500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-[메톡시카보닐(3-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00016
2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드(200 mg, 1.04 mmol)와 메틸 α-브로모-3-브로모페닐아세테이트(320 mg, 1.04 mmol)를 디메틸포름아미드(3 mL)에 녹인후 K2CO3(216 mg, 1.56 mmol)을 가하고 40℃에서 10분 동안 반응시켰다. H2O(20 mL)를 가하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출한 후, NaCl 수용액으로 세척했다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 229 mg(0.55 mmol, 52%)을 얻었다.
Rf = 0.35 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.68(s, 3H), 3.76(s, 3H), 5.76(d, 1H), 6.98(d, 2H), 7.22(dd, 1H), 7.48(d, 2H), 7.59(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.77(br-s, 1H), 8.92(br-s, 1H)
mass : 371, 339, 179
실시예 2: 2-[메톡시카보닐(4-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00017
실시예 1에서 메틸 α-브로모-3-브로모페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-4-브로모페닐아세테이트(320 mg, 1.04 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 250 mg(0.60 mmol, 58%)을 얻었다.
Rf = 0.2 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.82(s, 3H), 6.03(s, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.67(m, 5H), 7.92(d, 2H), 8.99(br-s, 1H), 13.3(br-s, 1H)
mass : 420, 388
실시예 3: 2-[메톡시카보닐(3-플루오로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00018
실시예 1에서 메틸 α-브로모-3-브로모페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로 모-3-플루오로페닐아세테이트(257 mg, 1.04 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 243 mg(0.68 mmol, 65%)을 얻었다.
Rf = 0.39(5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.70(s, 3H), 5.92(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.60(d, 1H), 7.80(m, 2H), 8.87(br-s, 1H)
mass : 359, 327
실시예 4: 2-[메톡시카보닐(4-플루오로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00019
실시예 1에서 메틸 α-브로모-3-브로모페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-4-플루오로페닐아세테이트(306 mg, 1.04 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 283 mg(0.79 mmol, 76%)을 얻었다.
Rf = 0.36 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.70(s, 3H), 5.90(s, 1H), 7.24(m, 3H), 7.63(m, 3H), 7.84(m, 2H), 8.89(br-s, 1H), 13.16(br-s, 1H)
mass : 359, 327
실시예 5: 2-[메톡시카보닐(3-클로로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00020
실시예 1에서 메틸 α-브로모-3-브로모페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트(274 mg, 1.04 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 266 mg(0.71 mmol, 68%)을 얻었다.
Rf = 0.13(5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.72(s, 3H), 5.94(s, 1H), 7.27(t, 1H), 7.48(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.60(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.79(m, 2H), 8.87(br-s, 1H), 13.19(br-s, 1H)
mass : 375, 343
실시예 6: 2-[메톡시카보닐(4-클로로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00021
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 100 mg(0.52 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-4-클로로페닐아세테이트(163 mg, 0.62 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 117 mg(0.31 mmol, 60%)을 얻었다.
Rf = 0.4 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.71(s, 3H), 5.92(s, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.48(d, 2H), 7.60(m, 3H), 8.86(br-s, 1H), 13.18(br-s, 1H)
mass : 375, 343
실시예 7: 2-[메톡시카보닐(2-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00022
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 100 mg(0.52 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-2-메톡시페닐아세테이트(135 mg, 0.52 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 100 mg(0.27 mmol, 52%)을 얻었다.
Rf = 0.23(5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.68(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.10(s, 1H), 6.99(t, 1H), 7.10(d, 1H), 7.26(t, 1H), 7.41(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.80(m, 2H), 8.93(br-s, 1H), 13.17(br-s, 1H)
mass : 371, 339
실시예 8: 2-[메톡시카보닐(3-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00023
실시예 1에서 메틸 α-브로모-3-브로모페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-3-메톡시페닐아세테이트(270 mg, 1.04 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 161 mg(0.43 mmol, 42%)을 얻었다.
Rf = 0.16 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.71(s, 3H), 3.78(s, 3H), 5.84(s, 1H), 7.00(d, 1H), 7.13(m, 2H), 7.28(dd, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.61(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.87(br-s, 1H), 8.92(br-s, 1H)
mass : 371, 339, 296
실시예 9: 2-[메톡시카보닐(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00024
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 100 mg(0.52 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-4-메톡시페닐아세테이트(161 mg, 0.62 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 172 mg(0.46 mmol, 89%)을 얻었다.
Rf = 0.35 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.68(s, 3H), 3.76(s, 3H), 5.76(d, 1H), 6.98(d, 2H), 7.22(dd, 1H), 7.48(d, 2H), 7.59(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.77(br-s, 1H), 8.92(br-s, 1H)
mass : 371, 339, 179
실시예 10: 2-[메톡시카보닐(4-하이드록시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00025
실시예 1에서 메틸 α-브로모-3-브로모페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-4-하이드록시페닐아세테이트(255 mg, 1.04 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 182 mg(0.51 mmol, 49%)을 얻었다.
Rf = 0.07 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.67(s, 3H), 5.70(s, 1H), 6.79(d, 2H), 7.26(dd, 1H), 7.36(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.81(br-s, 1H), 8.92(br-s, 1H), 9.73(br-s, 1H), 13.1(br-s, 1H)
mass : 357, 193
실시예 11: 2-[메톡시카보닐(3- 시아노페닐 ) 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00026
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 70 mg(0.36 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-3-시아노페닐아세테이트(102 mg, 0.36 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 97 mg(0.26 mmol, 73%)을 얻었다.
Rf = 0.21 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.72(s, 3H), 6.03(s, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.64(m, 2H), 7.88(m, 4H), 8.03(s, 1H), 8.86(br-s, 1H)
mass : 368
실시예 12: 2-[메톡시카보닐(4- 시아노페닐 ) 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00027
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 100 mg(0.52 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-4-시아노페닐아세테이트(132 mg, 0.52 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 131 mg(0.36 mmol, 69%)을 얻었다.
Rf = 0.25(5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.53(s, 3H), 5.88(s, 1H), 7.08(t, 1H), 7.43(d, 1H), 7.60(m, 3H), 7.72(m, 3H), 8.65(br-s, 1H), 13.02(br-s, 1H)
mass : 366, 334
실시예 13: 2-[메톡시카보닐[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00028
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 49 mg(0.25 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐아세테이트(76 mg, 0.25 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 71 mg(0.17 mmol, 70%)을 얻었다.
Rf = 0.23 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.72(s, 3H), 6.05(s, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.86(m, 6H), 8.82(br-s, 1H), 13.22(br-s, 1H)
mass : 409, 332
실시예 14: 2-[메톡시카보닐[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00029
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 49 mg(0.25 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐아세테이트(79 mg, 0.25 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 82 mg(0.19 mmol, 77%)을 얻었다.
Rf = 0.22 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.71(s, 3H), 5.98(s, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.45(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.68(d, 2H), 7.74(d, 1H), 7.89(br-s, 1H), 8.89(br-s, 1H), 13.22(br-s, 1H)
mass : 425, 393
실시예 15: 2-[메톡시카보닐(4- 니트로페닐 ) 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00030
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 70 mg(0.36 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-4-니트로페닐아세테이트 (110 mg, 0.36 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 95 mg(0.25 mmol, 68%)을 얻었다.
Rf = 0.24 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.72(s, 3H), 6.14(s, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.80(m, 2H), 7.86(d, 2H), 8.26(d, 2H), 8.83(br-s, 1H), 13.21(br-s, 1H)
mass : 386, 354
실시예 16: 2-[메톡시카보닐(4- 포밀페닐 ) 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00031
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 114 mg(0.59 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-4-포밀페닐아세테이트(110 mg, 0.36 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 157 mg(0.43 mmol, 72%)을 얻었다.
Rf = 0.21 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.72(s, 3H), 6.04(s, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.59(d, 1H), 7.80(m, 4H), 7.95(d, 2H), 8.98(br-s, 1H), 10.01(s, 1H), 13.23(br-s, 1H)
mass : 369, 337
실시예 17: 2-[메톡시카보닐(3,4- 디메톡시페닐 ) 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00032
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 100 mg(0.52 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-3,4-디메톡시페닐아세테이트(150 mg, 0.52 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 168 mg(0.42 mmol, 80%)을 얻었다.
Rf = 0.22 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.69(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.76(s, 3H), 5.77(s, 1H), 6.96(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.59(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(br-s, 1H), 7.83(d, 1H, J=8.1Hz), 8.94(br-s, 1H), 13.13(br-s, 1H)
mass : 401, 369
실시예 18: 2-[메톡시카보닐(2,6- 디메톡시페닐 ) 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카 르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00033
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 70 mg(0.36 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-2,6-디메톡시페닐아세테이트(105 mg, 0.36 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 116 mg(0.29 mmol, 80%)을 얻었다.
Rf = 0.21 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.68(s, 6H), 3.79(s, 3H), 6.08(s, 1H), 6.96(m, 2H), 7.03(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.79(m, 2H), 9.27(br-s, 1H), 13.08(br-s, 1H)
mass : 401, 369
실시예 19: 2-[메톡시카보닐(3,5- 디메톡시페닐 ) 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00034
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 43 mg(0.23 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 메틸 α-브로모-3,5-디메톡시페닐아세테이트(67 mg, 0.23 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적화합물 80 mg(0.20 mmol, 86%)을 얻었다.
Rf = 0.24 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.70(s, 3H), 3.75(s, 6H), 5.76(s, 2H), 6.53(s, 1H), 6.72(m, 2H), 7.26(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.85(br-s, 1H), 8.92(br-s, 1H), 13.14(br-s, 1H)
mass : 401, 369
실시예 20: 2-[메톡시카보닐(4- 하이드록시메틸페닐 ) 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00035
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)을 메탄올(3 mL)에 녹인 후, NaBH4(20 mg, 0.54 mmol)를 가하고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그리고나서, 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 81 mg(0.22 mmol, 80%)을 얻었다.
Rf = 0.12 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.69(s, 3H), 4.49(d, 2H), 5.24(t, 1H), 5.83(s, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.35(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.85(br-s, 1H), 8.92(br-s, 1H), 13.15(br-s, 1H)
mass : 371, 339
실시예 21: 2-[메톡시카보닐[(4- 메틸아미노메틸 ) 페닐 ] 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00036
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)을 메탄올(5 mL)에 녹인후 메틸아민하이드로클로라이드(28 mg, 0.41 mmol)과 트리에틸아민(57 μL, 0.41 mmol)을 가하고 2시간동안 가열환류시켰다. 그리고나서, 상온에서 소듐보로하이드라이드(20 mg, 0.54 mmol)를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 농축시키고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 연노란색 고체의 목적화합물 59 mg(0.15 mmol, 57%)을 얻었다.
Rf = 0.17(10%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 2.53(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.10(s, 2H), 5.92(s, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.58(m, 5H), 7.78(d, 1H), 7.81(br-s, 1H), 8.88(br-s, 1H)
mass : 385(+1)
실시예 22: 2-[메톡시카보닐[(4- 디메틸아미노메틸 ) 페닐 ] 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00037
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 디메틸아민 하이드로클로라이드(33 mg, 0.41 mmol)를 사용하여 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 반응시켜 연노란색 고체의 목적화합물 39 mg(0.10 mmol, 37%)을 얻었다.
Rf = 0.16(10%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 2.47(s, 6H), 3.70(s, 3H), 3.94(s, 2H), 5.89(s, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.50(d, 2H), 7.62(m, 3H), 7.80(d, 1H), 7.85(br-s, 1H), 8.89(br-s, 1H), 13.20(br-s, 1H)
mass : 398
실시예 23: 2-[메톡시카보닐[(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 페닐 ] 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00038
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)을 MeOH(5 mL)에 녹인 후 피롤리딘(34 μL, 0.41 mmol)을 가하고 2시간동안 가열환류하였다. 상온으로 냉각시킨 후 소듐보로하이드라이드(20mg, 0.54mmol)를 가하고 1시간 동안 교반한 후 용매를 감압 증류하여 농축시키고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 연노란색 고체의 목적화합물 77 mg(0.18 mmol, 67%)을 얻었다.
Rf = 0.13(10%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 1.63(m, 4H), 2.23(m, 4H), 3.52(s, 2H), 3.63(s, 3H), 5.69(s, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.28(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.53(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.74(br-s, 1H), 8.84(br-s, 1H), 13.11(br-s, 1H)
mass : 392(-32), 323
실시예 24: 2-[메톡시카보닐[(4- 몰포린 -4- 일메틸 ) 페닐 ] 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00039
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 몰포린(36 μL, 0.41 mmol)을 사용하여 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적화합물 69 mg(0.16 mmol, 58%)을 얻었다.
Rf = 0.42(10%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 2.34(m, 4H), 3.42(s, 2H), 3.57(m, 4H), 3.69(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.37(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.84(br-s, 1H), 8.91(br-s, 1H), 13.15(br-s, 1H)
mass : 440
실시예 25: 2-[메톡시카보닐[(4-피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00040
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 피페리딘(40.5 μL, 0.41 mmol)을 사용하여 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 연노란색 고체의 목적화합물 97 mg(0.16 mmol, 82%)을 얻었다.
Rf = 0.13(10%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 1.39(m, 2H), 1.49(m, 4H), 2.31(m, 4H), 3.42(s, 2H), 3.69(s, 3H), 5.82(s, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.33(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.81(br-s, 1H), 8.99(br-s, 1H), 13.09(br-s, 1H)
mass : 439(+1), 406(-32)
실시예 26: 2-[메톡시카보닐[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00041
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 1-메틸피페라진(45.6 μL, 0.41 mmol)을 사용하여 상기 실시예 23과 같은 방법으로 반응하여 연노란색 고체의 목적화합물 67 mg(0.15 mmol, 55%)을 얻었다.
Rf = 0.11(10%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 2.15(s, 3H), 2.34(m, 8H), 3.45(s, 2H), 3.69(s, 3H), 5.82(s, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.34(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.86(br-s, 1H), 8.99(br-s, 1H)
실시예 27: 2-[메톡시카보닐[4-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00042
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 4-페닐-1.2,3,6,-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드(33 mg, 0.41 mmol)를 사용하여 상기 실시예 21과 같은 방법으로 반응하여 연노란색 고체의 목적화합물 75.7 mg(0.15 mmol, 55%)을 얻었다.
Rf = 0.26(5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 2.50(m, 2H), 2.65(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.70(s, 3H), 5.84(s, 1H), 6.14(t, 1H), 7.25(m, 3H), 7.26-7.44(m, 5H), 7.53(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.81(br-s, 1H), 8.92(br-s, 1H), 13.13(br-s, 1H)
mass : 512, 159
실시예 28: 2-[메톡시카보닐[4-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00043
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 4-(4-클로로페닐)- 1.2,3,6,-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드(94 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 반응하여 연노란색 고체의 목적화합물 48 mg(0.09 mmol, 32%)을 얻었다.
Rf = 0.33(5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 2.44(m, 2H), 2.61(m, 2H), 3.04(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.65(s, 3H), 5.81(s, 1H), 6.12(t, 1H), 7.21(dd, 1H), 744(m, 6H), 7.50(d, 2H), 7.53(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.76(br-s, 1H), 8.94(br-s, 1H)
mass : 547, 355, 323
실시예 29: 2-[메톡시카보닐[4-(4-페닐피페라진-1일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00044
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 1-페닐피페라진(62 μL, 0.41 mmol)을 사용하여 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 연노란색 고체의 목적화합물 75 mg(0.15 mmol, 54%)을 얻었다.
Rf = 0.20(5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.14(m, 4H), 3.31(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.68(s, 3H), 5.82(s, 1H), 6.74(t, 1H), 6.91(d, 2H), 7.21(m, 3H), 7.25(d, 2H), 7.53(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.83(br-s, 1H), 8.89(br-s, 1H), 13.13(br-s, 1H)
mass : 515
실시예 30: 2-[메톡시카보닐[4-[(4-플루오로페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00045
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 1-(4-플루오로페닐)피페라진(73.9 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 연노란색 고체의 목적화합물 50 mg(0.10 mmol, 35%)을 얻었다.
Rf = 0.24(5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.07(m, 4H), 3.30(m, 4H), 3.52(s, 2H), 3.69(s, 3H), 5.84(s, 1H), 6.92(m, 2H), 7.04(m, 2H), 7.26(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.80(br-s, 1H), 8.92(br-s, 1H), 13.09(br-s, 1H)
mass : 533, 180
실시예 31: 2-[메톡시카보닐[4-[(2-메톡시페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00046
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 1-(2-메톡시페닐)피페라진(78.8 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 연노란색 고체의 목적화합물 60 mg(0.11 mmol, 41%)을 얻었다.
Rf = 0.16(5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 2.76(m, 4H), 3.11(m, 4H), 3.33(s, 2H), 3.51(s, 3H), 3.56(s, 3H), 6.56(s, 1H), 6.73(m, 4H), 7.07(dd, 1H), 7.19(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.40(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.62(br-s, 1H), 8.72(br-s, 1H), 12.93(br-s, 1H)
mass : 545, 175
실시예 32: 2-[메톡시카보닐[4-[(3-메톡시페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00047
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 1-(3-메톡시페닐)피페라진(70.8 μL, 0.41 mmol)을 사용하여 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 연노란색 고체의 목적화합물 34 mg(0.063 mmol, 23%)을 얻었다.
Rf = 0.24(5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.12(m, 4H), 3.30(m, 4H), 3.52(s, 2H), 3.70(s, 6H), 5.84(s, 1H), 6.36(d, 1H), 6.43(s, 1H), 6.49(d, 1H), 7.09(t, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.82(br-s, 1H), 8.91(br-s, 1H), 13.16(br-s, 1H)
mass : 545, 175
실시예 33: 2-[메톡시카보닐[4-[(2-클로로페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00048
상기 실시예 16에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)과 1-(1-클로로페닐)피페라진(96 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응하여 연노란색 고체의 목적화합물 77 mg(0.14 mmol, 52%)을 얻었다.
Rf = 0.17(5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 2.54(m, 4H), 2.98(m, 4H), 3.55(s, 2H), 3.70(s, 3H), 5.84(s, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.27(m, 2H), 7.39(m, 3H), 7.53(d, 2H), 7.58(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.82(br-s, 1H), 8.93(br-s, 1H), 13.10(br-s, 1H)
mass : 550
실시예 34: 2-[에톡시카보닐(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00049
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 70 mg(0.36 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 에틸 α-브로모-3-브로모페닐아세테이트(109 mg, 0.40 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 연노란색 고체의 목적화합물 93 mg(0.24 mmol, 67%)을 얻었다.
Rf = 0.08 (2%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 0.70(t, 3H), 1.52(q, 2H), 3.76(s, 3H), 4.08(m, 2H), 5.78(s, 1H), 6.98(d, 2H), 7.25(dd, 1H), 7.48(d, 2H), 7.59(d, 1H), 7.78(m, 2H), 8.89(br-s, 1H), 13.12(br-s, 1H)
mass : 399, 339, 207
실시예 35: 2-[프로폭시시카보닐(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00050
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 70 mg(0.36 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 프로필 α-브로모-3-브로모페닐아세테이트(115 mg, 0.40 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 연노란색 고체의 목적화합물 118 mg(0.26 mmol, 82%)을 얻었다.
Rf = 0.08 (2%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 0.70(t, 3H), 1.52(q, 2H), 3.76(s, 3H), 4.08(m, 2H), 5.78(s, 1H), 6.98(d, 2H), 7.25(dd, 1H), 7.48(d, 2H), 7.59(d, 1H), 7.78(m, 2H), 8.89(br-s, 1H), 13.12(br-s, 1H)
mass : 399, 339, 207
실시예 36: 2-[에톡시카보닐(4-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00051
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 70 mg(0.36 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 에틸 α-브로모-4-브로모페닐아세테이트(129 mg, 0.40 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 연노란색 고체의 목적화합물 150 mg(0.35 mmol, 96%)을 얻었다.
Rf = 0.12 (2%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 1.13(t, 3H), 4.15(m, 2H), 5.88(s, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.53(d, 2H), 7.62(m, 2H), 7.81(m, 2H), 8.88(br-s, 1H)
mass : 435
실시예 37: 2-[프로폭시카보닐(4-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00052
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 70 mg(0.36 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 프로필 α-브로모-4-브로모페닐아세테이트(135 mg, 0.40 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 연노란색 고체의 목적화합물 112 mg(0.25 mmol, 70%)을 얻었다.
Rf = 0.15 (2%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 0.69(t, 3H), 1.53(q, 2H), 4.07(m, 2H), 5.89(s, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.53(d, 2H), 7.65(m, 3H), 7.77(m, 2H), 8.86(br-s, 1H)
mass : 449
실시예 38: 2-[카르복시(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00053
상기 실시예 9에서 얻은 화합물(200 mg, 0.54 mmol)을 THF(3 mL)에 녹이고 6N-NaOH 용액 (1.5 mL)을 가하고, 1시간동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후 반응 혼합물에 3N-HCl(20 mL)를 가하고 에틸아세테이트(30 mL)로 추출한 후 NaCl 수용액으로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 노란색 고체의 목적화합물 171 mg(0.48 mmol, 89%)을 얻었다.
Rf = 0.17(20%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.75(s, 3H), 5.67(s, 1H), 6.95(d, 2H, J=8.3Hz), 7.24(dd, 1H), 7.48(d, 2H, J=8.3Hz), 7.58(d, 1H, J=7.6Hz), 7.68(br-s, 1H), 7.76(d, 1H, J=7.6Hz), 8.94(br-s, 1H), 13.08(br-s, 1H)
mass : 339(-18)
실시예 39: 2-[카바모일(4- 메톡시페닐 ) 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00054
상기 실시예 9에서 얻은 화합물(100 mg, 0.27 mmol)을 에탄올(3 mL)에 녹인 후 암모니아수(3 mL)를 가하고 70℃에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 용매를 감압증류하여 생성된 고체를 여과한 후, 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하였다. 감압 건조시킨 후 연노란색 고체의 목적화합물 67 mg(0.19 mmol, 69%)을 얻었다.
Rf = 0.29 (10%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.72(s, 3H), 5.71(s, 1H), 6.90(d, 2H), 7.22(dd, 1H), 7.28(br-s, 1H), 7.50(m, 3H), 7.76(m, 2H), 7.93(br-s, 1H), 9.01(br-s, 1H), 13.02(br-s, 1H)
mass : 356, 339
실시예 40: 2-[카바모일(4- 브로모페닐 ) 메틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00055
상기 실시예 36에서 얻은 화합물(132 mg, 0.30 mmol)을 사용하여 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 반응하여 연노란색 고체의 목적화합물 95.4 mg(0.24 mmol, 78%)을 얻었다.
Rf = 0.37 (10%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 5.77(s, 1H), 7.20(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.53(m, 3H), 7.73(m, 3H), 8.02(br-s, 1H), 8.94(br-s, 1H), 13.09(br-s, 1H)
mass : 406, 389
실시예 41: 2-[1- 메톡시카보닐 -2-(3- 플루오로페닐 ) 에틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00056
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 129 mg(0.67 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 2-브로모-3-(3-플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스터(175 mg, 0.67 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적화합물 154 mg(0.41 mmol, 61%)을 얻었다.
Rf = 0.20 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.25(m, 2H), 3.61(s, 3H), 4.79(t, 1H), 7.14(m, 3H), 7.26(dd, 1H), 7.34(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.78(br-s, 1H), 7.80(d, 1H), 8.88(br-s, 1H), 13.11(br-s, 1H)
mass : 373, 341
실시예 42: 2-[1- 메톡시카보닐 -2-(4- 플루오로페닐 ) 에틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00057
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 140 mg(0.72 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 2-브로모-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스터(190 mg, 0.72 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적화합물 113 mg(0.30 mmol, 42%)을 얻었다.
Rf = 0.24 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.26(m, 2H), 3.60(s, 3H), 4.75(t, 1H), 7.14(m, 2H), 7.28(m, 3H), 7.57(d, 2H), 7.78(d, 1H), 7.80(br-s, 1H), 8.88(br-s, 1H)
mass : 374(+1), 341
실시예 43: 2-[1- 메톡시카보닐 -2-(4- 브로모페닐 ) 에틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00058
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 72 mg(0.37 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 2-브로모-3-(4-브로모페닐)프로피온산 메틸 에스터(120 mg, 0.37 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적화합물 74 mg(0.10 mmol, 46%)을 얻었다.
Rf = 0.25 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.28(m, 2H), 3.61(s, 3H), 4.77(t, 1H), 7.25(m, 3H), 7.50(d, 2H), 7.58(d, 1H), 7.77(br-s, 1H), 7.79(d, 1H), 8.88(br-s, 1H), 13.11(br-s, 1H)
mass : 434
실시예 44: 2-[1- 메톡시카보닐 -2-(4- 메틸페닐 ) 에틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00059
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 177 mg(0.91 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 2-브로모-3-(4-메틸페닐)프로피온산 메틸 에스터(235mg, 0.91mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적화합물 179 mg(0.49 mmol, 53%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 2.27(s, 3H), 3.15(m, 2H), 3.59(s, 3H), 4.72(t, 1H), 7.13(m, 4H), 7.25(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.78(br-s, 1H), 7.80(d, 1H), 8.89(br-s, 1H), 13.10(br-s, 1H)
mass : 369, 336
실시예 45: 2-[1- 메톡시카보닐 -2-(3- 메톡시페닐 ) 에틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00060
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 81 mg(0.42 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 2-브로모-3-(3-메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스터(118mg, 0.42mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적화합물 74 mg(0.19 mmol, 46%)을 얻었다.
Rf = 0.25 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.19(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.78(t, 1H), 6.82(m, 3H), 7.25(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.76(br-s, 1H), 7.78(d, 1H), 8.89(br-s, 1H), 13.10(br-s, 1H)
mass : 385, 352
실시예 46: 2-[1- 메톡시카보닐 -2-(4- 메톡시페닐 ) 에틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00061
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 260 mg(1.35 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 2-브로모-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스터(370 mg, 1.35 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적화합물 309 mg(0.80 mmol, 59%)을 얻었다.
Rf = 0.35 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.17(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.71(s, 3H), 4.71(m, 1H), 6.87(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.25(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.79(br-s, 1H), 8.90(br-s, 1H), 13.1(br-s, 1H)
mass : 385
실시예 47: 2-[1- 메톡시카보닐 -2-(4- 니트로페닐 ) 에틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00062
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 47 mg(0.24 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 2-브로모-3-(4-니트로페닐)프로피온산 메틸 에스터(70 mg, 0.24 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적화합물 24 mg(0.06 mmol, 25%)을 얻었다.
Rf = 0.28 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.39(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.63(s, 3H), 4.88(t, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.59(m, 3H), 7.78(d, 1H), 7.81(br-s, 1H), 8.16(d, 2H), 8.85(br-s, 1H), 13.13(br-s, 1H)
mass : 400, 367
실시예 48: 2-[1- 메톡시카보닐 -2-(4- 하이드록시페닐 ) 에틸설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00063
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 104 mg(0.54 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 2-브로모-3-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)페닐]프로피온산 메틸 에스터(200 mg, 0.54 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적화합물 134 mg(0.28 mmol, 51%)을 얻었다.
위에서 얻은 화합물(120 mg, 0.25 mol)을 정제된 THF(3 mL)에 녹인 후 0℃에서 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1M in THF)(0.14 mL, 0.49 mmol)을 가하고 10분 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 가하여 반응을 종결시키고, 생긴 고체를 감압 여과하여 흰색고체를 얻어 감압 건조 시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체의 목적화합물 58 mg(0.16 mmol, 62%)을 얻었다.
Rf = 0.17 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 3.30(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.85(t, 1H), 6.86(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.40(dd, 1H), 7.74(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.94(br-s, 1H), 9.11(br-s, 1H), 9.48(s, 1OH)
mass :370(-1), 233
실시예 49: 2-[1- 메톡시카보닐 -3-(4- 메톡시페닐 ) 프로필설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00064
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 165 mg(0.85 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 2-브로모-4-(4-메톡시페닐)뷰티르산 메틸 에스터(245 mg, 0.85 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적화합물 179 mg(0.45 mmol, 53%)을 얻었다.
Rf = 0.28 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 2.12(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.67(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.43(t, 1H), 6.82(d, 2H, J=8.61Hz), 7.12(d, 2H, J=8.61Hz), 7.26(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.75(br-s, 1H), 7.78(d, 1H), 8.84(br-s, 1H), 13.15(br-s, 1H)
mass : 399
실시예 50: 2-[1- 메톡시카보닐 -3-(4- 하이드록시페닐 ) 프로필설파닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복스아미드의 제조
Figure 112008059197036-PAT00065
실시예 1에서 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 200 mg으로 사용하는 대신에 50 mg(0.26 mmol)을 사용하는 것과 메틸 α-브로모-3-클로로페닐아세테이트 대신에 2-브로모-4-[4-(t-부틸디메틸실릴옥시)페닐]뷰티르산 메틸 에스터(100 mg, 0.26 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적화합물 80 mg(0.16 mmol, 62%)을 얻었다.
위에서 얻은 화합물(70 mg, 0.14 mol)을 정제된 THF(3 mL)에 녹인 후 0℃에서 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1M in THF)(0.08 mL, 0.28 mmol)을 가하고 10분 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 가하고 에틸아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체의 목적화합물 48 mg(0.12mmol, 89%)을 얻었다.
Rf = 0.08 (5%MeOH/MC)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ= 2.15(m, 1H), 2.23(m, 1H), 2.63(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.46(t, 1H), 6.67(d, 2H), 6.99(d, 2H), 7.24(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.76(br-s, 1H), 8.90(br-s, 1H), 9.18(s, 1OH)
mass : 384(-1), 202
본 발명에 따른 실시예 화합물의 구조 및 치환기를 표 1에 나타내었다.
실시예 화합물의 구조 및 치환기
실시예 구조 치환기
n X R1 R2
1
Figure 112008059197036-PAT00066
 0 OCH3 3-Br H
2
Figure 112008059197036-PAT00067
 0 OCH3 4-Br H
3
Figure 112008059197036-PAT00068
 0 OCH3 3-F H
4
Figure 112008059197036-PAT00069
 0 OCH3 4-F H
5
Figure 112008059197036-PAT00070
 0 OCH3 3-Cl H
6
Figure 112008059197036-PAT00071
 0 OCH3 4-Cl H
7
Figure 112008059197036-PAT00072
 0 OCH3 2-OCH3 H
8
Figure 112008059197036-PAT00073
 0 OCH3 3-OCH3 H
9
Figure 112008059197036-PAT00074
 0 OCH3 4-OCH3 H
10
Figure 112008059197036-PAT00075
 0 OCH3 4-OH H
11
Figure 112008059197036-PAT00076
 0 OCH3 3-CN H
12
Figure 112008059197036-PAT00077
 0 OCH3 4-CN H
13
Figure 112008059197036-PAT00078
 0 OCH3 4-CF3 H
14
Figure 112008059197036-PAT00079
 0 OCH3 4-OCF3 H
15
Figure 112008059197036-PAT00080
 0 OCH3 4-NO2 H
16
Figure 112008059197036-PAT00081
 0 OCH3 4-CHO H
17
Figure 112008059197036-PAT00082
 0 OCH3 3-OCH3 4-OCH3
18
Figure 112008059197036-PAT00083
 0 OCH3 2-OCH3 6-OCH3
19
Figure 112008059197036-PAT00084
 0 OCH3 3-OCH3 5-OCH3
20
Figure 112008059197036-PAT00085
 0 OCH3 4-CH2OH H
21
Figure 112008059197036-PAT00086
 0 OCH3 4-CH2NHCH3 H
22
Figure 112008059197036-PAT00087
 0 OCH3 4-CH2N(CH3)2 H
23
Figure 112008059197036-PAT00088
 0 OCH3
Figure 112008059197036-PAT00089
 H
24
Figure 112008059197036-PAT00090
 0 OCH3
Figure 112008059197036-PAT00091
 H
25
Figure 112008059197036-PAT00092
 0 OCH3
Figure 112008059197036-PAT00093
 H
26
Figure 112008059197036-PAT00094
 0 OCH3
Figure 112008059197036-PAT00095
 H
27
Figure 112008059197036-PAT00096
 0 OCH3
Figure 112008059197036-PAT00097
 H
28
Figure 112008059197036-PAT00098
 0 OCH3
Figure 112008059197036-PAT00099
 H
29
Figure 112008059197036-PAT00100
 0 OCH3
Figure 112008059197036-PAT00101
 H
30
Figure 112008059197036-PAT00102
 0 OCH3
Figure 112008059197036-PAT00103
 H
31
Figure 112008059197036-PAT00104
 0 OCH3
Figure 112008059197036-PAT00105
 H
32
Figure 112008059197036-PAT00106
 0 OCH3
Figure 112008059197036-PAT00107
 H
33
Figure 112008059197036-PAT00108
 0 OCH3
Figure 112008059197036-PAT00109
 H
34
Figure 112008059197036-PAT00110
 0 OCH2CH3 4-OCH3 H
35
Figure 112008059197036-PAT00111
 0 O(CH2)2CH3 4-OCH3 H
36
Figure 112008059197036-PAT00112
 0 OCH2CH3 4-Br H
37
Figure 112008059197036-PAT00113
 0 O(CH2)2CH3 4-Br H
38
Figure 112008059197036-PAT00114
 0 OH 4-OCH3 H
39
Figure 112008059197036-PAT00115
 0 NH2 4-OCH3 H
40
Figure 112008059197036-PAT00116
 0 NH2 4-Br H
41
Figure 112008059197036-PAT00117
 0 OCH3 3-F H
42
Figure 112008059197036-PAT00118
 1 OCH3 4-F H
43
Figure 112008059197036-PAT00119
 1 OCH3 4-Br H
44
Figure 112008059197036-PAT00120
 1 OCH3 4-CH3 H
45
Figure 112008059197036-PAT00121
 1 OCH3 3-OCH3 H
46
Figure 112008059197036-PAT00122
 1 OCH3 4-OCH3 H
47
Figure 112008059197036-PAT00123
 1 OCH3 4-NO2 H
48
Figure 112008059197036-PAT00124
 1 OCH3 4-OH H
49
Figure 112008059197036-PAT00125
 2 OCH3 4-OCH3 H
50
Figure 112008059197036-PAT00126
 2 OCH3 4-OH H
본 발명에 의한 화학식 1의 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하여 여러 가지 약리작용을 조사하였다.
실험예 1 : PARP -1 억제효과 측정
본 발명의 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체의 PARP-1 억제효과를 측정하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 실험은 Universal Colorimetric PARP Assay-Histones kit(TREVIGEN, 4671-096-K)를 이용하여 실시하였다. 플레이트(Greiner, 781061, standard clear plate)를 히스톤 코팅하기 위하여 10배, 5배로 농축되어 있는 히스톤과 코팅완충액을 물로 희석하고, 그 혼합액을 각 분석마다 25 μL씩 분주하여 4 ℃에서 12시간 내지 18시간 동안 방치하였다. 그리고 나서, 플레이트에 남아 있는 용액을 한 번에 제거하고, 1X PBS(pH7.4)로 4번 씻어내었다. 매 실험단계마다 용액을 제거하고 씻어내는 과정을 반복하였으며, 플레이트에 전 단계의 용액이 남아있지 않도록 하였다. 잔여용액을 제거하기 위하여 종이타월을 사용하였다. 10X Strep-Diluent를 1X PBS(pH7.4)로 희석하고, 각 분석마다 50 μL씩 분주하여 상온에 2시간 방치하였다. 방치하는 시간 동안 효소반응에 필요한 농축된 시약들을 각기 필요한 양 만큼 희석하였다. 1X PARP 완충액(20배 농축액을 물로 희석), 1X PARP 칵테일(각기 10배씩 농축된 PARP 칵테일과 DNA를 1X PARP완충액으로 희석)을 준비하여 얼음상에 두고, 시간 경과 후, 플레이트의 용액을 제거하고 1X PBS로 4번 씻어 준 후 효소반응물들을 혼합하였다. 각 분석당 반응 전체 부피는 25 μL로 하여 1X PARP 칵테일 12.5 μL, 실험시료 5 μL, PARP효소(1X PARP 완충액으로 희석) 7.5 μL(0.5U)를 순서대로 섞어주었다. 상온에서 1시간 반응 시킨 후 제거하고 1X PBS로 4회 씻어주었다. 1X Strep-Diluent로 500배 희석한 Strep-HRP(Horseradish Peroxidase)를 각 분석 마다 25 μL씩 분주하였다. 상온에 20분 방치한 후 제거하고 1X PBS로 4회 씻어주었다. 잔여 용액을 완전히 제거하고, TACS-Sapphire(Peroxidase substrate)을 각 분석 마다 25 μL씩 분주하였다. 암실에서 20분간 반응시킨 후, 0.2N HCl 25 μL를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 0.2N HCl 첨가 후 30분 이내에 multilabel counter(Victor2, PerkinElmer, Turku, Finland)로 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
1차적으로 10 μM에서의 억제률을 구하고, 50% 이상 억제된 약물에 한하여 IC50값을 구하였다.
억제률=[(high 흡광도 평균값 - 약물의 흡광도)/(high 흡광도 평균값-low 흡광도 평균값)]*100
50% 이상 억제된 약물은 각각 0.01 ~10 μM의 농도에서 흡광도를 구하여 엑셀-데이터분석-회귀분석을 통하여 IC50을 계산하였다.
그 측정 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 화합물들의 PARP-1 억제 효과
실시예 IC50(μM) 실시예 IC50(μM)
1 0.85 2 0.61
3 0.87 4 0.72
5 1.34 6 0.36
7 0.83 8 0.46
9 0.21 10 11.55
11 0.34 12 0.19
13 0.69 14 0.98
15 0.30 16 0.45
17 1.54 18 2.62
19 4.36 20 0.14
21 0.30 22 0.24
23 0.49 24 0.68
25 0.27 26 0.57
27 1.42 28 0.70
29 0.77 30 0.71
31 0.66 32 0.79
33 4.75 34 0.75
35 2.85 36 0.77
37 5.08 38 4.29
39 0.30 40 0.55
41 0.98 42 0.14
43 0.57 44 0.26
45 0.33 46 0.69
47 0.03 48 0.15
49 0.45 50 0.34
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예의 화합물들은 대체로 우수한 PARP-1 억제효과를 나타내었으며, 특히 9, 12, 15, 20, 21, 22, 25, 39, 42, 47 및 48의 화합물들은 0.3 μM 이하의 IC50 값을 나타내어 매우 뛰어난 PARP-1 억제효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체들은 PARP-1에 대하여 강력한 억제효과를 나타냄으로, PARP-1 과활성에 의해 유발되는 질환, 즉 허혈성 질환, 신경퇴행성 질환에 유용하게 사용될 수 있으며, 수술요법 또는 약물요법 시술시에 심장보호 용도로 유용하게 사용될 수 있는 것으로 사료된다.
실험예 2: 흰쥐의 in vivo 허혈심장 모델에 대한 심장 보호작용
본 발명의 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체들이 in vivo 허혈 심장을 보호하는 작용을 나타내는지 알아보기 위하여, 흰쥐에 대한 항허혈 효과(Antiischemic effects; 심근경색 감소 효과)를 하기와 같은 실험을 통해 조사하였다.
수컷 흰쥐(350~450 g, 한국화학연구소 실험동물실)에 펜토바비탈 (pentobarbital)을 75 mg/kg로 복강 주사하여 쥐를 마취시켰다. 기관절개술(tracheotomy)을 실시한 후 10 mL/kg의 일 회 심박출량(stroke volume), 분당 60 회의 심박수로 인공호흡을 실시하였다. 대퇴정맥과 대퇴동맥에 캐뉼러를 삽입하여 각각 약물 투여 및 혈압 측정에 이용하였다. 한편 허혈성 심근손상 모델에서 체온은 결과에 중요한 영향을 미치므로, 직장에 삽입한 체온 측정용 탐침(probe)과 항온 피복 조절 유니트(Homeothermic blanket control unit)를 사용하여 쥐의 체온을 37 ℃로 일정하게 유지시켰다. 이후 실험기간 동안 쥐의 평균 동맥압(mean arterial blood pressure)과 심박동수(HR)를 계속해서 측정하였다. 이때 혈압 측정에는 슈타탐 P23XL 압력 변환기(Statham P23XL pressure transducer, Grass Ins., MA, 미국)를 사용하고 심박동수 측정에는 심전도/심박동수 카플러(ECG/RATE Coupler, Hugo Sachs Electronic, 독일)를 사용하였다. 또한 그래프텍 리니어코더 차트 리코더(Graphtec Linearcorder WR 3310, Hugo Sachs Electronic)를 사용하여 모든 변화를 연속적으로 기록하였다.
좌관상 동맥은 셀리(Selye H.)의 방법에 의해 하기와 같이 결찰시켰다. 즉, 좌개흉술(left thoracotomy)에 의해 쥐의 가슴 일부를 열고 왼손의 장지(長指)로 마취된 흰쥐의 오른쪽 가슴에 압력을 가하여 심장을 외부로 밀어내어 왼손의 엄지와 검지 손가락으로 심장을 가볍게 고정시켰다. 이후 수술사(5-0 silk ligature)가 부착된 봉합용(suture) 바늘로 조심스럽게 좌심실 하행성 관상동맥(left anterior desending coronary artery, LAD)을 포함하는 부분을 뜬 뒤 재빨리 심장을 흉곽강(thoracic cavity)에 재위치시키고 수술사 양끝을 외부에 위치시켰다. 수술사 양끝은 PE 튜브(PE100, 2.5 cm)에 통과시킨 후 20분 동안 그대로 두어 안정화시켰다. 그 후 대퇴정맥에 삽입된 캐뉼러를 통해 용매(vehicle) 또는 약물을 투여하였으며, 약물의 효과가 충분히 나타나도록 30분간 그대로 두었다. 이때, 대조군의 약물로는 카리포라이드를 사용하였다.
이후 실에 끼워 놓았던 PE 튜브를 심장에 밀어 넣고 튜브의 끝 부분 실을 지혈(hemostatic) 핀셋으로 당겨 PE 튜브를 관상동맥에 수직으로 밀착시켜 압력을 가하였으며, 45분 동안 그대로 두어 관상동맥을 결찰(occlusion)시킨 뒤 지혈 핀셋을 제거하고 90분간 재관류시켰다.
상기 방법에 의해 관상동맥을 재결찰(reocclusion)시키고, 1% 에반스 블루 용액(Evans blue) 2 mL를 정맥투여하였다. 이후 펜토바비탈을 과량 정맥 투여하여 흰쥐를 도살시키고 심장을 떼어내어 우심실과 양쪽 심방을 제거하였다. 좌심실은 심첨으로부터 5~6 개의 절편(slice)으로 수평 절단하고, 절편 각각의 무게를 측정하였다. 심장 절편 각각의 표면은 콤팩트 미세 영상 측정장치(compact micro vision system)인 하이-스코프(Hi-scope)와 화상분석용 컴퓨터 프로그램(Image pro plus)을 이용해 컴퓨터에 입력시키고, 이로부터 각 절편에서 푸른색으로 착색된 정상혈류 조직의 면적과 착색되지 않은 영역의 면적을 측정하였다. 각 절편의 총면적에 대하여 착색되지 않은 영역의 면적비를 구하고 여기에 각 절편의 무게를 곱하여 각 절편의 위험영역인 AAR(area at risk)을 계산하였다. 이렇게 구한 각 절편에 대한 AAR을 모두 합하고 이것을 전체 좌심실 무게로 나누어, 하기 수학식 1에 의해 AAR(%)을 구하였다.
Figure 112008059197036-PAT00127
또한, 심장 절편을 1% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드 인산 완충 용액 (2,3,5-triphenyltetrazolium chloride(TTC) phosphate buffer, 37 ℃, pH 7.4)에 서 15분 동안 배양시키고 10% 포르말린(formalin) 용액에서 20~24시간 동안 고정시켰다. 이렇게 함으로써 심근의 탈수소효소(dehydrogenase)와 보조인자(cofactor)인 NADH에 의해 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드가 환원되어 포르마잔 염료 (formazan dye)가 되므로, 조직의 정상 부위는 붉은 벽돌색(brick-red color)을 띠게 된다. 반면 조직의 경색 부위에는 탈수소효소와 보조인자가 없으므로 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드가 환원되지 않고, 따라서 붉은 벽돌색을 띠지 않게 된다.
상기와 같이 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드에 의해 조직 부위가 착색되는지 여부에 의해 각 절편의 정상 영역 및 경색 영역(Infarct zone)을 상기 AAR 측정시와 동일한 방법으로 구하였다. 이렇게 구한 각 절편에 대한 경색 영역을 모두 합하고 이것을 전체 AAR 무게 또는 전체 좌심실 무게로 나누어, 하기 수학식 2에 의해 IS(%)를 구하였다. 이 실험 모델에 있어서는, IS(%)가 낮을수록 경색부위가 적은 것이므로 시험물질의 항허혈 효과가 강한 것으로 판정하였다. 그 측정 결과는 표 3에 나타내었다.
Figure 112008059197036-PAT00128
실시예 화합물의 항허혈 효과
실시예 심근경색율(IS/AAR1, %)
1 1 mg/kg 45.2
2 1 mg/kg 48.7
6 1 mg/kg 49.0
8 1 mg/kg 49.0
9 1 mg/kg 30.0
10 1 mg/kg 43.2
34 1 mg/kg 44.7
38 1 mg/kg 32.4
39 1 mg/kg 46.7
음성대조군 58.6
1: IS/AAR(infacrt size/area at risk)
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 흰쥐를 이용한 in vivo 허혈 심근 손상 모델에서도, 본 발명의 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체들은 위험영역에 대한 심근경색율이 유의적으로 감소된 수치를 보였다. 구체적으로 용매 투여군은 위험영역(AAR)에 대한 심근경색율(IS/AAR, %)이 58.6%로서 허혈에 의한 심근 손상이 매우 심한 것을 알 수 있었다. 심근경색율 실험을 실시한 실시예 화합물들은 1 mg/kg 투여로 음성대조군의 58.6%보다 유의성 있는 감소를 나타내었으며, 특히 실시예 9 및 38의 화합물은 각각 30.0% 및 32.4%의 심근경색율을 나타내어 우수한 심장보호효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체들은 in vivo 허혈심장 모델에서 심근경색율을 감소시킴으로서 허혈심장에 대한 보호작용이 우수하므로, 심근경색, 부정맥, 협심증 등의 허혈성 심장질환의 예방 및 치료제로 사용할 수 있으며, 관동맥우회술,관동맥경피성형술 등 심장시술 시의 심장보호제 등으로 사용할 수 있을 것으로 사료된다.
실험예 3: 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명의 신규 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체들의 급성 독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6 주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 실시예 19의 화합물을 각각 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 10 mg/kg/15 mL의 용량으로 단 회 경구 투여하였다.
실험물질 투여 후, 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
실험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 10 mg/kg 까지 독성변화를 나타내지 않으며, 경구 투여 최소치사량(LD50)은 적어도 100 mg/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 정제(직접 가압)의 제조
본 발명의 유도체 화합물 5.0 mg
락토오스 14.1 mg
크로스포비돈 USNF 0.8 mg
스테아린산 마그네슘 0.1 mg
본 발명의 유도체 화합물을 체로 친 후, 락토오스, 크로스포비돈 USNF 및 스테아린산 마그네슘을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 2: 정제(습식 조립)의 제조
본 발명의 유도체 화합물 5.0 mg,
락토오스 16.0 mg
녹말 4.0 mg
폴리솔베이트 80 0.3 mg
콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 mg
스테아린산 마그네슘 2.0 mg
증류수 적량
본 발명의 유도체 화합물을 체로 친 후, 락오토스와 녹말을 혼합하였다. 폴리솔베이트 80을 증류수에 용해시킨 후, 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 및 스테아린산 마그네슘과 혼합하였다. 그 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 3: 산제의 제조
본 발명의 유도체 화합물 5.0 mg,
락토오스 14.8 mg
폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg
스테아린산 마그네슘 0.2 mg
본 발명의 유도체 화합물을 체로 친 후에, 락토오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 스테아린산 마그네슘과 함께 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 4: 캡슐제의 제조
본 발명의 유도체 화합물 5.0 mg,
락토오스 14.8 mg
폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg
스테아린산 마그네슘 0.2 mg
본 발명의 유도체 화합물을 체로 친 후에, 락토오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 스테아린산 마그네슘과 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 타정하고 젤라틴 캡슐에 충진하여 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
제제예 5: 주사제의 제조
본 발명의 유도체 화합물 100 mg,
만니톨 180 mg
Na2HPO412H2O 26 mg
증류수 2974 mg
본 발명의 유도체 화합물을 만니톨 및 Na2HPO412H2O와 함께 증류수에 용해시키고 pH를 약 7.5로 조절하여 멸균시킨 다음, 통상의 방법에 따라 주사제를 제조하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112008059197036-PAT00129
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, NO2, CN, CF3, CHO, OR3, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 CH2Y로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기에서, R3는 수소 또는 C1 ~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 CF3이며, Y는 OR3, NHCH3, N(CH3)2,
    Figure 112008059197036-PAT00130
    ,
    Figure 112008059197036-PAT00131
    ,
    Figure 112008059197036-PAT00132
    ,
    Figure 112008059197036-PAT00133
    ,
    Figure 112008059197036-PAT00134
    및
    Figure 112008059197036-PAT00135
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 이 때 R4는 수소, 할로겐 또는 OR3이며, R3는 위에서 정의한 바와 같고;
    X는 OH, OR3 또는 NHR3이며;
    n은 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, NO2, CN, CF3, CHO, 히드록시, 메톡시, 에톡시, -OCF3, CH2OH, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2,
    Figure 112008059197036-PAT00136
    ,
    Figure 112008059197036-PAT00137
    ,
    Figure 112008059197036-PAT00138
    ,
    Figure 112008059197036-PAT00139
    ,
    Figure 112008059197036-PAT00140
    및
    Figure 112008059197036-PAT00141
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기에서 R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이며;
    상기 X는 OH, 메톡시, 에톡시, 프로톡시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    상기 n은 0 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체는
    1) 2-[메톡시카르보닐(3-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    2) 2-[메톡시카르보닐(4-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    3) 2-[메톡시카르보닐(3-플루오로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    4) 2-[메톡시카르보닐(4-플루오로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    5) 2-[메톡시카르보닐(3-클로로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    6) 2-[메톡시카르보닐(4-클로로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    7) 2-[메톡시카르보닐(2-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    8) 2-[메톡시카르보닐(3-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    9) 2-[메톡시카르보닐(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    10) 2-[메톡시카르보닐(4-하이드록시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    11) 2-[메톡시카르보닐(3-시아노페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    12) 2-[메톡시카르보닐(4-시아노페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    13) 2-[메톡시카르보닐[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    14) 2-[메톡시카르보닐[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    15) 2-[메톡시카르보닐(4-니트로페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    16) 2-[메톡시카르보닐(4-포밀페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    17) 2-[메톡시카르보닐(3,4-디메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    18) 2-[메톡시카르보닐(2,6-디메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    19) 2-[메톡시카르보닐(3,5-디메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    20) 2-[메톡시카르보닐(4-하이드록시메틸페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    21) 2-[메톡시카르보닐[(4-메틸아미노메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    22) 2-[메톡시카르보닐[(4-디메틸아미노메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    23) 2-[메톡시카르보닐[(4-피롤리딘-1-일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    24) 2-[메톡시카르보닐[(4-몰포린-4-일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    25) 2-[메톡시카르보닐[(4-피페리딘-1-일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    26) 2-[메톡시카르보닐[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    27) 2-[메톡시카르보닐[4-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    28) 2-[메톡시카르보닐[4-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    29) 2-[메톡시카르보닐[4-(4-페닐피페라진-1일메틸)페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    30) 2-[메톡시카르보닐[4-[(4-플루오로페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    31) 2-[메톡시카르보닐[4-[(2-메톡시페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    32) 2-[메톡시카르보닐[4-[(3-메톡시페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    33) 2-[메톡시카르보닐[4-[(2-클로로페닐)피페라진-1일메틸]페닐]메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    34) 2-[에톡시카르보닐(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    35) 2-[프로폭시시카르보닐(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    36) 2-[에톡시카르보닐(4-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    37) 2-[프로폭시카르보닐(4-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    38) 2-[카르복시(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    39) 2-[카바모일(4-메톡시페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    40) 2-[카바모일(4-브로모페닐)메틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    41) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(3-플루오로페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    42) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    43) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-브로모페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    44) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-메틸페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    45) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(3-메톡시페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    46) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    47) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-니트로페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    48) 2-[1-메톡시카르보닐-2-(4-하이드록시페닐)에틸설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
    49) 2-[1-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)프로필설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드; 및
    50) 2-[1-메톡시카르보닐-3-(4-하이드록시페닐)프로필설파닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드;
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 알킬화 반응시켜 X, R1 및 R2가 도입된 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112008059197036-PAT00142
    (상기 반응식에서, n, X, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 할로겐 원소, 메실레이트 및 토실레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종의 이탈기이다.)
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 염기 촉매 존재 하에 화학식 2의 화합물에 대하여 1~3 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염기 촉매는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 포함하는 탄산염; 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 포함하는 수산화물; 수소화나트륨을 포함하는 수소화물; 소듐 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드를 포함하는 알콕사이드; 트리에틸아민; 및 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상의 무기 또는 유기 염기인 것을 특징으로 하는 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 반응용매는 디메틸포름아미드; 디메틸술폭사이드; 테트라히드로퓨란 또는 다이옥산을 포함하는 에테르계 용매; 아세톤; 아세토니트릴; 벤젠 또는 톨루엔을 포함하는 방향족 탄화수소 화합물계 용매; 디클로로메탄 또는 클로로포름을 포함하는 할로겐화 탄화수소 화합물계 용매; 물; 및 아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 반응은 상온에서부터 용매의 비등점의 온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체의 제조방법.
  9. 제1항의 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 질환은 허혈성 질환인 것을 특징으로 하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 허혈성 질환은 심근경색, 협심증, 부정맥, 심부전증, 뇌졸중, 뇌외상, 신부전증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 질환은 신경퇴행성 질환인 것을 특징으로 하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨씨 질병, 알츠하이머 질병 및 다발성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제1항의 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 수술요법 또는 약물요법 시술시에 심장보호 용도로 사용되는 약학적 조성물.
  15. 제15항에 있어서, 상기 수술요법은 관동맥우회술 또는 관동맥경피성형술이고, 상기 약물요법은 혈전용해제를 이용한 재관류 요법인 것을 특징으로 하는 심장보호 용도로 사용되는 약학적 조성물.
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