KR20100007377A - 바디나물 추출물을 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents
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- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
Abstract
본 발명은 바디나물 추출물을 주성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 암세포내의 캐스파아제(caspase) 3/7을 활성화시켜 세포핵내의 염색체 DNA를 절단하여 세포의 아포토시스(apoptosis)를 유도하여 암세포를 사멸시키는 특징을 갖는 바디나물 추출물을 주성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 바디나물 추출물을 포함하는 조성물은 정상세포의 성장에는 영향을 주지 않고 각종 암세포를 사멸시키므로, 각종 암세포의 항암치료를 위한 의약품 또는 예방을 위한 기능성 식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
바디나물, 항암제
Description
본 발명은 항암 활성을 갖는 바디나물 추출물을 포함하는 항암제 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 암세포내의 캐스파아제(caspase) 3/7을 활성화시켜 세포핵내의 염색체 DNA를 절단하여 세포의 사멸을 유도하여 암세포를 사멸시키는 특징을 갖는 본 발명의 바디나물 추출물을 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
각종 스트레스와 공해 등이 발생 원인의 하나인 암은 현대인의 사망원인에서 가장 큰 비중을 차지하고 있는 질환 중 하나이다. 암은 정상 세포가 유전자의 돌연변이로 인하여 발생하며 정상적인 세포의 분화, 성장 형태를 따르지 않는 종양 중 악성인 것을 말한다.
암을 치료하는 방법으로 외과적 치료, 화학적 치료 및 방사선 치료가 있는데, 외과적 치료는 암의 초기 상태의 제거에는 효과적이나, 경우에 따라서는 장기를 제거해야 하는 등의 부작용과 전이를 방지할 수 없는 문제가 있으며, 방사선 치료의 경우도 특정 부위의 암치료에는 치료 효과가 높은 장점이 있는 반면 방사선의 조사로 인한 새로운 발암 위험성과 전이를 방지할 수 없다는 점 및 치료시 환자의 고통을 수반한다는 문제가 있다. 화학적 치료법의 경우 보통 항암제라 불리는 약의 형태가 일반적인데, 항암제는 암세포에만 작용하는 것이 아니고 환자의 정상 세포에도 독성을 발휘하는 것이 부작용으로 알려져 있다. 따라서, 항암제의 개발은 암조직에의 높은 선택성과 더불어 그 독성을 최소화하는 방향으로 신약의 개발이 이루어지고 있다.
한편, 바디나물(Angelica decursiva (Miq.) Franch. Et Savat.)은 미나리과의 다년초로서 뿌리가 굵어지며 줄기는 높이 80~150cm이고 능선이 있다. 바디나물은 주로 낙엽수림대의 숲 속에서 자라며 잎은 삼출우상이고 밑부분의 잎은 엽병이 길고 소엽은 3~5개로 깊게 갈라져서 엽신이 흘러 날개처럼 되고 란형 또는 피침형이며 길이 5~10cm, 폭 2~4cm로 서거치가 있다. 꽃은 9~11월에 가지 끝의 복산형화서에 달리며 암자색이다. 열매는 타원형이고 길이 4~6mm이며 편평하다.
바디나물은 줄기와 잎을 약용으로 하며 뿌리는 그늘에서 말려서 감기약으로도 사용하고, 바디나물은 통증을 없애고 열을 내리며 가래를 삭이는 효과도 있어서 기관지염이나 관절염치료에도 쓸 수 있는 것으로도 알려져 있다. 또한, 이질이나 설사에도 좋고 변비의 치료약으로도 쓸 수 있으며 혈액순환을 좋게 하고 조혈작용이 있어 빈혈이나 여러 종류의 부인병, 생리불순, 두통, 신경쇠약 등에 쓴다. 허약체질을 튼튼하게 하는 데 탁월한 효력이 있으며 혈당을 뚜렷하게 내리는 작용이 있는 것으로 알려져 있다.
그러나, 지금까지 바디나물은 식용 또는 민간처방에는 이용되어 왔으나 바디 나물에 대한 체계적인 연구, 특히 항암제 또는 건강기능성 식품으로서의 효용성에 관하여는 연구된 바가 매우 드물다.
본 발명자들은 오래전부터 다양한 자생식물이나 생약으로부터 항암 효과를 갖는 천연물질을 탐색하고자 예의 연구한 결과, 후술하는 바에 따라 추출된 바디나물 추출물이 낮은 추출물 농도에서도 각종 암의 성장저해효과가 뛰어나서 항암제 또는 암 예방용 건강 기능성 식품으로서 효율적으로 이용될 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 바디나물의 뿌리의 열수 추출물 또는 C1-4 유기 용매 추출물을 포함하는 항암제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은, 추가의 일면에 있어서, 상기 추출물을 포함하는 기능성 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명에 따른 바디나물 추출물을 포함하는 제약 조성물 및(또는) 기능성 식품 조성물은 천연물에서 기인하여 독성이 없을 뿐만 아니라 다양한 암 종에 대하여 유효한 효능을 가지므로 각종 항암제 또는 보조성분이나 이에 관련된 건강기능성 식품으로서 효율적으로 이용될 수 있다.
본 발명은, 일면에 있어서, 바디나물의 유기 용매 추출물을 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.
본 발명의 바디나물 추출물은 건조된 바디나물의 뿌리를 약 70~95% 에탄올에 침지시켜 40 ~ 50℃에서 3~7 시간 동안 가열 추출한 후 이를 여과지(Advantec No. 1)로 여과한 다음 여액을 감압 농축함으로써 얻을 수 있다.
별법으로, 건조된 바디나물의 뿌리를 물 또는 탄소수 1-4개의 함수 또는 무수 저급알코올, 메탄올, 에탄올, 및 부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 이용하여 1회 이상 여과 농축시켜 얻을 수 있다.
다른 별법으로는 건조된 바디나물의 뿌리를 10~35℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 물 또는 50~90%, 바람직하게는 70% C1-4 저급 알코올, 더욱 바람직하게는 에탄올에 3~14일, 바람직하게는 약 1주일 동안 암실에서 침지시키는 단계, 상기 용액으로부터 상층액을 회수하여 회전 진공 농축기를 이용 45~55℃, 바람직하게는 50℃에서 증발시켜 조추출물을 얻는 단계, 상기 회수된 조추출물을 동결건조 시키는 단계, 및 이를 용매, 바람직하게는 PBS에 현탁하는 단계, 및 필터를 사용하여 여과하는 단계에 의해 제조될 수 있다. C1-4 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 등을 포함한다. 상기 여과는 0.2㎛ 필터를 사용하는 것이 적합할 수 있다.
본 발명에 따른 바디나물 뿌리의 알코올 등을 포함하는 유기용매 추출물은 특히 구강암, 골육종암에 뛰어난 항암 효과가 있음을 확인하였고 이들의 정상 세포 에는 거의 영향을 주지 않는 것으로 판명되었다. 또한 백혈병, 대장암, 신경교종, 위암, 간암에도 그 효과가 있음을 확인하였다.
구체적으로, 상기 추출물에 대하여 MTT 에세이로 분석한 결과 시험 암세포의 성장저해효과를 나타내어 이들의 항암 효과를 확인하였다. 추가로, 상기 추출물의 항암 작용의 기전을 분석하기 위해 세포내 아포토시스(apoptosis) 여부를 확인하기 위해 추출물을 처리한 후 DNA를 분리하여 전기영동 한 결과 암세포 내의 DNA가 절단되어 있음을 할 수 있었다. DNA의 절편은 아포토시스가 일어나는 주요한 표지 인자로 알려져 있으며 이러한 DNA의 절편은 세포내 캐스파아제(caspase)의 활성화로 이루어진다. 따라서 추출물이 처리된 세포내의 캐스파아제의 활성 여부를 확인하기 위해 세포내 단백질을 분리하여 웨스턴 블롯(western blot)을 수행한 결과 캐스파아제-3, 캐스파아제-7, 캐스파아제-9의 전구체들이 감소되어 있음을 알 수 있었고 이러한 전구체들이 활성화되고 있는지를 확인하기 위해 그 활성도를 형광을 뛰는 기질을 이용하여 형광현미경으로 세포를 관찰한 결과 그 활성이 대조군에 비해 증가되었음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 바디나물 추출물을 포함하는 조성물은 후술하는 시험예로부터 확인할 수 있는 바와 같이 구강암, 골육종암, 백혈병, 대장암, 신경교종, 위암, 및 간암의 치료 및 예방을 위한 항암제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 항암 조성물은 약제학적 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 공지의 의약용 담체와 조합하여 제제화할 수 있다. 일반적으로는, 유효 성분을 약학적으로 허용할 수 있는 액상 또는 고체상의 담체와 배합하고, 또한 필요에 따라 용제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등을 가하고, 정제, 과립제, 산제, 분말제, 캡슐제 등의 고형제, 통상액제, 현탁제, 유제 등의 액제로 할 수 있다. 또한 이것을 사용 전에 적당한 담체의 첨가에 의해 액상으로 만들 수 있는 건조품으로 할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 경구제나, 주사제, 점적용제 등의 비경구제 중의 어떠한 것에 의해서도 투여할 수 있다. 의약용 담체는, 상기 투여형태 및 제형에 따라서 선택할 수 있고, 경구제의 경우는, 예를 들어 전분, 유당, 백당, 만니톨, 카복시메틸셀룰로스, 콘 스타치, 무기염 등이 이용된다. 또한 경구제의 조제에 있어서는 추가로 결합제, 붕괴제, 계면활성제, 윤택제, 유동성 촉진제, 교미제, 착색제, 향료 등을 배합할 수도 있다.
한편, 비경구제의 경우는 통상의 방법에 따라서 본 발명의 유효성분인 단백분해효소를 포함하는 조성물을 희석제로서의 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액, 주사용 식물유, 참기름, 낙화생유, 대두유, 옥수수유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등에 용해 내지 현탁시켜서 필요에 따라 살균제, 안정제, 등장화제, 무통화제 등을 가함으로써 조제된다.
본 발명의 의약 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여경로로 투여된다. 투여방법은 특히 한정할 필요는 없고, 내용, 외용 및 주사에 의해 투여할 수 있다. 주사제는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 피내 등에 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 그 제제형태, 투여방법, 사용 목적 및 이것에 적용되는 환자의 연령, 체중, 증상에 따라서 적절히 설정되고, 일정하지 않지만 일반적으로는 제제 중에 함유되는 유효성분의 양은 성인 1 일당 예컨대 10 ㎍∼10 ㎎/㎏이다. 그러나, 당업자는 특정 시약의 약물동력학적인 특성 및 그의 투여 모드 및 경로; 수여자의 나이, 건강, 체중; 증상의 성질 및 정도, 동시 치료의 종류, 치료의 빈도 및 목적하는 효과 등의 공지의 요인에 따라서 투여량이 변화함은 이해할 것이다.
본 발명의 항암제 조성물은 다양한 암에 관련된 각종 증상을 적절히 치료할 수 있을 뿐 아니라 부작용이나 독성이 거의 없어 각종 암의 예방 및 개선을 위한 건강 기능성 식품 조성물로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가의 일면에 있어서, 상기 바디나물 추출물을 포함하는 각종 암예방용 식품 조성물 및 그의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 기능성 식품 조성물의 제형은, 암 예방 또는 증상의 개선을 위한 건강기능성 식품으로 이용 시에 당해 분야에서의 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 경구제, 파우치제, 또는 드링크제 등의 음료수의 형태로 제형화시켜 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물의 복용량은, 그 제제 형태, 투여 방법, 사용 목적 및 이것에 적용되는 환자의 연령, 체중, 증상에 따라서 적절히 설정되고, 일정하지 않지만 일반적으로는 제제 중에 함유되는 유효성분의 양은 성인 1일당 예컨대 10 mg∼2000 ㎎/㎏이다. 물론 복용량은, 각종 조건에 의해서 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또는 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 원하는 조성물의 형태에 따라 통상의 보조제 또는 첨가제, 또는 감미료, 예를 들면 감초, 맥류약엽분말, 서양산사자추출물, 세인트존스워트, 셀레늄효모, 비타민 C, 구연산, 니코틴산, 안식향산나트륨, 아스파탐, 사카린, 펙틴, 말리톨, 솔비톨, 자일리톨, 구아검, 탈지분유 및 올리고당으로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 추가하여 기호도나 미감을 증대시킬 수 있다. 이들은 본 발명의 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.01~20 중량%로 사용하는 것이 적절하다.
음료수는, 예를 들면, 상기 바디나물 추출물 0.01∼20 중량%, 감초 0.01∼2 중량%, 구연산을 0.01∼2 중량%, 사과산 0.01∼2 중량%, 타우린 0.1∼2 중량%, 비타민 C 0.01∼2 중량%, 비타민 B1 0.01∼2 중량%, 바이오틴 0.01∼2 중량%, 액상과당 0.01∼2 중량% 등을 단독 또는 혼합하여 첨가하여 기능성 음료수로 제조할 수 있다.
<실시예>
이하, 본 발명은 다음의 대표적인 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명하고자 한다. 이 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실험 자료의 통계학적 검정
모든 실험성적은 평균ㅁSEM으로 나타내었고, 각 실험군 간의 유의성 검정은 ANOVA 후에 Student's t-test를 하였으며, p 값이 0.05 미만(p<0.05)의 경우에서 통계적 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
세포주와 세포배양
본 발명의 실험예에서는 사람 대장암(Caco-2, ATCC NO: HTB-37), 간암(HepG2, ATCC NO: HB-8065), 신경교종(C6, ATCC NO: CCL-107), 혈액암(AML-2), 위암(AGS, ATCC NO: CRL-1739), 구강암(KB, KCLB NO: 10017 ), 골육종암세포 (Saos2, ATCC NO: HTB-85)를 사용하였으며 사람의 정상 세포로는 구상편평상피세포(초대배양)와 골모세포(FOB)를 AmericanType Culture Collection(ATCC, Rockville, MD, USA)와 한국세포주은행에서 제공받아, 10% 태아송아지 혈청(Fetal Bovine Serum, FBS, Gibco BRL, Rockville, MD, USA) 및 항생제(100u/ml penicillin, 100㎍/ml streptomysin)가 함유된 37℃의 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagles Medium, DMEM), 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium, MEM, Gibco BRL, Rockville, MD, USA) 성장 배지 하에서 배양하면서 사용 하였다.
독성시험데이터
실시예 1에 따른 바디나물의 뿌리 추출물의 실험 동물에 대한 독성 실험을 수행하고 그 독성유무를 관찰하였다. 실험용 동물은 4, 5 주령의 체중 105ㅁ4g의 수컷과 95ㅁ3g의 암컷의 SD계 래트 60 마리를 사용하였고 본 발명의 추출물과 음성대조군으로서 증류수를 사용하여 시험하였다. 먼저, 상기 래트들을 온도 22ㅁ2℃, 상대습도 53ㅁ2% 및 형광등 조명(09:00 점등-18:00 소등)의 명암사이클, 150-300 Lux의 조도 조건을 갖춘 실험실 사육 상자에서 약 1주일 정도의 기간에 걸쳐 순화시킨 다음, 건강한 동물들만을 선택하여 평균 체중이 일치하도록 각 군으로 나누고 일일 1회 2,000 mg/kg의 양으로 14일 동안 강제 경구투여한 다음, 일반상태의 변화, 중독증상, 운동성, 외관, 자율신경, 체중변화 및 사망동물의 유무에 관하여 점검하였다.
실험 결과에 의하면, 실험기간 동안 체중에 있어서 3% 이내의 변화를 보였으나 유의성은 없었고, 시료의 양을 시험동물에 투여가능한 최대량인 kg당 2,000 mg의 최고 농도를 선정하였음에도 사망동물이 관찰되지 않아 개략의 치사량 산출은 불가하였으므로 LD50은 2,000 mg/kg 이상인 것으로 나타났고, 특이한 일반 증상이나 부검시 특이한 병변이 관찰되지 않았으므로 이를 종합적으로 판단해보면 상기 추출물은 독성이 없는 것으로 판명되었다.
실시예 1: 바디나물의 뿌리 추출물의 제조
본 실시예에서 사용된 바디나물 뿌리는 2008년 3월 건조품으로 제조된 것으로 전남생약농업협동조합에서 구입하여 실험용 재료로 사용하였다. 건조된 바디나물 뿌리 500g을 분쇄기(Grinder)로 미세하게 분쇄하여 건조 분말을 에탄올 (99%)과 1:10(W/v)이 되게 하여 5시간 동안 40℃의 온도에서 가열추출한 후, 여과(Advantec No1, 185mm)하였다. 이 추출 여액을 회전감압농축기(EYELA A-1000s, Tokoyo Rikakikai Co., Tokyo, Japan)로 45℃에서 감압농축하여 추출물 10g을 얻어 냉동 상태에서 보관하며 사용하였다.
실시예 2: 정제의 제조
바디나물의 추출물(실시예 1) 15 mg
락토오스 70 mg
전분 15 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
결정성 셀룰로오스 15 mg
본 발명의 한 실시 형태는 그 예를 상기에 나타낸 정제의 유효 성분으로써 항암제의 용도이다. 정제는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 한 바람직한 실시형태는 통상의 장용성 피복(예를 들면, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트), 당코팅 또는 피막 코팅을 갖는 정제 또는 연질캅셀 형태이다.
실시예 3: 파우치의 제조
실시예 1에서 얻은 바디나물의 에탄올 추출물 5g에 첨가제로서 감초 50mg을 첨가하여 이를 통상의 방식으로 진공포장하여 파우치를 제조하였다.
실시예 4: 음료수의 제조
실시예 1에서 얻은 바디나물의 에탄올 추출액 500㎖을 넣고, 여기에 구연산 10g, 아스파탐 10 g 및 비타민 C 5 g을 첨가한 후 나머지를 정제수로 첨가하여 음료수 5ℓ를 제조하여 저온 살균하였다. 결과적으로 본 발명 음료수는 종래의 음료수 제품과 입안 감촉, 맛 그리고 종합평가 면에서 양호한 반응을 얻었다.
시험예 1: 세포사 측정(MTT 분석)
실시예 1에 따른 바디나물의 에탄올 추출물에 의한 암세포의 세포성장 억제효과를 관찰하기 위해 37 ℃의 성장 배지 하에서 배양된 세포를 수집하여 24 웰 플레이트(well plate)에 접종(5 x 103 cell/well)하고, 접종 24 시간 후 바디나물 추출물을 다양한 농도로 24 시간 동안 처리하여 37 ℃에서 반응시킨 후, 세포성장 억제효과를 MTT 분석으로 측정하였다. MTT 분석은 세포에 MTT 용액을 37℃에서 4 시간 동안 처리한 후, MTT 용액을 제거하고 0.04 NHCl이 함유된 이소프로판올로 세포를 용해하여 570 nm에서 흡광도를 측정하여 수행하고, 그 결과를 도 1 내지 7에 나타내었다.
도 1은 C6G 세포(사람 신경교종)에서의 바디나물 추출물 농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도이고, 도 2는 Caco-2(사람 대장암세포)에서의 바디나물 추출물 농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도이며, 도 3은 hepG2(사람 간암)에서의 바디나물 추출물농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도이고, 도 4는 AML-2(사람 백혈암)에서의 바디나물 추출물농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도, 도 5는 AGS (사람 위암)에서의 바디나물 추출물 농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도이며, 도 6은 KB (사람 구강 암)과 사람 정상 구강세포(초대배양)에서의 바디나물 추출물농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도이고, 도 7은 Saos2 (사람 골육종암세포)와 FOB(사람 정상 골모세포)에서의 바디나물 추출물 농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그 라프도를 각각 나타낸다.
상기 MTT 에세이의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명 실시예의 바디나물 추출물은 암세포의 사멸효과를 확인할 수 있다. 바디나물 뿌리의 알코올 등을 포함하는 유기용매 추출물은 특히 구강암, 골육종암에 뛰어난 항암 효과가 있음을 확인할 수 있고, 이들의 정상 세포에는 거의 영향을 주지 않는 것으로 판명되었다. 또한 백혈암, 대장암, 신경교종, 위암, 간암에도 그 효과가 있음을 확인할 수 있다.
시험예 2: DNA 분절화(fragmentation) 분석
세포사멸 기전 중 아포토시스의 지표가 되는 DNA 분절화 분석을 수행하였다. 바디나물 추출물에 의한 세포의 DNA 분획화 효과를 관찰하기 위해, 10cm 배양접시에 5 x 105의 세포를 접종하였다. 24 시간 배양한 후, 바디나물 추출물을 3 ㎍/ml 농도로 각각 8 시간과 24 시간 동안 처리하여 37℃에서 반응시킨 후, 세포를 수집하여 통상의 페놀-클로로포름 추출(phenol-chloroform extraction)법으로 DNA를 추출하였다. 추출한 DNA를 1.5% 아가로오스겔(agarose gel)에서 전기영동 하였으며, 에치듐 브로마이드(ethidium bromide)로 염색하여 관찰하고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8은 바디나물 추출물을 세포에 처리하여 아포토시스 여부를 확인하게 위해 DNA를 세포에서 추출하여 전기영동한 결과의 사진이다. 24시간 처리 후 DNA의 단편이 형성되었음을 보여 주고 있다.
이후 항암작용의 기전을 분석하기 위해 세포내 세포사멸(apoptosis) 여부를 확인하기 위해 추출물을 처리한 후 DNA를 분리하여 전기영동 한 결과 암세포 내의 DNA가 절단 되어 있음을 할 수 있었다. DNA의 절편은 세포사멸이 일어나는 주요한 표지 인자로 알려져 있으며 이러한 DNA의 절편은 세포내 caspase의 활성화로 이루어진다.
시험예 3: 면역 블랏팅(Immunoblotting)
세포 아포토시스의 지표가 되는 캐스파아제-3, 7, 9의 분석을 위해 면역블롯팅을 수행하였다. 10cm 배양 접시에 5 x 105의 세포를 접종하여 24시간 배양하였다. 바디나물 추출물 3 ㎍을 각각 8 시간 및 24 시간 동안 처리하여 37℃에서 반응시킨 후 세포를 수집하였다. 세포를 4℃의 PBS로 2회 세척한 후, 4℃의 용해 완충액(lysis buffer, 20 mM Hepes, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, 0.5mM EDTA, 1mM phenylmethylsulfonyl fluoride, 5 μg/ml aprotinin, 5μg/ml leupeptin) 을 넣고 30분 동안 얼음 상에서 반응시켰다. 세포 용해물을 12,500 X g 에서 20분간 원심분리한 후, 상층액만을 수집하여 단백질의 양을 측정하였다. 단백질 시료(30 ㎍)를 4배의 SDS 시료 완충액(60mM Tris-HCl, pH 6.8, 4% SDS, 25% 글리세롤, 14.4 mM 2-머캅토에탄올, 0.1% 브로모페놀 블루)에 넣고 100 ℃에서 5분 동안 변성시킨 후, SDS-폴리아크릴아마이드 겔(4-20%)에 전기영동한 다음 PVDF 멤브레인(Immobilon-P transfer membrane)으로 이동시켰다. 멤브레인을 5% 탈지유-TTBS 완충액(TBS, 0.2% Tween-20)에서 2시간 동안 블로킹(blocking)하였다. 일차항체로 안티-캐스파아제-3, -7, -9 항체를 1,000배 희석하여 사용하였으며, 이차항체 로 양고추냉이 퍼록시다아제 공액 앤티-래빗 IgG(horseradish peroxidase conjugated anti-rabbit IgG)를 5,000배 희석하여 사용하여 반응 시켰다. 반응 후, TTBS 완충액으로 15분간 3회 세척하고, ECL 검출 키트를 사용하여 X-ray 필름에 현상한 후 분석하고, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9는 바디나물 추출물에 의한 세포내 캐스파아제의 변화를 측정하기 위해 바디나물 추출물처리 세포에서 단백질을 추출하여 웨스턴 블롯을 실시한 결과의 사진으로서 프로캐스파아제-3, -7, -9(caspase-3/7/9)가 시간이 지남에 따라 감소하고 있음을 확인할 수 있다.
이어서, 이러한 전구체들이 활성화되고 있는지를 확인하기 위해 그 활성도를 형광을 띄는 기질을 이용하여 형광현미경으로 세포를 관찰하였다. 도 10은 바디나물 추출물에 의한 캐스파아제-3/7의 활성을 보여 주는 사진으로서 24 시간 처리 후 그 활성이 현저히 증가하여 형광을 강하게 띠고 있음을 확인하였다. 이로부터 본 발명의 바디나물 추출물이 세포내에서 캐스파아제-3/7의 활성을 증가시켜 아포토시스(apoptosis)를 유도하는 것이 검증되었다. 즉, 본 발명의 바디나물 추출물의 항암효과를 검증하기 위하여 면역력이 결핍된 마우스를 대상으로 시험하였다. 생체내 실험을 위해 면역능력이 결여된 누드 마우스에 구강암세포를 이식하여 인위적으로 암세포를 형성하여 바디나물 추출물을 I.T 방식으로 투여하여 시험, 관찰하고 그 결과를 도 11에 나타내었다. 이러한 결과는 24 시간 후에 누드 마우스 암세포들이 괴사를 일으켰으며 대조군인 DMSO만을 투여한 누드 마우스는 종양의 성장에 영향을 주지 않는 것을 의미한다.
이상의 기재로부터 본 발명의 바디나물 추출물이 세포내에서 캐스파아제-3/7의 활성을 증가시켜 누드마우스를 이용한 생체 실험에서도 항암세포에 아포토시스를 유도하는 것이 검증되었다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 바디나물 추출물을 함유하는 암예방 기능성 식품과 항암제는 천연물에서 유래한 것으로 부작용이 없으며 암세포 성장을 현저하게 억제하므로 암예방 및 암치료를 위한 식품 성분 등 다양하게 이용할 수 있다.
도 1은 C6 세포(사람 신경교종)에서의 바디나물 추출물 농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도.
도 2는 Caco-2(사람 대장암세포)에서의 바디나물 추출물 농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도.
도 3은 hepG2(사람 간암)에서의 바디나물 추출물농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도.
도 4는 AML-2(사람 백혈암)에서의 바디나물 추출물농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도.
도 5는 AGS(사람 위암)에서의 바디나물 추출물 농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도.
도 6은 KB(사람 구강 암)과 사람 정상 구강세포(초대배양)에서의 바디나물 추출물농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도.
도 7은 Saos2(사람 골육종암세포)와 FOB(사람 정상 골모세포)에서의 바디 나물추출물 농도에 따른 세포성장 억제율을 나타내는 그라프도.
도 8은 바디나물 추출물을 세포에 처리하여 아포토시스 여부를 확인하기 위해 DNA를 세포에서 추출하여 전기영동한 결과의 사진.
도 9는 바디나물 추출물에 의한 세포내 캐스파아제의 변화를 측정하기 위해 바디나물 처리 세포에서 단백질을 추출하여 웨스턴 블롯을 실시한 결과의 사진.
도 10은 바디나물 추출물에 의한 caspase-3/7의 활성을 보여 주는 사진.
도 11은 누드마우스에 구강암세포를 인위적으로 만들어 바디나물 추출물을 투여한 결과 암세포가 괴사하고 있음을 보여주는 결과의 사진.
Claims (5)
- 바디나물의 열수 추출물 또는 C1-4 유기 용매 추출물을 주성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암이 구강암, 골육종암, 백혈병, 대장암, 신경교종, 위암, 및 간암으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 항암제 조성물.
- 바디나물의 C1-4 유기 용매 추출물을 주성분으로 포함하고, 암세포내의 캐스파아제(caspase) 3/7을 활성화시켜 세포핵내의 염색체 DNA를 절단하여 세포의 아포토시스(apoptosis)를 유도시킴으로써 암세포를 사멸시키는 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 암이 구강암, 골육종암, 백혈병, 대장암, 신경교종, 위암, 및 간암으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 항암제 조성물.
- 바디나물의 열수 추출물 또는 C1 -4 유기 용매 추출물을 주성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 건강 기능성 식품 조성물.
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| KR1020080067990A KR20100007377A (ko) | 2008-07-14 | 2008-07-14 | 바디나물 추출물을 포함하는 항암제 조성물 |
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| KR (1) | KR20100007377A (ko) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015064899A1 (ko) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | 한국한의학연구원 | 오리나무, 재쑥 및 백화전호의 혼합 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2008
- 2008-07-14 KR KR1020080067990A patent/KR20100007377A/ko not_active Application Discontinuation
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