KR20090129623A - 헤파린 및 디글로페낙을 함유한 국소용 첩부제 - Google Patents

Abstract

기질층(substrate layer); 약제학적으로 허용가능한 디클로페낙 염, 헤파린 또는 헤파리노이드를 함유한 히드로겔 매트릭스 형태의 접착층(adhesive layer); 및 사용시 제거될 수 있는 보호 필름을 포함하는, 진통 활성을 가지며 동시에 혈종을 재흡수할 수 있는 국소용 첩부제(plaster)가 개시된다.

첩부제, 히드로겔 매트릭스, 디클로페낙, 헤파린.

Description

헤파린 및 디글로페낙을 함유한 국소용 첩부제{Plaster for topical use containing hepain and diclofenac}

진통 활성을 가지며 혈종(haematoma)을 재흡수할 수 있는, 헤파린 또는 헤파리노이드과 회합(association)된 디클로페낙을 함유한 국소용 첩부제에 관한 것이다.

혈종 및 반상출혈(ecchymose)의 재흡수를 위한, 히알루로니다아제(hyaluronidase)와 회합된 헤파리노이드를 기제(base)로 한 국소용 크림이 공지되고 시장에서 판매되고 있다.

매우 효과적이나, 이 크림은 다수의 단점을 포함한다. 실제로, 그들은 심각한 반상출혈의 경우 특히 필요할, 보다 특이적인 진통 활성을 제공하지 않는다.

또한, 그 적용을 위해, 먼저 크림을 대상 부위에 펼쳐 바르고, 뒤이어 문지르거나 가볍게 마사지하는 단계를 포함하기 때문에, 상기 크림으로는 매 적용시 활성 물질의 일정한 양을 투여(uniform dosing)하는 것이 불가능하다.

또한, 이 유형의 제제로, 활성 물질의 방출을 제어하는 것이 불가능하고; 결과적으로 이 제제들은 1일 2회 이상 대상 부위에 적용되어야 하고, 이는 상기 제제 들이 불가피하게 피부 상에 기름기 있는 잔류물을 남기기 때문에 상당히 불편하다.

유럽특허출원 EP-A-621263에서, 지환식 유기 염기에 의한 약제학적으로 허용가능한 염의 제형인 디클로페낙만을 활성 성분으로 포함하는 첩부제가 개시된다.

이 유형의 첩부제는 알려진 바와 같이, 투여시 위 수준에서 상당한 부작용을 가져오는 디클로페낙의 경구 투여에 대한 대안적인 시스템을 나타낸다.

본 출원인은 이는 동일한 유형의 용도에 대해 알려진 크림 조성물의 단점을 갖지 않는, 디클로페낙 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 회합된 헤파린 또는 헤파리노이드를 함유한 국소용 첩부제를 발견하였다.

이 첩부제는 특히:

a) 기질층(substrate layer);

b) 전술된 활성 물질이 분산되어 있는 히드로겔 매트릭스 형태의 접착층; 및

c) 사용시 제거될 수 있는 보호 필름을 포함한다.

본 발명에 따른 첩부제에서, 디클로페낙은 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재하고, 바람직하게는 디클로페낙은 하기 일반식의 헤테로시클릭 아민과의 염이다:

상기에서, m은 0 또는 1이다.

특히 바람직한 구체예에 따르면, 상기 헤테로시클릭 아민은 N-히드록시에틸 피롤리딘(에폴라민)이다.

상기 디클로페낙 염은 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물의 총 중량에 대해 0.1 내지 5 중량% 범위의 농도, 바람직하게는 0.3 내지 3 중량% 범위의 농도로 본 발명에 따른 첩부제에 함유된다.

특히 바람직한 구체예에 따르면, 상기 디클로페낙 염의 농도는 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물의 총 중량 대비 1.3 중량%이다.

본 발명에 따른 첩부제가 헤파리노이드를 포함하는 경우, 후자, 즉, 헤파리노이드는 바람직하게는 5,000 내지 30,000 DA의 분자량을 갖는다.

헤파린 또는 헤파리노이드는 첩부제 내에서 그의 총량이 1,400 내지 28,000 IU/첩부제(100-2,000 IU/g 매트릭스)의 농도 범위에 해당하는, 0.05 내지 1%가 되게 하는 농도로 존재한다.

특히 바람직한 구체예에 따르면, 헤파린은 그 함량이 첩부제 당 5600 IU가 되게 하는 농도로 함유된다.

상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물은 7.2 내지 9, 바람직하게는 7.5 내지 8.5의 pH값을 갖는 것이 바람직하다. 7.2보다 낮은 pH 값에서 는 물에 불용성인 디클로페낙 결정이 침전되고, 9보다 높은 pH 값은 피부의 자극을 유발할 수 있다. 히드로겔 조성물의 pH를 조정하기 위해, 임의의 유기산 또는 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기가 특별한 제한 없이 사용될 수 있다. 전술된 산 또는 염기의 농도는 결정적이지 않으며, 히드로겔 조성물이 도달하는 pH 값에 따라 변할 수 있다.

전술된 활성 물질 외에, 상기 히드로겔 매트릭스는 증점제(thickening agent), 습윤제(wetting agent), 충진제(filler), 보존제, 가교제, 계면활성제, 안정화제 등을 더 포함한다.

바람직하게는, 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물은 하기와 같은 증점제를 포함한다: 폴리아크릴산, 소디움 폴리아크릴레이트, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 또는 그의 혼합물. 전술된 첨가제의 농도는 일반적으로 3 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%이다. 상기 농도가 3 중량% 미만이면, 조성물의 점도가 너무 낮아서, 첩부제가 적용된 후, 조성물이 첩부제로부터 흘러나와 피부 상에 남고, 상기 농도가 너무 높으면, 조성물을 취급하기가 어렵다(not workable).

특히 바람직한 구체예에 따르면, 증점제는 하기로 구성된 혼합물이다: 히드로겔 매트릭스의 총 중량 대비 9 중량%의 총 농도인 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 소디움 폴리아크릴레이트, 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스.

본 발명에 따른 첩부제의 히드로겔 매트릭스는 바람직하게는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 및 D-소르비톨 수용액, 바람직하 게는 70% 농도의 D-소르비톨 수용액으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 습윤제를 포함한다.

본 발명에 따른 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물에서 상기 습윤제의 농도는 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물의 총 중량대비 5 내지 70 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%이다.

습윤제의 양이 5% 미만이면, 습윤 효과가 충분하지 않고 조성물이 신속하게 건조되며, 대신에 습윤제의 양이 70%보다 높으면, 조성물의 혼합이 어렵다.

가교제는 바람직하게는 0.01 내지 3.0 중량%의 농도로 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물에 존재하는 알루미늄 또는 칼슘 화합물이다. 이 첨가제의 양이 0.01 중량%보다 낮으면, 가교가 충분하지 않아서, 히드로겔 매트릭스의 열에 대한 내성이 감소되고, 결과적으로 보관 또는 적용 동안 두가지 단점이 나타날 수 있다: 보관 동안, 조성물이 너무 유동적이어서(fluid) 멸균된 용기 내에 담긴 첩부제로부터 흘러나오고, 첩부제가 적용되는 경우, 조성물이 피부에 잔류물을 남긴다. 가교제의 농도가 3% 보다 높으면, 가교율이 너무 높아서 결과적으로 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물의 점도가 증가되어, 상응하는 취급성(workability)가 감소된다.

충진제로서, 예를 들면, 하기 중 하나가 사용될 수 있다: 카올린, 티타늄 디옥시드, 벤토나이트, 또는 상기 화합물들의 혼합물.

보존제로서, 본 발명의 대상인 히드로겔 매트릭스는 파라-알킬옥시 벤조산의 에스테르, 예를 들면, 니파긴(Nipagin) 및 니파솔(Nipasol)과 같은 통상적인 유형 의 보존제, 또는 소르브산을 포함할 수 있다. 히드로겔 매트릭스는 가능하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르(트윈 80)와 같은 계면활성제, 및 소디움 에틸렌디아민 테트라아세테이트와 같은 안정화제를 포함할 수 있다.

기질층의 경우, 이 목적을 위해 통상적으로 이용되는 임의의 물질, 예를 들면, 패브릭, 부직포(non-woven fabric), 종이, 플라스틱 필름 및 상응하는 적층물(laminate)이 이용될 수 있다.

제거가능한 보호 필름의 경우, 이는 통상적인 타입, 예를 들면, 실리콘처리된 종이(siliconized paper)일 수 있거나, 또는 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 또는 폴리비닐 클로라이드와 같은 플라스틱 물질로 제조될 수 있다.

본 발명의 첩부제는 통상적인 방법, 특히, 하기의 기본적인 단계들을 고려하는 방법에 따라 제조된다:

히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물의 다양한 성분들을 혼합하는 단계,

기질층과 제거가능한 보호 필름 사이에서 히드로겔 매트릭스를 공압출(co-extrusion)시키는 단계.

상기 혼합 단계는 특히, 하기의 단계들로 수행된다:

1-A) 1 중량부(one part)의 물을 충진제 및 가교제와 증점제의 일부와 혼합하는 단계;

1-B) 상기 단계 (1-A)에서 수득된 혼합물에 뒤이어 추가적인 증점제를 첨가하는 단계;

1-C) 상기 단계 (1-B)에서 수득된 혼합물에 보존제, 안정화제, pH 조정제, 및 상기 가교제와 증점제 및 습윤제의 잔여분을 첨가하는 단계;

1-D) 상기 단계 (1-C)에서 수득된 혼합물에 약제학적으로 허용가능한 디클로페낙염을 첨가하는 단계; 및

1-E) 상기 단계 (1-D)에서 수득된 혼합물에 헤파린 또는 헤파리노이드를 첨가하는 단계.

비-한정적인 예시를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 첩부제의 접착층으로 사용되는 히드로겔 매트릭스의 제조에 관한 실시예가 제공된다.

성분	% (p/p)
DIEP	1.3
소디움 헤파린 198 IU/mg	첩부제 당 0.202 (5600 IU)
젤라틴	2.0
폴리비닐 피롤리돈	2.0
니파긴(Nipagin)	0.1
니파솔(Nipasol)	0.05
프로필렌 글리콜	3.0
트윈 80	0.2
카올린	3.0
티타늄 디옥시드	0.5
소르비톨	40.0
EDTA Na	0.12
타르타르산	0.5
알루미늄 글리시네이트	0.3
소디움 폴리아크릴레이트	4.0
소디움 카르복시메틸 셀룰로오스	3.0
부틸렌 글리콜	10.0
물	29.73

1 중량부의 물, 카올린, 티타늄 디옥시드 및 70% 소르비톨을 첨가했다; 상기 혼합물에 수용액 형태로 정해진 양의 절반(one half of the quantity)의 디히드록시 알루미늄 글리시네이트, 소디움 폴리아크릴레이트, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 1.3-부탄디올을 혼합했다. 모두를 교반에 의해 혼합하였다.

그에 의해 수득된 상기 혼합물에 젤라틴과 폴리비닐 피롤리돈의 수성 혼합물, 니파긴, 니파솔, NaEDTA, 타르타르산을 포함하는 수용액, 및 마지막으로 알루미늄 글리시네이트, 1,3-부탄디올, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 소디움 폴리아크릴레이트의 잔여분으로 구성된 수용액을 첨가하고, 뒤이어 상기 생성물을 교반 하에 혼합하였다.

상기에서 수득된 혼합물에, 마지막으로 활성 성분을 첨가하였다; 먼저, N-히드록시에틸 피롤리돈에 의한 디클로페낙염(DIEP)의 용액을 첨가하고, 마지막으로 헤파린 수용액을 첨가하여, 전술된 표에 기재된 조성물을 수득하고, 뒤이어 압출시켰다.

Claims (14)

1. a) 기질층(substrate layer);

   b) 약제학적으로 허용가능한 디클로페낙 염 및 헤파린 또는 헤파리노이드를 함유한 히드로겔 매트릭스 형태의 접착층; 및

   c) 사용시 제거될 수 있는 보호 필름을 포함하는, 진통 활성을 가지며 동시에 혈종을 재흡수할 수 있는 국소용 첩부제.
2. 제1항에 있어서, 상기 디클로페낙 염은 m은 0 또는 1인 것인 하기 일반식을 갖는 지환식(alicyclic) 아민과의 염의 형태인 것을 특징으로 하는 첩부제:

   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 첩부제에서 사용되는 디클로페낙 염은 N-히드록시에틸 피롤리딘(에폴라민)인 것을 특징으로 하는 첩부제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디클로페낙 염은 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물의 총 중량에 대해 0.1 내지 5 중량%의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 첩부제.
5. 제4항에 있어서, 상기 농도는 상기 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물의 총 중량에 대해 0.3 내지 3 중량%인 것을 특징으로 하는 첩부제.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 헤파린 또는 헤파리노이드는 상기 첩부제 내에 함유된 소디움 헤파린 또는 헤파리노이드의 총 함량이 상기 히드로겔 매트릭스의 총 중량에 대해 0.05 내지 1 중량%가 되게 하는 농도로 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물 내에 포함되는 것을 특징으로 하는 첩부제.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물의 pH는 7.2 내지 9인 것을 특징으로 하는 첩부제.
8. 제7항에 있어서, 상기 pH는 7.5 내지 8.5인 것을 특징으로 하는 첩부제.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물은 폴리아크릴산, 소디움 폴리아크릴레이트, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 또는 그의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 증점제를 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제.
10. 제9항에 있어서, 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물에서 상기 증점제의 농도는 3 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 첩부제.
11. 제10항에 있어서, 상기 농도는 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물의 총 중량에 대해 5 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 첩부제.
12. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 및 D-소르비톨 수용액, 바람직하게는 70% 농도의 D-소르비톨 수용액으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 습윤제를 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제.
13. 제12항에 있어서, 상기 습윤제의 농도는 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물의 총 중량에 대해 10 내지 60 중량%인 것을 특징으로 하는 첩부제.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히드로겔 매트릭스의 제조를 위해 사용되는 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.01 내지 3 중량%의 농도로 하나 이상의 가교제를 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제.