KR20090118961A

KR20090118961A - 연장 제어를 위한 고용량 장기지속성 체외기생충 구제제

Info

Publication number: KR20090118961A
Application number: KR1020097018784A
Authority: KR
Inventors: 래리 에이 크라프트; 수잔 조앤 홀즈머; 로버트 앨런 폴렛; 라문 마리자 코브; 로버트 브루스 올브라이트; 쇼브한 샤시칸트 사브니스
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2007-02-09
Filing date: 2008-02-08
Publication date: 2009-11-18
Also published as: BRPI0807233A2; EA200970749A1; CA2676832A1; MX2009008411A; WO2008098168A3; EP2120583A2; AR065265A1; JP2010518118A; AU2008213566A1; US20080194642A1; WO2008098168A2; CO6210774A2; TW200846029A; CL2008000401A1

Abstract

본 발명은 온혈동물에서 약 6주가 넘는 기간 동안 체외기생충의 침입을 예방 또는 치료하기 위한 국소 고용량 장기지속성 체외기생충 구제 조성물, 키트 및 방법을 제공한다.

Description

연장 제어를 위한 고용량 장기지속성 체외기생충 구제제{HIGH-DOSE, LONG-ACTING ECTOPARASITICIDE FOR EXTENDED CONTROL }

보통 온혈동물을 감염시키는 절지동물 체외기생충은 진드기, 응애, 이, 벼룩, 검정파리, 양의 체외기생충인 루실리아 종(Lucilia sp), 흡혈 파리(Melophagus ovinus)를 포함하는 무는 벌레 및 소의 히포더마 종(Hypoderma sp) 및 더마토비아(Dermatobia), 말의 가스트로필러스(Gastrophilus) 및 설치류, 개 및 고양이의 쿠테레브라 종(Cuterebra sp)과 같은 이동성 쌍시류 유충을 포함한다.

메타플루미존, 피프로닐, 피리프롤, 디노테푸란 및 이미다클로프리드를 포함하는 다수의 치료제는 온혈동물에서 체외기생충에 의한 침입을 예방 및 제어하는 데 유용하다. 국소 투여(스팟온)이 이들 화합물의 투여에 바람직한 방법인데, 이것의 보호 지속 기간은 약 4∼6주로 제한된다.

이들 화합물의 효능 지속에서의 제한은 보통 문질러 떨어짐, 분해 및 동물 대사를 포함하는 환경적 또는 생물학적 효과로 인한 활성 성분의 손실로 야기된다. 많은 지역에서 벼룩 및 진드기 계절은 4∼6주보다 훨씬 길게 지속되므로, 전체 계절 동안 벼룩 및 진드기에 대한 실질적인 보호를 얻기 위해서는 다회 용량이 요구된다. 또한, 체외기생충은 임의의 기후에서 실내에서 생존할 수 있으므로, 종종 1년 내내 보호하는 것이 바람직하다. 따라서, 단회 도포로 연장된 기간 동안 벼룩과 진드기 및 다른 절지동물로부터의 실질적인 보호를 제공하는 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 도포는 편리성과 효능을 제공할 것이며, 추가 용량을 부적절한 시기에 투여함으로 인한 보호 공백의 위험을 제거한다.

이전에, 고용량 체외기생충 구제제 제제는 활성 성분의 불안정성 및 물질 도포의 곤란성으로 인하여 회피되어 왔다. 특히, 고부피의 종래 제제는 제품 누출 및 젖은 외관을 나타내었다. 다른 한편, 고용량의 제제는 활성 성분의 불용해 및 분해, 피부 자극 및 점도 불량, 불충분한 확산, 증발 불량 및 부적절한 침투와 같은 바람직하지 않은 특성을 나타내었다.

또한, 국소 효능과 투여 용량 변화에 있어서 선형성을 추정할 수 없다. 즉, 용량 증가가 반드시 약물 농도 또는 효능 정도 또는 활성 지속에서의 비례적 증가를 의미하지 않는다. 이것은 약물 동태학으로 나타난다. 예컨대, 경로의 포화 상태는 약물의 흡수, 대사 또는 제거 속도를 제한하고 혈중 약물 농도를 예상밖으로 증가시킬 수 있다. 이러한 경우, 약물은 Michaelis-Menten 카이네틱스로서 공지된 것에서 0차 카이네틱스를 따른다. 문서화된 일부 예는 아스코르브산 및 나프록센을 포함한다. 제제, 투여 경로 및 생리학적 상태에서의 차이도 또한 약물의 효능 범위 및 속도에 영향을 줄 수 있다. 문헌[Gibaldi & Perrier. Pharmacokinetics, 2판(1982), Marcel Deckker, Inc; M. Mayersohn (1972). Eur. J. Pharmac. 19:140; R. Runkel at al (1974) Clin Pharm Therap. 15:261]. 특히, 국소 도포 살충제의 피부로의 흡수, 분포, 추후 모발로의 재분비, 분해 및 손실은 효능 지속에 영향을 줄 수 있다.

따라서, 기생충 침입에 대한 연장된 효능을 제공하는 체외기생충 구제 제제 및 투약 방법이 업계에 필요하다. 또한, 비교적 고용량 또는 고농도를 갖는 국소 체외기생충 구제 제제가 필요하다.

따라서, 본 발명의 목적은 약 6주를 초과하는 기간 동안 온혈동물에서 체외기생충 침입에 대한 보호에 효과적인 고용량 장기지속성 국소 체외기생충 구제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 온혈동물에서 체외기생충 구제제의 활성 지속을 연장시키기 위한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적 및 특징은 이하에 개시된 설명으로부터 명백해질 것이다.

발명의 개요

본 발명은 고용량 장기지속성 체외기생충 구제 조성물을 제공한다. 또한 상기 체외기생충 구제제를 고용량으로 투여하는 것을 포함하는 체외기생충 구제제의 효능 기간 연장 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은 체외기생충 구제제를 이의 종래 용량의 약 1.5 내지 6배의 용량으로 포함하는 조성물을 온혈동물에게 국소 투여하는 것을 포함하는 온혈동물에서 6주가 넘는 기간 동안 체외기생충 침입을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 측면은 부피에 대한 중량 기준으로

(a) 약 5% ∼ 약 40%의 체외기생충 구제제;

(b) 약 5% ∼ 약 25%의 가교제;

(c) 약 0% ∼ 약 15%의 계면활성제; 및

(d) 약 5% ∼ 약 80%의 담체 용매 또는 용매 혼합물

을 포함하는 조성물을 제공한다.

더 구체적으로, 체외기생충 구제제는 세미카르바존, 예컨대 메타플루미존; 피라졸, 예컨대 피프로닐, 피리프롤; 네오니코티노이드, 예컨대 이미다클로프리드, 디노테푸란; 피레트로이드, 예컨대 퍼메트린, 피레트린; 곤충 성장 조절제, 예컨대 피리프록시펜, S-메토프렌 또는 이들의 혼합물이다. 더 특히, 조성물은 26%∼40%의 메타플루미존을 포함한다.

본 발명의 추가의 측면은 부피에 대한 중량 기준으로

(a) 약 5% ∼ 약 40%의 체외기생충 구제제;

(b) 약 5% ∼ 약 25%의 가교제;

(c) 약 0% ∼ 약 15%의 계면활성제; 및

(d) 약 5% ∼ 약 80%의 담체 용매 또는 용매 혼합물

을 포함하는 체외기생충 구제제의 국소 단위 용량 제제를 포함하며 상기 단위 용량은 상기 체외기생충 구제제의 종래 용량에 비하여 약 1.5배 ∼ 6배량의 체외기생충 구제제를 포함하는, 온혈동물에서 체외기생충의 침입을 예방 또는 치료하기 위한 키트를 제공한다.　

본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 이 상세한 설명으로부터 본 발명의 사상 및 범위 내에서 여러 변형 및 변경이 당업자에게 명백하므로 상세한 설명 및 구체적 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내면서 예시로서만 주어지는 것임을 이해하여야 한다.

발명의 상세한 설명

동물의 경부 기저에 도포되는 국소 수의 체외기생충 제제 조성물의 현 "스팟온" 제품은 동물이 제거하기 곤란한 도포 조성물을 제조하는 데 도움이 되지만 비교적 소부피를 도포할 것을 요한다. 그러나, 체외기생충 구제제, 특히 메타플루미존을 함유하는 것의 용해도가 이러한 제품에서 체외기생충 구제제를 고농도로 얻는 가능성을 제한한다.

활성 성분 중 하나로서 메타플루미존을 함유하는 국소 수의 조성물은 개 또는 고양이에서 고양이 벼룩인 크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis) 및 개 벼룩인 크테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis)를 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 체외기생충에 대한 메타플루미존의 효과적이고 지속적인 활성으로 인하여 매우 바람직하다.

놀랍게도, 메타플루미존과 같은 체외기생충 구제제는 체외기생충 구제제, 가교제 또는 침투 개선제, 선택적 계면활성제, 선택적 중합체 제제 및 담체 용매 또는 용매 혼합물을 포함하는 고용량 장기지속성 비자극성 국소 조성물로 조제될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 부피에 대한 중량 기준으로

(a) 약 5% ∼ 약 40%의 체외기생충 구제제;

(b) 약 5% ∼ 약 25%의 가교제;

(c) 약 0% ∼ 약 15%의 계면활성제; 및

(d) 약 5% ∼ 약 80%의 담체 용매 또는 용매 혼합물

을 포함하는 고용량 장기지속성 체외기생충 구제 조성물을 제공한다.

특정한 실시양태에서, 체외기생충 구제제는 메타플루미존이다. 유리하게도, 본 발명 조성물은 활성 성분의 효능 손실 없이 경시적으로 소정 물성을 보유한다. 또한, 본 발명 조성물은 동물의 피부 또는 털에 국소 투여시 상기 조성물을 유지할 수 있고 소정의 연장된 기간에 걸쳐 메타플루미존과 같은 체외기생충 구제제의 방출을 촉진하는 충분한 점도를 보인다.

본 발명의 일 측면은 체외기생충 구제제에 대한 종래 용량의 약 1.1 내지 10배의 용량으로 체외기생충 구제제를 포함하는 조성물을 온혈동물에게 국소 투여하는 것을 포함하는, 6주를 초과하는 기간 동안 온혈동물에서 체외기생충 침입을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

더 특별한 실시양태에서, 용량은 상기 체외기생충 구제제에 대한 종래 용량의 1.5∼5배이다. 별법으로, 상기 용량은 종래 용량의 1.2∼5배, 1.3∼5배 또는 1.4∼5배이다. 더 특별히 상기 용량은 상기 체외기생충 구제제에 대한 종래 용량의 2∼5배이다. 더 특별히, 상기 용량은 상기 체외기생충 구제제에 대한 종래 용량의 2.5∼4배이다. 더 특별히, 상기 용량은 상기 체외기생충 구제제에 대한 종래 용량의 약 3배이다. 별법으로, 상기 용량은 종래 용량의 1.1, 1.2. 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5 또는 3배를 초과한다.

또다른 실시양태에서, 상기 기간은 약 6 ∼ 약 30주이다. 더 구체적으로, 상기 기간은 약 7 ∼ 약 20주이다. 더 특별히, 상기 기간은 약 8 ∼ 약 20주이다. 더 특별히 상기 기간은 약 10 ∼ 약 20주이다. 더 특별히 상기 기간은 12 ∼ 약 20주이다. 더 특별히 상기 기간은 약 14 ∼ 약 24주이다. 또다른 실시양태에서, 상기 기간은 약 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주 또는 20주를 초과한다.

또다른 실시양태에서 상기 체외기생충 구제제는 메타플루미존, 피프로닐, 이미다클로프리드, 피리프롤, 디노테푸란 또는 이들의 혼합물이다. 더 특별히 상기 체외기생충 구제제는 메타플루미존이다. 별법으로, 상기 체외기생충 구제제는 피프로닐이다. 이와는 달리, 상기 체외기생충 구제제는 이미다클로프리드이다. 별법으로, 상기 체외기생충 구제제는 피리프롤이고 조성물은 부틸히드록시톨루엔을 더 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 아미트라즈를 더 포함한다. 더 특별히 상기 동물은 개이고, 상기 체외기생충 구제제는 메타플루미존이며 조성물은 아미트라즈를 더 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 메토프렌을 더 포함한다. 더 특별히 상기 동물은 개이고, 상기 체외기생충 구제제는 피프로닐이며, 조성물은 메토프렌을 더 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 퍼메트린을 더 포함한다. 더 특별히 상기 동물은 개이고, 상기 체외기생충 구제제는 이미다클로프리드이며, 조성물은 퍼메트린을 더 포함한다. 별법으로, 체외기생충 구제제는 디노테푸란이고 조성물은 퍼메트린 및 피리프록시펜을 더 포함한다.

또다른 실시양태에서, 체외기생충 구제제는 바람직하게는 동물의 등 아래의 1, 2, 3, 4 또는 5 부위(스팟)에서 동물에게 도포된다. 더 특별히 체외기생충 구제제는 메타플루미존이다. 별법으로, 조성물은 메타플루미존 및 추가의 체외기생충 구제제, 예컨대 피라졸, 예컨대 피프로닐, 피리프롤; 네오니코티노이드, 예컨대 이미다클로프리드, 디노테푸란; 피레트로이드, 예컨대 퍼메트린, 피레트린; 곤충 성장 조절제, 예컨대 피리프록시펜, S-메토프렌 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 더 특별히 조성물은 26%∼40%의 메타플루미존을 포함한다. 더 특별히 조성물은 아미트라즈를 더 포함한다.

또다른 실시양태에서, 체외기생충 구제제는 선택적으로 벼룩을 사멸시킨다. 또다른 실시양태에서, 체외기생충 구제제는 벼룩 및 진드기를 선택적으로 사멸시킨다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 체외기생충 구제제 및 벼룩을 사멸시키지 않는 추가의 살충제를 포함한다. 바람직하게는, 추가의 제제는 진드기를 선택적으로 사멸시킨다.

또다른 실시양태에서, 상기 동물은 개이다. 또다른 실시양태에서, 상기 동물은 고양이이다. 또다른 실시양태에서, 상기 동물은 농장 동물이다. 또다른 실시양태에서, 상기 동물은 말이다.

또다른 실시양태에서, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 42, 44, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 220, 240, 260, 280, 300 또는 400 mg 초과의 체외기생충 구제제이다.

또다른 실시양태에서, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 20-200, 25-175, 25-150, 30-150, 30-130, 35-120, 35-100, 40-120, 40-100, 40-90, 40-80, 45-90, 45-80, 45-120, 45-180, 50-180, 50-160, 50-120, 50-100, 60-180, 60-150, 60-120, 60-100, 70-200, 70-150, 70-100, 80-150, 80-120, 80-100, 90-150, 90-120 또는 90-100 mg이다. 또다른 실시양태에서, 상기 용량은 고양이에게 적용된다. 또다른 실시양태에서, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 35-120 mg이고 동물은 개이다. 또다른 실시양태에서, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 35-100 mg이고 동물은 개이다. 또다른 실시양태에서 상기 용량은 체중 1 kg당 약 40-80 mg의 메타플루미존이다. 또다른 실시양태에서, 상기 용량은 개에게 적용된다. 또다른 실시양태에서 상기 용량은 고양이에게 적용된다.

또다른 실시양태에서, 조성물은 메타플루미존이고 상기 용량은 체중 1 kg당 약 35-100 mg이다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 메타플루미존이고 상기 용량은 체중 1 kg당 약 40-80 mg 메타플루미존이다.

또다른 실시양태에서, 상기 동물은 고양이이고 상기 용량은 체중 1 kg당 약 60-240 mg이다. 더 특히, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 70-160 mg이다. 더욱 특히, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 80-160 mg이다.

또다른 실시양태에서, 상기 체외기생충 구제제는 피프로닐이고 상기 용량은 체중 1 kg당 약 10-50 mg이다. 더 특별히, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 15-45 mg이다. 더욱 특별히, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 15-40 mg이다. 더 특히, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 15-35 mg이다.

또다른 실시양태에서, 상기 체외기생충 구제제는 이미다클로프리드이고 상기 용량은 체중 1 kg당 약 15-60 mg이다. 더 특별히, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 20-50 mg이다.

또다른 실시양태에서, 상기 체외기생충 구제제는 피리프롤이고 상기 용량은 체중 1 kg당 약 30-200 mg이다. 더 특별히 상기 용량은 체중 1 kg당 약 35-100 mg이다. 더 특별히 상기 용량은 체중 1 kg당 35-75 mg이다. 또다른 실시양태에서 조성물 중 피리프롤의 농도는 13%-40% w/v, 15%-40% w/v, 20%-40% w/v, 25%-40% w/v 또는 약 30%-40% w/v이다. 또다른 실시양태에서 조성물은 부틸히드록시톨루엔을 더 포함한다.

또다른 실시양태에서, 상기 체외기생충 구제제는 디노테푸란이고 상기 용량은 체중 1 kg당 약 30-150 mg이다. 또다른 실시양태에서 조성물 중 디노테푸란의 농도는 5%-40% w/v, 6%-30% w/v, 7%-25% w/v, 8%-20% w/v 또는 약 10%-20% w/v이다. 또다른 실시양태에서 조성물은 퍼메트린 및/또는 피리프록시펜을 더 포함한다.

또다른 실시양태에서, 체외기생충 구제제는 약 5%-50% w/v, 5%-45% w/v, 10%-45% w/v, 15%-45% w/v, 20%-45% w/v, 25%-45% w/v, 5%-40% w/v, 10%-40% w/v, 15%-40% w/v, 20%-40% w/v, 25%-40% w/v, 30%-40% w/v, 5%-35% w/v, 10%-35% w/v, 15%-35% w/v, 20%-35% w/v, 25%-35% w/v, 30%-35% w/v, 5%-30% w/v, 10%-30% w/v, 15%-30% w/v, 20%-30% w/v 또는 25%-30% w/v의 상기 체외기생충 구제제를 포함하는 조성물로 존재한다. 바람직하게는, 상기 체외기생충 구제제는 메타플루미존, 디노테푸란, 이미다클로프리드 또는 피프로닐이다.

본 발명의 또다른 측면에서, 상기 체외기생충 구제제는

(a) 약 5% ∼ 약 40%의 체외기생충 구제제;

(b) 약 5% ∼ 약 25%의 가교제;

(c) 약 0% ∼ 약 15%의 계면활성제; 및

(d) 약 5% ∼ 약 80%의 담체 용매 또는 용매 혼합물

을 포함하는 조성물로 존재한다.

본 발명의 또다른 측면은 부피에 대한 중량 기준으로

(a) 26% ∼ 약 40%의 메타플루미존;

(b) 약 4% ∼ 약 25%의 가교제;

(c) 약 0% ∼ 약 15%의 계면활성제; 및

(d) 약 5% ∼ 약 70%의 담체 용매 또는 용매 혼합물

을 포함하는 조성물을 제공한다.

또다른 실시양태에서 메타플루미존은 27%-40% w/v, 28%-40% w/v, 29%-40% w/v, 30%-40% w/v, 27%-35% w/v, 28%-35% w/v, 29%-35% w/v 또는 30%-35% w/v으로 존재한다. 또다른 실시양태에서 메타플루미존은 약 30% w/v으로 존재한다. 또다른 실시양태에서 메타플루미존은 30% w/v으로 존재한다.

더 특별히 체외기생충 구제제 메타플루미존, 피프로닐 또는 이미다클로프리드이다. 더 특별히 체외기생충 구제제는 메타플루미존이고 부피에 대한 중량 기준으로 26%∼35%로 존재한다.

또다른 실시양태에서, 상기 가교제는 약 5% ∼ 약 15% w/v로 존재한다.

또다른 실시양태에서, 상기 가교제는 알킬 메틸설폭시드, 디메틸설폭시드(DMSO), 데실메틸 설폭시드, 테트라데실메틸 설폭시드, 피롤리돈, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, N-(2-히드록시에틸)피롤리돈, 라우로카프람, 용매, 아세톤, 디메틸 아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 테트라히드로퍼푸릴 알콜로 구성된 군에서 선택된다. 또다른 실시양태에서, 가교제는 L-아미노산, 디메틸설폭시드(DMSO) 및 지방산으로 구성된 군에서 선택된다.

또다른 실시양태에서, 계면활성제는 알콜 알콕실레이트 계면활성제, 노닐페놀 에톡실레이트, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제로 구성된 군에서 선택된다.

또다른 실시양태에서, 담체 용매는 화합물 또는 조성물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 보존제 및 비히클로 구성된 군에서 선택된다. 또다른 실시양태에서, 상기 담체 용매는 석유 오일, 동물유, 식물유, 땅콩유, 대두유, 광유 및 참깨유로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 담체 용매는 γ-헥사락톤을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 조성물은 N,N-디에틸-m-톨루아미드, 유칼립톨, 디메틸 이소소르비드, 디이소프로필 아디페이트 및 1-메톡시-2-프로필 아세테이트로 구성된 군에서 선택되는 제2 담체 용매를 더 포함한다.

또다른 실시양태에서, 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는다.

특정한 실시양태에서, 조성물은 부피에 대한 중량 기준으로 약 15% ∼ 약 35%의 체외기생충 구제제; 약 10%의 가교제 디메틸 설폭시드; 및 약 45% ∼ 약 60%의 담체 용매 γ-헥사락톤을 포함한다.

특정한 실시양태에서, 조성물은 부피에 대한 중량 기준으로 약 26% ∼ 약 35%의 체외기생충 구제제; 약 10%의 가교제 디메틸 설폭시드; 및 약 45% ∼ 약 60%의 담체 용매 γ-헥사락톤를 포함한다.

특정한 실시양태에서, 조성물은 부피에 대한 중량 기준으로 약 25% ∼ 약 35%의 메타플루미존; 약 10%의 가교제 디메틸 설폭시드; 및 약 45% ∼ 약 60%의 담체 용매 γ-헥사락톤을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 조성물은 메틸파라벤, 프로필파라벤, 티오메르살 및 EDTA로 구성된 군에서 선택되는 보존제를 더 포함한다.

또다른 실시양태에서, 조성물은 콜로이드성 이산화실리콘, 에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 카르복실화 비닐 아세테이트 삼중합체, 폴리비닐프로필렌 (PVP)/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐메틸에테르/말레산 무수물, 폴리비닐메틸에테르/말레산 무수물 공중합체의 에틸 또는 부틸 에스테르 및 PVM/MA 공중합체의 에틸 또는 부틸 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 겔화제를 더 포함한다.

또다른 실시양태에서, 체외기생충 구제제는 10-450 mg/mL, 50-750 mg/mL, 100-500 mg/mL, 150-400 mg/mL 또는 200-350 mg/mL의 농도로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 체외기생충 구제제는 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110, mg/mL, 120, mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 150 mg/mL, 160 mg/mL, 170 mg/mL, 180 mg/mL, 190 mg/mL, 200 mg/mL, 210 mg/mL, 220 mg/mL, 230 mg/mL, 240 mg/mL, 250 mg/mL, 260 mg/mL, 270 mg/mL, 280 mg/mL, 290 mg/mL, 300 mg/mL, 350 mg/mL, 400 mg/mL 또는 450 mg/mL 이상으로 존재한다.

또다른 실시양태에서, 조성물의 총 부피는 15 mL, 14 mL, 13.5 mL, 13 mL, 12.5 mL, 12 mL, 11.5 mL, 11 mL, 10.5 mL, 10 mL, 9.5 mL, 9 mL, 8.5 mL, 8 mL, 7.5 mL, 7 mL, 6.5 mL, 6 mL, 5.5 mL, 5 mL, 4.5 mL, 4 mL, 3.5 mL, 3 mL, 2.5 mL, 2 mL, 1.5 mL, 1 mL 또는 0.5 mL 미만이다.

또다른 실시양태에서 동물은 개이고, 체외기생충 구제제는 메타플루미존이며, 각각의 용량, 동물 체중, 부피 및 농도는 표 13에 개시되어 있다. 또다른 실시양태에서, 동물은 고양이이고, 체외기생충 구제제는 메타플루미존이며, 용량, 동물 체중, 부피 및 농도는 표 14에 개시되어 있다.

본 발명의 또다른 측면은, 부피에 대한 중량 기준으로

(a) 약 5% ∼ 약 40%의 체외기생충 구제제;

(b) 약 5% ∼ 약 25%의 가교제;

(c) 약 0% ∼ 약 15%의 계면활성제; 및

(d) 약 5% ∼ 약 80%의 담체 용매 또는 용매 혼합물

을 포함하는 체외기생충 구제제의 국소 단위 용량 제제를 포함하며 상기 단위 용량이 상기 체외기생충 구제제의 종래 용량에 비하여 약 1.5∼5배량의 체외기생충 구제제를 포함하는, 온혈동물에서 체외기생충 침입의 예방 또는 치료를 위한 키트를 제공한다.

본 발명의 또다른 측면은 부피에 대한 중량 기준으로

(a) 약 15% ∼ 약 40%의 메타플루미존;

(b) 약 5% ∼ 약 25%의 가교제;

(c) 약 0% ∼ 약 15%의 계면활성제; 및

(d) 약 5% ∼ 약 80%의 담체 용매 또는 용매 혼합물

을 포함하는 조성물, 및

개 또는 고양이에게 상기 조성물을 국소 투여하는 것에 대한 지침서

를 포함하는, 개 또는 고양이에서 체외기생충 침입의 예방 또는 치료를 위한 키트를 제공한다.

더 특별히 체외기생충 구제제는 메타플루미존, 피프로닐 또는 이미다클로프리드이다.

더 특정한 실시양태에서, 키트는 동물 체중 1 kg당 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 42, 44, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 220, 240, 260, 280, 300 또는 400 mg/kg의 체외기생충 구제제를 포함하는 양으로 개 또는 고양이에게 투여하기 위한 조성물의 단위 용량 제제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 용량은 체중 kg당 약 35-120 mg이다. 또다른 실시양태에서, 상기 용량은 체중 kg당 약 35-100 mg이다. 또다른 실시양태에서 상기 용량은 체중 kg당 약 40∼80 mg의 메타플루미존이다. 또다른 실시양태에서, 상기 용량은 체중 kg당 약 20-200, 25-175, 25-150, 30-150, 30-130, 35-120, 35-100, 40-120, 40-100, 40-90, 40-80, 45-90, 45-80, 45-120, 45-180, 50-180, 50-160, 50-120, 50-100, 60-180, 60-150, 60-120, 60-100, 70-200, 70-150, 70-100, 80-150, 80-120, 80-100, 90-150, 90-120 또는 90-100 mg이다.

또다른 실시양태에서, 상기 체외기생충 구제제는 메타플루미존이고, 상기 동물은 개이며, 상기 단위 용량은 상기 조성물이 투여되는 개의 체중 1 kg당 약 35 mg ∼ 약 120 mg의 메타플루미존을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 제제는 아미트라즈를 더 포함한다.

또다른 실시양태에서, 상기 체외기생충 구제제는 메타플루미존이고, 상기 동물은 고양이이며, 상기 단회 용량은 상기 조성물이 투여되는 고양이의 체중 1 kg당 약 60 mg ∼ 약 240 mg의 메타플루미존을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 상기 체외기생충 구제제는 이미다클로프리드이고, 상기 동물은 고양이 또는 개이며, 상기 단회 용량은 상기 조성물이 투여되는 고양이 또는 개의 체중 1 kg당 약 15 mg ∼ 약 100 mg의 이미다클로프리드를 포함한다. 더 특별히 상기 동물은 개이고, 상기 제제는 퍼메트린을 더 포함한다.

또다른 실시양태에서, 상기 체외기생충 구제제는 피프로닐이고, 상기 동물은 고양이 또는 개이며, 상기 단회 용량은 상기 조성물이 투여되는 고양이 또는 개의 체중 1 kg당 약 10 mg ∼ 약 100 mg 피프로닐을 포함한다. 더 특별히 동물은 개이며, 제제는 메토프렌을 더 포함한다.

또다른 실시양태에서, 상기 단위 용량은 약 6주가 넘는 기간 동안 상기 온혈동물에서 체외기생충의 침입을 예방 또는 치료하는 데 효과적이다.

본 명세서 및 청구범위에서 사용될 때, 용어 "약" 및 "대략"은 수치가 통계적으로 의미있는 범위 내에 있음을 나타낸다. 이러한 범위는 일반적으로 주어진 수치 또는 범위의 20% 이내, 더 일반적으로는 10% 이내, 훨씬 더 일반적으로는 5% 이내일 수 있다. 용어 "약" 및 "대략"에 포함되는 허용 가능한 편차는 연구되는 특정한 계에 따라 달라지며 당업자라면 용이하게 이해할 수 있다.

본원에서 사용될 때, 용어 "w/w"는 중량/중량을 나타내며, 용어 "w/v"는 중량/부피를 나타내고, 용어 "mg/kg"은 체중 1 kg당 밀리그램을 나타낸다. 용어 "a.i." 또는 "ai"는 활성 성분을 나타내며 다른 용어와 병용될 수 있다. 예컨대 "mg a.i./kg"은 체중 1 kg당 활성 성분의 밀리그램을 나타낸다.

용어 "담체"는 화합물 또는 조성물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 보존제 및/또는 비히클을 의미한다.

본원에서 사용될 때, 체외기생충 침입과 같은 상태의 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 현재의 상태를 억제하거나 또는 그 진행을 정지하거나 또는 상태를 완화하거나 또는 상태의 역전을 초래하는 것을 포함한다. 체외기생충 침입과 같은 상태의 "예방" 또는 "예방하는"이라는 용어는 이러한 상태가 개시되기 전에 상기 상태의 진행 또는 발전을 실질적으로 차단 또는 억제하는 것을 포함한다. 본원에서 침입을 치료 또는 예방하는 조성물은 바람직하게는 90% 이상의 효능을 보인다.

본원에서 사용될 때, 용어 "체외기생충 구제제"는 체외기생충의 침입을 예방, 감소 또는 제거할 수 있는 제제를 의미한다. 본 발명의 바람직한 체외기생충 구제제는 메타플루미존, 피프로닐, 피리프롤, 디노테푸란 및 이미다클로프리드를 포함한다.

본원에서 사용될 때, 용어 "종래의 용량"은 임의의 하나의 특정 체외기생충 구제제에 대하여 업계에 개시 및 교시된 용량, 즉 업계 인식된 용량, 특히 특정 체외기생충 구제제의 라벨에 표시된 용량과 같이 제조자가 제공하는 권장 용량을 의미한다. 메타플루미존(ProMeris®)의 종래 용량은 고양이에서 20% w/v 제제 및 개에서 15% w/v 제제(아미트라즈 포함)에서 고양이에 대하여 40 mg/kg이고 개에 대하여 20 mg/kg이다. 피프로닐(Frontline®)의 종래 용량은 10% w/v 제제에서 대략 7 mg/kg이다. 이미다클로프리드(Advantage®)의 종래 용량은 10% w/v 제제에서 대략 10 mg/kg이다. 피리프롤(Prac-Tic®)의 종래 용량은 12.5% w/v의 피리프롤 제제에서 체중 1 kg당 12∼28 mg이다. 디노테푸란(Vectra3D^TM)에 대한 종래 용량은 5% w/v의 디노테푸란 제제에서 체중 1 kg당 7∼16 mg이다.

본원에서 사용될 때 고용량 장기지속성 메타플루미존 조성물은 부피에 대한 중량 기준으로 약 20% ∼ 40%의 메타플루미존, 바람직하게는 26% ∼ 40%의 메타플루미존을 포함한다. 가장 일반적으로, 조성물은 부피에 대한 중량 기준으로 메타플루미존을 20%; 21%; 22%; 23%; 24%; 25%; 26%; 27%; 28%; 29%; 30%; 31%; 32%; 33%; 34%; 35%; 36%; 37%; 38%; 39%; 및 40%로 구성된 군에서 선택되는 농도로 포함한다.

메타플루미존은 화학명 (E,Z)-2-[2-(4-시아노페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸리덴]-N-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]히드라진카르복사미드로 업계에 공지되어 있으며 다른 공보 중에서도 미국 5,543,573호 및 미국 2004/0122075A1호에 개시되어 있다. 메타플루미존의 화학 구조를 이하에 도시한다:

ProMeris®는 Fort Dodge Animal Health(Wyeth)가 시판하는 메타플루미존의 수의 제제에 대한 상표명이다. 고양이에 대한 ProMeris® 스팟온은 메타플루미존을 비수성 용액으로 함유하는 제품으로서, 체중 kg당 40 mg의 비율로 고양이에서 벼룩을 제어하도록 국소 적용되는 치료제로서 설계된 것이다. 개에 대한 ProMeris® 스팟온은 메타플루미존 및 아미트라즈를 비수성 용액으로 함유하는 제품으로서, 체중 kg당 20 mg의 각 활성 성분 비율로 개에서 벼룩 및 진드기를 제어하도록 국소 적용되는 치료제로서 설계된 것이다.

본 개시의 고용량 장기지속성 조성물은 대안적으로 또는 추가적으로 예컨대 이미다클로프리드, 피프로닐, 아미트라즈 또는 이들의 혼합물과 같은 하나 이상의 대체적 체외기생충 구제제를 포함한다.

Frontline®은 Merial Limited사(미국 조지아주 둘루스 소재)가 시판하는 피프로닐의 수의 제제에 대한 상표명이다. Frontline®은 비수성 용액으로서, 10% w/v의 피프로닐 제제에서 체중 kg당 7 mg의 비율로 벼룩 및 진드기를 제어하도록 국소 적용되는 치료제로서 설계된 것이다. Frontline® Plus는 활성 성분인 메토프렌을 더 포함한다. 피프로닐의 화학 구조를 이하에 도시한다:

Advantage® 및 Advantix®는 Bayer Corporation사(미국 캔자스주 쇼니 미션 소재)가 시판하는 이미다클로프리드의 수의 제제에 대한 상표명이다. Advantage®는 비수성 용액으로서, 10% w/v의 이미다클로프리드 제제에서 10 mg/kg의 비율로 벼룩을 제어하도록 국소 적용되는 치료제로서 설계된 것이다. 개에 사용하는 Advantix®는 활성 성분 퍼메트린을 더 포함한다. 이미다클로프리드의 화학 구조를 이하에 도시한다:

Prac-tic®는 Novartis Corp사가 시판하는 피리프롤의 수의 제제에 대한 상표명이다. Prac-tic®는 비수성 용액으로서, 12.5% w/v의 피리프롤 제제에서 체중 kg당 12∼28 mg의 비율로 벼룩을 제어하도록 국소 적용되는 치료제로서 설계된 것이다. 피리프롤의 화학 구조를 이하에 도시한다:

Vectra3D^TM은 Summit Vet Pharm사가 시판하는 디노테푸란의 수의 제제에 대한 상표명이다. Vectra3D^TM은 용액으로서, 5% w/v의 디노테푸란 제제에서 체중 kg당 7∼16 mg의 비율로 벼룩을 제어하도록 국소 적용되는 치료제로서 설계된 것이다. Vectra3D^TM은 또한 퍼메트린 및 피리프록시펜을 함유한다. 디노테푸란의 화학 구조를 이하에 도시한다:

특정 실시양태에서 부피에 대한 중량 기준으로 약 5% ∼ 15%의 가교제가 본원에 개시된 조성물에 포함된다. 다른 실시양태에서 부피에 대한 중량 기준으로 약 5% ∼ 약 25%의 가교제가 본원에 개시된 조성물에 포함된다. 가장 일반적으로, 조성물은 하나 이상의 가교제를 부피에 대한 중량 기준으로 5%; 6%; 7%; 8%; 9%; 10%; 11%; 12%; 13%; 14%; 및 15%로 구성된 군에서 선택된 농도로 포함한다.

본원에 개시된 조성물에 적당히 사용되는 가교제는 비제한적으로 알킬 메틸 설폭시드[예, 디메틸설폭시드(DMSO), 데실메틸 설폭시드 및 테트라데실메틸 설폭시드]; 피롤리돈[예, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈 및 N-(2-히드록시에틸) 피롤리돈]; 라우로카프람; 및 아세톤, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드 및 테트라히드로퍼푸릴 알콜과 같은 각종 용매를 포함한다. 다른 가교제는 지방산 및 L-아미노산과 같은 양친매성 물질을 포함한다. 추가의 가교제는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19판(1995), 1583 페이지]에 개시되어 있다.

본 발명의 조성물은 부피에 대한 중량 기준으로 약 0% ∼ 15%의 계면활성제를 더 포함한다. 가장 일반적으로, 계면활성제는 부피에 대한 중량 기준으로 0%; 1%; 2%; 3%; 4%; 5%; 6%; 7%; 8%; 9%; 10%; 11%; 12%; 13%; 14%; 및 15%로 구성된 군에서 선택되는 농도로 존재한다.

본 발명 조성물에 적당히 사용되는 계면활성제는 단일 계면활성제 또는 2 이상의 계면활성제의 혼합물을 포함한다. 적당한 계면활성제는 비자극성이고 비독성이다. 본원에서는 Uniqema사가 상표명 Synperonic^® NCA 810, 830 및 850으로 시판하는 알콜 알콕실레이트 계면활성제와 같은 비독성 저발포성 계면활성제가 비제한적으로 예시된다. 다른 적당한 계면활성제는 Dow Chemical Company사가 상표명 Tergitol^®NP로 시판하는 것과 같은 노닐페놀 에톡실레이트이다. 적절히 선택된 음이온성 및 양이온성 계면활성제를 포함하는 추가의 계면활성제도 또한 본 발명 조성물에서 사용될 수 있다. 특히 유용한 특성은 디옥틸설포숙시네이트 염과 같은 음이온성 계면활성제에서 발견된다. 유기 담체 용매와 사용하기에 특히 효과적인 계면활성제는 Cremophor® 상표명으로 시판되는 폴리옥실 35 피마자유와 같은 비이온성 계면활성제이다.

본 발명 조성물은 또한 부피에 대한 중량 기준으로 약 5% ∼ 80%로 존재할 수 있는 하나 이상의 담체 용매를 포함할 수 있다. 가장 일반적으로, 담체 용매 또는 용매 혼합물은 부피에 대한 중량 기준으로 약 5% ∼ 45%; 약 50%; 약 55%; 약 60%; 약 65%; 약 70%; 약 75%; 및 약 80%로 구성된 군에서 선택되는 농도로 존재한다.

본 발명 조성물에 적당히 사용될 수 있는 담체 용매는 단일 용매 또는 2 이상의 용매의 혼합물을 포함한다. 메타플루미존은 1차 알콜의 존재시 불안정성하므로, 바람직한 용매는 히드록실기 비함유 용매, 특히 γ-헥사락톤(γ-카프로락톤; 에틸 부티로락톤; γ-에틸-n-부티로락톤; 헥사놀리드-1,4; 4-히드록시 헥산산 γ-락톤 또는 톤칼리드로서도 공지됨), γ-헥사락톤, γ-부티로락톤 등과 같은 것들이다. 본 발명의 일부 실시양태에서는 γ-헥사락톤, Synperonic NCA 830 및 디메틸 설폭시드가 사용된다. 다른 실시양태에서는, N,N-디에틸-m-톨루아미드, 유칼립톨, 디메틸 이소소르비드, 디이소프로필 아디페이트 및/또는 1-메톡시-2-프로필 아세테이트와 같은 용매가 γ-헥사락톤과 함께 유리하게 사용되어 담체 용매 혼합물을 구성할 수 있다. 적당한 약학 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18판]에 개시되어 있다. 매우 다양한 담체가 용이하게 이용될 수 있으며 특정 담체의 선택은 당업자의 수준에서 가능하다.

본 발명의 고용량 장기지속성 메타플루미존 조성물을 제조하기 위하여, 메타플루미존을 담체 용매(들) 및 가교제에 용해시킬 수 있으며, 바란다면 계면활성제를 메타플루미존/담체 용매 용액에 첨가한다. 이후 이들 조성물은 국소 도포를 위한 고용량 장기지속성 스팟온으로서 사용되거나 다른 사용을 위해 더 희석될 수 있다. 조성물은 가장 적당하게는 크림, 겔, 용액으로서 또는 마이크로스피어로 제조된다.

온혈동물에게 국소 투여하기 위한 예시적 조성물은 일반적으로 부피에 대한 중량 기준으로 약 5%∼40% w/v의 메타플루미존; 약 10% w/v의 가교제, 예컨대 디메틸 설폭시드; 약 0%-8% w/v의 비이온성 저발포성 계면활성제; 및 약 45%∼60%의 담체 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 γ-헥사락톤을 그 자체로 또는 약 10% w/v의 N,N-디에틸-m-톨루아미드, 약 10% w/v의 유칼립톨 및 약 20% w/v의 1-메톡시-2-프로필 아세테이트와 조합하여 포함한다.

본 발명의 고용량, 장기지속성 메타플루미존 조성물은 보존제(예컨대, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 착색제, 항산화제 등과 같이 업계에 공지된 다른 제제를 더 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들 제제는 부피에 대한 중량 기준으로 약 2% 이하의 양으로 조성물에 존재한다. 보존제는 예컨대 티오메르살, EDTA 등을 포함할 수 있다.

본 발명 조성물에 사용될 수 있는 겔화 및/또는 접착을 위한 적당한 예시적 중합체("중합체 제제")는 콜로이드성 이산화실리콘, 에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 카르복실화 비닐 아세테이트 삼중합체, Resyn® 29-2930 및 폴리비닐프로필렌(PVP)/비닐 아세테이트 공중합체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. "Gantrez"^®는 미국 뉴저지주 웨인에 소재하는 International Specialty Products사가 제조하는 폴리비닐메틸에테르 제제(용액, 크림, 분말 등) 류의 상표명이다. 간트레즈 분말 제제는 폴리(비닐메틸에테르/말레산 무수물)을 포함한다. 간트레즈 크림 제제는 폴리비닐메틸에테르/말레산 무수물 공중합체의 에틸 또는 부틸 에스테르 및 PVM/MA 공중합체의 에틸 또는 부틸 에스테르를 포함한다. Resyn^® 29-2930은 비닐 아세테이트/크로타노에이트/비닐네오데카노에이트 공중합체의 상표명이다.

Carbopol®은 본원에 개시된 조성물의 특정 실시양태의 제제에 사용되는 예시적 카보머의 상표명이다. 카보머를 사용할 수 있으나 카보머 이외의 다른 아크릴산 중합체가 사용될 수 있다.

고용량 장기지속성 메타플루미존 조성물이 마이크로스피어로서 제조되는 실시양태에서, 설포폴리에스테르(미국 테네시주 킹스포트에 소재하는 Eastman Chemical Co사의 AQ55S 중합체; 이들 중합체의 일반적인 반복 단위는 미국 5,260,052호의 7 칼럼에 개시되어 있음) 및 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트(CAB), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA)를 포함하나 이에 한정되지 않는 중합체가 사용될 수 있다. 별법으로, 마이크로스피어 제제는 폴리락틱 갈락티드, Expancel(Nobel Industrie)과 같은 중공 마이크로스피어, Polytrap(Dow Corning) 및 중공 실리카 마이크로스피어(Maprecos사의 Silica Beads) 중 하나 이상을 사용할 수 있다.

추가적으로, UV-흡수 화합물, 광안정화제, 점도 개질제, 항균제, 염료, 증량제, 항산화제, 맛 증대제 또는 억제제 또는 비타민, 접착제, 향료, 탈취제, 생리학적으로 또는 피부학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 본 발명 제제 및 조성물에 포함시킬 수 있다.

유리하게도, 본 발명의 체외기생충 구제제의 국소 수의 조성물은 고농도의 활성 성분을 가능하게 하며 숙주 동물의 피부/가죽/털에 자극이 없음을 입증한다. 따라서, 본 발명은 유효량의 메타플루미존, 가교제 또는 침투 증대제, 선택적 계면활성제 및 담체 용매 또는 용매 혼합물을 포함하는 조성물을 온혈동물에게 국소 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서 체외기생충 감염 또는 침입을 치료하는 방법을 제공한다.

국소 투여시, 본 발명의 고용량 장기지속성 체외기생충 구제 조성물은 돼지, 소, 양, 말, 염소, 낙타, 물소, 들소, 당나귀, 토끼, 캥거루, 다나사슴, 순록, 밍크, 친칠라, 라쿤, 닭, 거위, 칠면조, 오리, 개, 고양이 등, 바람직하게는 개, 고양이, 돼지, 소, 말 또는 양, 가장 바람직하게는 고양이 또는 개와 같은 온혈동물에서 연장된 시간 동안 체외기생충 감염 및/또는 침입을 예방 또는 완화하는 데 매우 효과적이다.

본 발명 방법에 사용하기 적당한 국소 투여의 예에는 스팟온, 푸어온, 딥, 워시, 샴푸, 폼, 겔, 로션, 크림, 마이크로스피어 캡슐화 제제, 분말 또는 액체 또는 반액체 수의 조성물을 국소 도포하기 위한 임의의 종래 수단이 포함된다. 국수 투여 방법은 숙주 동물의 크기 및 종에 따라 달라진다. 예컨대, 개 또는 고양이와 같은 반려 동물에게는, 스팟온, 겔, 크림, 분말 또는 마이크로스피어 캡슐화 제제, 가장 바람직하게는 스팟온이 적당할 수 있다. 소, 말 또는 양과 같은 큰 농업 동물에게는, 푸어온 또는 스프레이, 가장 바람직하게는 푸어온이 적당할 수 있다.

본 발명 방법으로 치료하기 적당한 체외기생충 감염 또는 침입은 벼룩, 진드기, 이, 응애 및 파리를 포함한다. 특히, 본 발명의 방법 및 키트는 벼룩 침입, 더 특별히 고양이 벼룩, 크테노세팔리데스 펠리스 및 개 벼룩, 크테노세팔리데스 카니스의 침입을 치료 또는 예방하는 데 적당하다.

실제적인 실시에서, 본 발명 조성물은 숙주 동물의 체중 kg당 활성 성분 mg의 용량비로 투여할 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명 방법에 사용하기 적당한 용량비는 체외기생충 구제제의 정체, 투여 방식, 숙주 동물의 종 및 건강, 표적 기생충, 감염 또는 침입 정도, 번식지, 추가의 구충 화합물의 효능 등에 따라 달라질 것이다.

개의 경우, 체중 1 kg당 약 30∼120 mg의 메타플루미존 용량을 투여할 수 있다. 더 일반적으로, 메타플루미존의 용량은 체중 1 kg당 약 35∼100 mg 또는 체중 1 kg당 약 40∼80 mg의 메타플루미존이다.

고양이의 경우, 체중 1 kg당 약 60∼240 mg의 메타플루미존 용량을 투여할 수 있다. 더 일반적으로, 메타플루미존의 용량은 체중 1 kg당 약 70∼160 mg 또는 체중 1 kg당 약 80∼160 mg의 메타플루미존이다.

본 발명의 예시적 실시양태의 일반적인 "스팟온" 제품은 도포 조성물을 동물이 제거하기 곤란하도록 동물의 경부 기저에 또는 일반적으로 견갑골 사이 부위에서 등 중앙선을 따라 도포한다

놀랍게도, 국소 제제에서 체외기생충 구제제의 종래 용량비의 2∼4배의 용량은 개 및 고양이를 포함하는 온혈동물에서 체외기생충에 대하여 실질적으로 더 장기의 효과적 보호를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 고용량의 상기 체외기생충 구제제를 투여하는 것을 포함하는 체외기생충 구제제의 효능 기간 연장 방법을 제공한다. 본 발명 방법에 사용하기 적당한 고용량은 상기 체외기생충 구제제에 대한 종래 용량비의 약 2 내지 4배의 용량비를 포함한다. 유리하게도, 본 발명 방법은 현재 구입 가능한 제제에 비하여 연장된 시간 기간 동안 체외기생충 침입으로부터의 보호를 제공한다. 본 발명 방법으로 얻어지는 연장된 효능 기간은 약 6주를 초과할 수 있으며 효능이 약 6∼20주 연장될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 개 또는 고양이의 경우, 체중 1 kg당 약 15∼60 mg의 이미다클로프리드 용량을 투여할 수 있다. 더 일반적으로, 체중 1 kg당 약 20∼50 mg의 이미다클로프리드 용량을 투여하여 체외기생충에 대하여 약 6주 이상의 연장된 효능을 얻을 수 있다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 개 또는 고양이의 경우, 체중 1 kg당 약 10∼50 mg의 피프로닐 용량을 투여할 수 있다. 더 일반적으로 체중 1 kg당 약 15∼35 mg의 피프로닐 용량을 투여하여 현재 구입 가능한 제제에 비하여 연장된 기간 동안 체외기생충의 침입으로부터의 보호를 얻을 수 있다.

메타플루미존, 피프로닐, 이미다클로프리드 등 또는 이들의 혼합물과 같은 체외기생충 구제제를 함유하는 조성물 및 제제를 종래 용량의 2∼4배와 같은 고용량으로 국소 투여하는 것은 체외기생충 감염 또는 침입에 대하여 온혈동물의 장기간 보호를 위한 본 발명 방법에 사용하기 적당하다. 유리하게도, 본 발명 방법은 진드기 또는 절지동물 체외기생충의 증식을 효과적으로 감소 또는 제어하는 시간을 증가시킨다.

본 발명을 더 명확히 이해하기 위하여, 이하의 실시예를 아래에 기재한다. 이들 실시예는 예시적일 뿐이며 어떤 방식으로든 본 발명의 범위 또는 기본 원리를 제한하는 것으로 이해되지 않는다. 실제로, 이하에 제시 및 개시되는 실시예 및 전술한 설명으로부터 본원에 개시된 것 외에 본 발명의 여러 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형도 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

달리 언급하지 않는 한, 모든 부는 중량/부피에 의한 부이다. 용어 qs는 총 100%를 얻는 데 충분한 양을 나타낸다. 용어 DMSO는 디메틸 설폭시드를 나타낸다. 용어 G.M은 기하 평균을 나타낸다.

실시예 1

스팟온 치료로서 사용하기 적당한 메타플루미존 고용량 장기지속성 농축 조성물의 제조

성분	A(%w/v)	B(%w/v)	C(%w/v)
메타플루미존	30	30	20
Synperonic NCA 830	5	5	5
DMSO	10	10	10
Resyn® 29-2930	--	5	--
γ-헥사락톤	qs	qs	qs

조성물 A

10 g의 DMSO에 40 g의 γ-헥사락톤을 첨가하였다. 이 용매 혼합물에 30 g의 메타플루미존을 첨가하였다. 온건한 가열(40℃)을 이용하여 용해 공정을 촉진하였다. 생성되는 용액에, 5 g의 Synperonic® NCA 830 브랜드의 알콜 알콕실레이트 계면활성제를 교반하면서 첨가하였다. 이 용액의 최종 부피를 γ-헥사락톤으로 100 ml가 되게 하였다.

조성물 B

10 g의 DMSO에 40 g의 γ-헥사락톤을 첨가한다. 이 용매 혼합물에 30 g의 메타플루미존을 첨가한다. 온건한 가열(40℃)을 이용하여 용해 공정을 촉진한다. 생성되는 용액에, 5 g의 Synperonic® NCA 830 브랜드의 알콜 알콕실레이트 계면활성제를 교반하면서 첨가한다. 여기에 5 g의 Resyn® 28-2930 브랜드의 중합체를 첨가하고 혼합물을 교반하여 고형분을 용해시킨다. 이 용액의 최종 부피를 γ-헥사락톤으로 100 ml가 되게 한다.

조성물 C

조성물 A에 대하여 상기 개시한 실질적으로 동일한 절차를 이용하여 조성물 C를 제조하였다.

조성물 A, B 및 C를 고양이 또는 개에 대한 "스팟온" 치료제로서 도포한다.

실시예 2

성분	(%w/v)
메타플루미존	30
DMSO	10
N,N-디에틸-m-톨루아미드	10
유칼립톨	10
1-메톡시-2-프로필 아세테이트	20
γ-헥사락톤	qs

조성물 D

10 g의 DMSO에 10 g의 N,N-디에틸-m-톨루아미드, 10 g의 유칼립톨, 20 g의 1-메톡시-2-프로필 아세테이트 및 20 g의 γ-헥사락톤을 첨가하였다. 이 용매 혼합물에 30 g의 메타플루미존을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 기계적 수단으로 교반하여 용해를 촉진하였다. 이렇게 생성된 용액의 최종 부피를 γ-헥사락톤을 사용하여 100 ml로 하였다.

이 조성물을 개 또는 고양이의 "스팟온" 치료제로서 도포하였다.

부피에 대한 중량 기준으로 이하의 혼합물을 가지고 조성물 E 및 F를 상기 개시한 바와 같이 제조한다.

조성물 E

성분	양(% w/v)	양(% w/v)	양(% w/v)	양(% w/v)
메타플루미존	30.0	30.0	30.0	30.0
디메틸 설폭시드	10.0	10.0	10.0	10.0
Synperonic™ (등급 NCA 830)	5.0	5.0	5.0	5.0
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르	10.0	-	-	-
폴리비닐 피롤리돈(등급 C30)	-	1.0	-	-
Phosal®(등급 50PG)	-	-	-	5.0
Dermacryl®(등급 79)	-	-	1.0	-
γ-헥사락톤	100까지 충분한 양	100까지 충분한 양	100까지 충분한 양	100까지 충분한 양
Synperonic NCA 830은 에톡실화 지방알콜임 Dermacryl은 아크릴레이트/옥틸아크릴아미드 공중합체임 Phosal은 프로필렌 글리콜/에탄올 담체 중 50% 포스파티딜콜린의 분산물임

조성물 F

성분	양(%w/v)	양(%w/v)
메타플루미존	30.0	30.0
디메틸 설폭시드	11.6	11.6
1-메톡시-2-프로필 아세테이트	23.0	-
N,N-디에틸-m-톨루아미드	11.6	11.6
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르	-	23.0
부틸화 히드록시톨루엔	-	0.20
γ-헥사락톤	100까지 충분한 양	100까지 충분한 양

실시예 3

고양이에서 고양이 벼룩, 크테노세팔리데스 펠리스에 대한 테스트 조성물의 효능 평가

이 평가에서는, 약 4살의 혼합 성별의 짧은털 집고양이를 사용하였다. 고양이들은 테스트 조성물의 투여 전에 60일 동안 체외기생충 구제제 치료를 받지 않았다. 예비 상태 조절 단계 동안 또는 프로토콜에 개시된 것 이외의 연구 과정 동안 고양이에게 약물, 목욕, 샴푸 또는 구충제를 제공하지 않았다. 상기 고양이들을 13일 동안 미리 상태 조절하였다. -13일에, 각 고양이를 100 마리의 공복 고양이 벼룩, 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시켰다. -12일에, 각 고양이를 철저히 검사하 고 빗으로 빗어 벼룩을 제거하고 수를 세었다. 고양이를 벼룩 수에 따라 내림 차순으로 등급을 매겼다. 이 등급으로부터, 고양이를 3개의 군으로 블록으로 나누었다. 세 블록 각각의 고양이를 무작위로 치료군(A-G)에 할당하였다. 고양이들은 -1일에 체중을 재고 표 1에 나타낸 치료 중 하나를 받았다.

고양이에게 적용된 벼룩 치료

군	고양이 수	치료¹	도포비 ml/kg	용량 mg ai/kg BW
A	3	치료하지 않음	0	0
B	3	30% w/v 메타플루미존, 5% 중합체	0.27	80
C	3	30% w/v 메타플루미존, 1% 중합체	0.27	80
D	3	20% w/v 메타플루미존, 5% 중합체	0.2	40
E	3	20% w/v 메타플루미존, 1% 중합체	0.2	40
F	3	30% w/v 메타플루미존, 0% 중합체	0.27	80
G	3	20% w/v ProMeris® 스팟옷	0.2	40
¹표 1에 열거된 치료제에 사용된 "중합체"는 Resyn 28-2930(National Starch and Chemical사에서 입수 가능). 상기 제제에 사용된 다른 부형제는 Synperonic NCA830, 감마 헥사락톤 GMP04-15 및 DMSO(Sigma-Aldrich)임.

B-G군에 대한 도포물을 일회용 피펫을 사용하여 투여하였다. 상기 용량을 두개골의 기저에서 등 경부 상에 단일 스팟으로서 도포하였다. A군은 치료하지 않고 두었다. 고양이를 치료에 대한 임의의 즉각적 반응에 대하여 관찰하고 치료시, 약 4시간 후에 치료제의 투여후 1일 및 2일에 치료후 부작용, 피부 자극 및 테스트 제제의 거동에 대하여 관찰하였다. 이후, 나머지 연구 기간 동안 하루에 한번 고양이를 관찰하였다.

-1일에 고양이를 100마리의 성숙한 고양이 벼룩으로 감염시킨 다음 2일에 살아있는 벼룩을 검사하여 녹다운을 측정하였다. 고양이를 13일에 재감염시킨 다음 15일에 벼룩에 대하여 검사하였다. 27일 및 29일에, 이후 1달에 한번 효능이 없어질 때까지 고양이를 다시 감염시키고 검사하였다.

각 감염에서, 각 고양이의 등 둔부를 따라 100마리의 성숙한 공복 벼룩을 도포하였다. 테스트 화합물 군 전에 음성 대조군 군(A군)을 감염시켰다. 동일한 순서로 상기 군들을 검사하고 수거하여 벼룩을 회수하였다. 고양이마다 빗을 알콜로 세척 및 세정하고, 처리군마다 라텍스 장갑을 바꾸었다.

벼룩 수를 로그로 변환하고(카운트 +1), 기하 평균을 이용하여 (Yc - Yt)/Yc*100(여기서, Yc 및 Yt는 각각 대조군 및 치료군에 대한 평균 수임)을 사용하여 치료에 대한 효능 백분율을 계산하였다.

결과는 이하의 표 2에 개시되어 있다. 표 2에 개시된 바와 같이, 본 연구에서 테스트된 제제 중에서 중합체를 포함하지 않은 고용량 메타플루미존 제제(F군)가 벼룩에 대한 최상의 장기 보호를 제공하였다[85일에 매우 높은 효능(94.1%), 113일에 대부분의 다른 제제가 85일에 보인 것보다 더 높은 효능(74.9%) 제공].

각종 테스트 조성물을 투여받은 고양이의 평균 벼룩 빗 수

치료군		-12일	2일	15일	29일	57일	85일	113일
A	G.M.²	52.5	53.9	83.9	62.9	65.2	74.0	66.9
B	G.M.	55.8	1.9	0.7	0.0	10.1	27.7	NT³
	효능(%)		96.5	99.2	100.0	84.5	62.5	NT
C	G.M.	51.2	0.8	0.3	0.8	2.6	15.9	NT
	효능(%)		98.5	99.7	98.7	96.1	78.5	NT
D	G.M.	53.9	10.5	0.6	5.5	23.3	44.3	NT
	효능(%)		80.4	99.3	91.3	64.3	40.2	NT
E	G.M.	59.9	0.3	0.0	1.5	4.1	36.4	NT
	효능(%)		99.5	100.0	97.6	93.7	50.9	NT
F	G.M.	55.1	0.6	0.3	0.0	0.36	4.3	16.8
	효능(%)		98.9	99.7	100.00	99.1	94.1	74.9
G	G.M.	58.8	0.0	0.0	0.0	1.9	14.8	NT
	효능(%)		100.0	100.0	100.0	97.1	80.0	NT
¹치료: A = 미치료; B = 30% w/v 메타플루미존, 5% 중합체, 80 mg/kg C = 30% w/v 메타플루미존, 1% 중합체, 80 mg/kg D = 20% w/v 메타플루미존, 5% 중합체, 40 mg/kg E = 20% w/v 메타플루미존, 1% 중합체, 40 mg/kg F = 30% w/v 메타플루미존, 0% 중합체, 80 mg/kg G = 20% w/v ProMeris® 스팟온, 40 mg/kg ²G.M. = 기하 평균 ³NT = 테스트하지 않음

이들 데이터는 고양이에서 고양이 벼룩의 치료에 있어 신규한 고용량 메타플루미존 제제의 놀라운 장기 효능을 입증한다.

실시예 4

개에서 고양이 벼룩, 크테노세팔리데스 펠리스에 대한 테스트 조성물의 효능 평가

이 평가에서는, 1∼10세의 체중 10 kg 이하의 비글견을 사용하였다. 개들은 장기지속성 제제의 투여 전에 60일 동안 체외기생충 구제제 치료를 받지 않았다. 예비 상태 조절 단계 동안 또는 프로토콜에 개시된 것 이외의 연구 과정 동안 개에게 약물, 목욕, 샴푸 또는 구충제를 제공하지 않았다. 개들을 14일 동안 미리 상태 조절하였다. -12 ∼ -10일에 모든 개들을 살충제가 없는 샴푸로 목욕시켰다. -7일에, 각 개를 100 마리의 공복 고양이 벼룩, 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시켰다. -6일에, 각 개를 철저히 검사한 다음 빗으로 빗어 벼룩을 제거하고 수를 세었다. 벼룩 보유 및/또는 거동을 기준으로 포함시킬 개를 선택하였다. 최고 벼룩수를 갖는 개가 연구에 선택되었다. 본 연구에 포함된 개는 30마리 이상의 벼룩을 보유하였다. 상기 동물을 보유 벼룩수에 의하여 세 블록으로 나누었다. 블록에서는, 각각 3마리 개로 이루어진 군(A-J)으로 개들을 무작위로 할당하였다. 선택된 개들은 -1일에 체중을 재고 0일에 벼룩 치료를 받았다. 이 실시예에 포함된 5개의 치료군은 표 3에 나타내었고 n으로 시작하는 칼럼은 동물의 수이다.

개에게 적용된 벼룩 치료

군	n	치료	도포비	용량(ml/kg)
A	3	대조군 - 치료 없음	0	0
B	3	30% w/v 메타플루미존 스팟온	0.2 ml/kg	60
H	3	30% w/v 메타플루미존/간트레즈	0.2 ml/kg	60
I	3	6% w/v 메타플루미존/간트레즈 복합 현탁액	1.0 ml/kg	60
J	3	5% 중합체를 포함하는 30% w/v 메타플루미존 고양이 스팟온	0.2 ml/kg	60

B군 및 J군은 견갑골 사이의 등 중앙선에서 (주사기에 의하여) 피부에 스팟을 받았다. 메타플루미존/간트레즈 분말(H군) 및 메타플루미존/간트레즈 복합 현탁액(I군)을 등을 따라 피부에 직접 도포(적절한 용기로부터 흔들거나 부어서 도포)하고 장갑낀 손가락으로 피부에 문질렀다. A군은 치료하지 않고 두었다. 모든 메타플루미존 치료제는 60 mg/kg으로 투약하였다. 치료에 대한 임의의 즉각적인 반응에 대하여 개를 관찰하였다. 제제의 특성 및 거동에 대한 관찰을 기록하고, 치료후 부작용, 피부 자극 및 테스트 제제의 거동에 대하여 치료제 투여후 약 4 및 24시간에 관찰하였다. 이후, 제제 적합도, 부작용 또는 치료후 피부 자극 신호에 대하여 2∼14일에 하루에 한번 개를 관찰하였다. 통증 또는 상처를 모니터링하기 위한 일환으로 시험 동안 내내 개의 신체 상태를 매일 관찰하였다.

14일에 개를 100마리의 성숙한 고양이 벼룩으로 감염시킨 다음 16일에 살아있는 벼룩에 대하여 검사하였다. 개를 28일에 재감염시키고 30일에 벼룩에 대하여 검사한 다음 관찰되는 벼룩 제어 활성에 따라 치료후 5달까지 주기적으로 재감염시켰다. 각 감염에서, 각 개의 측면 중앙선을 따라 100마리의 성숙한 공복 벼룩을 도포하였다. 테스트 화합물 군 전에 음성 대조군 군(A군)을 감염시켰다. 동일한 순서로 상기 군들을 검사하고 수거하여 벼룩을 회수하였다. 개마다 빗을 알콜로 세척 및 세정하였다. 치료군마다 플라스틱 장갑 및 애프론을 바꾸었다.

벼룩 수를 로그로 변환하고(카운트 +1), 기하 평균을 이용하여 (Yc - Yt)/Yc*100(여기서, Yc 및 Yt는 각각 대조군 및 치료군에 대한 평균 수임)을 사용하여 치료에 대한 효능 백분율을 계산하였다. 결과는 이하의 표 4에 개시되어 있으며, 여기서 n으로 시작하는 칼럼은 동물의 수를 나타낸다.

표 4에 개시된 바와 같이, 60 mg/kg에서 30% 메타플루미존 스팟온 제제(B군)로 치료받은 개는 114일에 벼룩으로부터 거의 완전히(97.7% 효능) 보호되었고 142일에 72.1% 효능으로 보호되었다. 전체적으로, 스팟온 제제(B 및 J군)는 테스트된 다른 고용량 분말 또는 현탁액 제제(H 및 I군)보다 현저히 더 양호한 성능을 보였다.

각종 테스트 조성물을 투여받은 개에 대한 평균 벼룩 빗 수

		벼룩 수/개(기하 평균)¹
군		16일	30일	58일	86일	100일	114일	128일	142일
A		63.8	71.1	65.1	69.1	66.9	70.3	77.6	74.6
B	% E²	0.0 100	0.0 100.0	0.0 100.0	1.9 97.3	1.5 97.8	1.6 97.7	9.0 88.4	20.8 72.1
H	% E²	0.3 99.7	0.3 99.7	14.0 78.5	23.1 66.5	NT	NT	NT	NT
I	% E²	0.0 100.0	1.4 98.6	4.4 93.2	21.9 68.3	NT	NT	NT	NT
J	% E²	0.0 100.0	0.0 100.0	0.3 99.6	9.8 85.7	5.0 92.5	8.1 88.4	NT	NT
¹NT = 테스트하지 않음 ²% 효능 치료: A = 미치료 B = 30% 메타플루미존 스팟온 H = 30% 메타플루미존/간트레즈 분말 I = 6% 메타플루미존/간트레즈 복합 현탁액 J = 30% 메타플루미존 스팟온(5% 중합체 포함)

실시예 5

고양이에서 고양이 벼룩, 크테노세팔리데스 펠리스에 대한 고용량(종래 용량의 2배 및 3배)의 체외기생충 구제제의 효능 지속 평가

이 평가에서는, 본원에 개시된 고용량의 체외기생충 구제제를 테스트하기 위하여 6개월 이상 된 32마리의 혼합 성별의 짧은털 집고양이를 사용하였다. 고양이들은 실험 치료제의 투여 전에 60일 동안 체외기생충 구제제 치료를 받지 않았다. 예비 상태 조절 단계 동안 또는 프로토콜에 개시된 것 이외의 연구 과정 동안 고양이에게 약물, 목욕, 샴푸 또는 구충제를 제공하지 않았다. 36마리 이상의 고양이들을 7일 동안 미리 상태 조절하였다. -7일에, 각 고양이를 100 마리의 공복 고양이 벼룩, 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시켰다. -5일에, 각 고양이를 철저히 검사하고 빗으로 빗어 벼룩을 제거하고 수를 세었다. 32마리의 고양이를 벼룩 수에 따라 내림 차순으로 등급을 매겼다. 이 등급으로부터, 고양이를 각각 8마리 고양이로 이루어진 4개의 블록으로 나누었다. 네 블록 각각의 8마리 고양이를 무작위로 치료군(A-H)에 할당하였다. 고양이들은 -1일에 체중을 재고 표 5에 나타낸 치료 중 하나를 받았다.

고양이에 적용된 벼룩 치료

군	고양이 수	치료	도포비, ml/kg	용량, mg/kg
A	4	미치료	0	0
B	4	20% w/v 메타플루미존	0.200	40
C	4	30% w/v 메타플루미존	0.270	80
D	4	30% w/v 메타플루미존	0.400	120
E	4	10% w/v 피프로닐*	0.075	7.5
F	4	10% w/v 피프로닐*	0.225	22.5
G	4	10% w/v 이미다클로프리드**	0.100	10
H	4	10% w/v 이미다클로프리드**	0.300	30
본 실시예에서 사용된 피프로닐 제제는 Merial Limited사(미국 조지아주 둘루스 소재)가 시판하는 Frontline®이었음 *본 실시예에서 사용된 이미다클로프리드 제제는 Bayer Corporation사(미국 캔자스 주 쇼니 미션 소재)가 시판하는 Advantage®였음

B-H군에 대한 도포물을 일회용 주사기를 사용하여 투여하였다. 상기 용량은 두개골의 기저에서 등 경부 상에 단일 스팟으로서 도포하였다. A군은 치료하지 않고 두었다. 고양이를 치료에 대한 임의의 즉각적 반응에 대하여 관찰하고 치료시, 약 4시간 후에 치료후 부작용, 피부 자극 및 테스트 제제의 거동에 대하여 관찰하였다. 치료제의 투여후 1∼14일에, 고양이를 반응 및 제제 적합도에 대하여 매일 관찰하였다. 이후, 나머지 연구 기간 동안 하루에 한번 고양이를 관찰하였다. 14일에 고양이를 100마리의 성숙한 고양이 벼룩으로 감염시킨 다음 16일에 벼룩에 대한 검사를 하였다. 28일 및 30일, 56일 및 58일에, 이후 2주에 한번 효능이 없어질 때까지 고양이를 다시 감염시키고 검사하였다. 각 감염에서, 각 고양이의 등 둔부를 따라 100마리의 성숙한 공복 벼룩을 도포하였다. 테스트 화합물 군 전에 음성 대조군 군(A군)을 감염시켰다. 동일한 순서로 상기 군들을 검사하고 수거하여 벼룩을 회수하였다. 고양이마다 빗을 알콜로 세척 및 세정하고, 처리군마다 라텍스 장갑을 바꾸었다.

벼룩 수를 로그로 변환하고(카운트 +1), 기하 평균을 이용하여 (Yc - Yt)/Yc*100(여기서, Yc 및 Yt는 각각 대조군 및 치료군에 대한 평균 수임)을 사용하여 치료에 대한 효능 백분율을 계산하였다. 결과는 이하의 표 6에 개시되어 있다.

표 6에 개시된 바와 같이, 더 높은 용량(종래 용량의 2X 또는 3X)의 세 테스트 체외기생충 구제제(메타플루미존, 피프로닐 및 이미다클로프리드)로 치료받은 고양이가 표준 용량으로 치료받은 고양이에 비하여 더 장기간 벼룩에 대한 지속적인 보호를 경험하였다.

고용량비의 메타플루미존, 피프로닐 또는 이미다클로프리드를 투여받은 고양이에 대한 평균 벼룩 빗 수

치료군		16일	30일	58일	72일	86일	100일
A 미치료	G.M.	52.5	63.4	54.1	66.3	57.9	59.0
B	G.M.	1.3	3.2	13.7	9.8	27.2	43.3
20% 메타플루미존	효능(%)	97.4	94.9	74.7	85.2	53.1	26.5
40 mg/kg
C	G.M.	0.9	3.9	14.4	9.4	24.4	31.9
30% 메타플루미존	효능(%)	98.3	93.9	73.4	85.8	57.8	45.9
80 mg/kg
D	G.M.	0.0	0.7	0.3	1.1	1.4	15.9
30% 메타플루미존	효능(%)	100.0	98.9	99.4	98.4	97.5	73.1
120 mg/kg
E	G.M.	1.2	2.3	11.5	12.5	19.2	50.6
7.5 mg 피프로닐*/kg	효능(%)	97.7	96.4	78.8	81.1	66.9	14.3
F	G.M.	1.2	0.0	3.4	3.5	20.3	40.4
22.5 mg 피프로닐*/kg	효능(%)	97.8	100.0	93.8	94.7	64.9	31.5
G	G.M.	0.0	1.0	10.0	10.0	16.7	33.3
10 mg 이미다클로프리드**/kg	효능(%)	100.0	98.5	81.4	84.8	71.1	43.5
H	G.M.	0.0	0.3	0.0	0.7	2.3	5.1
30 mg 이미다클로프리드**/kg	효능(%)	100.0	99.5	100.0	99.0	96.0	91.4
본 실시예에서 사용된 피프로닐 제제는 Merial Limited사(미국 조지아주 둘루스 소재)가 시판하는 Frontline®이었음 *본 실시예에서 사용된 이미다클로프리드 제제는 Bayer Corporation사(미국 캔자스주 쇼니 미션 소재)가 시판하는 Advantage®였음

실시예 6

고양이 벼룩, 크테노세팔리데스 펠리스에 대하여 종래 용량의 3배 이하의 체외기생충 구제제로 치료받은 개에서의 제어 지속 평가

이 평가에서는, 1∼10년된 32마리의 수컷 또는 암컷 잡종견을 사용하였다. 개들은 연구 전에 60일 동안 체외기생충 구제제로 치료받지 않았다. 예비 상태 조절 단계 동안 또는 프로토콜에 개시된 것 이외의 연구 과정 동안 개에게 약물, 목욕, 샴푸 또는 구충제를 제공하지 않았다. 36마리 이상의 개들을 14일 동안 미리 상태 조절하였다. 모든 개들을 살충제가 없는 샴푸로 목욕시켰다(-12 ∼ -8일). -7일에, 각 개를 100 마리의 공복 고양이 벼룩, 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시켰다. -5일에, 각 개를 철저히 검사한 다음 빗으로 빗어 벼룩을 제거하고 수를 세었다. 벼룩 보유 및/또는 거동을 기준으로 연구에 포함시키기 위한 개를 선택하였다. 취급이 용이하지 않다고 판단된 개를 배제시킨 것을 제외하고 최고 벼룩수를 갖는 32마리의 개가 연구에 선택되었다. 개를 보유 벼룩수에 의하여 블록으로 나누고 4마리 개로 이루어진 8개 군 블록으로 무작위로 할당하였다. 선택된 개들은 -1일에 체중을 재고 표 7에 나타낸 벼룩 치료 중 하나를 받았다.

개에 적용된 벼룩 치료

군	개의 수	치료	도포비(ml/kg)	용량(mg/kg)
A	4	대조군 - 치료 없음	0.0	0
B	4	15% 메타플루미존	0.13	20
C	4	30% 메타플루미존	0.40	120
D	4	30% 메타플루미존	0.20	60
E	4	10% 이미다클로프리드**	0.10	10
F	4	10% 이미다클로프리드**	0.30	30
G	4	10% 피프로닐*	0.07	7
H	4	10% 피프로닐*	0.21	21
본 실시예에서 사용된 피프로닐 제제는 Merial Limited사(미국 조지아주 둘루스 소재)가 시판하는 Frontline®이었음 *본 실시예에서 사용된 이미다클로프리드 제제는 Bayer Corporation사(미국 캔자스주 쇼니 미션 소재)가 시판하는 Advantage®였음

B-H군에 대한 도포물을 일회용 추사기를 사용하여 투여하였다. 각 개는 견갑골 사이의 등 중앙선에서 (바늘 없는 주사기에 의하여) 피부에 적절한 제제의 스팟을 받았다. A군은 치료하지 않고 두었다. 치료에 대한 임의의 즉각적인 반응에 대하여 개를 관찰하였다. 치료후 부작용, 피부 자극 및 테스트 제제의 거동에 대하여 치료제 투여후 4시간에 관찰하였다. 이후, 제제 적합도, 부작용 또는 치료후 피부 자극 신호에 대하여 1∼14일에 하루에 한번 개를 관찰하였다. 시험 동안 내내 상기 동물의 신체 상태를 매일 관찰하였다.

14일에 개를 100마리의 성숙한 고양이 벼룩 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시킨 다음 16일에 살아있는 벼룩에 대하여 검사하였다. 개를 28/30, 56/58, 70/72, 84/86일에 재감염/검사한 다음 효능이 감퇴될까지 2주 간격으로 다시 감염시키고 검사하였다. 각 감염에서, 각 개의 측면 중앙선을 따라 100마리의 성숙한 공복 벼룩을 도포하였다. 테스트 화합물 군 전에 음성 대조군 군(A군)을 감염시켰다. 동일한 순서로 상기 군들을 검사하고 수거하여 벼룩을 회수하였다. 개마다 빗을 알콜로 세척 및 세정하였다. 치료군마다 플라스틱 장갑 및 애프론을 바꾸었다.

벼룩 수를 로그로 변환하고(카운트 +1), 기하 평균을 이용하여 (Yc - Yt)/Yc*100(여기서, Yc 및 Yt는 각각 대조군 및 치료군에 대한 평균 수임)을 사용하여 치료에 대한 효능 백분율을 계산하였다. 결과는 이하의 표 8에 개시되어 있다.

표 8에 개시된 바와 같이, 3X(60 mg/kg) 용량(D군)의 메타플루미존을 제공하는 제제는 86, 100, 114 및 128일에 1X(20 mg/kg; B군) 용량(이전 날들에 효능이 낮아 114 및 128일에는 테스트하지 않음)에 비하여 실질적으로 더 효과적이었고; 3X 용량의 메타플루미존은 128일에 96.5% 효과적이었다. 유사하게, 3X(30 mg/kg, F군) 용량의 이미다클로프리드는 72, 86, 100, 114 및 128일에 1X(10 mg/kg, E군) 용량에 비하여 실질적으로 더 효과적이었고; 3X 용량의 이미다클로프리드는 128일에 94.5% 효과적이었다.

고용량비의 메타플루미존, 피프로닐, 또는 이미다클로프리드를 투여받은 개에 대한 평균 벼룩 빗 수

		벼룩수/개/일(기하 평균)
군¹		16	30	58	72	86	100	114	128
A 미치료 대조군		79.8	85.2	81.0	77.8	87.2	72.9	67.0	46.3
B 15% MTF 스팟온		0.0	0.2	4.2	10.8	35.9	35.9	NT²	NT
20 mg/kg(1X)	효능(%)	100.0	99.8	94.8	86.1	58.8	50.8	-	-
C 30% MTF 스팟온	a	0.0	0.0	0.0	2.3	13.2	14.8	29.4	NT
120 mg/kg (6X)	효능(%)	100.0	100.0	100.0	97.1	84.9	79.7	56.2	-
D 30% MTF 스팟온		0.0	0.0	2.5	0.6	1.3	1.4	1.2	1.6
60 mg/kg(3X)	효능(%)	100.0	100.0	96.9	99.3	98.5	98.1	98.3	96.5
E 10 mg 이미다클로프리드**/kg(1X)		0.0	0.0	1.5	15.4	9.7	15.8	31.7	NT
	효능(%)	100.0	100.0	98.1	80.3	88.9	78.3	52.6	-
F 30 mg 이미다클로프리드**/kg (3X)	a	0.0	0.0	0.0	2.4	3.1	2.3	2.3	2.5
	효능(%)	100.0	100.0	100.0	97.0	96.4	96.8	96.6	94.5
G 7 mg 피프로닐*/kg(1X)		0.2	0.2	0.0	2.4	2.3	4.3	10.2	NT
	효능(%)	99.8	99.8	100.0	96.9	97.4	94.1	84.7	-
H 21 mg 피프로닐*/kg(3X)		0.0	0.0	7.5	11.4	45.3	44.1	NT	NT
	효능(%)	100.0	100.0	90.7	85.4	48.0	39.5	-	-
¹ MTF = 메타플루미존 ² NT = 테스트하지 않음 ^a 개 1마리 죽음. N = 3 30일 후. ^* 본 실시예에 사용된 피프로닐 제제는 Merial Limited사(미국 조지아주 둘루스 소재)가 시판하는 Frontline®임 ^** 본 실시예에 사용된 이미다클로프리드 제제는 Bayer Corporation사(미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재)사가 시판하는 Advantage®임

실시예 7

고양이에서 고양이 벼룩 크테노세팔리데스 펠리스에 대한 고용량(종래 용량의 1.5X, 3X, 4X, 5X 및 6X)의 체외기생충 구제제의 효능 지속 평가

이 평가에서는, 본원에 개시된 고용량의 체외기생충 구제제를 테스트하기 위하여 6개월 이상 된 48마리의 혼합 성별의 짧은털 집고양이를 사용하였다. 고양이들은 실험 치료제의 투여 전에 60일 동안 체외기생충 구제제 치료를 받지 않았다. 예비 상태 조절 단계 동안 또는 프로토콜에 개시된 것 이외의 연구 과정 동안 고양이에게 약물, 목욕, 샴푸 또는 구충제를 제공하지 않았다. 48마리 이상의 고양이들을 14일 동안 미리 상태 조절하였다. -8일에, 각 고양이를 100 마리의 공복 고양이 벼룩, 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시켰다. -6일에, 각 고양이를 철저히 검사하고 빗으로 빗어 벼룩을 제거하고 수를 세었다. 48마리의 고양이를 벼룩 수에 따라 내림 차순으로 등급을 매겼다. 이 등급으로부터, 고양이를 각각 6마리 고양이로 이루어진 8개의 블록으로 나누었다. 8 블록 각각의 6마리 고양이를 무작위로 치료군(A-F)에 할당하였다. 고양이들은 -1일에 체중을 재고 표 9에 나타낸 치료 중 하나를 받았다.

고양이에 적용된 벼룩 치료

군	고양이 수	치료	도포비 (mL/kg BW)	메타플루미존 용량 (mg/kg BW)
A	8	미치료	0.0	0
B	8	35% 메타플루미존	0.171	60
C	8	35% 메타플루미존	0.343	120
D	8	35% 메타플루미존	0.457	160
E	8	35% 메타플루미존	0.571	200
F	8	35% 메타플루미존	0.686	240

B-F군에 대한 도포물을 일회용 주사기를 사용하여 투여하였다. 상기 용량은 두개골의 기저에서 등 경부 상에 단일 스팟으로서 도포하였다. A군은 치료하지 않고 두었다. 고양이를 치료에 대한 임의의 즉각적 반응에 대하여 관찰하고 치료시, 약 4시간 후에 치료후 부작용, 피부 자극 및 테스트 제제의 거동에 대하여 관찰하였다. 치료제의 투여후 1∼14일에, 고양이를 반응 및 제제 적합도에 대하여 매일 관찰하였다. 이후, 나머지 연구 기간 동안 하루에 한번 고양이를 관찰하였다. 14일에 고양이를 100마리의 성숙한 고양이 벼룩으로 감염시킨 다음 16일에 벼룩에 대한 검사를 하였다. 28일 및 30일, 56일 및 58일, 70 및 72일, 84일 및 86일, 98일 및 100일에 고양이를 다시 감염시키고 검사하였다. 각 감염에서, 각 고양이의 측면 중앙선을 따라 100마리의 성숙한 공복 벼룩을 도포하였다. 테스트 화합물 군 전에 음성 대조군 군(A군)을 감염시켰다. 동일한 순서로 상기 군들을 검사하고 수거하여 벼룩을 회수하였다. 고양이마다 빗을 알콜로 세척 및 세정하고, 처리군마다 라텍스 장갑을 바꾸었다.

벼룩 수를 로그로 변환하고(카운트 +1), 기하 평균을 이용하여 (Yc - Yt)/Yc*100(여기서, Yc 및 Yt는 각각 대조군 및 치료군에 대한 평균 수임)을 사용하여 치료에 대한 효능 백분율을 계산하였다. 결과는 이하의 표 10에 개시되어 있다.

표 10에 개시된 바와 같이, 더 높은 용량(종래 용량의 5X 또는 6X)의 메타플루미존으로 치료받은 고양이가 더 낮은 용량으로 치료받은 고양이에 비하여 더 장기간 벼룩에 대한 지속적인 보호를 경험하였다.　

고용량비의 메타플루미존을 투여받은 고양이에 대한 평균 벼룩 빗 수

치료군		16일	30일	58일	72일	86일	100일

A 미치료	G.M.	43.8	65.7	55.0	56.3	55.7	33.3

B 35% w/v 메타플루미존	G.M.	0.3	0.9	11.2	8.1	16.8	9.8
60 mg ai/kg BW	효능(%)	99.2	98.6	79.7	85.6	69.8	70.7
C 35% w/v 메타플루미존	G.M.	0.1	0.3	10.0	8.4	19.1	12.9
120 mg ai/kg BW	효능(%)	99.8	99.5	81.9	85.1	65.8	61.1

D 35% w/v 메타플루미존	G.M.	0.1	0.0	8.4	7.4	18.5	11.6
160 mg ai/kg BW	효능(%)	99.8	100.0	84.7	86.9	66.7	65.3
E 35% w/v 메타플루미존	G.M.	0.0	0.1	3.9	7.6	2.2	8.7
200 mg ai/kg BW	효능(%)	100.0	99.9	92.8	86.5	96.1	73.8
F 35% w/v 메타플루미존	G.M.	0.1	0.0	2.9	4.5	2.8	8.2
240 mg ai/kg BW	효능(%)	99.8	100.0	94.7	92.0	94.9	75.4

실시예 8

메타플루미존 용량이 35%(w/v)인 체외기생충 구제제로 치료받은 개에서 제어 지속 평가

이 평가에서는, 2∼9세의 40마리의 수컷 또는 암컷 비글 성견을 사용하였다. 개들은 연구 전에 60일 동안 체외기생충 구제제로 치료받지 않았다. 예비 상태 조절 단계 동안 또는 프로토콜에 개시된 것 이외의 연구 과정 동안 개에게 약물, 목욕, 샴푸 또는 구충제를 제공하지 않았다. 42마리 이상의 개들을 10일 동안 미리 상태 조절하였다. 모든 개를 살충제가 없는 샴푸로 목욕시켰다(-9일). -8일에, 각 개를 100 마리의 공복 고양이 벼룩, 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시켰다. -6일에, 각 개를 철저히 검사한 다음 빗으로 빗어 벼룩을 제거하고 수를 세었다. 벼룩 보유 및/또는 거동을 기준으로 연구에 포함시킬 개를 선택하였다. 최고 벼룩수를 갖는 40마리의 개를 연구에 선택하였다. 개를 보유 벼룩수에 의하여 블록으로 나누고 8마리 개로 이루어진 5개 군 블록으로 무작위로 할당하였다. 선택된 개들은 -1일에 체중을 재고 표 11에 나타낸 벼룩 치료 중 하나를 받았다.

개에 적용된 벼룩 치료

군	개의 수	치료	도포비 (mL/kg)	메타플루미존 용량 (mg/kg)
A	8	대조군 - 미치료	0.0	0
B	8	35% 메타플루미존(개 제제)	0.086	30
C	8	35% 메타플루미존(개 제제)	0.171	60
D	8	35% 메타플루미존(개 제제)	0.343	120
E	8	35% 메타플루미존(고양이 제제)	0.171	60

B-E군에 대한 도포물을 일회용 주사기를 사용하여 투여하였다. 각 개는 견갑골 사이의 등 중앙선에서 (바늘 없는 주사기에 의하여) 피부에 적절한 제제의 스팟을 받았다. A군은 치료하지 않고 두었다. 치료에 대한 임의의 즉각적인 반응에 대하여 개를 관찰하였다. 치료후 부작용, 피부 자극 및 테스트 제제의 거동에 대하여 마지막 개의 치료후 4시간 동안 약 1시간 간격으로 관찰하였다. 이후, 마지막 벼룩이 카운트될 때까지 하루에 한번 개를 관찰하였다. 시험 동안 내내 상기 동물들의 신체 상태를 매일 관찰하였다.

14일에 개를 100마리의 성숙한 고양이 벼룩 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시킨 다음 16일에 살아있는 벼룩에 대하여 검사하였다. 개를 28/30, 56/58일에 재감염/검사한 다음 효능이 감퇴될까지 2주 간격으로 다시 감염시키고 검사하였다. 각 감염에서, 각 개의 측면 중앙선을 따라 100마리의 성숙한 공복 벼룩을 도포하였다. 테스트 화합물 군 전에 음성 대조군 군(A군)을 감염시켰다. 동일한 순서로 상기 군들을 검사하고 수거하여 벼룩을 회수하였다. 개마다 빗을 알콜로 세척 및 세정하였다. 치료군마다 플라스틱 장갑 및 애프론을 바꾸었다.

벼룩 수를 로그로 변환하고(카운트 +1), 기하 평균을 이용하여 (Yc - Yt)/Yc*100(여기서, Yc 및 Yt는 각각 대조군 및 치료군에 대한 평균 수임)을 사용하여 치료에 대한 효능 백분율을 계산하였다. 결과는 이하의 표 12에 개시되어 있다.

고용량비(35%)의 메타플루미존을 투여받은 개에서 평균 벼룩 빗 수

		벼룩수/개(기하 평균)
군		-6일	16일	30일	58일	72일	86일	100일	114일	128일	142일
A 대조군/미치료		77.0	69.9	74.2	70.5	75.5	75.9	76.6	70.7	70.0	71.0

B 30 mg/kg		76.5	0.1	0.0	0.4	0.8	2.9	5.9	5.0	10.4	13.4
개 제제	% 효능	-	99.9	100.0	99.4	99.0	96.2	92.3	92.9	85.2	81.4

C 60 mg/kg		75.3	0.4	0.1	0.7	1.9	4.4	7.9	6.4	12.4	13.3
개 제제	% 효능	-	99.5	99.9	99.1	97.5	94.2	89.6	90.9	82.3	81.5

D 120 mg/kg		77.3	0.1	0.0	0.0	0.0	0.1	0.5	1.2	4.4	8.7
개 제제	% 효능	-	99.9	100.0	100.0	100.0	99.9	99.4	98.3	93.7	87.9

E 60 mg/kg		78.3	0.0	0.0	0.4	0.7	1.4	2.0	3.8	5.0	7.8
고양이 제제	% 효능	-	100.0	100.0	99.5	99.0	98.1	97.4	94.6	92.9	89.2

개를 30∼120 mg/kg BW에서 35% w/v의 메타플루미존 스팟온 제제로 치료하였더니 114일(30 및 60 mg/kg 용량) ∼ 128일(120 mg/kg 및 60 mg/kg 고양이 제제) 동안 90% 이상 잔류 벼룩이 제어되었다.

실시예 9

투약 제제

표 13 및 14는 개(표 13) 및 고양이(표 14)를 위한 메타플루미존계 제제의 활성 성분의 양을 나타낸다.

	개의 메타플루미존(a.i.) 제제
체중(kg)	< 5	5-10	10-20	20-40	40-60
조성물의 부피(mL)	1	2	4	8	12
a.i.의 용량(g)	0.3	0.6	1.2	2.4	3.6
a.i.의 농도(% w/v)	30.0	30.0	30.0	30.0	30.0

	고양이의 메타플루미존(a.i.) 제제
체중(kg)	< 4	4-8
조성물의 부피(mL)	1.6	3.2
a.i.의 용량(g)	0.48	0.96
a.i.의 농도(% w/v)	30.0	30.0

실시예 10

피리프롤을 함유하는 조성물의 투약 및 도포

피부가 보일때까지 동물의 등가죽을 견갑골 사이에서 가른다. 피리프롤을 함유하는 피펫의 선단을 피부에 적용하고 하나 또는 두 스팟에서 수회 온건히 짜냄으로써 상기 내용물을 피부로 비워내었다. 큰 개에 대해서는 추가의 스팟을 등 아래에 적용하여 누출을 방지할 수 있다.

표 15B에서는 체중 kg당 피리프롤 30 mg의 최소 용량을 사용한다. 표 15A에서는 일정 농도의 피리프롤(25% w/v)이 개시되어 있으나 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 26%, 27%, 28%, 29% 및 30%와 같은 추가의 농도도 또한 본원에서의 사용이 고려된다

개의 체중(kg)	25%(w/v) 용액의 부피(ml)
2 - 4.5 kg	0.5-1
> 4.5 - 11 kg	1.5-2.5
> 11 - 22 kg	3-4.5
> 22 - 50 kg	5-9
50 kg 초과	6-12

개의 체중(kg)	피리프롤(mg/kg bw)
2 - 4.5 kg	30-60
> 4.5 - 11 kg	30-70
> 11 - 22 kg	30-80
> 22 - 50 kg	30-90
50 kg 초과	30-120

본 조성물 및 방법의 사상 및 범위에서 일탈하지 않는 한 상기 실시예에 제공된 바와 같이 본원에 개시된 조성물 및 방법에 대하여 각종 변형 및 변경을 가능함은 당업자에게 명백할 것이다.

본 출원에서 언급된 모든 인용 특허 및 공보는 본원에 참고 문헌으로 그 전체가 포함된다.

Claims

체외기생충 구제제를 이의 종래 용량의 약 1.5 내지 6배의 용량으로 함유하는 조성물을 온혈동물에게 국소 투여하는 것을 포함하는 온혈동물에서 6주가 넘는 기간 동안 체외기생충 침입을 예방 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 기간은 8∼20주인 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제는 메타플루미존, 피프로닐, 이미다클로프리드, 피리프롤, 디노테푸란 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물은 개 또는 고양이인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제가 메타플루미존인 것인 방법.
제5항에 있어서, 상기 동물은 개이고 상기 용량은 체중 1 kg당 약 35∼120 mg의 메타플루미존인 것인 방법.
제6항에 있어서, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 35∼100 mg의 메타플루미존인 것인 방법.
제6항에 있어서, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 40∼80 mg의 메타플루미존인 것인 방법.
제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 아미트라즈를 더 포함하는 것인 방법.
제5항에 있어서, 상기 동물은 고양이이고 상기 용량은 체중 1 kg당 약 60∼240 mg의 메타플루미존인 것인 방법.
제10항에 있어서, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 70∼160 mg의 메타플루미존인 것인 방법.
제10항에 있어서, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 80∼160 mg의 메타플루미존인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제는 피프로닐이고 상기 용량은 체중 1 kg당 약 10∼50 mg의 피프로닐인 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 15∼35 mg의 피프로닐인 것인 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 조성물은 메토프렌을 더 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제는 이미다클로프리드이고 상기 용량은 체중 1 kg당 약 15∼60 mg의 이미다클로프리드인 것인 방법.
제16항에 있어서, 상기 용량은 체중 1 kg당 약 20∼50 mg의 이미다클로프리드인 것인 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 조성물은 퍼메트린을 더 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제는 이의 종래 용량보다 1.5∼5배 더 농축된 단위 용량으로 존재하는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 26%∼40% w/v의 메타플루미존을 포함하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 상기 조성물은 약 30% w/v의 메타플루미존을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 동물 체중당 상기 조성물의 부피는 0.1 mL/kg ∼ 1 mL/kg인 것인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 가교제, 계면활성제 또는 담체 용매 중 하나 이상을 더 포함하는 것인 방법.
제23항에 있어서, 상기 조성물은 약 30% w/v의 메타플루미존, 디메틸설폭시드 및 γ-헥사락톤을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 부피에 대한 중량 기준으로

(a) 약 5% ∼ 약 40%의 체외기생충 구제제;

(b) 약 5% ∼ 약 25%의 가교제;

(c) 약 0% ∼ 약 15%의 계면활성제; 및

(d) 약 5% ∼ 약 80%의 담체 용매 또는 용매 혼합물

을 포함하며 상기 체외기생충 구제제가 이의 종래 용량의 약 1.5배 ∼ 5배인 용량으로 존재하는 조성물을 온혈동물에게 국소 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제가 메타플루미존인 것인 방법.
제26항에 있어서, 상기 조성물은 아미트라즈를 더 포함하는 것인 방법.
제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체 용매는 γ-헥사락톤을 포함하는 것인 방법.
제28항에 있어서, 상기 담체 용매는 N,N-디에틸-m-톨루아미드를 더 포함하는 것인 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 담체 용매는 1-메톡시-2-프로필 아세테이트를 더 포함하는 것인 방법.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체 용매는 유칼립톨을 더 포함하는 것인 방법.
제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교제는 디메틸설폭시드(DMSO)인 것인 방법.
부피에 대한 중량 기준으로

(a) 26% ∼ 약 40%의 메타플루미존;

(b) 약 4% ∼ 약 25%의 가교제;

(c) 약 0% ∼ 약 15%의 계면활성제; 및

(d) 약 5% ∼ 약 70%의 담체 용매 또는 용매 혼합물

을 포함하는 조성물.
제33항에 있어서, 메타플루미존은 부피에 대한 중량 기준으로 약 30%로 존재하는 것인 조성물.
제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 가교제는 알킬 메틸설폭시드, 디메틸설폭시드(DMSO), 데실메틸 설폭시드, 테트라데실메틸 설폭시드, 피롤리돈, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, N-(2-히드록시에틸)피롤리돈, 라우로카프람, 용매, 아세톤, 디메틸 아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 테트라히드로퍼푸릴 알콜로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 가교제는 L-아미노산, 디메틸설폭시 드(DMSO) 및 지방산으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 알콜 알콕실레이트 계면활성제, 노닐페놀 에톡실레이트, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체 용매는 화합물 또는 조성물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 보존제 및 비히클로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
제38항에 있어서, 상기 담체 용매는 석유 오일, 동물유, 식물유, 땅콩유, 대두유, 광유 및 참깨유로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
제38항에 있어서, 상기 담체 용매는 γ-헥사락톤을 포함하는 것인 조성물.
제40항에 있어서, N,N-디에틸-m-톨루아미드, 유칼립톨, 디메틸 이소소르비드, 디이소프로필 아디페이트 및 1-메톡시-2-프로필 아세테이트로 구성된 군에서 선택되는 제2 담체 용매를 더 포함하는 조성물.
제33항에 있어서, 부피에 대한 중량 기준으로 27%∼40%의 메타플루미존; 약 10%의 가교제 디메틸 설폭시드; 및 약 45% ∼ 약 60%의 담체 용매 γ-헥사락톤을 포함하는 것인 조성물.
제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 티메로솔 및 EDTA로 구성된 군에서 선택되는 보존제를 더 포함하는 것인 조성물.
제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 제제를 더 포함하는 것인 조성물.
제33항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제는 100∼500 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 부피는 약 13 mL 미만인 것인 조성물.
제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 콜로이드성 이산화실리콘, 에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 카르복실화 비닐 아세테이트 삼중합체, 폴리비닐프로필렌(PVP)/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐메틸에테르/말레산 무수물, 폴리비닐메틸에테르/말레산 무수물 공중합체의 에틸 또는 부틸 에스테르, 및 PVM/MA 공중합체의 에틸 또는 부틸 에 스테르로 구성된 군에서 선택되는 중합체 제제를 더 포함하는 것인 조성물.
제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 아미트라즈를 더 포함하는 것인 조성물.
부피에 대한 중량 기준으로

(a) 약 5% ∼ 약 40%의 체외기생충 구제제;

(b) 약 5% ∼ 약 25%의 가교제;

(c) 약 0% ∼ 약 15%의 계면활성제; 및

(d) 약 5% ∼ 약 80%의 담체 용매 또는 용매 혼합물

을 함유하는 체외기생충 구제제의 국소 단위 용량 제제를 포함하는, 온혈동물에서 체외기생충의 침입을 예방 또는 치료하기 위한 키트로서, 상기 단위 용량이 상기 체외기생충 구제제의 종래 용량에 비하여 약 1.5배 ∼ 5배량의 체외기생충 구제제를 포함하는 키트.
제49항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제는 메타플루미존, 피프로닐, 이미다클로프리드, 피리프롤, 디노테푸란 또는 이들의 혼합물인 것인 키트.
제50항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제는 메타플루미존이고, 상기 동물은 개이며, 상기 단위 용량은 상기 조성물이 투여되는 개의 체중 1 kg당 약 30 mg ∼ 약 120 mg의 메타플루미존을 포함하는 것인 키트.
제51항에 있어서, 상기 제제는 아미트라즈를 더 포함하는 것인 키트.
제50항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제는 메타플루미존이고, 상기 동물은 고양이이며, 상기 단일 용량은 상기 조성물이 투여되는 고양이의 체중 1 kg당 약 60 mg ∼ 약 240 mg의 메타플루미존을 포함하는 것인 키트.
제50항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제는 이미다클로프리드이고, 상기 동물은 고양이 또는 개이며, 상기 단일 용량은 상기 조성물이 투여되는 고양이 또는 개의 체중 1 kg당 약 15 mg ∼ 약 100 mg의 이미다클로프리드를 포함하는 것인 키트.
제54항에 있어서, 상기 동물은 개이고, 상기 제제는 퍼메트린을 더 포함하는 것인 키트.
제50항에 있어서, 상기 체외기생충 구제제는 피프로닐이고, 상기 동물은 고양이 또는 개이며, 상기 단일 용량은 상기 조성물이 투여되는 고양이 또는 개의 체중 1 kg당 약 10 mg ∼ 약 100 mg의 피프로닐을 포함하는 것인 키트.
제56항에 있어서, 상기 동물은 개이고, 상기 제제는 메토프렌을 더 포함하는 것인 키트.
제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 용량은 상기 온혈동물에서 약 6주가 넘는 기간 동안 체외기생충의 침입을 예방 또는 치료하는 데 효과적인 것인 키트.
6주가 넘는 기간 동안 온혈동물에서 체외기생충 침입의 치료 또는 예방을 위한 국소 투여용 약제의 제제에서, 체외기생충 구제제에 대한 종래 용량의 약 1.5배 ∼ 6배량의 용량으로 존재하는 체외기생충 구제제를 포함하는 조성물의 용도.
6주가 넘는 기간 동안 온혈동물에서 체외기생충 침입의 치료 또는 예방을 위하여 체외기생충 구제제의 종래 용량의 약 1.5배 ∼ 6배량의 용량으로 체외기생충 구제제를 포함하는 국소 조성물.