CN101605458A - 用于延长控制的高剂量、长效性杀体外寄生虫药 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于保护以对抗温血动物中的体外寄生虫侵染持续大于约6周的局部、高剂量、长效性杀体外寄生虫药组合物、试剂盒和方法。
Description
技术领域
本发明是关于用于延长控制的高剂量、长效性杀体外寄生虫药。
背景技术
通常侵染温血动物的节肢动物体外寄生虫包括壁虱、螨、虱、跳蚤、丽蝇、绵羊的体外寄生虫绿蝇属(Lucilia sp.)、咬虫，包括绵羊虱蝇(Melophagus ovinus)和移行双翅目幼虫，例如牛中的皮蝇属(Hypoderma sp.)和肤绳属(Dermatobia)、马中的胃蝇属(Gastrophilus)以及啮齿动物、犬和猫中的黄蝇属(Cuterebra sp.)。
包括氰氟虫腙(metaflumizone)、氟虫腈(fipronil)、吡虫腈(pyriprole)、呋虫胺(dinotefuran)和吡虫啉(imidacloprid)在内的许多处理适用于预防和控制温血动物中体外寄生虫的侵染。局部投药(点涂(spot-on))是投与这些化合物的优选方法，其保护作用的持续时间局限于大致4-6周。
这些化合物功效的持续时间局限通常是由活性成分的损失引起，活性成分的损失归因于环境或生物作用，包括擦掉、降解和动物代谢。由于在许多地区，跳蚤和壁虱活动季节明显持续长于4-6周，因此需要多剂量以在整个活动季节达成防跳蚤和壁虱的实质性保护。另外，由于体外寄生虫可在任何气候期间存留于室内，因此全年保护常常是优选的。因此，希望调配可在单次施用中提供防跳蚤和壁虱以及其它节肢动物的实质性保护持续延长时间的组合物。所述施用将提供方便、高效并且消除源于额外剂量的不良定时投药的保护间隙危险。
先前，由于施用物料的困难和活性成分的不稳定性，已避免高剂量杀体外寄生虫药调配物。特别是，大体积的常规调配物造成产品溢流和浸湿外观。或者，高浓度调配物造成活性成分的不溶性和降解，皮肤刺激以及不希望的特征，例如不良粘度、不足展布、不良蒸发和不足渗透。
此外，不能假定局部功效随所投剂量的改变呈线性变化。换句话说，剂量增加并非必定暗示药物浓度或功效程度或活性持续时间的成比例增加。这通过药物的药物动力学来说明。例如，路径饱和可限制药物吸收、代谢或排出的速率并且引起血液中药物浓度的意外增加。在这些状况下，药物遵循′零级动力学，即所谓米曼氏(Michaelis-Menten)动力学。一些得到充分证明的实例包括抗坏血酸和萘普生(naproxen)。调配物、投药路线、生理状态的差异也会影响药物功效的速率和程度。吉伯尔迪和佩里尔(Gibaldi &Perrier).药物动力学(Pharmacokinetics)，第2版(1982)，马塞尔·德克尔公司(MarcelDeckker，Inc)；M.梅尔森(M.Mayersohn)(1972).欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmac.)19：140；R.朗克尔(R.Runkel)等人(1974)临床药理学与治疗学(Clin Pharm Therap.)15：261。特别是，局部施用杀虫剂于皮肤中的分布、吸收、随后再分泌到毛发中、降解和损失会影响功效的持续时间。
因此，此项技术中需要提供对抗寄生虫侵染的延长功效的杀体外寄生虫药调配物和给药方案。另外，需要具有相对高剂量或浓度的局部杀体外寄生虫药调配物。
因此，本发明的一个目标是提供一种高剂量、长效性局部杀体外寄生虫药组合物，其有效用于保护以对抗温血动物中的体外寄生虫侵染持续大于约6周的时期。本发明的另一个目标是提供一种延长杀体外寄生虫药于温血动物中的活性持续时间的方法。本发明的其它目标和特征将从下文陈述的说明清楚了解。
发明内容
本发明提供一种高剂量、长效性杀体外寄生虫药组合物。也提供一种延长杀体外寄生虫药的功效时期的方法，其包含投与高剂量的所述杀体外寄生虫药。
本发明的另一方面提供一种预防或治疗温血动物中的体外寄生虫侵染持续大于6周的方法，其包含：
向所述温血动物局部投与一种包含杀体外寄生虫药的组合物，所述杀体外寄生虫药的剂量是所述杀体外寄生虫药的常规剂量的约1.5至6倍。
本发明的另一方面提供一种组合物，其包含以重量体积比计的以下各物：
(a)约5％至约40％的杀体外寄生虫药；
(b)约5％至约25％的架桥剂；
(c)约0％至约15％的表面活性剂；和
(d)约5％至约80％的载体溶剂或溶剂混合物。
更具体来说，杀体外寄生虫药为缩氨基脲类，例如氰氟虫腙；吡唑类，例如氟虫腈、吡虫腈；新烟碱类，例如吡虫啉、呋虫胺；拟除虫菊酯类，例如氯菊酯(permethrin)、除虫菊酯(pyrethrin)；昆虫生长调节剂，例如蚊蝇醚(pyriproxyfen)、S-烯虫酯(S-methoprene)，或其混合物。更具体来说，组合物包含26％-40％氰氟虫腙。
本发明的另一方面提供一种用于预防或治疗温血动物中的体外寄生虫侵染的试剂盒，其包含杀体外寄生虫药的局部单位剂量调配物，所述调配物包含以重量体积比计的以下各物：
(a)约5％至约40％的杀体外寄生虫药；
(b)约5％至约25％的架桥剂；
(c)约0％至约15％的表面活性剂；和
(d)约5％至约80％的载体溶剂或溶剂混合物；
其中所述单位剂量的所述杀体外寄生虫药的剂量是所述杀体外寄生虫药的常规剂量的约1.5至6倍。
本发明的其它目标、特征和优点可从以下具体实施方式清楚了解。然而应了解具体实施方式和特定实例，虽然指示本发明的优选实施例，但是仅以说明方式给出，因为所属领域技术人员根据本具体实施方式将清楚了解本发明的主旨和范围内的各种改变和修改。
附图说明
无
具体实施方式
现有的施用于动物颈基部的局部兽用杀体外寄生虫组合物的“点涂”施用有助于使所施用组合物难以从动物去除，但需要施用相对小的体积。然而，杀体外寄生虫药调配物，尤其含有氰氟虫腙的那些调配物的溶解性，限制在所述施用中获得高浓度杀体外寄生虫药的能力。
含有氰氟虫腙作为活性成分之一的局部兽用组合物是非常理想的，这是因为氰氟虫腙具有对抗多种体外寄生虫，包括(但不限于)犬或猫中的猫蚤-猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)和犬蚤-犬栉头蚤(Ctenocephalides canis)的有效和持久活性。
现已意外发现例如氰氟虫腙等杀体外寄生虫药可调配于高剂量、长效性、局部无刺激性组合物中，所述组合物包含杀体外寄生虫药、架桥剂或渗透增强剂、任选使用的表面活性剂、任选使用的聚合剂，和载体溶剂或溶剂混合物。因此，本发明提供一种高剂量、长效性杀体外寄生虫药组合物，其包含以重量体积比计的以下各物：
(a)约5％至约40％的杀体外寄生虫药；
(b)约5％至约25％的架桥剂；
(c)约0％至约15％的表面活性剂；和
(d)约5％至约80％的载体溶剂或溶剂混合物。
在一个特定实施例中，杀体外寄生虫药为氰氟虫腙。有利地，本发明的组合物随时间保持所要物理特征，而不损失活性效能。另外，本发明的组合物显示足够粘度，当局部投至动物皮毛时，其允许所述组合物保留，并且在所要延长时段内便利例如氰氟虫腙等杀体外寄生虫药的释放。
本发明的一个方面提供一种预防或治疗温血动物中的体外寄生虫侵染持续大于6周的方法，其包含：
向所述温血动物局部投与一种包含杀体外寄生虫药的组合物，所述杀体外寄生虫药的剂量是所述杀体外寄生虫药的常规剂量的约1.1至10倍。
在一个更特定实施例中，剂量是所述杀体外寄生虫药的常规剂量的1.5至5倍。或者，剂量是常规剂量的1.2至5倍、1.3至5倍或1.4至5倍。更具体来说，剂量是所述杀体外寄生虫药的常规剂量的2至5倍。更具体来说，剂量是所述杀体外寄生虫药的常规剂量的2.5至4倍。更具体来说，剂量是所述杀体外寄生虫药的常规剂量的约3倍。或者，剂量大于常规剂量的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5或3倍。
在另一个实施例中，所述时期为约6至约30周。更具体来说，所述时期为约7至约20周。更具体来说，所述时期为约8至约20周。更具体来说，所述时期为约10至约20周。更具体来说，所述时期为12至约20周。更具体来说，所述时期为约14至约24周。在另一个实施例中，所述时期大于约7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周或20周。
在另一个实施例中，所述杀体外寄生虫药为氰氟虫腙、氟虫腈、吡虫啉、吡虫腈、呋虫胺或其混合物。更具体来说，所述杀体外寄生虫药为氰氟虫腙。或者，所述杀体外寄生虫药为氟虫腈。或者，所述杀体外寄生虫药为吡虫啉。或者，所述杀体外寄生虫药为吡虫腈并且组合物另外包含丁基羟基甲苯。在另一个实施例中，组合物另外包含双甲脒(amitraz)。更具体来说，所述动物为犬，所述杀体外寄生虫药为氰氟虫腙并且组合物另外包含双甲脒。在另一个实施例中，组合物另外包含烯虫酯。更具体来说，所述动物为犬，所述杀体外寄生虫药为氟虫腈并且组合物另外包含烯虫酯。在另一个实施例中，组合物另外包含氯菊酯。更具体来说，所述动物为犬，所述杀体外寄生虫药为吡虫啉，并且组合物另外包含氯菊酯。或者，杀体外寄生虫药为呋虫胺并且组合物另外包含氯菊酯和蚊蝇醚。
在另一个实施例中，优选在动物背部下方，在1、2、3、4或5个位置(点)，将杀体外寄生虫药施用于动物。更具体来说，杀体外寄生虫药为氰氟虫腙。或者，组合物包含氰氟虫腙和另一种杀体外寄生虫药，例如吡唑类，例如氟虫腈、吡虫腈；新烟碱类，例如吡虫啉、呋虫胺；拟除虫菊酯类，例如氯菊酯、除虫菊酯；昆虫生长调节剂，例如蚊蝇醚、S-烯虫酯，或其混合物。更具体来说，组合物包含26％-40％氰氟虫腙。更具体来说，组合物另外包含双甲脒。
在另一个实施例中，杀体外寄生虫药选择性杀死跳蚤。在另一个实施例中，杀体外寄生虫药选择性杀死跳蚤和壁虱。在另一个实施例中，组合物包含杀体外寄生虫药和不杀死跳蚤的另一种杀虫剂。优选地，所述另一种药剂选择性杀死壁虱。
在另一个实施例中，所述动物为犬。在另一个实施例中，所述动物为猫。在另一个实施例中，所述动物为家畜。在另一个实施例中，所述动物为马。
在另一个实施例中，所述剂量为大于每公斤体重约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、42、44、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300或400mg杀体外寄生虫药。
在另一个实施例中，所述剂量为每公斤体重约：20-200、25-175、25-150、30-150、30-130、35-120、35-100、40-120、40-100、40-90、40-80、45-90、45-80、45-120、45-180、50-180、50-160、50-120、50-100、60-180、60-150、60-120、60-100、70-200、70-150、70-100、80-150、80-120、80-100、90-150、90-120或90-100mg。在另一个实施例中，所述剂量是施用于猫。在另一个实施例中，所述剂量为每公斤体重约35-120mg并且所述动物为犬。在另一个实施例中，所述剂量为每公斤体重约35-100mg并且所述动物为犬。在另一个实施例中，所述剂量为每公斤体重约40-80mg氰氟虫腙。在另一个实施例中，所述剂量是施用于犬。在另一个实施例中，所述剂量是施用于猫。
在另一个实施例中，所述组合物为氰氟虫腙并且所述剂量为每公斤体重约35-100mg。在另一个实施例中，组合物为氰氟虫腙并且所述剂量为每公斤体重约40-80mg氰氟虫腙。
在另一个实施例中，所述动物为猫并且所述剂量为每公斤体重约60-240mg。更具体来说，所述剂量为每公斤体重约70-160mg。更具体来说，所述剂量为每公斤体重约80-160mg。
在另一个实施例中，所述杀体外寄生虫药为氟虫腈并且所述剂量为每公斤体重约10-50mg。更具体来说，所述剂量为每公斤体重约15-45mg。更具体来说，所述剂量为每公斤体重约15-40mg。更具体来说，所述剂量为每公斤体重约15-35mg。
在另一个实施例中，所述杀体外寄生虫药为吡虫啉并且所述剂量为每公斤体重约15-60mg。更具体来说，所述剂量为每公斤体重约20-50mg。
在另一个实施例中，所述杀体外寄生虫药为吡虫腈并且所述剂量为每公斤体重约30-200mg。更具体来说，所述剂量为每公斤体重35-100mg。更具体来说，所述剂量为每公斤体重35-75mg。在另一个实施例中，组合物中吡虫腈的浓度为13％-40％w/v、15％-40％w/v、20％-40％w/v、25％-40％w/v或约30％-40％w/v。在另一个实施例中，组合物另外包含丁基羟基甲苯。
在另一个实施例中，所述杀体外寄生虫药为呋虫胺并且所述剂量为每公斤体重约30-150mg。在另一个实施例中，组合物中呋虫胺的浓度为5％-40％w/v、6％-30％w/v、7％-25％w/v、8％-20％w/v或约10％-20％w/v。在另一个实施例中，组合物另外包含氯菊酯和/或蚊蝇醚。
在另一个实施例中，杀体外寄生虫药存在于包含约5％-50％w/v、5％-45％w/v、10％-45％w/v、15％-45％w/v、20％-45％w/v、25％-45％w/v、5％-40％w/v、10％-40％w/v、15％-40％w/v、20％-40％w/v、25％-40％w/v、30％-40％w/v、5％-35％w/v、10％-35％w/v、15％-35％w/v、20％-35％w/v、25％-35％w/v、30％-35％w/v、5％-30％w/v、10％-30％w/v、15％-30％w/v、20％-30％w/v或25％-30％w/v的所述杀体外寄生虫药的组合物中。优选地，杀体外寄生虫药为氰氟虫腙、呋虫胺、吡虫啉或氟虫腈。
在本发明的另一方面中，杀体外寄生虫药存在于包含以下各物的组合物中：
(a)约5％至约40％的杀体外寄生虫药；
(b)约5％至约25％的架桥剂；
(c)约0％至约15％的表面活性剂；和
(d)约5％至约80％的载体溶剂或溶剂混合物。
本发明的另一方面提供一种组合物，其包含以重量体积比计的以下各物：
(a)26％至约40％的氰氟虫腙；
(b)约4％至约25％的架桥剂；
(c)约0％至约15％的表面活性剂；和
(d)约5％至约70％的载体溶剂或溶剂混合物。
在另一个实施例中，氰氟虫腙是以27％-40％w/v、28％-40％w/v、29％-40％w/v、30％-40％w/v、27％-35％w/v、28％-35％w/v、29％-35％w/v或30％-35％w/v存在。在另一个实施例中，氰氟虫腙是以约30％w/v存在。在另一个实施例中，氰氟虫腙是以30％w/v存在。
更具体来说，杀体外寄生虫药为氰氟虫腙、氟虫腈或吡虫啉。更具体来说，杀体外寄生虫药为氰氟虫腙并且以重量体积比计以26％至35％存在。
在另一个实施例中，所述架桥剂以约5％至约15％w/v存在。
在另一个实施例中，所述架桥剂选自由以下组成的群组：烷基甲基亚砜、二甲亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜、十四烷基甲基亚砜、吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-(2-羟基乙基)吡咯烷酮、月桂氮酮(laurocapram)、溶剂、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和四氢糠醇。在另一个实施例中，架桥剂选自由L-氨基酸、二甲亚砜(DMSO)和脂肪酸组成的群组。
在另一个实施例中，表面活性剂选自由以下组成的群组：醇烷氧基化物表面活性剂、壬基酚乙氧基化物、阴离子或阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂。
在另一个实施例中，载体溶剂选自由以下组成的群组：稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂和媒剂，化合物或组合物与其一起投与。在另一个实施例中，所述载体溶剂选自由以下组成的群组：石油、动物油、植物油、花生油、大豆油、矿物油和芝麻油。优选地，所述载体溶剂包含γ-己内酯。
在另一个实施例中，组合物另外包含选自由以下组成的群组的第二载体溶剂：N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺、桉树脑(eucalyptol)、异山梨醇二甲醚、己二酸二异丙酯和乙酸1-甲氧基-2-丙酯。
在另一个实施例中，组合物不包含表面活性剂。
在一个特定实施例中，组合物包含以重量体积比计在约15％与约35％之间的杀体外寄生虫药；约10％的架桥剂二甲亚砜；和在约45％与约60％之间的载体溶剂γ-己内酯。
在一个特定实施例中，组合物包含以重量体积比计在约26％与约35％之间的杀体外寄生虫药；约10％的架桥剂二甲亚砜；和在约45％与约60％之间的载体溶剂γ-己内酯。
在一个特定实施例中，组合物包含以重量体积比计在约25％与约35％之间的氰氟虫腙；约10％的架桥剂二甲亚砜；和在约45％与约60％之间的载体溶剂γ-己内酯。
在另一个实施例中，组合物另外包含选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞和EDTA组成的群组的防腐剂。
在另一个实施例中，组合物另外包含选自由以下组成的群组的胶凝剂：胶体二氧化硅、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、羧基化乙酸乙烯酯三聚物、聚乙烯基丙烯(PVP)/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基甲基醚、聚(乙烯基甲基醚/顺丁烯二酸酐)、聚乙烯基甲基醚/顺丁烯二酸酐共聚物的乙酯或丁酯，和PVM/MA共聚物的乙酯或丁酯。
在另一个实施例中，杀体外寄生虫药是以10-450mg/mL、50-750mg/mL、100-500mg/mL、150-400mg/mL或200-350mg/mL的浓度存在。在另一个实施例中，杀体外寄生虫药是以高于50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、150mg/mL、160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mL、200mg/mL、210mg/mL、220mg/mL、230mg/mL、240mg/mL、250mg/mL、260mg/mL、270mg/mL、280mg/mL、290mg/mL、300mg/mL、350mg/mL、400mg/mL或450mg/mL存在。
在另一个实施例中，组合物的总体积小于15mL、14mL、13.5mL、13mL、12.5mL、12mL、11.5mL、11mL、10.5mL、10mL、9.5mL、9mL、8.5mL、8mL、7.5mL、7mL、6.5mL、6mL、5.5mL、5mL、4.5mL、4mL、3.5mL、3mL、2.5mL、2mL、1.5mL、1mL或0.5mL。
在另一个实施例中，动物为犬，杀体外寄生虫药为氰氟虫腙并且各别剂量、动物体重、体积和浓度如表13中所示。在另一个实施例中，动物为猫，杀体外寄生虫药为氰氟虫腙并且剂量、动物体重、体积和浓度如表14中所示。
本发明的另一方面提供一种用于预防或治疗温血动物中的体外寄生虫侵染的试剂盒，其包含杀体外寄生虫药的局部单位剂量调配物，所述调配物包含以重量体积比计的以下各物：
(a)约5％至约40％的杀体外寄生虫药；
(b)约5％至约25％的架桥剂；
(c)约0％至约15％的表面活性剂；和
(d)约5％至约80％的载体溶剂或溶剂混合物；
其中所述单位剂量的杀体外寄生虫药的剂量是杀体外寄生虫药的常规剂量的约1.5至5倍。
本发明的另一方面提供一种用于预防或治疗犬或猫中的体外寄生虫侵染的试剂盒，其包含：
一种组合物，所述组合物包含以重量体积比计的以下各物：
(a)约15％至约40％的氰氟虫腙；
(b)约5％至约25％的架桥剂；
(c)约0％至约15％的表面活性剂；和
(d)约5％至约80％的载体溶剂或溶剂混合物；和
向犬或猫局部投与所述组合物的说明书。
更具体来说，杀体外寄生虫药为氰氟虫腙、氟虫腈或吡虫啉。
在一个更特定实施例中，试剂盒包含组合物的单位剂量调配物，其以包含如下的量向犬或猫投与：每公斤动物体重15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、42、44、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300或400mg/kg杀体外寄生虫药。在另一个实施例中，所述剂量为每公斤体重约35-120mg。在另一个实施例中，所述剂量为每公斤体重约35-100mg。在另一个实施例中，所述剂量为每公斤体重约40-80mg氰氟虫腙。在另一个实施例中，所述剂量为每公斤体重约：20-200、25-175、25-150、30-150、30-130、35-120、35-100、40-120、40-100、40-90、40-80、45-90、45-80、45-120、45-180、50-180、50-160、50-120、50-100、60-180、60-150、60-120、60-100、70-200、70-150、70-100、80-150、80-120、80-100、90-150、90-120或90-100mg。
在另一个实施例中，所述杀体外寄生虫药为氰氟虫腙，所述动物为犬并且所述单位剂量包含每公斤待投与所述组合物的犬的体重在约35mg与约120mg之间的氰氟虫腙。在另一个实施例中，调配物另外包含双甲脒。
在另一个实施例中，所述杀体外寄生虫药为氰氟虫腙，所述动物为猫并且所述单次剂量包含每公斤待投与所述组合物的猫的体重在约60mg与约240mg之间的氰氟虫腙。
在另一个实施例中，所述杀体外寄生虫药为吡虫啉，所述动物为猫或犬并且所述单次剂量包含每公斤待投与所述组合物的猫或犬的体重在约15mg与约100mg之间的吡虫啉。更具体来说，所述动物为犬并且所述调配物另外包含氯菊酯。
在另一个实施例中，所述杀体外寄生虫药为氟虫腈，所述动物为猫或犬并且所述单次剂量包含每公斤待投与所述组合物的猫或犬的体重在约10mg与约100mg之间的氟虫腈。更具体来说，动物为犬并且调配物另外包含烯虫酯。
在另一个实施例中，所述单位剂量有效于预防或治疗所述温血动物中的体外寄生虫侵染持续大于约6周的时期。
如说明书和权利要求书中所使用，术语“约”和“大致”表示值在具有统计学意义的范围内。所述范围可通常在给定值或范围的20％内，更通常在10％内，并且甚至更通常在5％内。术语“约”和“大致”所涵盖的可允许变化取决于所研究之下的特定系统，并且可易由一般技术者了解。
如本文中所使用，术语“w/w”表示重量/重量，术语“w/v”表示重量/体积，并且术语“mg/kg”表示每公斤体重的毫克数。术语“a.i.”或“ai”表示活性成分，并且可与其它术语组合。例如，“mg a.i./kg”表示每公斤体重活性成分的毫克数。
术语“载体”是指稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂和/或媒剂，化合物或组合物与其一起投与。
如本文中所使用，术语“治疗”例如体外寄生虫侵染等病状包括抑制现存病状或使其发展停滞，或改善病状或或引起病状消退。术语“预防”例如体外寄生虫侵染等病状包括在病状开始之前大体上阻断或抑制病状的发展或生长。本文中治疗或预防侵染的组合物将优选显示至少90％的功效。
如本文中所使用，术语“杀体外寄生虫药”是指能够预防、减少或消除体外寄生虫侵染的药剂。本发明的优选杀体外寄生虫药包括氰氟虫腙、氟虫腈、吡虫腈、呋虫胺和吡虫啉。
如本文中所使用，术语“常规剂量”是指在此项技术中对于任何一种特定杀体外寄生虫约所揭示和示教的剂量，即业界公认剂量，特别是制造商所提供的推荐剂量，例如特定杀体外寄生虫药的标签上陈述的剂量。氰氟虫腙(泼美斯(
)的常规剂量为在猫的20％w/v调配物中和在犬的15％w/v调配物中(含有双甲脒)，用于猫时的40mg/kg和用于犬时的20mg/kg。氟虫腈(福来恩(
)的常规剂量为在10％w/v调配物中，大致7mg/kg。吡虫啉(阿凡他格)的常规剂量为在10％w/v调配物中，大致10mg/kg。吡虫腈(帕-替
)的常规剂量为每公斤体重12-28mg并且是在12.5％w/v吡虫腈的调配物中。呋虫胺(威达(Vectra3D)TM)的常规剂量为每公斤体重7-16mg并且是在5％w/v呋虫胺的调配物中。
如本文中所使用的高剂量、长效性氰氟虫腙组合物包含以重量体积比计的约20％至40％氰氟虫腙，优选26％至40％氰氟虫腙。最通常，组合物包含以重量体积比计的浓度选自由以下组成的群组的氰氟虫腙：20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和40％。
氰氟虫腙在此项技术中是已知的，其化学名称为(E，Z)-2-[2-(4-氰基苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-N-[4-(三氟甲氧基)-苯基]肼甲酰胺，并且描述于U.S.5,543,573和U.S.2004/0122075A1中。氰氟虫腙的化学结构如下所示。
本发明的高剂量、长效性组合物可替代地包含或另外包含一种或多种替代性杀体外寄生虫药剂，例如吡虫啉、氟虫腈、双甲脒或其混合物。
福来恩
是由梅里亚有限公司(Merial Limited)(佐治亚州杜鲁市(Duluth，GA))销售的氟虫腈兽用调配物的商标名。
是一种非水性溶液，其经设计为在10％w/v氟虫腈的调配物中以7mg/kg体重的施用率局部施用治疗以控制跳蚤和壁虱。另外包含活性成分烯虫酯。氟虫腈的化学结构如下所示：
阿凡他格和阿凡替斯是由拜耳公司(Bayer Corporation)(堪萨斯州萧尼米什市(Shawnee Mission，KS))销售的吡虫啉兽用调配物的商标名。
是一种非水性溶液，其经设计为以10mg/kg的施用率并且于10％w/v吡虫啉的调配物中局部施用治疗以控制跳蚤。犬用
另外包含活性成分氯菊酯。吡虫啉的化学结构如下所示：
帕-替
是由诺华公司(Novartis Corp)销售的吡虫腈兽用调配物的商标名。
是一种非水性溶液，其经设计为以12-28mg/kg体重的施用率并且于12.5％w/v吡虫腈的调配物中局部施用治疗以控制跳蚤。吡虫腈的化学结构如下所示：
威达(Vectra3D)TM是由舒米威特药物公司(Summit Vet Pharm)销售的呋虫胺兽用调配物的商标名。Vectra3DTM是一种溶液，其经设计为以7-16mg/kg体重的施用率并且于5％w/v呋虫胺的调配物中局部施用治疗以控制跳蚤。Vectra3DTM还含有氯菊酯和蚊蝇醚。呋虫胺的化学结构如下所示：
在某些实施例中，本文中所揭示的组合物中包括以重量体积比计约5％至15％的架桥剂。在其它实施例中，本文中所揭示的组合物中包括以重量体积比计约5％至约25％的架桥剂。最通常，组合物包含以重量体积比计选自由以下组成的群组的浓度的一种或多种架桥剂：5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％和15％。
适用于本文中所揭示的组合物中的架桥剂包括(但不限于)烷基甲基亚砜(例如二甲亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜和十四烷基甲基亚砜)；吡咯烷酮(例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮和N-(2-羟基乙基)吡咯烷酮)；月桂氮酮；和各种溶剂，例如丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和四氢糠醇。其它架桥剂包括两亲化合物，例如L-氨基酸和脂肪酸。另外的架桥剂揭示于雷氏药学理论与实践(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)，第19版(1995)，第1583页中。
本发明的组合物另外包含以重量体积比计约0％至15％的表面活性剂。最通常，表面活性剂是以重量体积比计选自由以下组成的群组的浓度存在：0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％和15％。
适用于本发明的组合物中的表面活性剂包括单一表面活性剂、或者两种或两种以上表面活性剂的混合物。适合的表面活性剂无刺激性且无毒。本文中示范表面活性剂为(但不限于)非离子性、低泡表面活性剂，例如有利凯玛(Uniqema)以商标名新坡隆尼
NCA 810、830和850出售的醇烷氧基化物表面活性剂。其它适合表面活性剂为壬基酚乙氧基化物，例如陶氏化学公司(Dow Chemical Company)以商标名特吉托
出售的那些。其它表面活性剂，包括经适当选择的阴离子和阳离子表面活性剂，也可用于本发明的组合物中。阴离子表面活性剂(例如二辛基磺基琥珀酸盐)具有尤其适用的特性。与有机载体溶剂一起使用的尤其有效的表面活性剂是非离子表面活性剂，例如以卡莫佛
商标名出售的聚氧乙烯醚35蓖麻油。
本发明的组合物也可包含一种或多种载体溶剂，其以重量体积比计可以约5％至80％存在。最通常，载体溶剂或溶剂混合物是以重量体积比计选自由以下组成的群组的浓度存在：约5％至45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％和约80％。
可适用于本发明的组合物中的载体溶剂包括单一溶剂，或者两种或两种以上溶剂的混合物。由于氰氟虫腙在一级醇存在下的不稳定性，优选溶剂为不含有羟基的溶剂，尤其是例如γ-己内酯(也称为乙基丁内酯、γ-乙基-正丁内酯、己内酯-1，4、4-羟基己酸γ-内酯或通卡德(tonkalide))、δ-己内酯、γ-丁内酯等溶剂。在本发明的一些实施例中使用γ-己内酯、Synperonic NCA 830和二甲亚砜。在其它实施例中，例如N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺、桉树脑、异山梨醇二甲醚、己二酸二异丙酯和/或乙酸1-甲氧基-2-丙酯等溶剂可有利地与γ-己内酯组合使用以构成载体溶剂混合物。适合的药物载体描述于E.W.马丁(E.W.Martin)的“雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)”，第18版中。可易于得到许多种载体并且特定载体的选择完全在所属领域技术人员的技术水平内。
为制造本发明的高剂量、长效性氰氟虫腙组合物，可将氰氟虫腙溶解于载体溶剂中并且将架桥剂和表面活性剂(若需要)添加至氰氟虫腙/载体溶剂溶液中。这些组合物可随后用作用于局部施用的高剂量、长效性点涂剂或可经进一步稀释用于其它用途。组合物大多数适合调配为乳膏、凝胶、溶液或微球体。
用于向温血动物局部投药的示范性组合物通常包含以重量体积比计约5％-40％w/v氰氟虫腙；约10％w/v的架桥剂，例如二甲亚砜；约0％-8％w/v的非离子性、低泡表面活性剂；和约45％-60％的载体溶剂或溶剂混合物，例如γ-己内酯自身或其与约10％w/v的N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺、约10％w/v的桉树脑和约20％w/v的乙酸1-甲氧基-2-丙酯的组合。
本发明的高剂量、长效性氰氟虫腙组合物可另外包含此项技术中已知的其它药剂，例如防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、着色剂、抗氧化剂等。通常，这些药剂于组合物中的含量以重量体积比计时，为至多约2％。防腐剂可包括(例如)硫柳汞、EDTA等。
可用于本发明的组合物中的胶凝和/或粘着用的合适示范性聚合物(“聚合剂”)包括(但不限于)：胶体二氧化硅、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、羧基化乙酸乙烯酯三聚物、来斯恩
和聚乙烯基丙烯(PVP)/乙酸乙烯酯共聚物。“甘达兹
”是由新泽西州韦恩市(Wayne，New Jersey)的国际特殊产品公司(International Specialty Products)制造的系列聚乙烯基甲基醚调配物(溶液、乳膏、粉末等形式)的商标名。Gantrez粉末调配物包含聚(乙烯基甲基醚/顺丁烯二酸酐)。Gantrez乳膏调配物包含聚乙烯基甲基醚/顺丁烯二酸酐共聚物的乙酯或丁酯和PVM/MA共聚物的乙酯或丁酯。
是乙酸乙烯酯/巴豆酸酯/新癸酸乙烯酯共聚物的商标名。
卡波普
是本发明所揭示组合物的某些实施例的调配物中所用示范性卡波姆(carbomer)的商标名。尽管可使用卡波姆，但也可使用非卡波姆的其它丙烯酸聚合物。
在高剂量、长效性氰氟虫腙组合物调配为微球体的那些实施例中，可使用包括(但不限于)以下的聚合物：磺基聚酯(来自美国田纳西州金斯波特市伊士曼化学公司(Eastman Chemical Co.，Kingsport，Tenn.，USA)的AQ55S聚合物；这些聚合物的典型重复单元揭示于U.S.5,260,052的第7栏中)，并且可使用乙酸丁酸纤维素(CAB)，聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。或者，微球体调配物可使用聚乳酸乳交酯(polylacticgalactide)，例如艾盘赛(Expancel)(诺贝尔工业(Nobel Industrie))、泼达普(Polytrap)(道康宁(Dow Corning))和空心硅石微球体(来自玛普利科斯(Maprecos)的硅石珠粒)等空心微球体中的一者或多者。
另外，UV吸收化合物、光稳定剂、粘度调节剂、抗微生物剂、染料、增稠剂、抗氧化剂、味道增强剂或阻凝剂、维生素、粘着剂、香料、除臭剂、生理学或皮肤学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂也可包括于本发明的组合物和调配物中。
有利地，本发明的杀体外寄生虫局部兽用组合物允许高浓度的活性成分并且不显示对宿主动物小皮/大皮/毛发的刺激。因此，本发明提供一种治疗温血动物中的体外寄生虫感染或侵染的方法，其包含向所述动物局部投与一种组合物，所述组合物包含有效量的氰氟虫腙、架桥剂或渗透增强剂、任选使用的表面活性剂和载体溶剂或溶剂混合物。
当局部投与时，本发明的高剂量、长效性杀体外寄生虫组合物非常有效于预防或减轻例如以下动物等温血动物中的体外寄生虫感染和/或侵染持续延长时期：猪、牛、绵羊、马、山羊、骆驼、水牛、野牛、驴、兔、袋鼠、黄鹿、驯鹿、貂、栗鼠、浣熊、鸡、鹅、火鸡、鸭、犬、猫等，优选为犬、猫、猪、牛、马或绵羊，并且最优选为猫或犬。
适用于本发明方法的局部投药的实例包括点涂剂、倾涂剂、浸渍剂、洗涤剂、洗毛精、泡沫剂、凝胶、洗剂、乳膏、微球体囊封调配物、粉末，或局部施用液体或半液体兽用组合物的常规方式中的任何方式。局部投药模式将随宿主动物的物种和尺寸而变化。作为实例，对于例如犬或猫等伴侣动物而言，点涂剂、凝胶、乳膏、粉末或微球体囊封调配物，并且最优选点涂剂可为适合的。对于例如牛、马或绵羊等大型农畜而言，倾涂剂或喷雾剂，最优选倾涂剂可为适合的。
适合通过本发明的方法治疗的体外寄生虫感染或侵染包括跳蚤、壁虱、虱、螨和蝇。具体来说，本发明的方法和试剂盒适合治疗或预防跳蚤侵染，并且甚至更具体来说，适合治疗或预防猫蚤-猫栉头蚤和犬蚤-犬栉头蚤的侵染。
在实际实施中，本发明的组合物可以每公斤宿主动物体重毫克活性成分的剂量率来投与。如所属领域技术人员所了解，适用于本发明方法的剂量率将视杀体外寄生虫药的性质、投药模式、宿主动物的物种和健康状态、目标寄生虫、感染或侵染的程度、繁殖生境、额外杀寄生虫化合物的效能等因素而变化。
对于犬而言，可投与每公斤体重约30-120mg氰氟虫腙的剂量。更通常，氰氟虫腙的剂量将为每公斤体重约35-100mg或每公斤体重约40-80mg氰氟虫腙。
对于猫而言，可投与每公斤体重约60-240mg氰氟虫腙的剂量。更通常，氰氟虫腙的剂量将为每公斤体重约70-160mg或每公斤体重约80-160mg氰氟虫腙。
本发明示范性实施例的典型“点涂”施用是施用于动物的颈基部，或通常沿背侧中线在肩胛之间区域中来施用，以有助于使所施用的组合物难以从动物去除。
现已意外发现，局部调配物中杀体外寄生虫药的常规剂量率2至4倍的剂量可提供对抗包括犬和猫的温血动物中体外寄生虫的实质上更长的有效保护。因此，本发明提供一种延长杀体外寄生虫药的功效时期的方法，其包含投与高剂量的所述杀体外寄生虫药。适用于本发明方法的高剂量包括所述杀体外寄生虫药的常规剂量率约2至4倍的剂量率。有利地，本发明的方法提供防体外寄生虫侵染保护持续比当前可用商业调配物延长的时期。通过本发明方法获得的延长的功效时期可大于约6周，并且可为约6-20周的延长功效。
在本发明的一个实施例中，对于犬或猫而言，可投与每公斤体重约15-60mg吡虫啉的剂量。更通常，可投与每公斤体重约20-50mg吡虫啉的剂量以获得约6周或更长的对抗体外寄生虫的延长功效。
在本发明的另一个实施例中，对于犬或猫而言，可投与每公斤体重约10-50mg氟虫腈的剂量。更通常，可投与每公斤体重约15-35mg氟虫腈的剂量以获得防体外寄生虫侵染保护持续比当前可用商业调配物延长的时期。
局部投与高剂量(例如2-4倍常规剂量)的含有杀体外寄生虫药(例如氰氟虫腙、氟虫腈、吡虫啉等或其混合物)的组合物和调配物，适用于在本发明的方法中长期保护温血动物对抗体外寄生虫感染或侵染。有利地，本发明的方法增长有效减少或控制螨或节肢动物体外寄生虫繁殖的时期。
为更明确理解本发明，在下文陈述以下实例。这些实例仅是说明性的并且不应理解为以任何方式限制本发明的范围或根本原理。实际上，除本文中展示和描述以外的本发明的各种修改对所属领域技术人员而言，将从下文陈述的实例和上述说明清楚了解。所述修改也旨在属于所附权利要求书的范围内。
除非另外指定，否则所有份数均为重量/体积份。术语qs表示足以获得总共100％的量。术语DMSO表示二甲亚砜。术语G.M.表示几何平均值。
实例1
适合用作点涂治疗的氰氟虫腙高剂量、长效性浓缩组合物的制备
组合物A
向10克的DMSO中添加40克的γ-己内酯。向此溶剂混合物中添加30g的氰氟虫腙。适度加热(40℃)用以促进溶解过程。在搅拌下，向所得溶液添加5克的NCA 830牌醇烷氧基化物表面活性剂。用γ-己内酯使此溶液达到100ml的最终体积。
组合物B
向10克的DMSO中添加40克的γ-己内酯。向此溶剂混合物中添加30g的氰氟虫腙。适度加热(40℃)用以促进溶解过程。在搅拌下，向所得溶液添加5克的
NCA 830牌醇烷氧基化物表面活性剂。向其中添加5g的
牌聚合物，并搅拌混合物以使固体溶解。用γ-己内酯使此溶液达到100ml的最终体积。
组合物C
使用上文针对组合物A所述基本上相同的程序制备组合物C。
将组合物A、B和C以“点涂”治疗形式施用于猫或犬。
实例2
适合用作点涂治疗的氰氟虫腙高剂量、长效性浓缩组合物的制备
| 成分 | (％w/v) | |
| 氰氟虫腙 | 30 | |
| DMSO | 10 | |
| N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺 | 10 | |
| 桉树脑 | 10 | |
| 乙酸1-甲氧基-2-丙酯 | 20 | |
| γ-己内酯 | qs |
组合物D
向10克的DMSO中添加10克的N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺、10克的桉树脑、20克的乙酸1-甲氧基-2-丙酯和20克的γ-己内酯。向此溶剂混合物中添加30g的氰氟虫腙。通过机械构件搅拌所得混合物以促进溶解。用γ-己内酯使此所得溶液达到100ml的最终体积。
将此组合物以“点涂”治疗形式施用于猫或犬。
如上所述，用以重量体积比计的以下混合物来制备组合物E和F。
组合物E
组合物F
| 成分 | 量(％w/v) | 量(％w/v) |
| 氰氟虫腙 | 30.0 | 30.0 |
| 二甲亚砜 | 11.6 | 11.6 |
| 乙酸1-甲氧基-2-丙酯 | 23.0 | - |
| N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺 | 11.6 | 11.6 |
| 二乙二醇单乙醚 | - | 23.0 |
| 丁基化羟基甲苯 | - | 0.20 |
| γ-己内酯 | Qs ad 100 | Qs ad 100 |
实例3
测试功效的评估
对抗猫中的猫蚤-猫栉头蚤的组合物
在此评估中，使用混合性别、年龄大致4岁的家养短毛猫。在投与测试组合物前60天，猫未经杀体外寄生虫药治疗。在预先调理阶段期间或在非方案中所述的研究时程期间，不向猫提供药物、洗浴、洗毛精或杀虫剂。将猫预先调理13天。在第-13天，用100只未进食猫蚤-猫栉头蚤侵染各只猫。在第-12天，彻底检查各只猫并梳理去除跳蚤并计数跳蚤。根据跳蚤计数以递减顺序排列猫。由这个排列将猫分成3个组。将3批的每一批中的猫随机分配至治疗组(A-G)中。在第-1天将猫称重并使其接受表1中所提供的治疗之一。
表1
施用于猫的跳蚤治疗
1用于表1所列治疗中的“聚合物”是可购自国民淀粉化学公司(National Starch andChemical)的Resyn 28-2930。用于上述调配物中的其它赋形剂为Synperonic NCA830、γ己内酯GMP04-15和DMSO(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))。
B-G组的施用使用一次性吸管来投与。剂量以单点形式施用于背侧颈部上颅底处。A组保留为未经治疗。观察猫对治疗的任何即刻反应，并且在大致4小时后，和在投与治疗后第1和2天观察猫治疗后的不良反应、皮肤刺激，和治疗时测试调配物的行为。其后，每天观察一次猫，持续剩余研究期。
在第-1天，用100只成虫猫蚤侵染猫，随后在第2天检查活跳蚤以确定击倒效果。在第13天，再侵染猫，随后在第15天检查跳蚤。在第27和29天再一次再侵染和检查猫，随后每月一次直至功效衰减。
在各次侵染时，沿各只猫的背侧臀部施用100只未进食成虫跳蚤。在测试化合物组之前侵染阴性对照组(A组)。通过以相同顺序检查和梳理所述群组来回收跳蚤。在猫之间洗涤梳子并用酒精冲洗，并且在治疗组之间更换乳胶手套。
通过log(计数+1)来转换跳蚤计数，并利用几何平均值使用(Yc-Yt)/Yc*100来计算治疗的功效百分比，其中Yc和Yt分别等于对照组和治疗组的平均计数。
结果如下表2所示。如表2中所示，在此研究中所测试的调配物中，不具有聚合物的高剂量氰氟虫腙调配物(F组)提供对抗跳蚤的最佳长期保护-在第85天提供极高的功效(94.1％)，并且在第113天提供高于大多数其它调配物在第85天所显示的功效(74.9％)。
表2
投与各种测试组合物的猫的平均跳蚤梳理计数
| 治疗组1 | 第-12天 | 第2天 | 第15天 | 第29天 | 第57天 | 第85天 | 第113天 | |
| A | G.M.2 | 52.5 | 53.9 | 83.9 | 62.9 | 65.2 | 74.0 | 66.9 |
| B | G.M. | 55.8 | 1.9 | 0.7 | 0.0 | 10.1 | 27.7 | NT3 |
| 功效％ | 96.5 | 99.2 | 100.0 | 84.5 | 62.5 | NT | ||
| C | G.M. | 51.2 | 0.8 | 0.3 | 0.8 | 2.6 | 15.9 | NT |
| 功效％ | 98.5 | 99.7 | 98.7 | 96.1 | 78.5 | NT | ||
| D | G.M. | 53.9 | 10.5 | 0.6 | 5.5 | 23.3 | 44.3 | NT |
| 功效％ | 80.4 | 99.3 | 91.3 | 64.3 | 40.2 | NT | ||
| E | G.M. | 59.9 | 0.3 | 0.0 | 1.5 | 4.1 | 36.4 | NT |
| 功效％ | 99.5 | 100.0 | 97.6 | 93.7 | 50.9 | NT | ||
| F | G.M. | 55.1 | 0.6 | 0.3 | 0.0 | 0.36 | 4.3 | 16.8 |
| 功效％ | 98.9 | 99.7 | 100.00 | 99.1 | 94.1 | 74.9 | ||
| G | G.M. | 58.8 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 1.9 | 14.8 | NT |
| 功效％ | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 97.1 | 80.0 | NT |
1治疗；
A＝未经治疗；
B＝30％w/v氰氟虫腙，5％聚合物，80mg/kg
C＝30％w/v氰氟虫腙，1％聚合物，80mg/kg
D＝20％w/v氰氟虫腙，5％聚合物，40mg/kg
E＝20％w/v氰氟虫腙，1％聚合物，40mg/kg
F＝30％w/v氰氟虫腙，0％聚合物，80mg/kg
G＝20％w/v
点涂剂，40mg/kg
2G.M.＝几何平均值
3NT＝未测试
这些数据显示新颖高剂量氰氟虫腙调配物在猫的猫蚤治疗中的惊人长期功效。
实例4
测试组合物对抗犬中猫蚤-猫栉头蚤的功效评估
在此评估中，使用重量不超过10kg，年龄1至10岁的米格鲁犬。在投与长效性调配物前60天，犬未经杀体外寄生虫药治疗。在预先调理阶段期间或在非方案中所述的研究时程期间，不向犬提供药物、洗浴、洗毛精或杀虫剂。将犬预先调理14天。在第-12至-10天之间，用非杀虫性洗毛精给所有犬洗浴。在第-7天，用100只未进食猫蚤-猫栉头蚤侵染各只犬。在第-6天，彻底检查各只犬并且随后梳理去除跳蚤并计数跳蚤。基于跳蚤保留和/或行为选择研究中包括的犬。选择具有最高跳蚤计数的犬用于研究。保留至少30只跳蚤的犬包括在本研究中。根据所保留的跳蚤数将动物分成3批。在各批内，将犬随机分配至各具有3只犬的组(A-J)中。在第-1天称重所选的犬并且在第0天接受跳蚤治疗。此实例中所包括的5个治疗组提供于表3中，其中n开头的列是动物数。
表3
施用于犬的跳蚤治疗
| 组 | n | 治疗 | 施用率 | 剂量(mg/kg) |
| A | 3 | 对照-无治疗 | 0 | 0 |
| B | 3 | 30％w/v氰氟虫腙点涂剂 | 0.2ml/kg | 60 |
| H | 3 | 30％w/v氰氟虫腙/Gantrez | 0.2ml/kg | 60 |
| I | 3 | 悬浮液中的6％w/v氰氟虫腙/Gantrez复合物 | 1.0ml/kg | 60 |
| J | 3 | 具有5％聚合物的30％w/v氰氟虫腙猫用点涂剂 | 0.2ml/kg | 60 |
B和J组在肩胛之间的背侧中线处接受皮肤点涂(通过注射器)。氰氟虫腙/Gantrez粉末(H组)和氰氟虫腙/Gantrez复合物悬浮液(I组)沿背部直接施用(从适当容器倾倒或摇出)至皮肤，并且使用戴手套的手指擦涂于皮肤上。A组保留为未经治疗。所有氰氟虫腙治疗均以60mg/kg来给药。观察犬对治疗的任何即刻反应。注意观察调配物的行为和特征，其中在投与治疗后大致4和24小时观察治疗后的不良反应、皮肤刺激和测试调配物行为。其后，在第2-14天每天观察一次犬在治疗后的调配物可接受性、不良反应或皮肤刺激征象。在整个试验过程中每天观察犬的身体状况以部分上监视不适或损伤。
在第14天用100只成虫猫蚤侵染犬，并随后在第16天检查存活跳蚤。在第28天再侵染犬并且在第30天检查跳蚤，并随后视所观察的跳蚤控制活性而定定期再侵染，持续治疗后长达5个月。在各次侵染时，沿各只犬的横面中线施用100只未进食成虫跳蚤。在测试化合物组之前侵染阴性对照组(A组)。通过以相同顺序检查和梳理所述群组来回收跳蚤。在犬之间洗涤梳子并用酒精冲洗。在治疗组之间更换塑胶手套和围裙。
通过log(计数+1)来转换跳蚤计数，并且利用几何平均值使用(Yc-Yt)/Yc*100来计算治疗的功效百分比，其中Yc和Yt分别等于对照组和治疗组的平均计数。结果如下表4所示，其中n开头的列是动物数。
如表4中所示，用30％氰氟虫腙点涂调配物，以60mg/kg来治疗的犬(B组)在第114天几乎受到完全防跳蚤保护(97.7％功效)，并且在第142天保护功效为72.1％。总体而言，点涂调配物(B和J组)明显比所测试的其它高剂量粉末或悬浮液调配物(H和I组)的表现要好。
表4
投与各种测试组合物的犬的平均跳蚤梳理计数
1NT＝未测试。
2功效％
治疗：
A＝未经治疗
B＝30％氰氟虫腙点涂剂
H＝30％氰氟虫腙/Gantrez粉末
I＝6％氰氟虫腙/Grantrez复合物悬浮液
J＝具有5％聚合物的30％氰氟虫腙点涂剂
实例5
高剂量(2倍和3倍常规剂量)的杀体外寄生虫药对抗猫中猫蚤-猫栉头蚤的功效持续时间的评估
在此评估中，使用32只混合性别、年龄至少6个月的家养短毛猫来测试本文中所揭示的高剂量的杀体外寄生虫药。在投与实验治疗前60天，猫未经杀体外寄生虫药治疗。在预先调理阶段期间或在非方案中所述的研究时程期间，不向猫提供药物、洗浴、洗毛精或杀虫剂。将至少36只猫预先调理7天。在第-7天，用100只未进食猫蚤-猫栉头蚤侵染各只猫。在第-5天，彻底检查各只猫并且梳理去除跳蚤并计数跳蚤。根据跳蚤计数以递减顺序排列32只猫。由这一排列将猫分成4批，每批8只猫。将4批的各批中的8只猫随机分配至治疗组(A-H)中。在第-1天将猫称重并使其接受表5中所提供的治疗之一。
表5
施用于猫的跳蚤治疗
| 组 | 猫数 | 治疗 | 施用率，ml/kg | 剂量mg/kg |
| A | 4 | 未经治疗 | 0 | 0 |
| B | 4 | 20％w/v氰氟虫腙 | 0.200 | 40 |
| C | 4 | 30％w/v氰氟虫腙 | 0.270 | 80 |
| D | 4 | 30％w/v氰氟虫腙 | 0.400 | 120 |
| E | 4 | 10％w/v氟虫腈* | 0.075 | 7.5 |
| F | 4 | 10％w/v氟虫腈* | 0.225 | 22.5 |
| G | 4 | 10％w/v吡虫啉** | 0.100 | 10 |
| H | 4 | 10％w/v吡虫啉** | 0.300 | 30 |
*本实例中所用的氟虫腈调配物为如由梅里亚有限公司(佐治亚州杜鲁市)出售的
**本实例中所用的吡虫啉调配物为如由拜耳公司(堪萨斯州萧尼米什市)出售的
B-H组的施用法是使用一次性注射器来投与。剂量以单点形式施用于背侧颈部上颅底处。A组保留为未经治疗。观察猫对治疗的任何即刻反应，并且在大致4小时后观察猫治疗后的不良反应、皮肤刺激，和治疗时测试调配物的行为。在投与治疗后第1至14天，每天观察猫的反应和调配物可接受性。之后，在其余研究期间每天观察一次猫。在第14天，用100只成虫猫蚤侵染猫，随后在第16天检查跳蚤。在第28和30天，在第56和58天再一次再侵染和检查猫，随后每两周一次直至功效衰减。在各次侵染时，沿各只猫的背侧臀部施用100只未进食成虫跳蚤。在测试化合物组之前先侵染阴性对照组(A组)。以相同顺序检查和梳理所述群组来回收跳蚤。在猫之间洗涤梳子并用酒精冲洗，并且在治疗组之间更换乳胶手套。
通过log(计数+1)来转换跳蚤计数，并且利用几何平均值使用(Yc-Yt)/Yc*100来计算治疗的功效百分比，其中Yc和Yt分别等于对照组和治疗组的平均计数。结果如下表6所示。
如表6中所示，用较高剂量(2倍或3倍常规剂量)的3种所测试杀体外寄生虫药(氰氟虫腙、氟虫腈和吡虫啉)治疗的猫所经历的防跳蚤保护持续时间比以标准剂量治疗的猫长。
表6
投与高剂量率的氰氟虫腙、氟虫腈或吡虫啉的猫的平均跳蚤梳理计数
| 治疗组 | 第16天 | 第30天 | 第58天 | 第72天 | 第86天 | 第100天 | |
| A未经治疗 | G.M. | 52.5 | 63.4 | 54.1 | 66.3 | 57.9 | 59.0 |
| B | G.M. | 1.3 | 3.2 | 13.7 | 9.8 | 27.2 | 43.3 |
| 20％氰氟虫腙 | 功效％ | 97.4 | 94.9 | 74.7 | 85.2 | 53.1 | 26.5 |
| 40mg/kg | |||||||
| C | G.M. | 0.9 | 3.9 | 14.4 | 9.4 | 24.4 | 31.9 |
| 30％氰氟虫腙 | 功效％ | 98.3 | 93.9 | 73.4 | 85.8 | 57.8 | 45.9 |
| 80mg/kg | |||||||
| D | G.M. | 0.0 | 0.7 | 0.3 | 1.1 | 1.4 | 15.9 |
| 30％氰氟虫腙 | 功效％ | 100.0 | 98.9 | 99.4 | 98.4 | 97.5 | 73.1 |
| 120mg/kg | |||||||
| E | G.M. | 1.2 | 2.3 | 11.5 | 12.5 | 19.2 | 50.6 |
| 7.5mg氟虫腈*/kg | 功效％ | 97.7 | 96.4 | 78.8 | 81.1 | 66.9 | 14.3 |
| F | G.M. | 1.2 | 0.0 | 3.4 | 3.5 | 20.3 | 40.4 |
| 22.5mg氟虫腈*/kg | 功效％ | 97.8 | 100.0 | 93.8 | 94.7 | 64.9 | 31.5 |
| G | G.M. | 0.0 | 1.0 | 10.0 | 10.0 | 16.7 | 33.3 |
| 10mg吡虫啉**/kg | 功效％ | 100.0 | 98.5 | 81.4 | 84.8 | 71.1 | 43.5 |
| H | G.M. | 0.0 | 0.3 | 0.0 | 0.7 | 2.3 | 5.1 |
| 30mg吡虫啉/kg | 功效％ | 100.0 | 99.5 | 100.0 | 99.0 | 96.0 | 91.4 |
*本实例中所用的氟虫腈调配物为如由梅里亚有限公司(佐治亚州杜鲁市)出售的
**本实例中所用的吡虫啉调配物为如由拜耳公司(堪萨斯州萧尼米什市)出售的
实例6
在用多达3倍常规剂量的杀体外寄生虫药治疗的犬中对抗猫蚤-猫栉头蚤的控制持续时间的评估
在此评估中，使用32只年龄1至10岁的混合饲养的雄性或雌性犬。在研究前60天，犬未经杀体外寄生虫药治疗。在预先调理阶段期间或在非方案中所述的研究时程期间，不向犬提供药物、洗浴、洗毛精或杀虫剂。将至少36只犬预先调理14天。用非杀虫性洗毛精给所有犬洗浴(第-12至-8天)。在第-7天，用100只未进食猫蚤-猫栉头蚤侵染各只犬。在第-5天，彻底检查各只犬并且随后梳理去除跳蚤并计数跳蚤。基于跳蚤保留和/或行为选择研究中包括的犬。除将认为不易操作的犬排除外，选择32只具有最高跳蚤计数的犬用于研究。根据所保留的跳蚤数将犬分批，并且在各批内随机分配至各具有4只犬的8个组中。在第-1天将所选的犬称重并使其接受表7中所提供的跳蚤治疗之一。
表7
施用于犬的跳蚤治疗
| 组 | 犬数 | 治疗 | 施用率(ml/kg) | 剂量(mg/kg) |
| A | 4 | 对照-无治疗 | 0.0 | 0 |
| B | 4 | 15％氰氟虫腙 | 0.13 | 20 |
| C | 4 | 30％氰氟虫腙 | 0.40 | 120 |
| D | 4 | 30％氰氟虫腙 | 0.20 | 60 |
| E | 4 | 10％吡虫啉** | 0.10 | 10 |
| F | 4 | 10％吡虫啉** | 0.30 | 30 |
| G | 4 | 10％氟虫腈* | 0.07 | 7 |
| H | 4 | 10％氟虫腈* | 0.21 | 21 |
*本实例中所用的氟虫腈调配物为如由梅里亚有限公司(佐治亚州杜鲁市)出售的
**本实例中所用的吡虫啉调配物为如由拜耳公司(宾夕法尼亚州匹兹堡市(Pittsburgh，PA))出售的
B-H组的施用使用一次性注射器来投与。各只犬在肩胛之间的背侧中线处接受适当调配物的皮肤点涂(通过无针注射器)。A组保留为未经治疗。观察犬对治疗的任何即刻反应。在投与治疗后4小时观察治疗后的不良反应、皮肤刺激和测试调配物的行为。其后，在第1-14天每天一次观察犬在治疗后的调配物可接受性、不良反应或皮肤刺激征象。在整个试验过程中每天观察动物的身体状况。在第14天用100只成虫猫蚤-猫栉头蚤侵染犬，并随后在第16天检查存活跳蚤。在第28/30、56/58、70/72、84/86天再侵染/检查犬，并且随后以2周的时间间隔再次侵染和检查直至功效衰减。在各次侵染时，沿各只犬的横面中线施用100只未进食成虫跳蚤。在测试化合物组之前侵染阴性对照组(A组)。通过以相同顺序检查和梳理所述群组来回收跳蚤。在犬之间洗涤梳子并用酒精冲洗。在治疗组之间更换塑胶手套和围裙。
通过log(计数+1)来转换跳蚤计数，并且利用几何平均值使用(Yc-Yt)/Yc*100来计算治疗的功效百分比，其中Yc和Yt分别等于对照组和治疗组的平均计数。结果如下表8所示。
如表8中所示，提供3倍(60mg/kg)剂量(D组)氰氟虫腙的调配物与1倍(20mg/kg；组B)(由于先前天内的低功效而在第114和128天未测试)剂量相比，在第86、100、114和128天实质上更为有效；3倍剂量的氰氟虫腙在第128天的功效为96.5％。类似地，3倍(30mg/kg，F组)剂量的吡虫啉与1倍(10mg/kg，E组)剂量相比，在第72、86、100、114和128天实质上更为有效；3倍剂量的吡虫啉在第128天的功效为94.5％。
表8
投与高剂量率的氰氟虫腙、氟虫腈或吡虫啉的犬的平均跳蚤梳理计数
1MTF＝氰氟虫腙
2NT＝未测试。
a一只犬死亡第30天后N＝3。
*本实例中所用的氟虫腈调配物为如由梅里亚有限公司(佐治亚州杜鲁市)出售的
**本实例中所用的吡虫啉调配物为如由拜耳公司(宾夕法尼亚州匹兹堡市)出售的
实例7
高剂量(1.5倍、3倍、4倍、5倍和6倍常规剂量)的杀体外寄生虫药对抗猫中猫蚤-猫栉头蚤的功效持续时间的评估
在此评估中，使用48只混合性别、年龄至少6个月的家养短毛猫来测试本文中所揭示的高剂量的杀体外寄生虫药。在投与实验治疗前60天，猫未经杀体外寄生虫药治疗。在预先调理阶段期间或在非方案中所述的研究时程期间，不向猫提供药物、洗浴、洗毛精或杀虫剂。将至少48只猫预先调理14天。在第-8天，用100只未进食猫蚤-猫栉头蚤侵染各只猫。在第-6天，彻底检查各只猫并且梳理去除跳蚤并计数跳蚤。根据跳蚤计数以递减顺序排列48只猫。由这一排列将猫分成8批，每批6只猫。将8批的各批中的6只猫随机分配至治疗组(A-F)中。在第-1天将猫称重并使其接受表9中所提供的治疗之一。
表9
施用于猫的跳蚤治疗
| 组 | 猫数 | 治疗 | 施用率(mL/kg BW) | 氰氟虫腙剂量(mg/kg BW) |
| A | 8 | 未经治疗 | 0 | 0 |
| B | 8 | 35％氰氟虫腙 | 0.171 | 60 |
| C | 8 | 35％氰氟虫腙 | 0.343 | 120 |
| D | 8 | 35％氰氟虫腙 | 0.457 | 160 |
| E | 8 | 35％氰氟虫腙 | 0.571 | 200 |
| F | 8 | 35％氰氟虫腙 | 0.686 | 240 |
B-F组的施用是使用一次性注射器来投与。剂量以单点形式施用于背侧颈部上颅底处。A组保留为未经治疗。观察猫对治疗的任何即刻反应，并且在大致4小时后观察猫治疗后的不良反应、皮肤刺激，和治疗时测试调配物的行为。在投与治疗后第1至14天，每天观察猫的反应和调配物可接受性。其后，每天观察一次猫，持续剩余研究期。在第14天，用100只成虫猫蚤侵染猫，随后在第16天检查跳蚤。在第28和30天，第56和58天，第70和72天，第84和86天，和第98和100天再一次再侵染和检查猫。在各次侵染时，沿各只猫的侧面中线施用100只未进食成虫跳蚤。在测试化合物组之前侵染阴性对照组(A组)。通过以相同顺序检查和梳理所述群组来回收跳蚤。在猫之间洗涤梳子并用酒精冲洗，并且在治疗组之间更换乳胶手套。
通过log(计数+1)来转换跳蚤计数，并且利用几何平均值使用(Yc-Yt)/Yc*100来计算治疗的功效百分比，其中Yc和Yt分别等于对照组和治疗组的平均计数。结果如下表10所示。
如表10中所示，用较高剂量(5倍或6倍常规剂量)的氰氟虫腙治疗的猫经历的防跳蚤保护持续时间与用较低剂量治疗的猫相比更长。
表10
投与高剂量率的氰氟虫腙的猫的平均跳蚤梳理计数
| 治疗组 | 第16天 | 第30天 | 第58天 | 第72天 | 第86天 | 第100天 | |
| A未经治疗 | G.M. | 43.8 | 65.7 | 55.0 | 56.3 | 55.7 | 33.3 |
| B 35％w/v氰氟虫腙 | G.M. | 0.3 | 0.9 | 11.2 | 8.1 | 16.8 | 9.8 |
| 60mg ai/kg BW | 功效％ | 99.2 | 98.6 | 79.7 | 85.6 | 69.8 | 70.7 |
| C35％w/v氰氟虫腙 | G.M. | 0.1 | 0.3 | 10.0 | 84 | 19.1 | 12.9 |
| 120mg ai/kg BW | 功效％ | 99.8 | 99.5 | 81.9 | 85.1 | 65.8 | 61.1 |
| D 35％w/v氰氟虫腙 | G.M. | 0.1 | 0.0 | 8.4 | 7.4 | 18.5 | 11.6 |
| 160mg ai/kg BW | 功效％ | 99.8 | 100.0 | 84.7 | 86.9 | 66.7 | 65.3 |
| E 35％w/v氰氟虫腙 | G.M. | 0.0 | 0.1 | 3.9 | 7.6 | 2.2 | 8.7 |
| 200mg ai/kg BW | 功效％ | 100.0 | 99.9 | 92.8 | 86.5 | 96.1 | 73.8 |
| F 35％w/v氰氟虫腙 | G.M. | 0.1 | 0.0 | 2.9 | 4.5 | 2.8 | 8.2 |
| 240mg ai/kg BW | 功效％ | 99.8 | 100.0 | 94.7 | 92.0 | 94.9 | 75.4 |
实例8
用35％(w/v)剂量的氰氟虫腙杀体外寄生虫药治疗的犬中控制持续时间的评估
在此评估中，使用40只年龄2至9岁的成年雄性或雌性米格鲁犬。在研究前60天，犬未经杀体外寄生虫药治疗。在预先调理阶段期间或在非方案中所述的研究时程期间，不向犬提供药物、洗浴、洗毛精或杀虫剂。将至少42只犬预先调理10天。用非杀虫性洗毛精给所有犬洗浴(第-9天)。在第-8天，用100只未进食猫蚤-猫栉头蚤侵染各只犬。在第-6天，彻底检查各只犬并且随后梳理去除跳蚤并计数跳蚤。基于跳蚤保留和/或行为选择研究中包括的犬。选择40只具有最高跳蚤计数的犬用于研究。根据所保留的跳蚤数将犬分批，并且在各批内随机分配至各具有8只犬的5个组中。在第-1天将所选的犬称重并使其接受表11中所提供的跳蚤治疗之一。
表11
施用于犬的跳蚤治疗
| 组 | 犬数 | 治疗 | 施用率(ml/kg) | 剂量(mg/kg) |
| A | 8 | 对照-无治疗 | 0.0 | 0 |
| B | 8 | 35％氰氟虫腙(犬配方) | 0.086 | 30 |
| C | 8 | 35％氰氟虫腙(犬配方) | 0.171 | 60 |
| D | 8 | 35％氰氟虫腙(犬配方) | 0.343 | 120 |
| E | 8 | 35％氰氟虫腙(猫配方) | 0.171 | 60 |
B-E组的施用是使用一次性注射器来投与。各只犬在肩胛之间的背侧中线处接受适当调配物的皮肤点涂(通过无针注射器)。A组保留为未经治疗。观察犬对治疗的任何即刻反应。在治疗最后一只犬后，以大致每小时的时间间隔持续4小时观察治疗后的不良反应、皮肤刺激和测试调配物的行为。其后，每天观察一次犬直至最终跳蚤计数。在整个试验过程中每天观察动物的身体状况。
在第14天用100只成虫猫蚤-猫栉头蚤侵染犬，并随后在第16天检查存活跳蚤。在第28/30、56/58天再侵染/检查犬，并且随后以2周的时间间隔再次侵染和检查直至功效衰减。在各次侵染时，沿各只犬的横面中线施用100只未进食成虫跳蚤。在测试化合物组之前侵染阴性对照组(A组)。通过以相同顺序检查和梳理所述群组来回收跳蚤。在犬之间洗涤梳子并用酒精冲洗。在治疗组之间更换塑胶手套和围裙。
通过log(计数+1)来转换跳蚤计数，并且利用几何平均值使用(Yc-Yt)/Yc*100来计算治疗的功效百分比，其中Yc和Yt分别等于对照组和治疗组的平均计数。结果如下表12所示。
表12
投与高剂量率(35％)的氰氟虫腙的犬的平均跳蚤梳理计数
用35％w/v氰氟虫腙点涂调配物，以30至120mg/kg BW治疗犬提供至少90％残余跳蚤控制持续114天(30和60mg/kg剂量)至128天(120mg/kg和60mg/kg猫配方)。
实例9
给药调配物
表13和14显示用于犬(表13)和猫(表14)的以氰氟虫腙为主的调配物的活性成分量
表13
表14
实例10
含有吡虫腈的组合物的给药和施用
将动物背上的皮毛在肩胛之间分开直至可见皮肤。将含有吡虫腈的吸管尖施加于皮肤上并且在一或两点处轻轻挤压数次，进而将内含物排空至皮肤上。对较大犬而言，可在额外点向背部施用以防止溢流。
在表15B中，使用30mg/kg体重的吡虫腈最小剂量。虽然恒定浓度的吡虫腈(25％w/v)显示于表15A中，但也涵盖例如20％、21％、22％、23％、24％、26％、27％、28％、29％和30％等其它浓度用于本文中。
表15A
| 犬重量(kg) | 25％(w/v)溶液的体积(ml) |
| 2-4.5kg | 0.5-1 |
| ＞4.5-11kg | 1.5-2.5 |
| ＞11-22kg | 3-4.5 |
| ＞22-50kg | 5-9 |
| 大于50lg | 6-12 |
表15B
| 犬重量(kg) | 吡虫腈(mg/kg bw) |
| 2-4.5kg | 30-60 |
| ＞4.5-11kg | 30-70 |
| ＞11-22kg | 30-80 |
| ＞22-50kg | 30-90 |
| 大于50kg | 30-120 |
所属领域技术人员将清楚了解可在不背离组合物和方法的主旨或范围的情况下对本文中所述并且提供于上文实例中的组合物和方法进行各种修改和变化。
本申请案所提及的所有引用的专利和公开案均以全文引用的方式并入本文中。
Claims (60)
1.一种预防或治疗温血动物中的体外寄生虫侵染持续大于6周的方法，其包含：
向所述温血动物局部投与一种包含杀体外寄生虫药的组合物，所述杀体外寄生虫药的剂量是所述杀体外寄生虫药的常规剂量的约1.5至6倍。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述持续时间为8至20周。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述杀体外寄生虫药为氰氟虫腙(metaflumizone)、氟虫腈(fipronil)、吡虫啉(imidacloprid)、吡虫腈(pyriprole)、呋虫胺(dinotefuran)或其混合物。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述动物为犬或猫。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述杀体外寄生虫药为氰氟虫腙。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述动物为犬并且所述剂量为每公斤体重约35-120mg氰氟虫腙。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述剂量为每公斤体重约35-100mg氰氟虫腙。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述剂量为每公斤体重约40-80mg氰氟虫腙。
9.根据权利要求5至8中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物另外包含双甲脒(amitraz)。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述动物为猫并且所述剂量为每公斤体重约60-240mg氰氟虫腙。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述剂量为每公斤体重约70-160mg氰氟虫腙。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述剂量为每公斤体重约80-160mg氰氟虫腙。
13.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述杀体外寄生虫药为氟虫腈并且所述剂量为每公斤体重约10-50mg氟虫腈。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述剂量为每公斤体重约15-35mg氟虫腈。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述组合物另外包含烯虫酯(methoprene)。
16.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述杀体外寄生虫药为吡虫啉并且所述剂量为每公斤体重约15-60mg吡虫啉。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述剂量为每公斤体重约20-50mg吡虫啉。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述组合物另外包含氯菊酯(permethrin)。
19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中所述杀体外寄生虫药的单位剂量比所述杀体外寄生虫药的常规剂量浓1.5至5倍。
20.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包含26％-40％w/v氰氟虫腙。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合物包含约30％w/v氰氟虫腙。
22.根据权利要求1至21中任一权利要求所述的方法，其中每单位动物体重的所述组合物的体积为0.1mL/kg至1mL/kg。
23.根据权利要求1至22中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物另外包含架桥剂、表面活性剂或载体溶剂中的至少一者。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物包含约30％w/v氰氟虫腙、二甲亚砜和γ-己内酯。
25.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其包含：
向所述温血动物局部投与一种组合物，所述组合物包含以重量体积比计的以下各物：
(a)约5％至约40％的杀体外寄生虫药；
(b)约5％至约25％的架桥剂；
(c)约0％至约15％的表面活性剂；和
(d)约5％至约80％的载体溶剂或溶剂混合物；
其中所述杀体外寄生虫药的剂量是所述杀体外寄生虫药的常规剂量的约1.5至5倍。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述杀体外寄生虫药为氰氟虫腙。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述组合物另外包含双甲脒。
28.根据权利要求25至27中任一权利要求所述的方法，其中所述载体溶剂包含γ-己内酯。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述载体溶剂另外包含N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述载体溶剂另外包含乙酸1-甲氧基-2-丙酯。
31.根据权利要求28至30中任一权利要求所述的方法，其中所述载体溶剂另外包含桉树脑(eucalyptol)。
32.根据权利要求25至31中任一权利要求所述的方法，其中所述架桥剂为二甲亚砜(DMSO)。
33.一种组合物，其包含以重量体积比计的以下各物：
(a)26％至约40％的氰氟虫腙；
(b)约4％至约25％的架桥剂；
(c)约0％至约15％的表向活性剂；和
(d)约5％至约70％的载体溶剂或溶剂混合物。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中氰氟虫腙以重量体积比计以约30％存在。
35.根据权利要求33或34所述的组合物，其中所述架桥剂选自由以下组成的群组：烷基甲基亚砜、二甲亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜、十四烷基甲基亚砜、吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-(2-羟基乙基)吡咯烷酮、月桂氮酮(laurocapram)、溶剂、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和四氢糠醇。
36.根据权利要求33或34所述的组合物，其中所述架桥剂选自由L-氨基酸、二甲亚砜(DMSO)和脂肪酸组成的群组。
37.根据权利要求33至36中任一权利要求所述的组合物，其中所述表面活性剂选自由以下组成的群组：醇烷氧基化物表面活性剂、壬基酚乙氧基化物、阴离子或阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂。
38.根据权利要求33至37中任一权利要求所述的组合物，其中所述载体溶剂选自由以下组成的群组：稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂和媒剂，化合物或组合物与其一起投与。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述载体溶剂选自由以下组成的群组：石油、动物油、植物油、花生油、大豆油、矿物油和芝麻油。
40.根据权利要求38所述的组合物，其中所述载体溶剂包含γ-己内酯。
41.根据权利要求40所述的组合物，其另外包含选自由以下组成的群组的第二载体溶剂：N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺、桉树脑、异山梨醇二甲醚、己二酸二异丙酯和乙酸1-甲氧基-2-丙酯。
42.根据权利要求33所述的组合物，其包含以重量体积比计的27％至40％的氰氟虫腙、约10％的所述架桥剂二甲亚砜、和在约45％与约60％之间的所述载体溶剂γ-己内酯。
43.根据权利要求33至42中任一权利要求所述的组合物，其另外包含选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞和EDTA组成的群组的防腐剂。
44.根据权利要求33至43中任一权利要求所述的组合物，其另外包含聚合剂。
45.根据权利要求33至44中任一权利要求所述的组合物，其中所述杀体外寄生虫药以100-500mg/mL的浓度存在。
46.根据权利要求33至45中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物的总体积小于约13mL。
47.根据权利要求33至46中任一权利要求所述的组合物，其另外包含选自由以下组成的群组的聚合剂：胶体二氧化硅、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、羧基化乙酸乙烯酯三聚物、聚乙烯基丙烯(PVP)/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基甲基醚、聚(乙烯基甲基醚/顺丁烯二酸酐)、聚乙烯基甲基醚/顺丁烯二酸酐共聚物的乙酯或丁酯、和PVM/MA共聚物的乙酯或丁酯。
48.根据权利要求33至47中任一权利要求所述的组合物，其另外包含双甲脒。
49.一种用于预防或治疗温血动物中的体外寄生虫侵染的试剂盒，其包含杀体外寄生虫药的局部单位剂量调配物，所述调配物包含以重量体积比计的以下各物：
(a)约5％至约40％的杀体外寄生虫药；
(b)约5％至约25％的架桥剂；
(c)约0％至约15％的表面活性剂；和
(d)约5％至约80％的载体溶剂或溶剂混合物；
其中所述单位剂量所包含的所述杀体外寄生虫药的量是所述杀体外寄生虫药的常规剂量的约1.5至5倍。
50.根据权利要求49所述的试剂盒，其中所述杀体外寄生虫药为氰氟虫腙、氟虫腈、吡虫啉、吡虫腈、呋虫胺或其混合物。
51.根据权利要求50所述的试剂盒，其中所述杀体外寄生虫药为氰氟虫腙，所述动物为犬并且所述单位剂量包含每公斤待投与给所述组合物的所述犬的体重在约30mg与约120mg之间的氰氟虫腙。
52.根据权利要求51所述的试剂盒，其中所述调配物另外包含双甲脒。
53.根据权利要求50所述的试剂盒，其中所述杀体外寄生虫药为氰氟虫腙，所述动物为猫并且所述单次剂量包含每公斤待投与给所述组合物的所述猫的体重在约60mg与约240mg之间的氰氟虫腙。
54.根据权利要求50所述的试剂盒，其中所述杀体外寄生虫药为吡虫啉，所述动物为猫或犬并且所述单次剂量包含每公斤待投与给所述组合物的所述猫或犬的体重在约15mg与约100mg之间的吡虫啉。
55.根据权利要求54所述的试剂盒，其中所述动物为犬并且所述调配物另外包含氯菊酯。
56.根据权利要求50所述的试剂盒，其中所述杀体外寄生虫药为氟虫腈，所述动物为猫或犬并且所述单次剂量包含每公斤待投与给所述组合物的所述猫或犬的体重在约10mg与约100mg之间的氟虫腈。
57.根据权利要求56所述的试剂盒，其中所述动物为犬并且所述调配物另外包含烯虫酯。
58.根据权利要求49至57中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述单位剂量有效预防或治疗所述温血动物中的所述体外寄生虫侵染持续大于约6周。
59.一种包含杀体外寄生虫药的组合物的用途，其用于制造用于局部投药以治疗或预防温血动物中的体外寄生虫侵染持续大于6周的药剂，其中所述杀体外寄生虫药是以为所述杀体外寄生虫约的常规剂量的约1.5至6倍的剂量存在。
60.一种包含杀体外寄生虫药的局部组合物，所述杀体外寄生虫药的剂量是所述杀体外寄生虫药的常规剂量的约1.5至6倍，所述组合物是用于治疗或预防温血动物中的体外寄生虫侵染持续大于6周。
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