KR20090110928A

KR20090110928A - 당뇨병, 비만증 또는 동맥경화증의 치료제 또는 예방제

Info

Publication number: KR20090110928A
Application number: KR1020097018325A
Authority: KR
Inventors: 노보루 후루카와; 야스코 메라; 다카시 카와이; 무츠요시 마츠시타; 나오토 오가와; 유카코 스미다; 지히로 오쿠마; 다카히로 하타
Original assignee: 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
Priority date: 2004-07-16
Filing date: 2005-07-06
Publication date: 2009-10-23
Also published as: RU2007105750A; EP2397129A1; EP1769793A4; BRPI0513368A; AU2005264301B2; MX2007000397A; KR20070036126A; JPWO2006008962A1; CA2574006A1; EP1769793A1; JP2012167110A; AU2005264301A1; WO2006008962A1; RU2376015C2

Abstract

하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염은, 뛰어난 항당뇨 활성, 항비만 활성, 및 항동맥경화 활성을 가진다. 화학식 (1) 의 화합물을 활성 성분으로서 함유한 의약은 따라서, 당뇨병 (특히 인슐린 비의존성 당뇨병), 비만증 (특히 내장 지방형 비만증) 또는 동맥경화증의 예방제 또는 치료제로서 유용하다:

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당뇨병, 비만증, 동맥경화증

Description

당뇨병, 비만증 또는 동맥경화증의 치료제 또는 예방제 {THERAPEUTIC OR PREVENTIVE DRUG FOR DIABETES, OBESITY, OR ARTERIOSCLEROSIS}

본 발명은 당뇨병, 비만증 혹은 동맥경화증의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.

당뇨병은 혈당값의 제어가 곤란해지는 병으로, 종종 말초 신경 장해 등을 병발시키는 대표적인 성인병의 하나이다. 당뇨병은 인슐린 의존형 당뇨병 (이하, 1 형 당뇨병이라 함) 과 인슐린 비의존형 당뇨병 (이하, 2 형 당뇨병이라 함) 으로 분류된다. 일본인의 당뇨병의 대부분은 2 형 당뇨병이다. 2 형 당뇨병은 1 형 당뇨병에 비하여 생활 습관 및 노화의 영향이 매우 크고, 중년 또는 고령의 비만자에게 발병하기 쉽다.

비만은 장기간에 걸쳐 섭취 에너지량이 소비 에너지량보다도 많은 결과 지방 세포 조직이 전신적으로 증가된 것을 특징으로 하는 상태이다. 비만은 두 카테고리로 분류된다: 내장 지방형 비만 및 피하 지방형 비만. 내장 지방형 비만은, 대망 및 장간막 주위에 존재하는 복강 내 지방의 축적량이 증가하는 비만 유형으로, 당뇨병 (특히, 인슐린 저항성을 수반하는 2 형 당뇨병), 동맥경화증, 간장 병, 심장병 등을 일으키는 원흉으로 여겨져, 현대 사회에서 큰 문제가 되고 있다.

동맥경화는 일반적으로, 국소적으로 비후 증식된 동맥벽에 지방 및 칼슘염이 침착됨으로써 혈관벽의 탄성 섬유가 파괴되어 혈관의 탄력성이 소실된 상태를 말하며, 일종의 생활 습관병으로 분류되고 있다. 동맥경화의 위험 인자는, 혈청 콜레스테롤 및 혈전 뿐만 아니라, 비만 및 당뇨병을 포함한 여러 다른 요소이다.

상기와 같이, 동맥경화, 비만, 및 당뇨병은 서로 깊은 관계가 있지만, 식사 요법 및 운동 요법과 더불어 각종 약학적 제제가 이들 질환의 치료 및 예방에 사용되고 있다.

국제 공보 WO 2003/0725322 는 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 개시하고 있으며:

상기 화합물이 MTP 억제 작용, apo-B 분비 억제 작용, 트리글리세라이드 저하 작용 등을 가져, 고지혈증 치료약으로서 유용함을 기재하고 있다.

본 발명은, 우수한 항당뇨 작용, 항-비만 작용 및 항-동맥경화 작용을 갖는, 당뇨병 (특히 2 형 당뇨병), 비만증 (특히 내장 지방형 비만증), 또는 동맥경화증의 예방제 또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 집중적으로 연구한 결과, 상기 국제 공보 WO 2003/0725322 에 기재된 에스테르 구조를 갖는 광범위한 화합물 중, 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물이, 예상외로 매우 우수한 항당뇨 효과 (특히 항-2 형 당뇨병 효과), 항-비만 효과 (특히 항-내장 지방형 비만 효과) 및 항-동맥경화 효과를 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다:

즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

(1) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 활성 성분으로서 함유하는 당뇨병의 예방제 또는 치료제:

;

(2) 상기 (1) 에 있어서, 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 예방제 또는 치료제;

(3) 상기 (2) 에 있어서, 당뇨병이 비만증 또는/및 동맥경화증을 수반하는 예방제 또는 치료제;

(4) 상기 (3) 에 있어서, 비만증 또는/및 동맥경화증을 억제하는 예방제 또는 치료제;

(5) 상기 (3) 또는 (4) 에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 예방제 또는 치료제;

(6) 상기 (2) ∼ (5) 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 인슐린 저항성인 예방제 또는 치료제;

(7) 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방제 또는 치료제;

(8) 상기 (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방제 또는 치료제;

(9) 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 활성 성분으로서 함유하는 비만증의 예방제 또는 치료제:

;

(10) 상기 (9) 에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 예방제 또는 치료제;

(11) 상기 (10) 에 있어서, 내장 지방형 비만증이, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 수반하는 예방제 또는 치료제;

(12) 상기 (11) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 억제하는 예방제 또는 치료제;

(13) 상기 (11) 또는 (12) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 인슐린 저항성인 예방제 또는 치료제;

(14) 상기 (9) ∼ (13) 중 어느 하나에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방제 또는 치료제;

(15) 상기 (9) ∼ (14) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화 합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방제 또는 치료제;

(16) 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 활성 성분으로서 함유하는 동맥경화증의 예방제 또는 치료제:

;

(17) 상기 (16) 에 있어서, 동맥경화증이 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 내장 지방형 비만증을 수반하는 예방제 또는 치료제;

(18) 상기 (17) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 내장 지방형 비만증을 억제하는 예방제 또는 치료제;

(19) 상기 (17) 또는 (18) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 인슐린 저항성인 예방제 또는 치료제;

(20) 상기 (16) ∼ (19) 중 어느 하나에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방제 또는 치료제; 및

(21) 상기 (16) ∼ (20) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방제 또는 치료제.

또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

(22) 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도:

;

(23) 상기 (22) 에 있어서, 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 용도;

(24) 상기 (23) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 비만증 또는/및 동맥경화증을 수반하는 용도;

(25) 상기 (24) 에 있어서, 비만증 또는/및 동맥경화증을 억제하는 용도;

(26) 상기 (24) 또는 (25) 에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 용도;

(27) 상기 (23) ∼ (26) 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 인슐린 저항성인 용도;

(28) 상기 (22) ∼ (27) 중 어느 하나에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 용도;

(29) 상기 (22) ∼ (28) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화 합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 용도;

(30) 비만증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도:

;

(31) 상기 (30) 에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 용도;

(32) 상기 (31) 에 있어서, 내장 지방형 비만증이 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 수반하는 용도;

(33) 상기 (32) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 억제하는 용도;

(34) 상기 (32) 또는 (33) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 인슐린 저항성인 용도;

(35) 상기 (30) ∼ (34) 중 어느 하나에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 용도;

(36) 상기 (30) ∼ (35) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화 합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 용도;

(37) 동맥경화증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도:

;

(38) 상기 (37) 에 있어서, 동맥경화증이 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 내장 지방형 비만증을 수반하는 용도;

(39) 상기 (38) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 억제하는 용도;

(40) 상기 (38) 또는 (39) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 인슐린 저항성인 용도;

(41) 상기 (37) ∼ (40) 중 어느 하나에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 용도;

(42) 상기 (37) ∼ (41) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 용도.

또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

(43) 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료 방법:

;

(44) 상기 (43) 에 있어서, 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 예방 또는 치료 방법;

(45) 상기 (44) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 비만증 또는/및 동맥경화증을 수반하는 예방 또는 치료 방법;

(46) 상기 (45) 에 있어서, 비만증 또는/및 동맥경화증을 억제하는 예방 또는 치료 방법;

(47) 상기 (45) 또는 (46) 에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 예방 또는 치료 방법;

(48) 상기 (44) ∼ (47) 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 인슐린 저항성인 예방 또는 치료 방법;

(49) 상기 (43) ∼ (48) 중 어느 하나에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방 또는 치료 방법;

(50) 상기 (43) ∼ (49) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방 또는 치료 방법;

(51) 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 비만증의 예방 또는 치료 방법:

;

(52) 상기 (51) 에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 예방 또는 치료 방법;

(53) 상기 (52) 에 있어서, 내장 지방형 비만증이 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 수반하는 예방 또는 치료 방법;

(54) 상기 (53) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 억제하는 예방 또는 치료 방법;

(55) 상기 (53) 또는 (54) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 인슐린 저 항성인 예방 또는 치료 방법;

(56) 상기 (51) ∼ (55) 중 어느 하나에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방 또는 치료 방법;

(57) 상기 (51) ∼ (56) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방 또는 치료 방법;

(58) 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 동맥경화증의 예방 또는 치료 방법:

;

(59) 상기 (58) 에 있어서, 동맥경화증이 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 내장 지방형 비만증을 수반하는 예방 또는 치료 방법;

(60) 상기 (59) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 내장 지방형 비만증을 억제하는 예방 또는 치료 방법;

(61) 상기 (59) 또는 (60) 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 인슐린 저항성인 예방 또는 치료 방법;

(62) 상기 (58) ∼ (61) 중 어느 하나에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방 또는 치료 방법;

(63) 상기 (58) ∼ (62) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방 또는 치료 방법.

발명의 효과

본 발명의 활성 성분인 화학식 (1) 로 표시되는 화합물은 매우 우수한 항당뇨 효과를 가지며, 무엇보다도 2 형 당뇨병, 특히 인슐린 저항성인 2 형 당뇨병에 대하여 효과적이다. 또한, 본 발명의 활성 성분인 화학식 (1) 로 표시되는 화합물은 매우 우수한 항-비만 효과를 가지며, 무엇보다도 내장 지방형 비만증에 효과적이다. 또한, 본 발명의 활성 성분인 화학식 (1) 로 표시되는 화합물은 매우 우수한 항-동맥경화 효과를 가진다. 특히, 본 발명의 활성 성분인 화학식 (1) 로 표시되는 화합물은, 당뇨병 (특히 2 형 당뇨병, 그 중에서도 인슐린 저항성인 2 형 당뇨병), 비만증 (특히 내장 지방형 비만증), 및/또는 동맥경화증을 동시에 예방 또는 치료하는 효과를 가진다. 본 발명의 활성 성분인 화학식 (1) 로 표시되는 화합물은, 간장의 기능 장애와 같은 어떠한 특정한 부작용도 유발하지 않기 때문에 안전하게 사용할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 활성 성분인 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 화학명은, 2-(2-{3-디메틸카르바모일-4-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)아미노]페닐}아세톡시메틸)-2-페닐말론산 디에틸 에스테르 (이하, 화합물 (1) 로 약기) 이다.

"약학적 허용 염" 으로는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 및 질산염 등의 각종 무기산염; 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 락트산염, 말산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 및 아스코르브산염 등의 각종 유기산염; 아스파라긴산염 및 글루타민산염 등의 각종 아미노산과의 염이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 의 약학적 허용 염으로는, 화합물 (1) 의 분자내 염 및 부가물, 및 이의 착물, 함수물, 용매화물 및 수화물이 포함된다. 경우에 따라서는, 그 대사물도 포함될 수 있다.

본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 은, 국제 공보 WO 2003/0725322 의 실시예 2 - 5 에 기재된 공지 화합물이며, 동일 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 은, 전신적 혹은 국소적으로, 및 경구 혹은 비경구로 투여된다. 투여량은, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 증상, 치료 효과 등에 따라 상이하지만, 통상 성인 1 인당, 0.1㎎ 내지 1g 의 범위, 바람직하게는 0.5 내지 30㎎ 의 범위에서, 1 일 1 회 내지 수회, 바람직하게는 1 일 1 회가 투여된다. 본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 은, 인간은 물론 동물, 특히 포유류의 상기 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.

본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 을, 필요에 따라 약학적 허용 담체 및 기타 첨가제와 함께, 상기 질환의 예방 또는 치료용 의약으로 제조할 수 있다. 상기 예방 또는 치료용 의약의 투여 형태로는, 정제, 환제, 산제, 과립제, 좌제, 주사제, 점안제, 액제, 캡슐제, 트로키제, 에어로졸, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼 및 시럽제 등을 들 수 있다.

본 발명의 예방제 또는 치료제를, 예를 들어 정제, 환제, 산제, 과립제 등의 고형 제제 형태로 제조할 경우, 사용가능한 첨가제로는 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 및 무수 규산 분말 등을 들 수 있다. 본 발명의 제제를 정제 또는 환제 형태로 제조하는 경우에는, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 상기 제제를 코팅하거나, 또는 다중층 정제로 제조할 수 있다.

본 발명의 예방제 또는 치료제를 과립 또는 정제 등의 고형 제제로 제조하는 방법은 하기와 같다.

1. 과립화 공정

(1) 활성 성분으로서 적당량의 화합물 (1) 을, 아세톤, 무수 에탄올 등의 적당한 유기 용매 또는 이들의 혼합 용매에 용해시킨다. 상기 유기 용매의 양은 다음 공정에서 첨가되는 수용성 중합체를 용해시키기에 충분해야 한다. 그러나, 불필요하게 많은 용매를 사용한 경우, 이후의 조작이 번잡해질 뿐만 아니라, 제제에도 일부 바람직하지 않은 영향을 미친다. 용매의 적절한 사용량은, 중합 체 중량의 1 내지 2 배이다. 교반에 의한 용해는, 예를 들어 프로펠러 믹서를 사용하여 행할 수 있다.

(2) 유기 용매 중 적당량의 화합물 (1) 의 용액에 수용성 중합체를 첨가하고, 추가로 교반 혼합하여, 화합물 (1) 과 수용성 중합체 모두를 충분히 용해시킨다. 용해를 촉진시키기 위하여, 필요에 따라 용매를 가열할 수 있다.

(3) 이와 별도로, 혼합 교반기 등을 사용하여, 부형제로서의 경질 무수 규산 등의 무기 다공성 물질 및 필요에 따라 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 등의 붕해제를 교반 혼합한다.

(4) 상기 (3) 에서 제조한 무기 다공성 물질 및 붕해제의 혼합물 및 화합물 (1) 의 용액 및 중합체를 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 통상적인 방법에 따라 과립화한다.

조작성 측면에서, 상기 (2) 에서 수득된 용액을 상기 (3) 에서 수득된 혼합물에 첨가한 후 혼합하는 것이 바람직하지만, 혼합 방법이 그에 제한되는 것은 아니며, 상기 (3) 에서 수득된 혼합물을 상기 (2) 에서 수득된 용액에 첨가함으로써 혼합하는 것도 가능하다.

(5) 이어서, 혼합물을 과립화한 후, 예컨대 진공 건조에 의해 감압 하 또는 상압 하에서 유기 용매를 증류시킨다.

(6) 마지막으로, 체 등을 이용하여 건조 과립물을 크기 분류하여 과립을 수득한다.

상기 조작 (1) 에서 사용하는 유기 용매로는, 활성 성분으로서의 화합물 (1) 및 중합체를 용해시킬 수 있는 것이면 한정되지 않고, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올, 모노메톡시에탄올 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 알코올; 아세톤 및 메틸케톤 등의 케톤류; 및 이의 혼합물이 포함된다. 아세톤 등의 케톤류 및 무수 에탄올 등의 알코올류 등 끓는점이 낮은 용매가 바람직하고, 특히 아세톤, 무수 에탄올, 및 그 혼합물이 바람직하다. 필요에 따라 이들 용매에 물을 첨가할 수 있다.

2. 타정 공정

정제를 원할 때에는, 상기 과립화 공정에서 얻어진 크기 분류된 과립물에 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 및 가교 폴리비닐피롤리돈 등의 붕해제, 및 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제를 첨가하여 균일하게 혼합한 후, 통상적인 방법에 따라 타정함으로써 정제를 수득한다.

고형 제제에 활성 성분으로서 함유되는 화합물 (1) 의 양은, 투여 형태, 투여 방법, 담체, 및 피투여자의 연령, 체중 등에 따라 상이하고, 각각의 조건/환경에 따라 결정할 수 있으며 한정되는 것은 아니다. 화합물 (1) 의 양은 제제 전체량에 대하여, 통상 0.1 내지 20% (w/w), 바람직하게는 1 내지 8% (w/w) 이다. 그 비율이 0.1% (w/w) 미만일 경우 제제의 약학적 효능을 기대할 수 없고, 그 비율이 20% (w/w) 초과인 경우에는, 고체 분산물로서의 충분한 효과를 발휘할 수 없다.

본 발명의 고형 제제에 있어서 수용성 중합체의 배합량은, 고체 분산물로서 충분한 효과를 얻기 위하여, 활성 성분으로서의 화합물 (1) 의 단위 중량 당 3 내지 100 중량부, 바람직하게는 3 내지 50 중량부, 더욱 바람직하게는 3 내지 20 중 량부이고; 폴리비닐피롤리돈을 사용할 경우에는 그 양이 화합물 (1) 의 단위 중량 당 3 내지 20 중량부, 바람직하게는 8 내지 12 중량부이고; 히드록시프로필셀룰로오스를 사용할 경우, 그 양은 화합물 (1) 의 단위 중량 당 특히 바람직하게는 6 내지 15 중량부이다.

본 발명의 고형 제제로서 충분한 효과를 얻기 위하여, 무기 다공성 물질의 양은 화합물 (1) 의 단위 중량 당 바람직하게는 4 내지 14 중량부, 더욱 바람직하게는 6 내지 13 중량부, 보다 더 바람직하게는 7 내지 11 중량부이다.

본 발명의 고형 제제로서 충분한 효과를 얻기 위하여, 붕해제의 양은, 활성 성분으로서의 화합물 (1) 의 단위 중량 당 바람직하게는 1 내지 10 중량부, 특히 바람직하게는 3 내지 7 중량부이다. 바람직한 붕해제는 가교 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈) 이다.

상기 방식으로 제조된 "고형 제제" 는 "중질(고밀도)" 이며, 정제로서 뿐만 아니라 그 자체로 경구용 약학 제제로서 사용될 수도 있다. 또한, 고형 제제를 통상적인 방법에 따라 세립제, 미세 과립, 과립, 캡슐제 및 액제 등의 약학 제제로 만들 수도 있다.

산제, 과립제, 캡슐제 등의 제제를 원할 경우, 상기 방법에 의해 얻어진 크기 분류된 과립에, 적절한 부형제, 붕해제, 윤활제, 계면활성제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 따라 제조함으로써 그러한 제제를 용이하게 얻을 수 있다. 이들 제조 방법은 당업자에게 주지 및 관용이며, 제제의 형태에 따라 적절한 방법을 채용할 수 있다.

당의정 등을 원하는 경우, 정제 표면을 적당한 코팅 조성물로 코팅할 수 있다.

통상, 약학적 활성 성분으로서의 화합물 (1) 은 수난용성 내지 수불용성이므로, 투여량 중 실제로 혈중으로 흡수되는 비율이 작아, 생체이용률이 낮다는 결점을 가진다. 그러나, 본 발명의 고형 제제는, 용해도, 경구 흡수성, 및 혈액 중으로의 흡수성이 탁월하므로, 화합물 (1) 의 생체이용률이 현저히 개선되었다.

본 발명의 고형 제제는 용해도만 개선된 것이 아니라 탁월한 안정성을 유지한다.

본 발명의 고형 제제는 다른 약학 제제와 병용할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분으로서 화합물 (1) 을 함유한 본 발명의 고형 제제를 다른 고지혈증 치료약과 병용할 수 있다. 이 경우, 본 발명의 고형 제제 및 고지혈증 치료약을 별도로 복용할 수 있거나, 혹은 양자를 함유한 합제로서 사용할 수도 있다.

본 발명의 예방제 또는 치료제의 바람직한 제제로는, 화합물 (1) 을 용매에 용해시킨 후 첨가제를 첨가하여 수득된 액상, 반고형상 또는 고형상의 내용물이 충전된 경질 캡슐제 및 연질 캡슐제가 포함된다.

경질 캡슐제는, 예를 들어 화합물 (1) 을 포함한 산제 또는 상기 과립을, 젤라틴, 풀룰란 및 셀룰로오스 등의 식용 필름으로 성형된, 예컨대 경질 캡슐 (00 호, 0 호, 1 호, 2 호, 3 호, 4 호, 5 호 캡슐 등) 에 충전함으로써 수득가능하다.

연질 캡슐제는, 예를 들어 캡슐 기재로부터 통상적인 방법에 의해 일정한 두께의 필름을 제조하고, 생성된 필름 2 시트를 좌우 대칭의 회전하는 금속제의 금형 사이에 끼워 연질 캡슐의 외피로 성형하면서, 화합물 (1) 을 용매에 용해시키고, 필요에 따라 첨가제를 첨가한 용액을 연질 캡슐의 외피에 충전하고, 예를 들어 금속 금형의 회전에 의해 연질 캡슐의 외피를 용접 밀봉시키면서 펀칭하고, 건조하여 수득할 수 있다.

상기 용매로는, 정제수, 에탄올 및 식물유 등이 있고, 그 중에서도 에탄올 또는 정제수와 에탄올의 혼합액이 바람직하고, 무수 에탄올이 특히 바람직하다. 캡슐제 제조에 통상 사용되는 첨가제를 특별히 제한없이 사용할 수 있다. 상기 첨가제로는, 지방산의 프로필렌글리콜 에스테르류; 폴리에틸렌 글리콜 200 ∼ 600 등의 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 이의 글리세라이드, 및 중쇄(middle-chain) 지방산 트리글리세라이드; 스테아릴알코올, 세타놀, 및 폴리에틸렌글리콜 등의 알코올/다가 알코올류 및 그 에스테르; 참기름, 대두유, 땅콩유, 옥수수유, 경화유, 파라핀유, 및 표백 밀랍 등의 유지류; 및 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 스테아르산, 팔미트산, 및 미리스트산 등의 지방산 및 그 유도체 등이 포함되고, 이는 액상 또는 반고형상의 내용물의 제조에 적절하다. 본 발명의 캡슐제에 있어서는, 지방산의 프로필렌글리콜 에스테르류가 첨가제로서 바람직하다. 지방산의 프로필렌글리콜 에스테르류로는, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capmul PG-8 (상품명), Sefol 218 (상품명), Capryol 90 (상품명)), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (Lauroglycol FCC (상품명)), 프로필렌 글리콜 모노올리에이트 (Myverol P-O6 (상품명)), 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트 (Propymuls (상품명)), 프로필렌 글리콜 디카프릴레 이트/디카프레이트 (Captex (등록 상표) 200 (상품명)), 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 디스테아레이트 및 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트 (Captex (등록 상표) 800 (상품명)) 을 예로 들 수 있다. 본 발명의 캡슐 기재로 사용되는 재료로는, 특별히 한정되지 않지만, 한천, 알긴산염, 전분, 잔탄 및 덱스트란 등 천연 다당류; 젤라틴 및 카세인 등의 단백질; 당 알코올류, 예컨대 전분 (예를 들어, 옥수수 전분 등) 유래의 것; 히드록시 전분, 풀룰란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올 및 그 유도체, 폴리아크릴 유도체, 폴리비닐피롤리돈 및 그 유도체, 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 화학 처리품; 정제수 등의 용매가 포함된다.

본 발명의 예방제 또는 치료제가, 예컨대 약학적 허용 에멀전, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등의 경구 투여용 액체 제제인 경우, 사용되는 희석제의 예로는, 정제수, 에탄올, 식물유 및 유화제 등을 들 수 있다. 액체 제제에 있어서 희석제 이외에 침윤제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 방부제 등과 같은 보조제를 혼합할 수 있다.

본 발명의 예방제 또는 치료제가 주사제 등의 비경구 제제인 경우, 사용되는 첨가제의 예로 무균 수성 혹은 비수성 용액제, 가용화제, 현탁제 및 유화제가 포함된다. 수성 용액제, 가용화제 및 현탁제의 예로는, 주사용 증류수; 등장 염화나트륨 용액, 시클로덱스트린 및 그 유도체; 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민 및 트리에틸아민 등의 유기 아민류, 및 무기 알칼리 용액이 포함된다. 수성 용액제를 사용하는 경우, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 또는 에탄올과 같은 알코올을 추가로 첨가할 수 있다. 가용화제의 예로서, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 및 자당 지방산 에스테르 등의 계면활성제 (혼합 미셀 형성), 레시틴 및 수소첨가 레시틴 (리포솜 형성) 이 포함된다. 본 발명의 비경구 제제를, 식물유 등의 비수성 용매 및 레시틴, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)글리콜 등의 유화제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 에멀전 제제로 만들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 당뇨병이란 혈당값이 높아지는 병을 말하고, 1 형 당뇨병 및 2 형 당뇨병을 들 수 있는데, 특히 2 형 당뇨병을 말한다. 2 형 당뇨병은, 당의 말초 세포로의 유입이 감소하여 혈당값이 오르는 질병이다. 그 원인으로는, 췌장 β 세포로부터 인슐린 분비량의 저하 및 말초 세포에서의 인슐린 저항성 (인슐린 효과의 약화) 등을 들 수 있다. 인슐린 저항성을 수반하는 2 형 당뇨병에 있어서, 인슐린 저항성이 높아지면 인슐린 분비가 과잉이 되어 혈중의 인슐린값도 높아진다. 본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 은, 특히 인슐린 저항성을 수반하는 2 형 당뇨병에 대하여 현저한 효과를 나타낸다.

과혈당에 있어서 잉여 글루코스는 지질 형태로 축적되므로, 2 형 당뇨병은 동시에 비만 (특히 내장 지방형 비만) 을 유발할 수 있다. 또한, 고혈당은 혈관벽 매트릭스 단백질을 증가시키고 석회화를 일으키므로 동맥경화를 유발할 수도 있다. 본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 은, 2 형 당뇨병을 예방 또는 치료할 뿐만 아니라, 2 형 당뇨병 (특히 인슐린 저항성을 수반하는 2 형 당뇨병) 에 수반하는 비만증 (특히 내장 지방형 비만증) 및 동맥경화증의 예방 또는 치료에도 현저 한 효과를 가진다.

본 명세서에서, 비만증이란 내장 또는 피하에 지방이 축적되는 비만을 말한다. 본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 은, 예를 들어 대망 및 장간막 주위와 같은 내장 주위 부분에 지방이 축적되는 내장 지방형 비만증에 대하여 현저한 효과를 가진다. 내장 등의 지방이 증가하면, 지방 세포로부터 방출되는 TNFα (종양 괴사 인자) 또는 유리 지방산이 말초 세포에 있어서의 인슐린의 작용을 약화시켜 인슐린 저항성이 되게 하고, 혈당을 상승시켜 2 형 당뇨병을 유발할 수 있다. 내장 지방형 비만증에서는 혈중 지질값도 증가하여, 동맥경화증을 유발할 수 있다. 본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 은, 비만증을 예방 또는 치료할 뿐만 아니라, 비만증 (특히 내장 지방형 비만증) 에 수반하는 2 형 당뇨병 (특히 인슐린 저항성을 수반하는 2 형 당뇨병) 및 동맥경화증의 예방 또는 치료에도 현저한 효과를 보인다.

본 명세서에 있어서, 동맥경화증이란 동맥의 벽이 두꺼워지고, 지질이 그에 축적되며, 탄력성이 없어져 딱딱해지는 질환을 말한다. 본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 은 동맥경화증에 대하여 현저한 효과를 가진다. 동맥경화는 2 형 당뇨병 (특히 인슐린 저항성을 수반하는 2 형 당뇨병) 및 비만증 (특히 내장 지방형 비만증) 을 수반할 수 있다. 본 발명의 활성 성분인 화합물 (1) 은, 동맥경화증을 예방 또는 치료할 뿐만 아니라, 동맥경화증에 수반하는 2 형 당뇨병 (특히 인슐린 저항성을 수반하는 2 형 당뇨병) 및 비만증 (특히 내장 지방형 비만증) 의 예방 또는 치료에도 현저한 효과를 가진다.

본 발명의 예방제 또는 치료제를 다른 약제와 병용할 수 있다. 그러한 약제로는, 고지혈증, 비만증 또는 당뇨병의 예방제 또는 치료제를 예로 들 수 있고, 이들을 별도로 또는 2 종 이상 약제의 조합으로 사용할 수 있다. 다른 고지혈증 치료약으로는 스타틴계의 약제가 포함되며, 더 구체적으로는, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 세리바스타틴 등을 들 수 있다. 다른 비만증 치료약으로는, 마진돌 및 올리스타트 등을 들 수 있다. 다른 당뇨병 치료약으로는, 인슐린 제제, 술포닐우레아 제제, 인슐린 분비 촉진제, 술폰아미드 제제, 비구아니드 제제, α-글루코시다아제 저해제 및 인슐린 저항성 개선제가 포함되며, 더 구체적으로는, 인슐린, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리클로피라미드, 아세토헥사미드, 글리메피리드, 톨라자미드, 글리클라지드, 나테글리니드, 글리부졸, 메트포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드, 보글리보스, 아카르보스 및 피오글리타존 히드로클로라이드 등을 들 수 있다.

본 발명의 예방제 또는 치료제 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이를 투여 대상에게 동시에 또는 시간차를 두고 투여할 수 있다. 병용 약제의 투여량은 임상적 투여량을 따르고, 투여 대상, 투여 대상의 연령 및 체중, 증상, 투여 시간, 투여 형태, 투여 방법, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 병용 약제의 투여 형태는, 본 발명의 예방제 또는 치료제 및 병용 약제가 조합되어 투여되는 한 제한되지 않는다.

하기 실시예 및 시험예로써 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

1. 과립화;

(1) 활성 성분으로서의 화합물 (1) 의 용해;

418.5g 의 아세톤 및 46.5g 의 무수 에탄올 (중량% 비: 9 대 1) 을 프로펠러 믹서기에서 교반 혼합하여 얻어진 아세톤-무수 에탄올 혼합물에 화합물 (1) 30.0g 을 첨가한 다음, 혼합물을 완전히 용해시켰다.

(2) 중합체의 용해;

화합물 (1) 이 용해된 상기 용매 중에, 수용성 중합체로서 300.0g 의 폴리비닐피롤리돈 (포비돈 K30) 을 서서히 첨가하고, 추가로 교반 혼합하여 상기 혼합물을 용해시켰다.

(3) 부형제의 제조;

이와 별도로, 고-전단 혼합기(high-shear mixer)/과립기에서, 부형제로서의 경질 무수 규산 239.1g 및 붕해제로서의 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 150.0g 을 교반에 의해 균질하게 혼합하였다.

(4) 부형제 및 중합체 용액의 혼합;

상기 단계 (2) 에서 제조한 화합물 (1) 및 폴리비닐피롤리돈을 용해한 유기 혼합 용매를, 상기 단계 (3) 에서 제조한 경질 무수 규산 혼합물에 서서히 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합물을 교반에 의해 혼합하였다.

(5) 비정제 과립화;

상기 단계 (4) 에서 수득된 혼합물을 통상의 방법에 따라 과립화하고, 이어서 진공 건조기로 건조하였다.

(6) 과립 분류;

입도를 균일하게 하기 위하여 눈금 600㎛ 의 체를 사용하여 통상적인 방법에 따라 과립 분류를 수행하였다.

2. 타정;

상기 과립화 공정을 2 회 반복하고, 그 결과 얻어진 과립 1438.2g 에 붕해제로서의 가교 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈) 150.0g 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트 7.8g 을 첨가하였다. 더블 콘 혼합기 (double cone blender) 를 사용하여 혼합물을 균일하게 혼합한 후, 회전식 타정기를 이용하여 타정함으로써 각각 약 133㎎ (활성 성분으로서의 화합물 (1) 약 5㎎/정 함유) 의 정제 약 1,200 정을 제조하였다.

실시예 2

필름 조성물 (1a) 로부터 통상의 방법에 따라 일정한 두께의 필름을 제조하였다. 수득된 필름 2 시트를 좌우 대칭의 회전하는 금속제의 금형 사이에 끼우고, 연질 캡슐 외피가 형성되게 하면서, 내용물 용액 (1b) 를 연질 캡슐의 외피 내에 충전하고, 금속제 금형의 회전에 의해 연질 캡슐의 외피를 용접 밀봉하면서 펀칭함으로써 캡슐 제제를 제조하였다. 상기 캡슐을 회전식 건조기로 건조시키고, 추가로 4 일간 정치 건조시켜, 연질 캡슐 (장축 약 19.5㎜ 및 단축 약 7㎜) 을 얻었다.

[표 1]

(1a) 필름 조성물

젤라틴 100 질량부

옥수수 전분 유래의 당 알코올 용액 30 질량부

정제수 100 질량부

(1b) 내용물 액 (1 캡슐당)

화합물 (1) 5㎎

프로필렌글리콜 지방산 에스테르 277㎎

에탄올 148㎎

실시예 3

필름 조성물 (1a) 및 내용물 액 (1b) 를 각각 하기 필름 조성물 (2a) 및 내용물 액 (2b) 로 교체한 것 이외에는, 실시예 1 과 유사하게 하여 연질 캡슐 (장축 약 19.5㎜ 및 단축 약 7㎜) 을 얻었다.

[표 2]

(2a) 필름 조성물

젤라틴 202.2㎎

옥수수 전분 유래의 당 알코올 용액 60.6㎎

정제수 충분량

(2b) 내용물 액 (1 캡슐당)

화합물 (1) 5㎎

프로필렌글리콜 지방산 에스테르 280㎎

무수 에탄올 최대 120㎎

실시예 4

화합물 (1), 부형제 및 결합제를 혼합하여 통상적인 방법에 의해 과립 분말을 제조하였다. 수득된 과립 분말을 붕해제 및 윤활제와 혼합하여 통상적인 방법에 의해 타정용 과립을 제조하였다. 수득된 타정용 과립을 통상적인 방법에 따라 타정하여 정제를 얻었다. 구체적 제제예는 하기와 같다.

실시예 4-1

[표 3]

화합물 (1) 5㎎

젖당 133.06㎎

결정질 셀룰로오스 18㎎

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 5.4㎎

크로스포비돈 18㎎

마그네슘 스테아레이트 0.54㎎

실시예 4-2

[표 4]

화합물 (1) 5㎎

젖당 92.44㎎

옥수수 전분 15㎎

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 3.6㎎

카르복시메틸 전분 3.6㎎

마그네슘 스테아레이트 0.36㎎

실시예 4-3

[표 5]

화합물 (1) 5㎎

D-만니톨 158.4㎎

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 6㎎

규산칼슘 20㎎

크로스포비돈 10mg

마그네슘 스테아레이트 0.6㎎

시험예 1

항당뇨 작용

본 시험에는 유전적으로 당뇨병 병태 (인슐린 저항성) 를 나타내는 7 주령의 수컷 KKAy 마우스 (Clea Japan, Inc.) 를 사용하였다. 일반 분말 사료 (CRF-1, Oriental Yeast, Co., Ltd.) 로 사육하면서 순화된 동물의 안와정맥총으로부터 미리 채혈한 다음, 혈장 파라미터 (중성 지방 값, 유리 지방산 값, 인슐린 값, 혈당값) 에 있어서 군간에 차이가 발생하지 않도록 6 마리씩 5 군으로 동물들을 나누었다. 화합물 (1) 을 분말 사료에 첨가하여 식이 중 농도가 1, 3, 10 및 30㎎/㎏ /일이 되도록 하였다. 동물들이 사료를 14 일간 자유로이 먹게 하고, 15 일째 아침에 안와정맥총으로부터 다시 채혈하여 상기 혈장 파라미터를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 6 에 나타내었다.

[표 6]

투여량 (㎎/㎏/일)	중성 지방 (㎎/㎗)	유리 지방산 (mEq/ℓ)	인슐린 (ng/㎖)	혈당 (㎎/㎗)
대조군	699±26.7	368±11.6	144±13.2	545±16.3
1	676±57.2	353±15.9	117±14.0	413±34.9
3	716±79.9	293±11.7	103±10.5	516±14.9
10	545±53.1	235±24.9	102±11.3	405±36.8
30	298±21.0	171±17.4	67±10.4	331±39.6

상기 결과로부터, 화합물 (1) 이 우수한 중성 지방 저하 작용을 갖는 것이 분명하고, 이는 당뇨병의 원인인 인슐린 저항성을 야기하는 유리 지방산도 저하시킨다. 즉, 화합물 (1) 은 인슐린 민감성을 향상시켜서 인슐린이 유효하게 작용하게 함으로써, 인슐린의 필요량을 저하시키고 인슐린값도 저하시킨다. 결론적으로, 중성 지방을 저하시킨 결과, 혈당값을 저하시킬 수 있으므로, 화학식 (1) 은 당뇨병의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

시험예 2

항-비만 작용

본 시험에서는 9 주령의 일본 화이트 래빗 (Kitayama Labes., Co Ltd.) 을 사용하였다. 고지방식 (0.3% 콜레스테롤 및 3% 땅콩유 함유 RC-4, Oriental Yeast, Co., Ltd. 공급) 으로 사육하면서 순화된 동물의 이개 동맥으로부터 채혈한 다음, 체중 및 혈장 파라미터 (중성 지방 값, 총콜레스테롤 값, HDL 콜레스테롤 값) 에 있어서 군간에 차이가 발생하지 않도록 12 마리씩 4 군으로 동물들을 나누었다. 화합물 (1) 의 섭취량이 3, 10 및 30㎎/㎏/100g 사료/일이 되도록, 고지방식 사료에 화합물 (1) 을 첨가하였다. 동물들에 100g 사료/일로 제한하여 12 주간 사료를 공급하고, 12 주일 후 체중 및 그 증가량을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 7 에 나타내었다.

[표 7]

투여량 (㎎/㎏/일)	체중 (g)	체중 증가량 (g)
대조군	3143.7	1196.3
3	3122.1	1176.0
10	2997.1	1065.9
30	2969.0	1025.4

상기 결과는, 화합물 (1) 이 식이 섭취량에 차이가 없는 조건 하에서도 우수한 체중 증가 억제 작용을 가짐을 보여준다. 따라서, 화합물 (1) 은 비만증의 예방 또는 치료에 유용하다.

시험예 3

내장 지방 저하 작용

본 시험에는 8주령의 SD 래트 (Charles River Japan, Inc.) 를 사용하였다. 35% (w/w) 고지방식으로 1 주간 사육하여 순화된 동물을 2 군, 즉 대조군과 화합물 (1) 투여군으로 나누어 시험에 이용하였다. 대조군 동물에는 35% (w/w) 고지방식 사료를, 그리고 화합물 (1) 투여군에는 35% (w/w) 고지방식 사료에 화합물 (1) 을 0.029% (w/w) 가 되도록 첨가하여 제조된 사료를 3 개월간 투여하였다. 시험 중, 동물에 수돗물을 자유 섭취시켰다.

3 개월 후에 실험 동물용 X 선 CT 스캐너 (Aloka) 로 지방 중량을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 8 에 나타내었다.

[표 8]

	내장 지방 중량 (g)	피하 지방 중량 (g)	근육 중량 (g)
대조군	71.0	34.2	198.9
화합물 (1) 투여군	28.8	14.9	204.4

대조군과는 대조적으로, 화합물 (1) 투여군은 근육 중량이 줄어들지 않고 내장 지방 및 피하 지방이 줄어든 것으로 나타났다. 특히 내장 지방에 있어서 지방 중량의 저하가 현저하였다.

본 발명에 관련된 화합물은, 대조군에 비해 근육 중량은 저하시키지 않으면서 지방 중량-저하 효과를 보였다. 따라서, 상기 결과는 화합물 (1) 이 비만증의 예방제 또는 치료제로서 유용함을 나타낸다.

시험예 4

항-동맥경화 작용

본 시험에는 9주령의 일본 화이트 래빗 (Kitayama Labes., co Ltd.) 을 사용하였다. 고지방식 사료 (0.3% 콜레스테롤 및 3% 땅콩유 함유 RC-4, Oriental Yeast, Co., Ltd.) 으로 사육하면서 순화된 동물의 이개 동맥으로부터 채혈한 다음, 체중 및 혈장 파라미터 (중성 지방 값, 총콜레스테롤 값, HDL 콜레스테롤 값) 에 있어서 군간에 차이가 발생하지 않도록 12 마리씩 4 군으로 동물들을 나누었다. 화합물 (1) 의 섭취량이 3, 10 및 30㎎/㎏/100g 사료/일이 되도록, 고지방식 사 료에 화합물 (1) 을 첨가하였다. 동물들에 100g 사료/일로 제한하여 12 주간 사료를 공급하고, 대동맥의 지질을 염색하여 염색된 영역을 동맥경화 영역으로 정의하였다. 동맥경화 영역의 면적률을 하기 식으로 산출하였다. 그 결과는 하기 표 9 에 나타내었다.

[표 9]

투여량 (㎎/㎏/일)	동맥경화 영역의 면적률 (%)
대조군	46.2
3	28.4
10	7.7
30	0.15

상기 시험 결과는, 화합물 (1) 이 콜레스테롤 섭취량에 차이가 없는 조건 하에서도 대동맥 내 지질의 침착을 현저하게 억제한다는 것을 입증한다. 즉, 화합물 (1) 은 대동맥에 있어서 동맥경화 영역의 형성을 억제하여 심혈관계 질환을 감소시킨다. 따라서, 화합물 (1) 은 동맥경화증의 예방 또는 치료에 유용하다.

본 발명의 예방제 또는 치료제는 당뇨병, 비만증 또는 동맥경화증의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims

하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 활성 성분으로서 함유하는 당뇨병의 예방제 또는 치료제:

.
제 1 항에 있어서, 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 예방제 또는 치료제.
제 2 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 비만증 또는/및 동맥경화증을 수반하는 예방제 또는 치료제.
제 3 항에 있어서, 비만증 또는/및 동맥경화증을 억제하는 예방제 또는 치료제.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 예방제 또 는 치료제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방제 또는 치료제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방제 또는 치료제.
하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 활성 성분으로서 함유하는 비만증의 예방제 또는 치료제:

.
제 8 항에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 예방제 또는 치료제.
제 9 항에 있어서, 내장 지방형 비만증이 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 수반하는 예방제 또는 치료제.
제 10 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 억제하는 예방제 또는 치료제.
제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방제 또는 치료제.
제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방제 또는 치료제.
하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 활성 성분으로서 함유하는 동맥경화증의 예방제 또는 치료제:

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제 14 항에 있어서, 동맥경화증이 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 내장 지방형 비만증을 수반하는 예방제 또는 치료제.
제 15 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 내장 지방형 비만증을 억제하는 예방제 또는 치료제.
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방제 또는 치료제.
제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방제 또는 치료제.
당뇨병의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도:

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제 19 항에 있어서, 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 용도.
제 20 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 비만증 또는/및 동맥경화증을 수반하는 용도.
제 21 항에 있어서, 비만증 또는/및 동맥경화증을 억제하는 용도.
제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 용도.
제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 용도.
제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 용도.
비만증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도:

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제 26 항에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 용도.
제 27 항에 있어서, 내장 지방형 비만증이 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 수반하는 용도.
제 28 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 억제하는 용도.
제 26 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 용도.
제 26 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 용도.
동맥경화증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도:

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제 32 항에 있어서, 동맥경화증이 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 내장 지방형 비만증을 수반하는 용도.
제 33 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 억제하는 용도.
제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 용도.
제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 용도.
하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료 방법:

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제 37 항에 있어서, 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 예방 또는 치료 방법.
제 38 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병이 비만증 또는/및 동맥경화증을 수반하는 예방 또는 치료 방법.
제 39 항에 있어서, 비만증 또는/및 동맥경화증을 억제하는 예방 또는 치료 방법.
제 39 항 또는 제 40 항에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 예방 또는 치료 방법.
제 37 항에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방 또는 치료 방법.
제 37 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방 또는 치료 방법.
하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포유 동물 에 투여하는 것을 포함하는 비만증의 예방 또는 치료 방법:

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제 44 항에 있어서, 비만증이 내장 지방형 비만증인 예방 또는 치료 방법.
제 45 항에 있어서, 내장 지방형 비만증이 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 수반하는 예방 또는 치료 방법.
제 46 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 동맥경화증을 억제하는 것을 포함하는 예방 또는 치료 방법.
제 44 항에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방 또는 치료 방법.
제 44 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방 또는 치료 방법.
하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 동맥경화증의 예방 또는 치료 방법:

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제 50 항에 있어서, 동맥경화증이 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 내장 지방형 비만증을 수반하는 예방 또는 치료 방법.
제 51 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는/및 내장 지방형 비만증을 억제하는 것을 포함하는 예방 또는 치료 방법.
제 50 항에 있어서, 간장의 기능 장애를 유발하지 않는 예방 또는 치료 방법.
제 50 항에 있어서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 단위 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 이고, 1 일 투여량이 0.5 ∼ 30㎎ 인 예방 또는 치료 방법.