KR20090083922A - 나선형 약물 전달 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간이 아닌 암컷 포유동물의 질강(vaginal cavity)으로 약물을 전달하기에 적합한 나선형으로 약물이 함유된 수의학적 시스템 및 제조 방법에 관한 것이다. 본 약물 전달 시스템은 나선형이며, 3층의 중합체 섬유를 포함한다. 중합체 섬유는 중합체 코어, 약물을 포함하는 중합체 중간층, 및 중합체 스킨을 포함한다. 약물이 함유된 시스템은 포유동물의 질강으로 약물의 조절된 전달을 제공한다. 또한 본 발명은 스프링을 제조하는 방법에 관한 것이다.
약물 전달, 나선형, 3층, 질

Description

나선형 약물 전달 시스템{HELICALLY-SHAPED DRUG DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 인간이 아닌 포유동물의 질강(vaginal cavity)으로 약물을 전달하기에 적합한 나선형의 약물이 함유된 수의학적 시스템 및 제조 방법에 관한 것이다.
질내 삽입을 위한 약물 전달 시스템은 당해 분야에 공지되어 있다. US 4,237,885에서는 여러개의 연속적으로, 엉켜있으며, 짝을 이룬 부재를 형성하는 그 자신 주변을 감싼 관형의 부재(이때, 한쌍의 말단은 연결되어 폐쇄된 커브 장치를 형성한다)를 포함하는 속도 조절 약물 전달 시스템을 개시한다.
암말에 대하여, 알트레노게스트(altrenogest)의 질내 스폰지의 유지율(retention rate)은 Palmer에 의해 문헌[Journal of Reproduction and Fertility, suppl. 27(1979), 263-270]에서 기술하고 있다.
WO 9740776는 소, 양, 사슴 및 염소에 사용하기 위한 매트릭스 중량에 대해 5 중량% 초과의 프로게스테론 및 질막 및/또는 질액과 접촉가능한 75cm 이상의 외부 표면적을 포함하는 경화된 실리콘 고무 매트릭스를 포함하는 질내, 다양한 형태의 장치(CIDR®)를 개시하고 있다.
WO2004/105854에서는 포유동물의 조직에 대하여 국소적으로 약물을 분산시키 는 코일이 개시되어 있다. 코일은 반대 말단이 봉해진 약물을 포함하는 가요성의 튜브의 길이로부터 형성된다.
여러 질 고리는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, US 4,292,965에서는 불활성 탄성체 코어, 코어를 둘러싼 약물을 함유하는 층, 및 불활성 탄성체 외층을 포함하는 피임제로 사용하기 위한 질내 고리, 및 상기 질내 고리를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 실리콘 고무로 만들어지며, 레보노르게스트렐(levonorgestrel) 및 17β-에스트라디올(17β-estradiol)을 포함하는 질내 고리가 상기 문헌에 예시되어 있다.
또한, EP 0876815에서는 연장된 시간에 걸쳐, 일정한 생리학적 비율로 프로게스토겐성 스테로이드 화합물과 에스트로겐성 스테로이드 화합물이 동시 방출하도록 고안된 질 고리를 개시한다. 약물 전달 시스템은 프로게스토겐성 화합물과 에스트로겐성 화합물의 혼합물을 함유하는 열가소성 중합체 코어, 및 열가소성 중합체 스킨을 포함하는 하나 이상의 컴파트먼트를 포함하며, 프로게스토겐성 화합물은 중합체 코어 물질 내에 상대적으로 낮은 정도의 과포화도로 초기 용해된다. 바람직한 열가소성 중합체는 에틸렌-비닐 아세테이드(EVA) 공중합체이다. 이 피임제 질 고리는 네덜란드, 오가논사의 상표, 누바링®(Nuvaring®)으로 시판되고 있다.
US2003/0149334에서는 질병을 치료하기 위한 질 삽입물을 개시하고 있는데, 이는 가요성 물질로 형성된 몸체를 포함하여, 당해 몸체가 감겨 있는 상태로 감겨져 실린더 구조를 형성하고 당해 삽입물이 팽창함으로써 질 내벽에 접촉하고 압력 을 가하게 된다. 이것은 생식기 관 내부 또는 외부의 질병의 치료를 위한 조절되고 지속적인 약물 전달을 위해 사용된다.
'위시본(wishbone)' 담체 시스템에 부착되는 특별히 고안된 치료 패드를 사용하는 말의 질 삽입을 위한 시스템은 2개의 S-형 팔(arm)을 갖는 것이 개시되어 있는데, 이는 질내 삽입되어 있는 동안 구부러질 수 있어, 전체 치료 기간동안 이 장치가 유지되기에 충분한 장력이 생성된다(Cue mare®). 시스템은 지속적으로 질 자극을 유발한다(J.B., Grimmet, Theriogenology 58 (2002) 585-587).
또한 U.S. 3,892,238에는 체 강내에 삽입하고 유지하기 위해 투여될 약물을 지지하기 위한 나선형 구조의 약물 지지 표면을 포함하는 나선형의 약물 지지 앵커(anchor)(PRID) 및 스트립 형태 또는 단일 층의 상기 기술된 바와 같이 약물 지지 앵커와 지지되는 약물의 조합이 개시되어 있다. 약물 지지 앵커는 삽입되어 있는 동안 직경보다 큰 직경을 갖는 나선 구조로 질내 유지된다. 상기 문헌은 정해진 위치에 앵커를 유지하기 위해 이격된 코일을 조직에 고정시키는 것이 필요하다는 것을 기술하고 있다. 앵커는 질 벽에 지속적으로 압력을 행사하여, 이로부터 벗어나는 것을 막게 되고, 체 강내에 유지되어, 이로 인해 전달되는 약물의 방출이 촉진된다. 장치 제거시에, 암말의 상당수에서 질염과 다량의 화농성 분비물이 관찰되었다(Dusart, P. et al (2006). Proc 9th congress of the World Equine Veterinary Association, Marrakech, pp 239-241; Handler, J., et al. (2006). Theriogenology 65, 1145-1158). U.S. 3,892,238에서는 약물이 함유된 섬유를 포함 하는 약물의 전달을 위한 시스템의 사용은 개시되지 않았음을 주지하여야 할 것이다.
본 발명의 목적은 약물 전달 시스템의 방출 속도가 인간이 아닌 여러 암컷 포유동물의 요구사항, 및 여러 치료 및 축산학적인 용도에 따라 조절될 수 있는 약물 전달 시스템을 제공한다.
본 발명의 추가 목적은 인간이 아닌 암컷 포유동물의 질강내에 용이하며, 조심스럽게 삽입될 수 있으며, 용이하게 제거가능한 시스템을 제공한다.
본 발명의 다른 추가 목적은 한주 이상의 치료 기간 동안 고 유지율(retention rate) 및 고 내약성, 즉, 질 조직의 자극과 염증의 방지를 나타내는 수의학적 약물 전달 시스템을 제공한다.
본 발명의 또 다른 추가 목적은 제조하기 용이하고, 삽입하기 이전에, 미리 결정된 길이로 스프링을 절단하여 포유동물의 체중, 및 치료 또는 축산학적인 용도에 관련된 유효한 혈중 농도로 시스템의 방출 속도를 미세 조정하는 것이 가능한, 인간이 아닌 암컷 포유동물을 위한 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 추가 목적은 시스템의 길이를 조정함으로써 스프링의 기계적 특성에 영향을 주지 않고도, 방출 속도를 조절할 수 있는 수의학적 시스템을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 수의학적 약물의 범위를 포함하는 좋은 활성과 약물을 전달함에 있어서 고효율을 갖는 수의학적 시스템을 제공하는 것이다.
더 나아가, 본 발명의 목적은 적은 양부터 많은 양까지의 약물 로딩을 가질 수 있으며, 연장된 작용 시간에 걸쳐 조절되는 유용한 속도로 약물을 전달할 수 있는 전달 시스템을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 한달을 초과하는 기간에 걸쳐 조절되는 유용한 속도로 약물을 전달할 수 있는 전달 시스템을 제공한다.
또한, 본 발명의 목적은 기계적 특성과 약물 방출 특성 모두가 목적에 잘 부합하며 독립적으로 최적화된 시스템을 제공한다.
본 발명의 추가 목적은 인간이 아닌 암컷 포유동물의 생식 기능을 조절하는 방법과 추가로 발정기를 억제하는 방법을 제공하는 것으로, 이는 질관(vaginal tract)내에 본 발명의 약물 전달 시스템을 위치시키는 단계 및 질관내에 상기 시스템을 7일 이상 동안 유지시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 인간이 아닌 암컷 포유동물의 생식 활성을 최적화시키는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 질관내에 본 발명의 약물 전달 시스템을 위치시키는 단계 및 질관내에 상기 시스템을 7일 이상 동안 유지시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 인간이 아닌 암컷 포유동물의 질내로 약물을 전달하기에 적합한 나선형의 약물을 함유하는 수의학적 시스템을 제공되며, 이는 약물을 포함하는 중합체 코어, 코어를 덮고 있는 약물을 포함하는 중합체 중간층, 및 중간층을 덮고 있는 약물을 포함하는 중합체 스킨을 포함하는 3층 중합체 섬유를 포함하며,
- 시스템은 1 초과 내지 10 범위의 여러 루프를 포함하고,
- (상기 강 내로 삽입할 때) 시스템의 외부 치수는 실질적으로 상기 강의 경부(cervix) 지점에서 내부 치수와 일치하며,
- 상기 중합체 코어내 중합체 물질, 상기 중합체 중간층 및 상기 중합체 스킨은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체를 포함한다.
본 발명에 따른 나선형의 약물 전달 시스템은 인간이 아닌 암컷 포유동물의 질 강내 사용될 수 있다.
본 발명은 구체예에서 더욱 구체적으로 기술될 것이며, 이때 상기 시스템은 질 사용을 위한 나선형의 약물 전달 시스템의 형태이다. 본 명세서의 "질 스프링", "스프링", "나선형의 약물을 함유한 수의학적 시스템" 및 "나선형의 약물 전달 시스템"은 호환하여 사용할 수 있다.
본 발명은 인간이 아닌 암컷 포유동물, 특히, 반려 동물 또는 가축, 예컨대, 말(암말), 돼지(암퇘지 또는 새끼 낳은 적 없는 암퇘지) 또는 소(암소 또는 새끼 낳은 적 없는 암소)의 질내 사용을 위한 약물 전달 장치에 적합하기 때문에, 이의 사용은 일반적으로 피임제, 생식 기능의 조절, 임신 유지, 발정기 억제, 생식 활성의 최적화 및 난소 기능의 조정을 포함하는 암컷의 용도에 맞춰지고, 인공 수정, 수정란 이식(embryo transfer) 및 과학기술과 관련된 IVF(체외수정)에 사용할 수 있게 된다. 또한 성장 패턴과 육질의 최적화와 같은 축산학적인 용도도 질 전달 경로를 사용함으로써 달성될 수 있다.
생식 기능의 조절은 (번식기를 갖는 종의 경우) 번식기 동안, 인간이 아닌 암컷 포유동물 그룹의 발정기와 배란이 동시에 일어나도록 하는 것 뿐만 아니라 (분만 후 발정 휴지기, 번식기가 아닌) 치료 시점에서 주기를 이루지 않는 인간이 아닌 암컷의 포유동물의 군의 발정기와 배란을 유도하고 동시에 일어나도록 하는 것을 포함한다. 또한 생식 기능의 조절은 예컨대, 발정이 경주, 점프 또는 쇼를 부정적으로 방해하는 퍼포먼스 암말과 같은, 발정이 퍼포먼스를 부정적으로 방해하는 인간이 아닌 퍼포먼스 포유동물의 발정의 억제를 포함한다.
생식 활성을 최적화하는 것은 배란의 정확한 시점과 관련되는 개선된 수정 결과를 포함한다(이것은 배란 몇 시간 전에, 인공 수정을 가능하게 한다). 또한 배란 이후, 차선의 프로게스테론 농도를 갖는 인간이 아닌 암컷 포유동물에서 초기 배사멸을 방지해 주는 것을 포함한다.
본 발명과 관련하여, 나선형은 하나 이상의 루프와 서로 연결되지 않은 두 말단을 갖는 섬유의 나선형 형태를 의미한다(도 2). 본 시스템의 루프는 여러 형태, 예를 들어, 타원, 타원체, 환상면체, 삼각형, 사각형, 육각형, 팔각형 등 및 이의 조합을 포함한다. 실질적으로 원형의 루프가 바람직하다.
감긴 스프링의 루프는 엉켜있을 수도 있다.
나선형이 아닌 질 고리는 인간이 아닌 포유동물의 질 강에 효과적으로 유지되지 못함을 보여준다.
'약물이 함유된'은 약물이 함께 로딩된다는 의미이다. 약물이 함유된 3층의 중합체 섬유의 생산에 있어서, 약물은 중간층 단독, 중간층과 코어, 중간층과 스킨, 또는 중간층, 코어 및 스킨에 로딩될 수 있다. 약물이 함유된 섬유는 하나 이상의 약물과 함께 로딩된다.
본 명세서에 사용된 표현, '약물'은 광범위하게 치료 효과를 생성하기 위해 유효량으로 전달될 수 있는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 약물은 스테로이드이다. 스테로이드는 프로게스토겐성 물질, 안드로겐성 물질 및 에스트로겐성 물질을 포함한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약물은 프로게스테론, 트렌보론 아세테이트, 에스트라디올, 알트레노게스트 및 멜렌게스트롤 아세테이트(MGA)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 구체예에서, 약물은 알트레노게스트이다.
일 구체예에서, 28 중량%의 비닐 아세테이트(EVA 28)을 함유하는 폴리에틸렌 비닐 아세테이트 매트릭스내 0.03 중량% 초과의 포화 용해도(solubility)를 갖는 약물이 바람직하다. 다른 구체예에서, > 0.3 중량%의 포화 용해도를 갖는 약물이 바람직하고, 또 다른 구체예에서, > 1.0 중량%의 포화 용해도를 갖는 약물이 바람직하며, 또 다른 구체예에서, > 3.0 중량%의 포화 용해도를 갖는 약물이 바람직하다. 용해도는 문헌[Laarhoven, J.A.H., et al. (2002). International Journal of Pharmaceutics 232, page 165]에 기술된 방법으로 측정할 수 있다. 요약하자면, 폴리-EVA의 필름을 25 및 37℃에서 약물의 포화 수용액에 적셨다. 평형에 도달한 후, HPLC로 필름의 약물 함량을 분석하였다.
일 구체예에서, < 1000 달톤의 분자량을 갖는 약물이 바람직하며, 다른 구체예에서, < 700 달톤의 분자량을 갖는 약물이 바람직하고, 또 다른 구체예에서, < 500 달톤의 분자량을 갖는 약물이 바람직하며, 또 다른 구체예에서 < 400 달톤의 분자량을 갖는 약물이 바람직하다.
다른 구체예에서, 중간층에 함유된 약물의 양은 1-70 중량%이고, 추가 구체예에서는, 10-70 중량%이며, 또 다른 구체예에서는 25-65 중량%이며, 또 다른 구체예에서는 약 35 내지 45 중량%이다.
본 발명의 전달 장치에서, 모든 중합체 층은 약물은 포함한다. 스프링의 제조 공정에서 약물이 로딩될 때, 예를 들어, 스프링의 중합체 층 중 하나, 즉, 스킨, 중간층, 또는 코어에 약물이 로딩될 때, 약물은 생산 공정 및/또는 스프링의 저장 동안 다른 중합체 층(들)로 확산되어 평형 농도에 도달한다.
3층의 약물 전달 시스템의 섬유의 단면도를 도 1에 나타내었다. 단면의 형태는 실질적으로 원형 또는 실질적으로 타원형이다. 단면은 실질적으로 원형인 것이 바람직하다.
나선형의 질 스프링은 많은 수의 루프를 가질 수 있어, 연장된 지속 시간에 걸쳐 조절된 속도로 유효량의 약물을 전달하기 위한 표면적을 제공한다. 나선형 스프링은 삽입 이전에, 암컷 포유동물의 체중에 따라 시스템의 방출 속도를 미세 조정하기 위해, 스프링 루프의 부분을 미리 결정된 길이로 자를 수 있다.
질 강내 시스템 위치를 적응시켜 순응성을 개선 하기 위해, 시스템은 1 초과 내지 10 범위, 바람직하게는 1.5 내지 5 범위, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 범위의 여러 루프를 포함한다.
중합체 코어, 중합체 중간층 및 중합체 스킨의 중합체 물질은 열가소성 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA)를 포함한다. 가용성을 포함한 물리적 특성 및 우수한 기계적 특성 때문에 EVA가 본 발명에 따른 3층 스프링에 사용된다. 중합체 물질은 저밀도의 폴리에틸렌, 폴리우레탄 및 스티렌-부타디엔 공중합체와 같이, 약학적 용도에 적합한 임의의 탄성체 물질 또는 임의의 압출가능한 열가소성 중합체 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체의 혼합물일 수 있다. 코어, 중간층, 및 스킨의 중합체 물질은 바람직하게는 50% w/w 이상, 더욱 바람직하게는 80% w/w 이상 및 가장 바람직하게는 95% w/w 이상의 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체를 포함한다. 코어, 중간층 및 스킨에 사용되는 EVA 공중합체는 동일하거나 상이한 등급일 수 있다. 공중합체는 예를 들어, Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva 및 Vestypar의 상표로 시판되는 제품과 같이, 상업적으로 입수가능한 임의의 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체일 수 있다. 이러한 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체는 공중합체내 존재하는 비닐 아세테이트의 양에 따라 상이한 등급도 사용가능하다.
예를 들어, EVA 28(Ateva 2820A)는 약 28%의 비닐 아세테이트 함량(VA)을 갖는 공중합체이며; EVA 33(Ateva 3325AC)는 약 33%의 VA를 함유하고; EVA 18(Ateva 1821A)는 약 18%의 VA를 함유하며, EVA 9(Ateva 1070)는 약 9%의 VA를 함유한다.
다른 구체예에서, 3층 스프링의 코어는 18% 미만, 바람직하게는 10% 미만 함량의 비닐 아세테이트의 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체를 포함한다.
추가 구체예에서, 코어와 중간층은 모두 동일한 등급의 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체로 만들어진다. 스킨의 두께와 스킨의 비닐 아세테이트 함량은 약물의 방출 속도에 영향을 준다. 스킨이 얇고, 스킨의 비닐 아세테이트 함량이 많을 수록, 약물의 방출 속도는 빨라진다.
일 구체예에서, 0 내지 40%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 EVA 공중합체가 사용된다. 다른 구체예에서, 6 내지 40%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 EVA 공중합체가 사용된다. 또 다른 구체예에서, 6 내지 33%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 EVA 공중합체가 사용된다. 또 다른 구체예에서 9 내지 33%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 EVA 공중합체가 사용된다. 추가 구체예에서, 코어는 EVA 9 또는 28로 만들어진다. 다른 추가 구체예에서, 스킨은 6 내지 33%, 또는 9 내지 33%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 EVA 공중합체, 예를 들어, EVA 9, EVA 15, EVA 18, EVA 28 또는 EVA 33으로 만들어진다. 추가 구체예에서, 스킨은 EVA 33으로 만들어진다. 사용된 EVA 공중합체의 비닐 아세테이트 함량이 적을수록, 이로 만들어진 질 스프링의 강성(stiffness)이 커진다는 것이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 또한 더 큰 섬유 직경은 가요성의 감소를 유발할 것이다.
시스템의 외부 치수는 질의 경부(cervix)지점에서 질의 내부 치수와 실질적으로 일치한다. 본 명세서의 용어 "실질적으로 일치한다"는 시스템의 경부 삽입 후, 시스템의 나선 형태 및 가요성을 갖는 기계적 특성이 상기 경부 지점에서 본 시스템의 외부 치수와 질 벽의 소정의 일치와 순응성을 제공함을 의미한다. 이것은 시스템의 외부 형태와 위치 모두가 적합한 스프링에 의해 발생하여, 이의 존재는 강 벽의 일부에 대해 낮은 압력을 발생하게 된다. 기계적인 특성과 나선 형태는 질 강의 생리적인 조건하에서, 스프링이 이의 축 방향, 이 축에 수직 방향 및 이들 사이의 모든 방향에 따라 이의 형태에 적합하도록 해준다. 이 특성은 나선형 스프링의 측 염좌(lateral distortion)을 유발한다.
"전달되는" 형태의 시스템의 외부 치수는 질강내로 삽입될 때, 시스템의 외부 치수와 다를 것이라는 것은 명백할 것이다. 전자는 예를 들어, 원형일 수 있으나, 후자는 보다 또는 특정 범위로 원형에 비하여, 경부에 가까운 질강의 불규칙한 내부 형태에 적합하게 될 것이다.
본 발명에 따른 시스템의 이러한 실질적인 일치는 질 강의 내벽에 대한 압력을 완화하기에 적절하며, 그 결과로서, 시스템의 삽입 후, 암컷 포유동물내 시스템의 체류 시간의 조절, 및 질강의 조직의 염증과 자극에 대한 내약성이 조절된다. 높은 압력은 치료 기간 동안 시스템의 높은 유지율을 제공할 수 있으나, 낮은 내약성을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 시스템은 이의 나선 형태 및 미세 조정되는 기계적 특성에 의해 고 내약성과 치료 기간 동안 높은 유지율 모두를 보이며, 질 벽에 대해 낮은 압력을 가하게 된다. 이렇게 고안된 시스템은 강내에서 점차 뒤쪽으로 움직이게 된다.
Fick의 확산 법칙은 중합체 스킨을 포함하는 3층의 질 스프링으로부터의 약물의 방출을 지배한다. 3층의 질 스프링으로부터의 약물 방출 속도론(kinetics)은 본질적으로 0차형 또는 비선형일 수 있다.
속도 조절 막으로 덮여 있는 실린더형 저장형 장치(reservoir device)로부터의 약물 방출을 설명하기 위한 잘 정립된 모델은 다음과 같다(도 1):
Figure 112009034466488-PCT00001
L = 섬유 길이
Dp = 스킨 중합체내 화합물의 확산 계수
Kp/s = 스킨과 중간층 중합체간 화합물의 분배 계수
ΔC = 코어 중간층과 싱크간의 농도 차
r0 = 섬유 직경(도 2의 b)
r1 = 코어의 반경와 중간층 합
상기 식은 식의 오른쪽의 변수가 일정할 때, 즉, 시간의 함수가 아닌 경우, 실질적으로 0차 방출 속도가 얻어지는 것을 보여준다.
이 법칙에 따르면, 경계를 넘어 전달되는 물질의 양은 경계를 가로지르는 거리의 역함수이다. 이것은 일정한 방출 속도를 위해서, 스킨과 코어 사이의 중간층내 화합물이 농축되는 것이 바람직하다는 것이 밝혀졌다. 이후 화합물은 상대적으로 얇은 층에 농축되기 때문에, 방출 동안 확산 거리의 신장을 최소화되고, 따라서 시간에 따라 더욱 일정한 방출 속도가 얻어진다(변수 (r0 / r1 )은 거의 일정한 것으로 간주될 수 있다). 상대적으로 얇은 층 또는 작은 중간층 부피내 화합물의 농도는 초기 소량의 약물 로드를 갖는 스프링을 얻는데 유리하다. 추가적으로 중간층내 화합물이 용해된 상태로만 존재하는 경우, 농도 구배(ΔC)는 시간에 따라 점차 줄어들 것이며, 결국 방출 속도 dM/dt도 줄어들 것이다(0차 방출 속도론에 의한 편차). 따라서, 3층 스프링 디자인의 경우, 고체 형태로 화합물이 존재하는 것이 바람직하다.
2층 시스템과 비교하여, 3층 시스템은 기계적 특성과 약물 방출 특성 둘 다 독립적으로 조절하여 최적화시킬 수 있다는 장점이 있다. 상대적으로 적은 비닐 아세테이트 함량의 EVA 공중합체는 코어내 사용을 위해 선택되어, 치료 기간 동안 고 유지율과 고 내약성을 얻게 된다. 상대적으로 많은 비닐 아세테이트 함량은 여러 치료 및 축산학적 용도, 및 인간이 아닌 여러 암컷 포유동물에 대하여 소정의 조절 속도로 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 3층 시스템에서, 상대적으로 소량의 비닐 아세테이트 함량의 공중합체가 코어 물질로서 사용될 수 있으나, 약물이 로딩된 중간층은 상대적으로 많은 양의 비닐 아세테이트 함량의 공중합체를 포함할 수 있다. 시스템에서, 코어에 사용된 물질은 시스템으로부터의 약물의 방출 속도에 상당한 영향을 주지 않는 기계적 특성을 조정하기 위해 다양할 수 있으나, 이와 반대로, 약물이 로딩된 중간층의 물질은 시스템의 기계적 특성에 상당한 영향을 주지 않는 소정의 약물 방출 속도에 따라 다양할 수 있다.
이러한 점에 덧붙여, 시스템은 약물이 로딩된 중간층과 질 점막간 직접 접촉을 피하기 위해 중합체 스킨을 포함하며, 이로서 약물과의 직접 접촉에 의한 국소 자극과 약물이 로딩된 중간체로부터의 버스트(burst) 방출의 위험을 줄이는 장점을 갖게 된다.
또한, 3층 스프링은 초기 낮은 약물 로드를 갖는 스프링을 얻는데 효과적인 디자인이다. 게다가, 3층 스프링의 경우, 스프링의 스킨 물질 뿐만 아니라 스킨과 중간체의 두께도 다양할 수 있다. 이러한 방식으로, 치료학적으로 유효한 방출 속도가 지속되는 기간은 그 자체로 변경할 수 있어, 중간층의 고갈에 의해 그 기간의 말미에서 스프링내에 낮은 잔류 함량이 얻어진다. 또한, 필요한 약물 전달 속도를 얻기에 충분한 약물이 중간층에만 있는 3층 스프링의 경우, 약물의 효과적인 사용은 이러한 약물에 대한 극히 낮은 용해도 특성을 갖는 코어 중합체에서 사용함으로써 더욱 유리하게 증가될 수 있다. 전달되는 약물의 좋은 효율은 경제적인 관점 뿐만 아니라 생태학적 관점에서도 유용하다.
본 발명에 따른 나선형의 스프링은 전달되는 약물 중에서 55% 이상, 바람직하게는 70% 이상의 효율을 갖는다.
본 발명에 따른 나선형의 스프링에서, 스킨은 40 내지 300 ㎛ 범위의 두께를 갖는 스킨, 및 5 내지 35% 범위의 비닐 아세테이트 함량을 포함하는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체이며, 특히 스킨은 25 내지 35%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체를 포함한다. 이러한 스킨은 우수한 약물 용해도와 확산 특성을 가지며, 이는 연장된 작용 시간 동안 여러 치료 및 축산학적인 용도, 및 인간이 아닌 여러 암컷 포유동물에게 소정의 조절 속도로 약물 전달이 가능하게 된다.
본 발명에 따른 나선형 스프링의 경우, 코어 몸체는 2 내지 30%, 바람직하게는 5 내지 15%, 및 보다 바람직하게는 8 내지 11%의 비닐 아세테이트 함량의 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 것이 유리하다. 비닐 아세테이트의 퍼센트는 이와 관련한 여러 교재에 기술된 것과 같이, 전위차 적정, IR 및 NMR를 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 질 스프링은 공압출 및 블렌드 압출과 같이, 공지된 압출 공정에 의해 제조될 수 있다. 약물이 함유된 섬유, 코어 또는 중간층용 물질을 얻기 위해, 약물은 EVA 공중합체와 함께 혼합된다. 혼합 공정의 주요 단계는 블렌드 압출이다. 이어, 약물/EVA 공중합체 혼합물(즉, 약물을 포함하는 중간층)은 코어 및 스킨 물질과 함께 공압출되어 3층 섬유를 형성한다. 이로써 얻어진 3층 섬유는 소정의 길이의 조각으로 잘리고, 각 조각은 당업자에게 알려진 임의의 적절한 방법으로 스프링 형태의 장치로 조립된다. 이후 스프링은 선택적으로 살균 또는 소독처리된 후, 예를 들어,적절한 사쉐(sachet)로 포장된다.
압출 기술분야의 당업자는 당해 분야에 알려진 방법과 처리방법, 및 본 명세서에 개시된 상세한 설명과 실시예를 토대로 하여 약물을 함유하는 3층 섬유를 만들기 위한, 압출 온도, 압출 속도 및 에어 갭(air gap)의 결정과 같은 최적 공정 조건을 찾는데 어려움이 없을 것이다. 약물/EVA 공중합체 혼합물의 블렌드 압출을 위한 적절한 온도는 80℃ 내지 170℃(예를 들어, 약 105℃)의 범위내이다. 3층 섬유의 공압출을 위한 적절한 온도는 80℃ 내지 170℃, 예를 들어, 105℃ 내지 130℃ 범위내이다.
압출 온도는 바람직하게는 약물의 녹는점 미만이다. 이것은 압출하는 동안, 약물의 용융과 이에 따른 지연된 결정화와 같은 현상을 피하기 위한 것이다. 따라서, 알트레노게스트의 경우, 압출 온도는 대략 118℃ 미만이 바람직하다.
본 발명에 따른 질 스프링은 임의의 실제 크기로 제조될 수 있다. 본 시스템은 인간이 아닌 암컷 포유동물, 특히 반려동물 또는 가축, 예컨대, 말(암말), 돼지(암퇘지 또는 새끼를 낳은 적 없는 암퇘지) 및 소(암소 또는 새끼를 낳은 적 없는 암소)의 질강으로 약물을 전달하기 위한 형태일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 암말에게 "전달되는" 스프링은 약 4.0 내지 8.0 mm, 바람직하게는 4.5 내지 6.5 mm 범위의 섬유 직경을 갖는다. 추가 구체예에서, 루프의 외부 직경은 약 50 내지 90 mm, 바람직하게는 약 65 내지 90 mm 범위이다.
일 구체예에서, 돼지에게 "전달되는" 스프링은 약 4.0 내지 7.0 mm, 바람직하게는 4.5 내지 6.5 mm 범위의 섬유 직경을 갖는다. 새끼를 낳은 적 없는 암퇘지의 추가 구체예에서, 루프의 외부 직경은 약 25 내지 60 mm 범위이다. 암퇘지의 다른 구체예에서, 루프의 외부 직경은 약 35 내지 70 mm 범위이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 암말, 암퇘지, 새끼를 낳은 적 없는 암퇘지, 암소 또는 새끼를 낳은 적 없는 암소의 질내에 위치시키기 위한 것이다.
본 발명은 중간층에 로딩될 약물과 본 발명의 3층 약물 전달 시스템을 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
(i) 약물을 함유하는 균질한 중합체 중간층 과립을 생산하는 단계;
(ii) 중합체 코어 과립과 중간층 과립을 중합체 스킨 과립과 함께 공압출하여, 3층의 약물 전달 시스템을 형성하는 단계; 및
(iii) 릴(reel)상에서 섬유를 모아 나선형을 형성하고, 이어 나선형 스프링으로 섬유를 자르거나 섬유로부터 스프링 오프라인(off-line)을 코일링하는 단계
를 포함한다.
약물을 함유하는 균질한 중합체 중간층 과립의 생산 단계는,
a. 중합체를 분쇄(ground)하는 단계;
b. 분쇄된 중합체를 중간층에 로딩될 약물과 함께 건조 분말 혼합하는 단계;
c. 생성된 분말 혼합물을 블렌드 압출하는 단계;
d. 생성된 약물을 함유하는 중합체 가닥을 과립으로 잘라, 중간층 과립 얻는 단계; 및
e. 중간체 과립을 윤활제로 윤활시키는 단계
를 포함한다.
본 발명은 또한, 중간층 및 코어에 로딩된 약물과 본 발명의 3층 약물 전달 시스템을 제조하는 방법을 제공하며, 이는
(i) 약물을 함유하는 균질한 중합체 코어 과립과 약물을 함유하는 균질한 중합체 중간층 과립을 생산하는 단계;
(ii) 코어 과립과 중간층 과립을 중합체 스킨 과립과 함께 공압출하여 3층 약물 전달 시스템을 형성하는 단계; 및
(iii) 릴상에서 섬유를 모아 나선형을 형성하고, 이어 나선형 스프링으로 섬유를 자르거나 섬유로부터 스프링 오프라인을 코일링하는 단계
를 포함한다.
약물을 함유하는 균질한 중합체 코어 과립과 약물을 함유하는 균질한 중합체 중간층 과립의 생산 단계는,
a.중합체를 분쇄하는 단계;
b. 분쇄된 중합체와 중간층에 로딩될 약물을 건조 분말 혼합하는 단계;
c. 분쇄된 중합체와 코어에 로딩될 약물을 건조 분말 혼합하는 단계;
d. 단계 (b) 및 (c)에서 생성된 분말 혼합물을 블렌드 압출하는 단계;
e. 생성된 약물을 함유하는 중합체 가닥을 과립으로 잘라, 코어 과립과 중간층 과립을 얻는 단계;
f. 코어 과립과 중간체 과립 모두를 윤활제로 윤활시키는 단계
를 포함하며, 상기 단계 (b) 및 (c)는 상호교환가능하다.
실시예 1: 3층의 질 스프링 제조 및 시험관내 약물 방출 속도 분석
10개의 3층 섬유를 제조하였다(A1-A2, B1-B7 및 C1). 각각의 섬유를 다음 순서에 따라 제조하였다.
약물이 로딩된 중합체 과립
2개의 연속 혼합 단계를 수행하여, 중합체(33%의 비닐 아세테이트를 함유하는 에틸렌 비닐 아세테이트, EVA 33)에 알트레노게스트를 균질하게 혼합하였다. 제1 단계, 건조 분말 혼합은 약물과 중합체 분말과 함께 수행하였다. 60분 동안, 약 47 rpm의 일정한 회전 속도의 론라드(Rhoenrad)(배럴-홉 이론)를 이용하는 스테인리스 강철 드럼내에서 약물을 중합체 분말과 함께 혼합하였다. 이러한 제1 분말 혼합 단계를 수행하여, 중합체와 중간층용 약물(중합체 분말과 알트레노게스트)을 혼합하였다. 이어 균질화된 분말 혼합물을 25 mm의 공동회전 이중 나사 블렌드 압출기(Berstoff ZE25)를 이용하여 블렌드 압출하고, 생성된 약물을 함유하는 중합체 가닥을 쉬어(Scheer) 과립기를 이용하여 과립으로 잘랐다. 이 공정에 따라, 한 배치의 중간층 과립을 제조하였다. 과립화한 후, 다음 공정 단계(공압출)를 용이하도 록 하기 위해, 이 배치를 마그네슘 스테아레이트로 윤활하였다. 공압출 공정을 이용하여, 3층 섬유를 제조하는데 사용되는 과립 배치의 조성을 하기 표 1에 기술한다.
[표 1]
물질 조성 (%)
알트레노게스트 40
EVA 33° 59.9
마그네슘 스테아레이트 0.1
전체 100
°상표 Ateva로 사용되는 EVA 공중합체
3층 공압출
트리 공압출(trico-extrusion)을 위해, 포르네 3성분 모노필 스피닝 플랜트 트리-공압출기(Fourne Tricomponent Monofil Spinning plant tri-co-estruder)(25/18/18 mm)를 사용하였다. 3개의 압출기는 3개의 컴파트먼트 회전 블럭(Fourne)과 (각 층의 부피 유속(용융 유동)를 조절하기 위한) 3개의 분리된 회전 펌프와 연결되어 있다. 3개의 융용 유동을 스핀네렛(spinneret)에서 조합하여, 3층을 갖는 섬유를 형성하였다. 4.2 mm의 캐필러리를 사용하였다. 섬유를 95℃(중간층), 100℃(스킨 층) 및 130℃(코어)의 압출 온도에서 압출하였다. 스핀 블럭은 105℃로 설정하였다.
5.0 mm의 소정의 섬유 직경을 얻기 위해 회전 속도를 조절하였고, 스킨과 중간층의 소정의 층 두께는 회전 펌프의 조절을 통해 얻어졌다. 3층 섬유 배치(A1-A2 및 B1-B7) 각각을 적당한 회전 속도와 회전 펌프 세팅을 이용하여 생산하였다. 각 배치의 약 5분의 트리 공압출 이후, 3층의 섬유를 병진 및 회전 방식으로 움직이는 관형 유리 맨드럴(mandrel)상에서 수집하였다.
이로써 나선형 스프링이 얻어졌다. 섬유의 직경은 레이저 마이크로미터를 이용하여 각 배치의 제조 초기, 중간 및 최종단계에서 측정하고, 기록하였다.
약물을 함유하는 섬유를 0.6 m/분의 압출 속도로 처리하여, 0.55 m/분(배치 A 및 C1) 또는 1.1 m/분(배치 B)의 회전 속도로 수집하였다(표 2 참조).
섬유 치수
3개의 루프를 갖는 나선형 스프링을 처리한 직후, 섬유 치수(섬유 직경, 중간층 두께 및 스킨 두께)를 측정하였다. 섬유 직경은 레이저 두께 게이지(Zumbach)로 측정하였다. 중간층 및 스킨 두께는 현미경(Jena)을 이용하여 측정하였다. 상이한 섬유에 알트레노게스트를 함께 포함하는, 약물을 함유하는 배치의 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2] 0.6 m/분의 압출 속도에서, 트리 공압출 처리된 5.0 mm의 알트레노게스트 약물을 함유하는 섬유 및 섬유 치수
배치 섬유 직경 (mm) 중간층 (㎛) 스킨 층 (㎛) 스킨 중합체° 코어 중합체° 알트레노게스트 함량 (mg/157 mm) 외부 직경 (mm) 루프 수
A1 4.8 280 153 EVA 33 EVA 9 263 70 2
A2 5.0 132 120 EVA 33 EVA 9 139 70 2
B1 4.9 88 130 EVA 33 EVA 9 89 40 3
B2 5.0 113 131 EVA 33 EVA 9 125 40 2
B3 5.0 164 86 EVA 33 EVA 9 173 40 3
B4 5.0 227 91 EVA 33 EVA 9 239 40 2
B5 5.0 120 189 EVA 33 EVA 9 110 40 2
B6 5.0 137 134 EVA 18 EVA 9 124 40 2
B7 5.0 122 183 EVA 28 EVA 9 171 40 2
C1 5.0 993 97 EVA 18 EVA 9 784 85 3
D1 6.0 100 130 EVA 28 EVA 9 0 40 2
D2 6.0 100 80 EVA 33 EVA 9 0 40 2
D3 6.0 150 130 EVA 28 EVA 9 0 55 2
D4 6.0 150 80 EVA 33 EVA 9 0 55 2
D5 6.0 130 80 EVA 33 EVA 9 0 64 2
°상표 Ateva로 사용되는 EVA 공중합체 등급
시험관내 알트레노게스트의 방출을 0.9% 라우릴 황산나트륨(SLS)내에서 약 15 cm 길이의 섬유로 수행하였다. 샘플을 미리 결정된 시간 동안 매일 수집하여 분석하였다. 이후 얻은 방출 속도를 외삽하여, 완성된 스프링의 예상 방출을 평가하였다. 시험관내, 여러 배치의 질 스프링(표 2)으로부터 얻은 알트레노게스트의 방출 결과를 표 3a, b, c 및 d에 나타낸다. 방출 속도는 시험한 각 종류의 나선형 스프링의 6개 샘플로부터 계산한다. 나타낸 수치들은 6개 스프링의 평균이다.
1일의 버스트(burst) 방출의 크기, 7, 10, 14 및 30일의 방출량 및 처음 7, 10, 14 또는 30일에 걸친 알트레노게스트의 방출 평균을 표 3a, b, c 및 d에 나타낸다.
[표 3a] 시험관내, 알트레노게스트를 포함하는 질 스프링의 방출
배치 1 일 (mg) (1-30)일 평균 (mg/d) 30 일 (mg) 섬유 길이 (mm)
A1 65.8 21.0 13.2 470
[표 3b] 시험관내, 알트레노게스트를 포함하는 질 스프링의 방출
배치 1 일 (mg) (1-14)일 평균 (mg/d) 14 일 (mg) 섬유 길이 (mm)
B3 68.5 23.3 9.8 378
[표 3c] 시험관내, 알트레노게스트를 포함하는 질 스프링의 방출
배치 1 일 (mg) (1-10)일 평균 (mg/d) 10 일 (mg) 섬유 길이 (mm)
A2 64.2 28.3 15.7 470
B4 45.7 17.0 10.6 252
B5 27.7 12.8 10.4 252
B6 10.9 5.6 4.4 252
B7 22.0 11.1 7.6 252
[표 3d] 시험관내, 알트레노게스트를 포함하는 질 스프링의 방출
배치 1 일 (mg) (1-7)일 평균 (mg/d) 7 일 (mg) 섬유 길이 (mm)
B1 51.7 23.3 10.8 378
B2 34.1 16.8 10.6 252
결과(표 3a, b, c, 및 d)는 섬유 직경, 중간층 및 스킨 두께와 같은 파라미터, 사용된 중합체 유형 및 약물 함량의 사용에 의해 광범위한 방출 특징이 얻어졌음을 보여준다.
실시예 2: 알트레노게스트 전달에 대한 3층 나선형 스프링의 효율
초기 약물 로드 중 치료 기간 말기에 전달 시스템에 의해 방출되는 약물의 총량의 퍼센트가 효율으로서 표현된다. 고효율은 사용후 장치내 활성 약물의 소량의 잔류를 의미하기 때문에, 경제적인 관점 뿐만 아니라 생태학적인 관점에서도 유리하다. 3층 스프링에서, 스킨과 중간층의 두께 뿐만 아니라 스킨 물질은 생성되는 방출 속도를 조절하게 되고, 이로 인해 각각의 특정 사용을 위한 스프링의 효율을 조절하게 된다. 특히, 사용 마지막날이 방출 속도의 급격한 감소가 분명해지고, 이로 인해 중간층의 거의 완전한 고갈이 이루어지는 시점에 사응하는 시스템을 생산하는 것이 가능하다.
알트레노게스트의 효율은 생체내 사용한 후, 구체예 A1, A2, B1, B3 및 B5(조성: 표 2)로부터 알트레노게스트의 잔여 함량으로부터 계산된다. 효율은 표 4에 개시된 퍼센트 이상이다.
[표 4] 나선형 스프링의 효율(%)(조성: 표 2)
배치 알트레노게스트 스프링의 효율(이상) (%) 스킨 층?BR/>(㎛) 스킨 중합체?BR/>?BR/> 알트레노게스트 함량 (mg/157 mm)
A1 (암말) 73 (30 일) * 153 EVA 33 263
A2 (암말) 62 (10 일)* 120 EVA 33 139
B1 (암퇘지) 72 (7 일)* 130 EVA 33 89
B3 (새끼를 낳은 적 없는 암퇘지) 72 (14 일)* 86 EVA 33 173
B5 72** 189 EVA 33 110
°상표 Ateva로 사용되는 EVA 공중합체 등급
* 치료 기간
** 시험관내 결과로부터 계산
본 발명의 스프링으로 얻은 효율은 US 3,892,238에 기술된 PRID®에서 관찰된 60% 효율에 비하여 개선된 것이다. 또한 최근 CIDR®삽입물에서 주장된 방출 효과(원 약물 로드의 62%) 보다 높다(M.J. Rathbone, J. Control. Rel. 85 (2003) 105-115). 본 발명에 따른 스프링은 약물을 전달하는 데 있어서, 높은 효율을 보인다.
또한 기술한 구체예 일부의 임상 효능은 생체내 질 스프링의 유지, 국소 내성 및 임상 효율(즉, 일단 스프링을 제거하고, 발정기가 동시에 일어나는 것)을 평가하여 결정하였다. 결과는 표 5에 보고한다. 배치 A2, B1, B3 및 C1의 조성은 표 2에서 찾을 수 있다.
[표 5] 질 스프링의 임상 평가
배치 인시투 유지 (% 일/animal) 질 분비물 발정기가 동시에 일어나는 정도 (% 동물)
A2 (암말) (n = 4) 100 (10 일*) 없음 100
B1(암퇘지) (n = 7) 100 (7 일*) 유의한 차 없음 (0.3 내지 1.7일) 100
B3 (새끼를 낳은 적 없는 암퇘지) (n = 12) 85 (14 일*) 유의한 차 없음 (0.3 내지 1.7일) 100
C1 (암말) (n = 4) 100 (120 일*) 없음 해당 없음**
* 치료 기간
** 120일 동안의 임상 증상은 발정기의 억제임
실시예 3: 암말에서의 질 스프링의 유지율 및 내성
본 발명에 다른 나선형 스프링을 암말의 질 경부 주변 내부로 깊게 삽입하였다. 시스템은 질 강내 용이하게 삽입될 수 있다. 질 분비물 및 자극의 존재는 10일 또는 30일간 배치 A1 및 A2의 3층의 알트레노게스트가 로딩된 나선형의 스프링으로 처리한 8마리의 암말에서 평가하였다(표 5).
[표 6] 중간층에 알트레노게스트를 포함하는 3층 섬유로 제조된 나선형 스프링(암말에 사용)
배치 섬유 직경 (mm) 루프의 외부 직경 (mm) 루프 수 중간층 (㎛) 스킨 층 (㎛) 스킨 중합체° 알트레노게스트함량 (mg/157 mm)
A1 4.8 70 2 280 153 EVA 33 263
A2 5.0 70 2 132 120 EVA 33 139
°상표 Ateva로 사용되는 EVA 공중합체 등급
모든 장치들을 목표 기간 동안 유지하였다. 그 결과, 치료 기간 동안의 유지율은 두 장치 유형 모두에서 100% 였다. 치료 동안 내내, 스프링이 점점 뒤쪽으로 이동하는 것이 관찰되었다. 국소 내성은 매우 우수하였다. 부작용이나 질 분비물은 검출되지 않았다.
실시예 4: 새끼를 낳은 적 없는 암퇘지에서의 질 스프링의 유지율 및 내성
본 발명에 따른 나선형 스프링을 돼지의 질 경부 주변 내부로 깊게 삽입하였다. 질 분비물과 자극의 존재를 7일 또는 14일동안 배치 B1 내지 B4의 3층의 알트레노게스트가 로딩된 나선형의 스프링으로 처리한 12마리의 새끼를 낳은 적 없는 암퇘지에서 평가하였다(표 7).
[표 7] 중간층에 알트레노게스트를 포함하는 3층 섬유로 제조된 나선형의 스프링(돼지에 사용)
배치 섬유 직경 (mm) 루프의 외부 직경 (mm) 루프 수 중간층 (㎛) 스킨 층 (㎛) 스킨 중합체° 알트레노게스트 함량 (mg/157 mm)
B1 4.9 40 3 88 130 EVA 33 89
B2 5.0 40 2 113 131 EVA 33 125
B3 5.0 40 3 164 86 EVA 33 173
B4 5.0 40 2 227 91 EVA 33 239
°상표 Ateva로 사용되는 EVA 공중합체 등급
14일동안 B3 및 B4를 연구에 사용하고, 각각 12 +/- 3 및 14 +/- 1 일동안 유지하였다. 14일째, 이들 각각의 유지율은 67% 및 83%였다. 14일동안 장치를 유지한 모든 새끼를 낳은 적 없는 암퇘지는 스프링을 제거한 후 다음 5일에 발정기가 동시에 시작되는 것으로 관찰되었다.
7일동안 B1 및 B2 스프링을 새끼를 낳은 적 없는 암퇘지 100%에게 유지시켰다. 치료 기간에 관계없이, 질 분비물은 흔하지 않았고, 검출되는 경우에는 항상 짧게 분비되었다.
실시예 5: 40% v/v 알트레노게스트로 로딩된 3층 스프링 시스템으로부터의 생체내 및 시험관내 유지율간의 상관 관계
알트레노게스트의 약물을 함유하는 6개의 배치(구체예 A1, A2, B1, B2, B3 및 B4)를 트리 공압출에 의해 제조하였다. 암말과 돼지의 약동학 연구를 위해 얻어진 3층의 스프링을 사용하였다. 배치의 조성은 하기 표 10에 기술한다. 모든 배치는 Ateva 1070(EVA 9)의 코어를 갖는다.
[표 10] 암말과 돼지의 생체내 연구를 위한, 중간층에 알트레노게스트를 포함하는 3층 섬유로 제조된 나선형의 스프링
배치 초기 알트레노게스트 함량 (mg/단위) 중간층 (㎛) 섬유 길이 (mm) 스킨 층 (㎛) 스킨 중합체° 코어 중합체° 외부 루프의 직경 (mm) 루프 수
A1 788 280 470 153 EVA 33 EVA 9 70 2
A2 418 132 470 120 EVA 33 EVA 9 70 2
B1 214 88 378 130 EVA 33 EVA 9 40 3
B2 201 113 252 131 EVA 33 EVA 9 40 2
B3 402 164 378 86 EVA 33 EVA 9 40 3
B4 384 227 252 91 EVA 33 EVA 9 40 2
°상표 Ateva를 사용하는 EVA 공중합체 등급
시험관내 약물을 함유하는 각각의 스프링으로부터의 알트레노게스트 방출(n=6)을 생체내 사용된 기간과 동일한 시간 동안 분석하고, 시험관내 평균 방출 속도(mg/일)을 계산하였다.
특정 기간동안, 약물을 함유한 스프링을 암말(n=4) 및 새끼를 낳은 적 없는 암퇘지(n=6)에 삽입하였다. 회수한 후, 스프링내 알트레노게스트의 잔류 함량을 측정하고, 생체내 평균 방출 속도(mg/일)을 계산하였다. 생체내 및 시험관내 방출간 상관 관계(%)는 시험관내 평균과 생체내 방출 속도의 평균간의 비율에서 유도된다.
결과를 표 11에 반영하였다.
[표 11] 시험관내 및 생체내 실험에서 사용된 3층의 스프링으로 얻은 결과 비교
배치/동물 인시투 시간 (일) 회수후 알트레노게스트의 잔류 함량 (mg/단위) 생체내 평균 방출 속도 (mg/d) 시험관내 평균 방출 속도 (mg/d) 생체내/시험관내 상관관계 (%)
A1 (암말) 30 213 19.1 21.1 90
A2 (암말) 10 157 26.1 28.3 90
B1 (새끼를 낳은 적 없는 암퇘지) 7 60 22.0 23.3 94
B2 (새끼를 낳은 적 없는 암퇘지) 7 88 16.1 16.8 96
B3 (새끼를 낳은 적 없는 암퇘지) 14 114 20.5 21.9 90
B4 (새끼를 낳은 적 없는 암퇘지) 14 181 14.5 15.3* 95
* 시험관내 방출은 처음 10일동안 실험적으로 이루어졌다. 연속 4일동안의 수치를 외삽하였다.
모든 경우, 동물 치료를 위해 사용된 스프링으로부터 계산된 데이타와 시험관내에서 얻은 데이터간에 약 90%의 상관관계를 확인하였다.
실시예 6: 새끼를 낳은 적 없는 암퇘지로부터의 스프링 제거의 용이성
본 발명에 따른 나선형의 스프링(표 2; 배치 D1 내지 D4)를 새끼를 낳은 적 없는 암퇘지(스프링 배치당 n=10)의 경부 근처에 삽입하였다. 삽입 후 14일째, 스프링을 제거하였다. 제거의 용이성을 모든 새끼를 낳은 적 없는 암퇘지에서 60초 이내에 제거된 스프링의 퍼센트로 평가하였다(표 12).
[표 12] 60초 이내에 제거된 스프링의 퍼센트
배치 제거된 퍼센트
D1 20
D2 70
D3 90
D4 80
실시예 7: 암퇘지내 질 스프링의 유지율
본 발명에 따른 나선형의 스프링을 암퇘지(스프링 배치 당 n=10)의 경부 근처에 삽입하였다. 삽입후 7일째, 배치 D4 및 D5로부터 스프링의 유지율을 평가하였다.
[표 13] 중간층에 알트레노게스트를 포함하는 3층 섬유로 제조된 나선형 스프링(암퇘지에 사용)
배치 섬유 직경 (mm) 루프의 외부 직경 (mm) 루프 수 중간층 (㎛) 스킨 층 (㎛) 스킨 중합체° 알트레노게스트 함량 (mg/157 mm)
D4 6.0 55 2 150 80 EVA 33 0
D5 6.0 64 2 130 80 EVA 33 0
°상표 Ateva로 사용되는 EVA 공중합체 등급
배치 D4 및 D5 모두의 유지율은 100%였다.
실시예 8: 암말내 질 스프링의 장기간 사용
본 발명에 따른 나선형의 스프링을 암말의 질 경부 주변 내부로 깊게 삽입하였다. 본 시스템은 질 강내 용이하게 삽입할 수 있었다. 질 분비물 및 자극 존재를 120일 동안 배치 E1 및 E2의 3층의 알트레노게스트가 로딩된 나선형의 스프링으로 처리한 8마리의 암말에서 평가하였다(표 14).
[표 14] 중간층에 알트레노게스트를 포함하는 3층 섬유로 구성된 나선형의 스프링(암말에 사용)
배치 섬유 직경 (mm) 루프의 외부 직경 (mm) 루프 수 중간층 (㎛) 스킨 층 (㎛) 스킨 중합체* 알트레노게스트 함량 (mg/157 mm)
E1 6 75 3 993 97 EVA18 784
E2 6 75 5 491 174 EVA18 430
* 상표 Ateva 사용되는 EVA 공중합체 등급
120일의 목표 기간동안, 모든 장치들을 유지하였다. 그 결과, 치료 기간내 유지율은 두 유형의 장치 모두에서 100%였다. 치료 기간 동안 내내, 스프링이 점점 뒤쪽으로 이동하는 것이 관찰되었다. 국소 내성은 매우 우수하였다. 부작용이나 질 분비물은 관찰되지 않았다. 관찰된 방출 속도는 전체 치료 기간동안 거의 변동이 없었다(표 15).
[표 15] 중간층에 알트레노게스트를 포함하는 3층 섬유로 구성된 나선형 스프링의 방출 속도(암말에 사용)
배치 1 일 버스트 (mg/스프링) 평균 방출 (3-60일) (mg/일/스프링) 평균 방출 (61-120일) (mg/일/스프링) 평균 방출 (2-120일) (mg/일/스프링) 12일 방출 (mg/스프링)
E1 35.8 11.5 9.3 11.7 8.1
E2 39.8 14.1 12.5 14.5 11.4

Claims (16)

  1. 인간이 아닌 암컷 포유동물의 질강(vaginal cavity)으로 약물을 전달하기에 적합한 나선형의 약물을 함유한 수의학적 시스템으로서,
    - 시스템은 약물을 포함하는 중합체 코어, 코어를 덮고 있는 약물을 포함하는 중합체 중간층, 및 중간층을 덮고 있는 약물을 포함하는 중합체 스킨을 포함하는 3층 중합체 섬유를 포함하고,
    - 시스템은 1 초과 내지 10 범위의 여러 루프를 포함하고,
    - (상기 강내로 삽입될 때) 시스템의 외부 치수는 상기 강의 경부(cervix) 지점에서 내부 치수와 일치하고,
    - 상기 중합체 코어내 중합체 물질, 상기 중합체 중간층 및 상기 중합체 스킨은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 것
    을 특징으로 하는 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 시스템은 1.5 내지 5 범위의 여러 루프를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  3. 제1항 내지 제2항에 있어서, 나선형의 시스템은 압출 또는 공압출에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 28 중량%의 비닐 아세테이트를 함유하는 폴리에틸렌 비닐 아세테이트 매트릭스내에서 37℃에서 0.03% w/w 초과의 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 900 달톤 미만의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 6% 내지 40%의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체가 사용되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시스템은 전달되는 약물 중에서 60% 이상의 효율을 갖는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 스테로이드인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 알트레노게스트(altrenogest)인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  10. 인간이 아닌 암컷 포유동물의 생식 기능을 조절하는 방법으로서,
    (i) 질관(vaginal tract)내에 제9항의 약물 전달 시스템을 위치시키는 단계, 및
    (ii) 약 7일 이상 동안 질관내에 상기 시스템을 유지하는 단계
    를 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 인간이 아닌 암컷 포유동물에서 발정기를 억제하기 위한 방법.
  12. 인간이 아닌 암컷 포유동물의 생식 활성을 최적화하기 위한 방법으로서,
    (i) 질관내에 제9항의 약물 전달 시스템을 위치시키는 단계, 및
    (ii) 약 7일 이상 동안 질관내에 상기 시스템을 유지하는 단계
    를 포함하는 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물은 반려동물 또는 가축인 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 가축은 말, 돼지 또는 소인 것인 방법.
  15. 제1항의 3층 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서,
    (i) 약물을 함유하는 균질한 중합체 코어 과립, 및 약물을 함유하는 균질한 중합체 중간층 과립을 생산하는 단계;
    (ii) 코어 과립과 중간층 과립을 중합체 스킨 과립과 공압출하여 3층의 약물 전달 시스템을 형성하는 단계; 및
    (iii) 릴(reel)상에서 섬유를 모아 나선형을 형성하고, 이어 나선형 스프링으로 섬유를 자르거나 섬유로부터 스프링 오프라인(off-line)을 코일링하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 단계 (i)는
    - (a) 중합체를 분쇄(ground)하는 단계;
    - (b) 분쇄된 중합체를 중간층에 로딩될 약물과 건조 분말 혼합하는 단계;
    - (c) 분쇄된 중합체를 코어에 로딩될 약물과 건조 분말 혼합하는 단계;
    - (d) 단계 (b)와 (c)에서 생성된 분말 혼합물을 블렌드 압출하는 단계;
    - (e) 생성된 약물을 함유하는 중합체 가닥을 과립으로 잘라, 코어 과립과 중간층 과립을 얻는 단계;
    - (f) 코어 과립과 중간체 과립 모두를 윤활제로 윤활시키는 단계
    를 포함하며, 상기 단계 (b) 및 (c)는 상호교환가능한 것인 방법.
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