KR20090064592A - 결절성 여드름의 치료를 위한 아지스로마이신 - Google Patents
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Abstract
전신적으로 투여되는 아지스로마이신은 보통 여드름과 관련된 결절을 위한 효과적인 치료제이다.
Description
본 발명은 피부 질병에 대항하기 위한 항생요법 분야, 특히 아지스로마이신, 및 특히 보통 여드름을 치료하기 위한 아지스로마이신의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이를테면 결절성 여드름으로 인한 여드름 결절의 치료 분야 및 가장 특히 중증 결절성 여드름의 치료에 관한 것이다.
흔히 여드름(acne)으로 간단히 언급되는 보통 여드름은, 반드시 그런 것은 아니지만 전형적으로 청년기에 침범하는 흔한 피부질병이다. 미치료시, 대부분의 여드름의 경우 몇 년 동안 지속되다가 대개 한 개인이 20대 중반에 접어들 때 저절로 완화된다.
여드름의 원인은 다양하다. 본 질병은 일차적으로 피지 생성의 증가, 모발 피지선 깔때기의 고도각질화, 특히 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)의 미생물 총의 증식, 및 수반되는 염증으로 인해 발생하는 것으로 여겨진다. 각질화라고 불리는 상피 성숙의 일반적인 과정에는 피부의 모공 및 선을 채운 세포의 성장 및 탈피가 포함된다. 여드름에서는, 피지선 관의 소포깔때기에서 상피세포의 과생성(각화과다증)을 일으키고 모공의 폐 쇄를 형성하면서 상기 과정은 붕괴된다.
야기되는 병변은 염증성 및 비-염증성 병변으로 나뉠 수 있다. 개방 및 폐쇄성 면포로 분류되는 비-염증성 병변은 각각 블랙 헤드 및 화이트 헤드라고 보통 알려져 있다. 오로지 비-염증성 병변을 나타내는 여드름의 경우만을 때때로 경증 여드름이라 부른다.
염증성 병변은 보통의 박테리아, 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)의 과도한 성장, 및 이와 피부의 정상 기름(피지)과의 상호작용의 결과이며, 염증반응을 유도하는 부산물을 발생시킨다. 이러한 초기의 병변에 더하여, 환자들은 염증성 병변의 합병증으로서 흉터로부터 고통받을 수 있다.
여드름의 염증성 병변은 두 군으로 나뉠 수 있다. 덜 심한 여드름의 경우는 비-염증성 병변뿐만 아니라 구진 및 농포와 관계된다. 구진은 염증이 생긴, 붉고, 혹이 없는 미성숙한 융기로 직경 2 내지 5mm 범위에 이른다. 농포는 흰색 또는 노란색 중앙을 갖는 혹을 가지고, 많은 화농성의 물질을 포함하는 표면상의 구진이다. 구진농포성 여드름의 경우 존재하는 구진과 농포의 수에 따라, 중등도 내지 중증 여드름의 범위로 등급을 매길 수 있다. 중증의 구진농포성 여드름을 갖는 개인들은 또한 하나 또는 두 개의 여드름 결절 또는 낭종을 가질 수 있다.
좀 더 중증인 여드름의 경우는 두드러진 병변으로서 결절 및 낭종과 관련되어있다. 3개 이상의 결절을 가진 개인들은 전형적으로 구진 및 농포와 같은 다 수의 다른 염증성 병변, 및 면포와 같은 비-염증성 병변을 갖는다. 낭종 및 결절은 터질 경우 주변 조직에 고름 및 염증을 유발하는 피부의 기름선의 폐색이다. 결절은 피부표면의 아래 또는 내에 존재하는 직경 5mm 이상의 크기의 크고 딱딱한 융기이며, 이것은 아플 수 있고 수개월간 지속 될 수 있다. 낭종은 결절과 유사하지만 고름이 차있다. 낭종 및/또는 결절을 가진 염증성 여드름을 나타내는 여드름의 경우는 종종 중증 여드름으로 언급된다. 그러나, 상기 용어 "중증 여드름"의 허용된 정의가 없고 종종 구진성 또는 농포성 여드름이 중증 여드름으로서 언급되기 때문에, 낭종 및/또는 결절을 나타내는 여드름의 경우는 좀더 구체적인 용어인 "결절성 여드름"(nodular acne)으로 언급하는 것이 바람직하다. 미 식품의약품안전청(Food and Drug Administration, FDA)은 결절성 여드름은 다른, 경증 여드름의 형태와는 독립적으로 고려되는 별개의 실재라고 인식해왔다. 미 보건사회복지부, 미 식품의약품안전청, 약물평가조사센터(Drug Evaluation and Research, CDER)에 의해 2005년 9월에 발행된〔Draft Guidance For Industry -Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment〕에는, 보통 여드름에 대한 IGA 척도가 국소 약물의 임상 시험 목적을 위해 비-결절성 여드름의 심각성의 등급으로 이용되었다. 〔Draft Guidance For Industry〕에서 설명된, 보통 여드름에 대한 상기의 IGA 척도가 표 1에 제시되어 있다.
[ 표 1 ]
| 등급 | 설명 |
| 0 | 염증이 없거나 비염증성 병변을 가진 깨끗한 피부 |
| 1 | 거의 깨끗한; 하나 이하의 작은 염증성 병변을 가진 드문 비염증성 병변 |
| 2 | 경증; 등급 1 초과; 단지 몇 개의 염증성 병변을 가지는 몇몇의 비염증성 병변(구진/농포만 유일, 결절성 병변 없음) |
| 3 | 중등도; 등급 2 초과; 많은 비염증성 병변 및 몇몇의 염증성 병변을 가질 때까지, 그러나 하나 이하의 작은 결절성 병변 |
| 4 | 중증; 등급 3 초과; 많은 비염증성 및 비염증성 병변까지, 그러나 단지 몇 개의 결절성 병변 |
〔Draft Guidance For Industry〕에는, IGA 척도 바로 아래에, FDA는 결절 낭종성 여드름을 다른 형태의 여드름과 좀 더 차별화시켜 "여드름 환자의 기재에는 결절 낭종성 여드름 환자가 포함되지 않는 것으로 추천한다"라고 언급되어있다. 〔Draft Guidance For Industry〕에는 결절성 여드름의 치료와 관련하여 구체적 정보가 필요하기 때문에 지원자들은 결절성/비-결절성 여드름을 표적으로 하는 치료에 관해 FDA로부터 추가적인 지침을 찾아봐야 한다고 또한 언급되어 있다. 경증 여드름은 전형적으로 국소 세정제 및 벤조일 퍼옥사이드로 치료된다. 중등도의 염증성 여드름은 종종 세정제 및 레티노이드(트레티노인, 아다팔렌, 타자라텐), 살리실산 또는 알파히드록시산과 같은 각질용해 또는 여드름용해제로 치료되며, 종종 국소 또는 전신성 항생제와 조합하여 치료된다. 테트라싸이클린, 미노싸이클린, 독시싸이클린, 에리스로마이신, 및 아지스로마이신을 포함한 전신 항생제가 구진 또는 농포성 여드름을 치료하기 위해 성공적으로 사용되어 왔다. 2006년 5월 미 식품의약품안전청은 비-결절성 중등도 내지 중증 여드름 치료를 위해 SOLODYNTM (미노싸이클린 염산, Medicis Pharmaceuical Corp., Scottsdale, AZ)을 승인했다. FDA에 의해 승인된 것으로서 SOLODYNTM의 포장에 삽입된 상기 처방 정보는 구체적으로"SOLODYNTM 이 비-결절성 중등도 내지 중증 여드름의 단지 염증성 병변만의 치료를 위해 지시된다" 라고 언급되어 있다. 지금까지, 어떤 항생제도 결절성 여드름의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되거나 효능을 보이지 못했다.
결절성 여드름의 사례에서, 피부과 의사는 종종 이소트레티노인(ACCUTANE®, Roche Laboratories, Inc., Nutley, NJ)을 처방할 것이다. 이소트레티노인은 결절성 여드름 병변의 제거에 효과적임이 밝혀져 왔다. 상기 약물은 피부의 기름 선의 크기를 줄이는데 작용하여 훨씬 적은 기름이 생성되어 세균의 성장을 감소시킨다.
그러나 이소트레티노인의 사용은 심각한 단점이 있다. 이소트레티노인은 발달 중인 태아에 있어 선천성 결손증을 일으키는 것으로 보이므로, 임산부는 이소트레티노인을 사용해서는 안 된다. 추가적으로, 이소트레티노인은 사용자에 있어 자살 생각 및 우울증과 관련되어있다. 이소트레티노인의 사용과 관련된 위험 때문에 FDA는 오직 등록된 약국 및 건강 관리 공급자들에게만 이소트레티노인을 조제하는 것을 허용하고 처방 및 이소트레티노인을 받는 환자에게 일어나는 임의의 부작용을 면밀히 감독하는 프로그램을 시작했다.
이소트레티노인의 심각한 부작용 때문에 현재 결절성 보통 여드름의 안전하고 승인된 치료요법은 없다.
〔Pigatto et al, "Isotretinoin versus Minocycline in Cystic Acne: A Study of Lipid Metabolism", Dermatologica, 172:154-159(1986)〕은 항생제의 테트라싸이클린 족의 하나인 미노싸이클린 및 이소트레티노인으로의 결절성 낭종성 여드름 치료의 효율성을 비교했다. Pigatto는 이소트레티노인이 결정성 낭종 여드름의 치료에 매우 효과적이라는 사실을 발견했다. 이에 반해, Pigatto는 비록 미노싸이클린이 결절 및 낭종의 크기 및 수를 줄이는데 처음에는 효과적이지만, 4주를 넘긴 미노싸이클린을 이용한 치료는 더 이상의 개선을 가져오지 못했다는 것을 발견했다. 게다가, 본 연구 중 임의의 시점에도 미노싸이클린을 이용한 치료는 낭종의 크기 또는 수를 중증도 미만으로 고려되는 단계까지 감소시키지 못했다. Pigatto의 도 1에서 보여지는 것 같이 미노싸이클린을 이용한 치료는 치료 첫 번째 10주 동안 낭종의 수를 평균 20에서 10으로 감소시켰지만, 더 이상의 미노싸이클린을 이용한 치료는 환자의 낭종의 수를 더 이상 감소시키지 못했다. 마찬가지로, 미노싸이클린을 이용한 첫 10주의 치료는 낭종의 평균 직경을 15mm에서 8mm로 감소시켰지만, 더 이상의 치료는 직경을 감소시키는 데 실패하는 결과를 낳았다. 사실, 치료 20주 후, 평균 낭종 직경은 다시 한번 10mm로 증가했다. 상기 Pigatto 연구는 미노싸이클린이 결정성 여드름 치료에 효과적인 요법이 아니라는 것을 입증했다.
미노싸이클린이 추가적인 항-여드름요법과 조합하여 사용되어 질 때 결절성 여드름에 효과적인 치료제가 될 수 있는지의 문제는〔Gollnick et al, "Comparison of Combined Azaleic Acid Cream Plus Oral Minocycline with Oral Isotretinoin in Severe Acne", Eur. J. Dermatol., 11:538-544 (2001)〕에서 연구되었다. Gollnick는 경구 미노싸이클린 및 국소적으로 적용된 아잘레산 크림의 조합으로 6개월간 치료된 환자들을 평가해서 이러한 조합으로 2개월 치료한 후 심부 여드름 병변(낭종 및 결절)의 수가 60% 감소하고 4개월 후에는 100% 감소한다는 결과를 발견했다. 따라서, 미노싸이클린은 국소적으로 적용되는 아잘레산과 조합되어 사용될때 결절성 여드름의 효과적인 치료요법이다.
여드름 병변을 치료함에 있어 미노싸이클린 및 다른 테트라싸이클린 항생제의 작용방식은 불확실하다. 미국 특허 출원 공보 제 2004/0147492호(Ashley)는 미노싸이클린 및 독시싸이클린을 포함한 테트라싸이클린 화합물이 실질적으로 항생 효과가 없는 양으로 개인에게 투여될 때 여드름 치료에 효과적이라는 사실을 개시했다. Ashley의 상기 자료는 비록 테트라싸이클린의 항-여드름 작용방식이 측정되지 않았더라도, 바람직한 항-여드름 효과를 제공하는 것은 이러한 약물의 항생 효과 외에 다른 것에 의함을 나타낸다. 항-여드름 효과를 제공하는 것은 이러한 화합물의 항생 활동 때문이 아니기에, 여드름 치료에 있어 테트라싸이클린 항생제의 유효성의 단계를 테트라싸이클린 족의 일요소가 아닌 항생제에 의거 추론할 수 없다는 것은 명백하다.
아지스로마이신은 9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리스로마이신 A에 대한 일반명으로, 에리스로마이신 A에서 유래한 광범위 항생제이다. 이것은 미국 특허 제 4,474,768호(Bright) 및 미국 특허 제 4,517,359호(Kobrehel)에 의해 독립적으로 발견되었고, 여기에서 이것은 N-메틸-11-아자-10-데옥소-10-디히드로에리스 로마이신 A의 이름으로 언급되었다. Bright와 Kobrehel은 아지스로마이신을 흡수성 형태로 개시했다. 미국 특허 제 6,268,489호(Allen)에서는 아지스로마이신의 비-흡수성 이수소화물 형태를 개시했다. 일수소화물 형태 및 이수소화물 형태 양자는 전신적으로 투여될 때 박테리아 감염 치료에 효과적이다. 몇몇의 과학 논문들은 염증성 여드름 병변의 치료에 있어 아지스로마이신의 효능에 대한 연구를 발표했다. 〔Fernandez-Obregon, "Azithromycin For the Treatment of Acne," Intrnational Journal of Dermatology, 39:45-50 (2000)〕에서, 펄스-투여량 처방계획으로 투여된 아지스로마이신은 염증성 여드름 병변의 치료에 있어 시험된 다른 항생제만큼 효과적이라고 개시했다.
Fernandez-Obregon은 독시싸이클린, 에리스로마이신, 미노싸이클린, 및 테트라싸이클린의 매일의 전신투여를 아지스로마이신의 매주 3회 투여와 비교하였고, 염증성 여드름 병변의 치료에 있어 아지스로마이신이 다른 항생제보다 훨씬 더 적은 빈도로 투여됨에도 불구하고 아지스로마이신 치료 처방계획은 다른 항생제의 매일의 치료 처방계획만큼 효과적이라는 사실을 발견했다.
아지스로마이신을 이용한 여드름 치료는 미노싸이클린 및 독시사이클린 사용자에 의해 경험된 광범위한 해로운 부작용 때문에 미노싸이클린 또는 독시싸이클린보다 바람직하다. 미노싸이클린 사용은 피부착색, 중추신경효과 이를테면 어지럼증, 가성 뇌종양(pseudomotor cerebri), 및 루푸스-유사 증후군(lupus-like syndrom)과 관련되어 있다. 독시싸이클린 사용은 위장장애, 침식성 식도염 및 광감성과 관련되어 있다. 미노싸이클린 및 독시싸이클린 양자는 또한 캔디다 질 염과 관련되어 있다. 비록 아지스로마이신의 사용이 캔디다 질염을 일으키는지에 관하여 약간의 의문이 있지만, 아지스로마이신은 미노싸이클린 또는 독시싸이클린과 관계된 임의의 다른 상기의 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있지 않다. 추가적으로, 미노싸이클린 및 독시싸이클린은 임신 분류(Pregnancy Category) D에 놓여있는데, 이것은 일부 상당한 위험을 가져 오직 다른 대안이 좋지 않을 때에만 임신 동안 사용되어야 하는 약물을 포함한다. 이와는 대조적으로, 아지스로마이신은 임신 분류 B에 속하는 약물로, 위 분류는 임신 동안 일상적으로 안전하게 사용되는 약물을 포함하는 것으로 약물에 대한 임상적 필요가 있을 때 안전하게 사용되는 것으로 고려된다.
Fernandez-Obregon의 연구에서는 구진, 농포, 또는 낭종으로 정의되는 염증성 여드름의 12개 이상의 병변을 앓고 있는 환자를 치료했다. 환자들은 각 치료와 관련하여 병변 수의 감소로 등급 매겨졌다. 본 Fernandez-Obregon 의 논문은 다양한 종류의 염증성 병변 간을 구별하지 않았고, 있음직 하진 않지만 치료받는 환자 중 아무도 결절성 또는 낭종성 여드름을 가지지 않았으며, 또는 최대 하나 또는 두 개의 그러한 병변을 가지는 것이 가능하다. 또한, 결절성 또는 낭종성 여드름은 특별 요법이 요구되는 여드름의 별개 형태로 고려되고, Fernandez-Obregon 연구의 목적은 결절성 또는 낭종성 병변이 아닌 구진 및 농포 염증성 병변의 치료분야에서 효과적이라고 당업계에 알려진 다른 항생제의 효능과 아지스로마이신의 효능의 비교이기 때문에, Fernandez-Obregon의 상기 연구에서 치료받는 환자는 비록 혹시 하나 또는 두 개의 낭종성 병변을 가진다 할지라도, 그들이 뚜렷하고 더 중증인 결절성 여드름으로 고통받고 있다면 본 연구에 포함되지 않았을 것임이 당업자에게 자명하다.
유사한 연구가 〔Singhi, MK, et al, "Comparison of Oral Azithromycin Pulse with Daily Doxycycline in the Treatment of Acne Vulgaris," Indian Journal of Dermatology, Venereology, and Leprology, 69(4):274-276 (2003)〕에 의해 보고되었다. Singhi는 중등도 내지 중증 염증성 여드름을 앓고 있는 개인의 집단에게 매일 독시싸이클린을 투여하는 것과 아지스로마이신 500mg의 양을 10일 주기로 3일 동안 연속 투여하는 것을 비교했다. 각각의 개인들은 또한 연구 내내 국소 에리스로마이신 치료요법을 받았다.
각각의 환자들은 치료의 개시 및 종료에 앞서 여드름의 중증도에 대해 등급이 매겨졌다. 여드름의 중증도는 여드름, 구진, 농포, 침투된, 낭종성 병변의 수를 세고 병변 중증도 지수(여드름은 0.5, 구진은 1, 농포는 2, 침투된 병변은 3, 및 낭종은 4)로서 병변의 각 종류의 숫자를 곱하고, 결과를 더함으로써 등급 매겨진다.
Fernandez-Obregon처럼, Singhi는 임의의 연구 대상이 결절성 여드름을 겪었다는 것에 대한 개시를 하지 않았고, 임의의 대상이 다수의 여드름 결절을 가졌다는 제안은 하지 않았다. Singhi의 결과는 Fernandez-Obregon의 결과와 유사한 것으로 개시되었고 아지스로마이신이 중등도 내지 중증 보통 여드름 치료에 효과적인 약물이라는 것을 보여주었다.
Fernandez-Obregon 및 Singhi의 개시로부터 그들의 연구에서 결절성 여드름 이 치료되지 않았음이 분명하다. 이소트레티노인의 심한 부작용이 없는 결절성 여드름을 위한 효과적인 치료요법을 모색하고 있기 때문에, 만약 상기 연구들 중 어느 한쪽이라도 결절성 또는 낭종성 여드름에 대항하여 효과적인 항생 요법으로 보여졌다면, 이러한 결과는 여드름 치료에 있어 돌파구로서 분명히 선언되었을 것이다.
따라서, 이소트레티노인 및 가능하게는 테트라싸이클린 족 항생 요법으로 치료할 때 발생할 수 있는 심한 부작용을 나타내지 않는 결절성 여드름의 효과적인 치료를 위한 필요는 현재까지 지속된다.
본 출원인은 아지스로마이신의 전신 투여가 결절성 보통 여드름을 겪고 있는 환자와 같은, 여드름과 관련된 결절을 치료하는데 효과적이라는 사실을 예상치 못하게 발견했다. 본 출원인은 더 나아가 아지스로마이신의 전신 투여가 중증 결절성 보통 여드름의 징후를 치료하는데 효과적이라는 사실을 발견했다.
본원에 사용되었듯이, 상기 용어 "여드름(acne)"은 보통 여드름(acne vulgaris)을 의미한다.
본원에 사용되었듯이, 이러한 적용의 문맥 속에서 상기 용어 "결절(nodule)"은 직경 5mm 초과이고 피부 내에 깊이를 가지는 촉진할 수 있는(palpable) 단단한 여드름 병변을 칭한다.
본원에 사용되었듯이, 상기 용어 "결절을 나타내는 여드름 (또는 염증성 여드름)"은 피부에 존재하는 하나 이상의 여드름 결절이 있는 보통 여드름을 칭한다. 본원에 사용되었듯이, 상기 용어 "결절성 여드름" 또는 "결절성 보통 여드름"은 피부에 존재하는 세 개 이상의 결절이 있는 보통 여드름을 칭한다.
본원에 사용되었듯이, 상기 용어 "중증 결절성 여드름" 또는 "중증 결절성 보통 여드름"은 보통 여드름을 겪고 있는 개인의 피부에 존재하는 5개 이상의 여드름 결절이 존재하는 보통 여드름의 경우를 칭한다. 대개, 하나 이상의 여드름 결절을 가진 환자들은 다수의 구진 또는 농포성 병변을 포함하여 염증성 여드름의 추가적인 확장을 갖는다.
본 발명은 결절성 보통 여드름에 기인한 것과 같은 여드름 결절을 치료하는 방법이다. 본 발명의 방법에 따르면 결절성 보통 여드름과 같은 여드름 결절을 겪고 있는 환자는 아지스로마이신이 환자의 피부에 존재하는 여드름 결절의 수를 줄이는데 충분한 용량과 시간 동안 전신적으로 투여된다. 이것은 환자의 용모 및 자기 이미지의 개선 및 종종 여드름 결절과 관계된 상당한 고통 및 불편을 감소 또는 제거시키는 결과를 가져온다. 환자는 결절성 보통 여드름 또는 심지어 중증 결절성 보통 여드름과 같은 좀더 심한 여드름의 형태에 기인한 여드름 또는 결절이 존재하는 여드름으로 고통받을 수 있다.
투여된 아지스로마이신은 아마도 세균 감염 또는 여드름을 치료하는데 효과적인 아지스로마이신의 임의의 약학적으로 허용되는 형태일 것이다. 아지스로마이신의 바람직한 형태는 이를테면, 미국 특허 제 4,474,768호; 제4,517,359호; 및 제6,268,489호에 개시된 것과 같이 일수소화물 및 이수소화물을 포함한다. 본 발명의 방법의 환자는 전형적으로 인간이지만 또한 개 또는 고양이와 같은 동물 환자일 수 있다. 본 발명의 인간 환자는 남성 또는 여성이고 임의의 인종 및 임의의 연령일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 인간 환자는 12세 내지 25세 사이이고, 비록 개인이 12세보다 어리거나 25세보다 나이가 들어도 또한 본 발명의 방법에 대해 적합하다.
본 발명에 따른 아지스로마이신의 투여는 아지스로마이신이 전신적으로 투여될 수 있는 임의의 경로에 의한다. 본 발명에 따른 투여 경로의 예는 근육 내 또는 상피주사에 의해서와 같이 비 경구 경로, 및 아지스로마이신을 포함하는 삼키는 정제, 캡슐, 액체, 산제에 의해서와 같은 경구 경로를 포함한다.
보통 여드름 및 박테리아 질병을 치료하기 위한 아지스로마이신의 투여를 위한 많은 다른 처방계획들이 사용되고 있다. 임의의 그러한 처방계획이 본 발명의 방법과 관련하여 성공적으로 사용되리라 생각된다. 본 발명에 따라서 투여된 아지스로마이신의 용량은 결절성 또는 중증 결절성 보통 여드름을 겪고 있는 개인에 있어 결절의 수를 감소시키는데 효과적이다.
따라서, 아지스로마이신은 펄스 투여량(pulsed dose)의 처방계획으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 아지스로마이신은 250mg의 양으로 3 또는 4일 동안 투여된 후, 3 내지 7일 기간 동안 비-투여되고, 그런 다음 3 또는 4일 투여 및 3 내지 7일의 비-투여의 주기를 반복할 수 있다. 원한다면, 매일 250mg의 아지스로마이신의 투여 시작에 앞서 아지스로마이신의 부하 투여량, 이를테면 500mg이 투여될 수 있다. 대안의 펄스 투여량의 처방계획은 아지스로마이신 250mg을 1주일간 매일 투여한 후 1주일간 아지스로마이신을 투여하지 않는 주기를 반복하는 것이다. 본 발명의 방법에 따른 아지스로마이신의 바람직한 투여 방법은 아지스로마이신의 비-펄스 투여인, 매일 투여하는 것이다. 이러한 투여 방법에서, 아지스로마이신은 결절성 여드름의 징후가 약화되거나 제거될 때까지의 용량으로 매일 투여된다. 매일 투여되는 아지스로마이신의 투여량은 여드름 결절을 치료하는데 효과적인 임의의 투여량일 것이다. 매일 투여되는 아지스로마이신의 투여량의 예는 하기의 예에서 설명된다.
사용되는 투여 처방 계획에 관계없이, 아지스로마이신의 투여는 결절의 수의 감소와 같이 결절성 보통 여드름의 증상 및 징후를 감소시키거나 제거시키는데 충분한 시간 동안 계속될 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 치료 후 치료의 처음에 존재하는 결절의 수와 비교하여 볼 때 결절의 수는 66% 이상 감소했다. 더욱 바람직하게는, 상기 감소는 75% 이상이다. 가장 바람직하게는, 상기 감소는 80% 이상이다. 가장 바람직한 구현 예에서, 치료 후에 어떤 결절도 남아 있지 않았다. 비록 결절성 여드름의 개선이 오직 1 또는 2주의 치료 후 얻어졌다 하더라고, 본 발명에 따른 전형적인 치료 지속시간은 1 개월이상, 종종 2, 3 개월 이상이다.
원한다면, 아지스로마이신은 다른 국소적 또는 경구, 약물처리와 같은 전신적, 또는 여드름의 징후를 치료하는데 유용한 치료요법과 조합하여 투여될 수 있다. 피부 세정제 및 벤조일 퍼옥사이드 또는 아잘레산과 같은, 항균제 및 살리실산, 알파히드록시산과 같은 여드름 용해 및 각질용해제 및 트레티노인, 아다팔렌 및 타자로텐과 같은 레티노이드가 여드름 치료에 종종 사용된다. 에리스로마이신, 클린다마이신, 또는 테트라싸이클린과 같은 국소 항생제가 적용될 수 있다. 본 발명에 따르면 아지스로마이신 외에 전신 항생제를 투여하지 않는 것이 바람직하다. 비록 바람직하지 않더라도 그러한 조합 전신 항생요법은 본 발명의 범주 내에 있다. 중증 결절성 여드름의 치료를 위해 경구 이소트레티노인과 함께 본원에 기술된 것처럼 아지스로마이신을 사용하는 것 또한 본 발명의 범주 내이다. 아지스로마이신의 투여는 이소트레티노인의 부작용의 중증도 및 발병과 관련하여 중요한 고려사항이 되는, 이소트레티노인을 이용한 치료에 필요한 시간 및 투여량을 감소시키거나, 이소트레티노인 처방계획의 총괄 임상적 효능을 증가시킬 수 있다고 생각된다.
본 발명은 더 나아가 하기의 비-제한적인 실시예에 의해 설명된다. 실시 예에서, 연구에 포함된 환자들은 남성 또는 여성으로, 임의의 인종의, 16세 이상 연령의, 20-60개의 염증성 병변(구진 또는 농포), 20 내지 150개의 비-염증성 병변(여드름 또는 패립종), 및 3 내지 10개의 결절을 나타내는 대상이다.
실시예 1
다수의 결절의 중증 보통 여드름을 가진 환자들을 공개 임상 연구(open label clinical study)에 등록하였고, 3개월의 연구 동안 매일 250mg의 아지스로마이신을 경구 투여하였다. 치료의 시작 전 기준선, 및 치료 시작 후 1, 2, 및 3개월에 병변 계수를 기록하였다. 1개월 초과의 연구에 남은 18명의 환자 중 오직 2명이 치료에 호의적으로 반응하지 않았다. 이 2명의 환자는 기준선에서 각 각 9 및 8개의 결절을 가졌고, 치료의 시작 후 2개월에 각각 8 및 13개의 결절을 가졌다. 호의적인 응답자 중에서, 3개의 결절을 가지고 연구를 시작한 두 명의 환자는 3개월 연구가 종료시에 2개의 결절을 가졌다. 치료에 호의적으로 반응한 나머지 14명의 환자는 기준선(범위 4 내지 10개 결절)에서 평균 6.7개의 결절을 가졌고 3개월 과정의 치료가 끝날 때 결절을 가지지 않거나(10명의 환자) 또는 1개 이하의 결절을 가지는(4명의 환자) 것으로 개선되었다.
실시예 2
중증 보통 여드름을 가지는 또 다른 환자 집단을 실시예 1에서와 같이 공개 임상 연구에 등록했는데, 실시예 1에서와 달리 각 환자에게 1주 동안 매일 아지스로마이신 250mg을 경구 투여한 후 1주 동안 투여하지 않는, 이러한 주기를 3개월의 본 연구 기간 동안 반복했다. 1개월 초과의 연구에 남은 18명의 환자 중 오직 2명은 치료에 호의적으로 반응하지 않았다. 이 2명의 환자는 기준선에서 각각 6 및 10개의 결절을 가졌고, 치료의 시작 후 2개월에 각각 5 및 8개의 결절을 가졌다. 3명의 환자는 본 연구 기간 동안 결절이 부분적으로 제거되었다. 이러한 환자는 기준선에서 각각 9, 10, 및 6개의 결절을 가졌고 연구의 종료시에 각각 3, 4, 및 2개의 결절을 가졌다. 치료에 호의적으로 반응한 나머지 13명의 환자는 기준선(범위 3 내지 10개 결절)에서 평균 6.2개의 결절을 가졌고 3개월 과정의 치료의 종료시에 결절을 가지지 않거나(10명의 환자) 또는 1개 이하의 결절을 가지는(3명의 환자) 것으로 개선되었다.
실시예 3
중증 보통 여드름을 가지는 또 다른 환자 집단을 실시예 1에서와 같이 공개 임상 연구에 등록했는데, 실시예 1에서와 달리 각 환자에게 3개월의 연구 기간 동안 매일 아지스로마이신 125mg을 경구투여하였다. 1개월 초과의 연구에 남은 20명의 환자 중 오직 2명은 치료에 호의적으로 반응하지 않았다. 이 2명의 환자는 기준선에서 각각 8 및 3개의 결절을 가졌고, 치료의 시작 후 2개월에 각각 10 및 4개의 결절을 가졌다. 치료에 호의적으로 반응한 나머지 18명의 환자는 기준선(범위 3 내지 8개 결절)에서 평균 5.1개의 결절을 가졌고 석 달 과정의 치료의 종료시에 결절을 가지지 않거나(13명의 환자) 또는 1개 이하의 결절을 가지는(5명의 환자) 것으로 개선되었다.
표 2 에 실시예 1 내지 3으로부터의 자료를 요약한다.
[ 표 2 ]
| 실시예 1 250mg/일 | 실시예 2 250mg/일 매 2주마다 | 실시예 3 125mg/일 | 전체 실시예 1 내지 3 | ||
| 환자의 수 | 18 | 18 | 20 | 56 | |
| 양호한 반응자의 수 | 16 | 16 | 18 | 50 | |
| 양호한 반응자의 비율 | 88.9 | 88.9 | 90.0 | 89.3 | |
| 결절의 수 | 117 | 115 | 103 | 335 | |
| 치료 후 남아있는 결절의 수 | 29 | 25 | 19 | 73 | |
| 제거된 결절의 비율 | 75.2 | 78.3 | 81.6 | 78.2 | |
| 양호한 반응자에 있어서 결절의 수 | 100 | 99 | 92 | 291 | |
| 치료 후 양호한 반응자에 있어 결절 | 8 | 12 | 5 | 25 | |
| 양호한 반 응자에 있어 제거된 결절의 비율 | 92.0 | 87.9 | 94.6 | 91.4 | |
실시예 1 내지 3 및 표 2에서 제시된 것과 같이, 아지스로마이신의 전신 투여는 중증 결절성 보통 여드름을 포함한 결절성 보통 여드름을 치료하는데 매우 효능 있다. 상기 자료는 본 발명에 따라 아지스로마이신의 전신 투여로 치료받고 있는, 중증 결절성 여드름을 겪고 있는 개인의 약 90%가 이러한 치료에 호의적으로 반응했고, 이러한 치료에 호의적으로 반응한 개인들은 90% 이상의 결절이 제거되었다.
실시예 4
또 다른 연구에서, 결절성 여드름의 징후를 겪고 있는 12명의 대상을 3개의 군으로 나누고, 각각 세균 감염의 치료에 일반적으로 이용되는 투여량 미만의 아지스로마이신을 매일 투여하여 치료했다. 일반적으로, 아지스로마이신은 몇 일동안 500mg투여량의 펄스 처방 계획으로 투여한 후, 몇일 동안 투여하지 않거나, 또는 250mg의 투여량으로 매주 몇 번씩 투여한다. 전형적으로, 500mg의 부하 투여량이 아지스로마이신 치료요법의 개시에 투여된다.
본 연구에서, 아지스로마이신은 결절성 여드름 치료를 위해 세균 감염을 치료하는데 이용되는 투여량 미만으로 투여된다. 첫 번째 군은 5명의 대상을 갖는데, 그들 각각은 매일 40mg의 아지스로마이신으로 치료하였다. 두 번째 군은 4명의 대상을 갖는데, 그들 각각은 매일 80mg의 아지스로마이신으로 치료하였다. 세 번째 군은 3명의 대상을 갖는데, 그들 각각은 매일 120mg의 아지스로마이신으로 치료하였다. 모든 치료는 6주 동안이었다.
치료 프로토콜을 시작하기 전에, 각 대상의 얼굴의 결절의 수를 세었다. 이러한 병변의 수를 치료 21일 및 42일에 다시 세었다. 추가적으로, 각 얼굴의 결절의 위치를 치료의 시작시에 기록하였고 치료기간 동안 각 개개의 결절의 경과를 평가하였다. 상기 연구 결과는 표 3 내지 6 에 제시되고, 하기에서 논의된다.
[ 표 3 ]
| 얼굴의 결절 개수 | ||||
| 치료 | 대상 | 0일 | 21일 | 42일 |
| 40 mgs | A | 3 | 2 | 0 |
| B | 5 | 1 | 0 | |
| C | 4 | 0 | 0 | |
| D | 5 | 2 | 0 | |
| E | 6 | 1 | 1 | |
| 80 mgs | F | 8 | 5 | |
| G | 7 | 3 | ||
| H | 4 | 0 | 0 | |
| I | 5 | 1 | 1 | |
| 120 mgs | J | 3 | 3 | |
| K | 4 | 0 | ||
| L | 3 | 0 | 0 | |
표 3은 저 투여량의 아지스로마이신 치료요법으로 치료받는 대상들 각각의 얼굴의 여드름 결절의 수를 제시한다. 제시된 것처럼, 임의의 40, 80, 또는 120 mg의 아지스로마이신을 이용한 치료 후, 치료 21일 및 42일 양일에 결절의 수는 현저히 감소했다. 매일 40mg의 아지스로마이신으로 치료한 경우, 5명의 대상의 얼굴의 결절은 21일 후에 74%, 42일 후에 96%까지 감소했다. 매일 80mg의 아지스로마이신으로 치료한 경우, 4명의 대상의 얼굴의 결절은 21일 후에 62.5%, 42일 후에 평가된 두 명의 대상에 있어 결절은 89%까지 감소했다. 매 일 120mg의 아지스로마이신으로 치료한 경우, 3명의 대상에 있어 얼굴의 결절은 21일 후에 70% 감소했다.
표 4는 매일 40mg의 아지스로마이신으로 치료받고 있는 대상에 있어 각각의 개개의 여드름 결절의 반응을 보여 준다. 표 4에서 제시되는 것 같이, 치료 개시시에 이러한 5명의 대상 각각에서 나타나는 각각의 결절은 치료 21일 또는 42일 때까지 제거되었다. 5명의 대상의 오직 하나의 결절을 제외하고 치료 21일 때까지 모든 결절의 크기가 감소했고, 42일에 개인의 모든 결절이 더 이상 보이지 않았다. 추가적으로, 이러한 대상의 오직 한 명만이 치료기간 동안 새로운 결절의 발생을 경험했다.
[ 표 4 ]
| 얼굴의 결절 크기(mm) | |||||
| 치료 | 대상 | 병변 번호 | 0일 | 21일 | 42일 |
| 40mg/일 | A | 1 | 9 | 0 | 0 |
| 2 | 9 | 9 | 0 | ||
| 3 | 10 | 7 | 0 | ||
| B | 1 | 5 | 3 | 0 | |
| 2 | 5 | 3 | 0 | ||
| 3 | 6 | 2 | 0 | ||
| 4 | 5 | 2 | 0 | ||
| 5 | 5 | 2 | 0 | ||
| C | 1 | 5 | 0 | 0 | |
| 2 | 7 | 0 | 0 | ||
| 3 | 5 | 0 | 0 | ||
| 4 | 6 | 0 | 0 | ||
| D | 1 | 6 | 0 | 0 | |
| 2 | 8 | 6 | 0 | ||
| 3 | 9 | 5 | 0 | ||
| 4 | 7 | 0 | 0 | ||
| 5 | 6 | 0 | 0 | ||
| E | 1 | 6 | 0 | 0 | |
| 2 | 8 | 0 | 0 | ||
| 3 | 7 | 0 | 0 | ||
| 4 | 7 | 0 | 0 | ||
| 5 | 7 | 0 | 0 | ||
| 6 | 6 | 5 | 0 | ||
| 7 | -- | -- | 8 | ||
표 5는 매일 80mg의 아지스로마이신으로 치료받고 있는 대상에 있어 각각의 개개의 여드름 결절의 반응을 보여 준다. 매일 80mg의 아지스로마이신의 투여로, 치료 개시시에 4명의 환자 중 3명에게서 처음에 존재했던 모든 결절이 제거되었다. 다른 대상은 21일에 8개의 결절 중 2개가 제거되었고 21일에 나머지 6개 결절 중 5개 결절의 개선이 있었으나, 42일에는 조사되지 않았다. 4명의 대상 중 2명은 치료 기간동안 추가적인 결절의 발생이 나타났으며, 21일에 한 환자에게서 3개의 새롭고 작은 결절이 보였고 42일에 한 환자에게서 하나의 새롭고 더 큰 결절을 보였다.
[ 표 5 ]
| 얼굴의 결절 크기 (mm) | |||||
| 치료 | 대상 | 병변 번호 | 0일 | 21일 | 42일 |
| 80mg/일 | F | 1 | 10 | 4 | -- |
| 2 | 10 | 0 | -- | ||
| 3 | 7 | 6 | -- | ||
| 4 | 6 | 5 | -- | ||
| 5 | 7 | 0 | -- | ||
| 6 | 8 | 5 | -- | ||
| 7 | 10 | 5 | -- | ||
| 8 | 7 | 7 | -- | ||
| G | 1 | 6 | 0 | -- | |
| 2 | 6 | 0 | -- | ||
| 3 | 6 | 0 | -- | ||
| 4 | 5 | 0 | -- | ||
| 5 | 5 | 0 | -- | ||
| 6 | 5 | 0 | -- | ||
| 7 | 5 | 0 | -- | ||
| 8 | 4 | -- | |||
| 9 | 3 | -- | |||
| 10 | 4 | -- | |||
| H | 1 | 7 | 0 | 0 | |
| 2 | 8 | 3 | 0 | ||
| 3 | 6 | 0 | 0 | ||
| 4 | 7 | 4 | 0 | ||
| I | 1 | 9 | 0 | 0 | |
| 2 | 6 | 0 | 0 | ||
| 3 | 5 | 0 | 0 | ||
| 4 | 7 | 5 | 0 | ||
| 5 | 7 | 0 | 0 | ||
| 6 | 7 | ||||
표 6 은 매일 120mg의 아지스로마이신으로 치료받고 있는 대상에 있어 각각의 개개의 여드름 결절의 반응을 보여 준다. 매일 120mg의 아지스로마이신의 투여로, 치료 개시시에 3명의 대상 중 2명에게서 처음에 존재하던 모든 결절이 제거되었다. 이러한 대상에 있어 결절의 제거는 치료 42일 때까지 완료되었다. 오직 한 환자만이 치료에 반응하지 않았고 치료 개시시에 이들 환자에게 존재하던 결절 각각은 21일 때에도 존재했다.
[ 표 6 ]
| 얼굴 결절 크기 (mm) | |||||
| 치료 | 대상 | 병변 번호 | 0일 | 21일 | 42일 |
| 120mg/일 | J | 1 | 5 | 5 | -- |
| 2 | 5 | 6 | -- | ||
| 3 | 5 | 5 | -- | ||
| K | 1 | 7 | 0 | -- | |
| 2 | 5 | 0 | -- | ||
| 3 | 6 | 0 | -- | ||
| 4 | 5 | 0 | -- | ||
| L | 1 | 7 | 0 | 0 | |
| 2 | 8 | 0 | 0 | ||
| 3 | 5 | 0 | 0 | ||
이러한 연구 결과는 여드름 결절의 치료에 있어, 심지어 박테리아 감염을 치료하는데 사용되는 투여량 미만의 수준으로 전신적으로 투여된 아지스로마이신의 예상외의 효능을 입증했다.
본 발명의 방법은 이소트레티노인을 사용할 필요성을 없애거나, 또는 다른 사정 하 사용되는 이소트레티노인을 이용한 치료의 지속시간 또는 양을 감소시켜주는 것처럼 여드름의 어려운 치료 사례에 대한 치료 선택사항을 제공해 주어 여드름 관련 결절의 치료에 상당한 진보를 제공한다. 추가적으로, 아지스로마이신을 이용한 여드름 결절의 치료는 미노싸이클린 또는 독시싸이클린과 같은 테트라싸이클린 항생제를 이용한 치료보다 더 효과적이다. 따라서, 본 발명의 방법은 여드름 결절의 치료에 있어 가치있는 대안을 제공하며, 이것은 미노싸이클린 및 독시싸이클린 치료요법에서 발생하는 부작용의 존재 관점에서 볼 때 특별히 유익하다. 여기에 설명된 본 발명의 추가적인 변형, 용도, 및 적용은 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형이 하기의 청구의 범위에 내포됨이 의도된다.
Claims (19)
- 보통 여드름 결절로 고통받는 개인의 피부에 존재하는 여드름 결절의 수를 감소시키기에 충분한 양으로 충분한 시간 동안 아지스로마이신을 상기 개인에게 전신적으로 투여하는 것을 포함하는 상기 개인의 보통 여드름 결절을 치료하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 개인이 하나 이상의 여드름 결절이 존재하는 염증성 여드름으로부터 고통받는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 개인이 결절성 보통 여드름으로 고통받는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 개인이 중증 결절성 보통 여드름으로 고통받는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 아지스로마이신이 보통 여드름 치료를 위해 상기 개인에게 전신적으로 투여되는 단독 작용제인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 아지스로마이신의 전신 투여가 경구인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 아지스로마이신을 1개월 이상 동안 지속되는 투여량의 처 방계획으로 상기 개인에게 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 아지스로마이신을 매일 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 아지스로마이신을 펄스 투여량의 처방계획으로 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 치료 과정에 걸쳐 투여된 아지스로마이신의 평균 투여량이 250mg/일 이하인 방법.
- 제 10 항에 있어서, 치료 과정의 매일 동안, 아지스로마이신을 250mg 이하의 투여량으로 투여하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 치료 과정의 매일 동안, 아지스로마이신을 125mg 이하의 투여량으로 투여하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 아지스로마이신을 120mg/일 이하의 투여량으로 투여하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 아지스로마이신을 80mg/일 이하의 투여량으로 투여하는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 아지스로마이신을 40mg/일 이하의 투여량으로 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 아지스로마이신을 보통 여드름 치료에 효과적인 전신 약물과 조합하여 투여하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 전신 약물이 이소트레티노인인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 아지스로마이신을 하나 이상의 국소 항-여드름치료요법 또는 약물과 조합하여 투여하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, 국소 항-여드름 약물이 레티노이드인 방법.
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