KR20090042097A - 아토르바스타틴의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다이아조아세테이트 화합물을 사용하여 베타-케토 에스터 화합물을 제조하는 단계를 특징으로 하여 콜레스테롤 생합성 저해제인 아토르바스타틴, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오르페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일]-3,5-다이하이드록시헵타노익산 칼슘 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
아토르바스타틴, 베타-케토 에스터 화합물, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오르페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일]-3,5-다이하이드록시헵타노익산 칼슘 염
Description
본 발명은 다이아조아세테이트 화합물을 사용하여 베타-케토 에스터 화합물을 제조하는 단계를 특징으로 하여 콜레스테롤 생합성 저해제인 아토르바스타틴, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오르페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일]-3,5-다이하이드록시헵타노익산 칼슘 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 아토르바스타틴(상품명: 리피토)은 워너 램버트 제약사에서 개발되고 화이자 제약사에서 시판하고 있는 고지혈증 치료제로서, HMG-CoA 환원효소를 경쟁적으로 저해함으로써 콜레스테롤 생합성을 억제하는 역할을 하며, 화학명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오르페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일]-3,5-다이하이드록시헵타노익산 칼슘 염이다.
화학식 1의 아토르바스타틴을 제조하는 방법은 다양하게 알려져 있고, 통상 하기 반응식 1의 방법에 의해 제조된다 (WO 89/007598, KR 132329, KR 137884, KR 132328 참조).
반응식 1에서는 화학식 2의 4-(4-플루오르페닐)-2-아이소부티릴-3-페닐-4-옥소-N-페닐-부틸아미드와 화학식 3의 tert-부틸[(4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일]아세테이트를 커플링하여 생성된 화합물로부터 3단계 반응을 거쳐 아토르바스타틴이 제조된다. 반응식 1에서 아토르바스타틴의 입체선택성 은 화학식 3의 tert-부틸[(4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일]아세테이트에 의해 좌우되기 때문에 고순도의 화학식 3의 화합물을 사용하는 것이 중요하다. 그러나 화학식 3의 화합물은 액체상이기 때문에 정제 공정(실리카 겔 정제 공정)이 까다로워서 산업화에 적용하기 어렵고, 수율이 낮을 수 있다.
따라서 아토르바스타틴의 입체 선택성을 높이기 위한 많은 연구가 진행되었으며, 그 중 KR2004/57450에 개시된 방법에 따르면, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 금속촉매를 사용하여 고압수소화 반응으로 화학식 3의 화합물이 효율적으로 제조될 수 있다. 그러나, 수소화 반응은 상당한 수준의 압력을 요구하기 때문에 산업적으로 위험하다.
한편, 미국 특허 5,273,995호에는 아토르바스타틴의 다른 제조 방법이 기술되어 있으며, 이를 반응식 3에 요약하여 나타내었다.
반응식 3의 방법은 입체선택성을 도입하기 위해 알데하이드 화합물을 입체선택적인 에스터 화합물과 반응시키고, 부틸리튬을 이용하여 베타-케토 에스터 화합물을 합성함을 특징으로 하고 있다. 그러나 부틸리튬은 폭발성이 강하고, 극저온 반응을 필요로 하기 때문에 산업적으로 활용하기 어렵다.
이에 본 발명자들은 산업화하기 용이하면서도 경제적인 방법으로 입체선택성이 우수한 아토르바스타틴을 제조하고자 집중적인 연구를 수행하였다.
그 결과, 본 발명자들은 다이아조아세테이트 화합물을 사용하여 베타-케토 에스터 화합물을 제조하는 단계를 특징으로 하여 목적하는 입체선택성을 갖는 아토르바스타틴을 경제적이고 산업적으로 안전하게 제조하는 방법을 개발하였다.
즉, 본 발명은 산업적으로 유용하게 사용될 수 있는 아토르바스타틴을 효과적으로 제조하는 새로운 방법을 제공하는데 의의가 있다. 이하, 본 발명을 좀더 구체적으로 설명한다.
본 발명은 (a) 촉매 존재하에 화학식 4의 알킬 알데하이드 화합물을 화학식 5의 다이아조아세테이트와 반응시켜 화학식 6의 베타-케토 에스터 화합물을 제조하고, (b) 화학식 6의 화합물을 탈보호화하여 화학식 7의 화합물을 제조하며, (c) 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 8의 화합물을 제조하고, (d) 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 락톤 화합물로 전환시킨 후 칼슘 염으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 화학식 1의 아토르바스타틴을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서
R은 C1-C4-알킬을 나타내고,
P는 실릴 보호기를 의미한다.
상기 제조방법을 반응식으로 도시하면 하기 반응식 4와 같다.
이하, 아토르바스타틴을 효율적으로 합성하기 위한 반응식 4의 각 단계를 구 체적으로 설명한다.
화학식 4의 알킬 알데하이드와 화학식 5의 알킬 다이아조아세테이트 화합물을 반응시켜 화학식 6의 베타-케토 에스터 화합물을 제조하는 단계 (a) 반응에서 촉매로는 루이스산 또는 몬모릴로나이트(montmorillonite) K-10을 사용한다. 루이스산으로는 보론트라이플루오라이드, 염화주석(Tin chloride)(II) 또는 (IV), 알루미늄 클로라이드(III) 등을 사용할 수 있으며 (Bandgar. B. P. Green Chemistry, 2001, 3, 247-249), 바람직하게는 염화주석을 사용한다. 특히 바람직하게는 몬모릴로나이트 K-10을 사용한다. 이는 제올라이트의 일종으로 친환경적인 촉매여서 산업화에 가장 적당하다.
출발물질로 사용된 화학식 5의 알킬 다이아조아세테이트 화합물 중 에틸 다이아조아세테이트는 상업적으로 쉽게 구입할 수 있어서(Aldrich, Cas. No : 623-73-4) 대량 생산 적용에 용이하다. 또 다른 출발물질인 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법에 대해서는 하기에 별도로 기술한다.
단계 (b) 반응에서는 단계 (a)에서 생성된 베타-케토 에스터 화합물의 실릴 보호기를 제거한다. 실릴 보호기의 일반적인 제거 방법인 염산 용액 또는 플루오라이드 이온을 이용하여 탈보호화 반응을 수행할 수 있다. 이때, 강산 또는 강염기성 조건에서는 락톤이 형성될 수 있으므로 pH를 중성 내지 약산성 (pH 6.0~7.0)으로 조절하여 반응시킨다. 반응 용매로는 일반적인 극성 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 1,4-다이옥산, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용하며, 이중에서도 아세톤과 테트라하이드로푸란이 반 응성 및 공정 적용의 측면에서 가장 용이하게 사용될 수 있다.
단계 (c) 반응에서는 미국특허 5,273,995호에 기재되어 있는 바에 따라, 화학식 7의 화합물을 트라이에틸보란 및 소듐보로하이드라이드와 함께 입체선택성을 갖도록 환원 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조한다.
단계 (d) 반응에서는 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 아토르바스타틴 락톤을 제조하고, 이를 칼슘 염으로 전환시켜 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조한다. 이들 반응의 구체적인 반응조건은 US 4,681,893, US 5,273,995, KR-A-2003-59253 및 WO 2005/033078 등에 공지된 방법을 참조할 수 있다.
한편, 반응식 4의 반응에서 출발물질로 사용된 화학식 4의 화합물은 (i) 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 반응시켜 화학식 12의 피롤 화합물을 제조하고, (ii) 화학식 12 화합물의 카복실산 보호기를 제거하여 화학식 13의 화합물을 제조하며, (iii) 화학식 13 화합물을 아미드화 반응시켜 화학식 14의 화합물을 제조하고, (iv) 화학식 14 화합물의 알콜기를 알데하이드기로 산화시키는 단계를 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 4]
상기 제조방법을 하기 반응식 5에 나타내었다.
상기 반응에서 출발물질로 사용되는 화학식 11의 화합물은 하기 반응식 6의 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
반응식 6에서는 먼저 상업적으로 구매가 용이하고 높은 ee% 값을 갖는 화학식 15 화합물 (Aldrich, cas: 141942-85-0)의 2차 알코올을 보호화한다. 이때 화합물의 안정성을 고려하여 보호기를 선택해야 한다. 즉, 상기 반응식에서 화학식 15의 메틸에스터기를 가수분해할 때 수산화나트륨 등의 강염기를 사용하기 때문에 염기조건에서 안정한 보호기를 선택하여야 한다. 이러한 목적으로 일반적인 실릴 보호기, 예를 들어, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, 다이메틸아이소프로필실릴, 다이에틸아이소프로필실릴, 다이메틸에톡시실릴, tert-부틸다이메틸실릴, tert-부틸다이페닐실릴, 트라이벤질실릴 등을 사용할 수 있으며, 이중에서도 tert-부틸다이메틸실릴기가 염기 조건에서 비교적 높은 안정성을 가지며 쉽게 구할 수 있는 보호기이므로 가장 적당하다. 사용 가능한 용매로는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, 1,4-다이옥산 등을 언급할 수 있고, 이중 다이메틸포름아마이드를 사용하면 반응 중 생성되는 부산물인 이미다졸의 염산염을 녹여서 용이하게 제거할 수 있으므로 가장 적당하다. 보호된 화합물을 상온에서 수산화나트륨으로 가수분해한 후 보론 다이메틸설파이드를 사용하여 환원 반응을 수행한다. 그 후 니켈 촉매, 바람직하게는 라 니-니켈 촉매를 이용하여 수소화 환원 반응을 수행하면 화학식 11의 화합물을 얻을 수 있다. 보통 수소화 환원 반응은 높은 압력과 온도를 요구하지만 Raney-니켈 촉매를 이용한 본 발명의 방법은 온화한 조건 (낮은 수소 압력, 상온)에서 비교적 높은 수율로 목적하는 화학식 11의 화합물을 제조할 수 있는 장점이 있다.
한편, 아토르바스타틴 합성에 있어서 또 하나의 중요한 출발 물질인 화학식 10의 4-메톡시벤질 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트는 KR 137884호에 개시된 방법과 유사한 하기 반응식 7의 방법으로 합성할 수 있다.
아토르바스타틴을 제조하는 기존의 방법들 (미국 특허 4,681,893호 및 미국 특허 2007-0043221호)에서는 화학식 16의 화합물과 같이 메틸 에스터기를 갖는 화합물을 사용하여 피롤화 반응을 수행하고 있는데, 본 발명자의 실험 결과에 따르면 메틸 에스터기를 갖는 화합물의 경우 피롤화 반응시 선택성이 떨어져서 부반응이 많이 발생하는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명자들은 화학식 17의 화합물과 같이 메틸 에스터기 대신에 4-메톡시벤질 에스터기를 갖는 화합물을 제조하여 추후 진행될 피롤화 반응에서 부산물의 생성을 감소시켰다.
4-메톡시벤질 에스터기를 포함하는 화학식 10의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응시켜 피롤화를 수행한다. 이때 피발릭산을 첨가하고, 헵탄, 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔 혼합용매에서 딘-스탁(Dean-Stack) 장치를 이용하여 탈수시키면서 반응시켜 화학식 12의 화합물을 얻는다. 4-메톡시벤질기를 Pd(OH)2/C 촉매를 이용하여 제거하여 화학식 13의 화합물을 얻고, 페닐아미드기로 치환하여 화학식 14의 화합물을 제조한 다음, 데스-마르틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane) 시약을 사용하여 알코올기를 알데하이드로 산화시켜 화학식 4의 화합물을 제조한다. 알코올기의 산화는 N-브로모석시니미드(NBS), 크롬산, 옥손, 소듐하이퍼클로라이드 등과 같은 다른 일반적인 산화제를 사용하여도 수행할 수 있지만 데스-마르틴 퍼아이오디난 시약이 알코올로부터 알데하이드 합성시 높은 선택성과 수율을 나타내므로 가장 바람직하다. 데스-마르틴 퍼아이오디난 시약은 화학식 14의 화합물을 기준으로 하여 1 내지 1.5 당량 사용하는 것이 바람직하고, 반응용매로는 비극성 용매인 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 등, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 사용한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예
1
(R)-
메틸
-3-(
tert
-
부틸다이메틸실릴옥시
)-4-
시아노부타노에이트의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 1000㎖ 반응기에 (R)-메틸-3-하이드록시-4-시아노부타노에이트 50g을 가하고, 다이메틸포름아마이드 150㎖에 녹였다. 이미다졸 32.5g을 가하였다. 반응물의 온도를 20~25℃ 범위로 유지시키면서 tert-부틸다이메틸클로로실란 55g을 가하였다. 상온에서 12시간 교반한 다음 에틸 아세테이트 250㎖와 물 250㎖를 가하고 층 분리하여 수층을 제거하였다. 황산 마그네슘으로 건조한 후 에틸 아세테이트를 감압 농축하여 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:3)로 분리하여 표제화합물 (R)-메틸-3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-4-시아노부타노에이트 70.8g (수율 87%)을 얻었다.
실시예
2
(R)-3-(
tert
-
부틸다이메틸실릴옥시
)-4-
시아노부타노익산의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 1000㎖ 반응기에서 (R)-메틸-3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-4-시아노부타노에이트 70g을 메탄올 280㎖에 녹였다. 반응물의 온도를 20~25℃ 범위로 유지시키면서 물 70㎖과 소듐 하이드록사이드 14g을 가한 다음 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압 농축하여 메탄올을 제거하였다. 에틸 아세테이트 350㎖을 가하고 1N 염산 수용액을 적가하여 반응액의 pH를 6~7로 조절하였다. 층분리하여 수층을 제거하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 에틸 아세테이트를 감압 농축하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테 이트: 헥산 = 1:1)로 분리하여 표제화합물 (R)-3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-4-시아노부타노익산 57.7g (수율 87%)을 얻었다.
실시예
3
(R)-3-(
tert
-
부틸다이메틸실릴옥시
)-5-
하이드록시펜탄나이트릴의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 1000㎖ 반응기에 (R)-3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-4-시아노부타노익산 57g을 가하고 테트라하이드로푸란 600㎖를 가하여 녹인 다음 반응물의 온도를 20~25℃ 범위로 유지시키면서 보란.다이메틸설파이드 복합체의 테트라하이드로푸란 2M 용액 300㎖을 적가하였다. 상온에서 12시간 반응시킨 후 메탄올 70㎖을 가하였다. 감압 농축하여 테트라하이드로푸란과 메탄올을 제거하였다. 에틸아세테이트 300㎖과 물 400㎖을 가하여 교반한 후 층분리하여 물을 제거하였다. 에틸 아세테이트를 감압 농축하여 제거한 후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:2)로 분리하여 표제화합물 (R)-3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-하이드록시펜탄나이트릴 40.1g (수율 74.5%)을 얻었다.
실시예
4
(R)-5-아미노-3-(
tert
-
부틸다이메틸실릴옥시
)펜탄-1-올의 제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 1000㎖ 반응기에서 (R)-3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-하이드록시펜탄나이트릴 50g을 메탄올 600㎖에 가하여 녹인 후 라이니 니켈(Raney-Ni) 10g을 가하였다. 45~50℃의 수욕상에서 5시간 동안 수소기류하에 교반하였다. 반응 완결 후 라이니 니켈을 여과하여 제거하였다. 감압 농축하여 메탄올을 제거하여 표제화합물 (R)-5-아미노-3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)펜탄-1-올 41.5g (수율 81.5%)을 얻었다.
실시예
5
4-메톡시벤질 4-
메틸
-3-
옥소펜타노에이트의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 1000㎖ 반응기에 메틸 아이소부티릴아세테이트 50g과 4-메톡시벤질알코올 52.7g을 넣고, 톨루엔 500㎖를 가하여 용해시켰다. 초산 0.5g을 가하고 15시간 동안 가열환류하였다. 500㎖의 5% 탄산수소나트륨 용액을 가하여 유기층을 분리하고 감압 농축하여 표제화합물 4-메톡시벤질 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 78g (수율 90%)을 얻었다.
실시예
6
4-메톡시벤질 2-
벤질리딘
-4-
메틸
-3-
옥소펜타노에이트의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 1000㎖ 반응기에 4-메톡시벤질 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 50g을 가하고 톨루엔 500㎖에 녹였다. 벤즈알데하이드 40.5g과 초산 4.1㎖, 피페리딘 1.72㎖를 가하였다. 24시간 동안 가열환류하였다. 냉각하여 물 300㎖를 가한 후 층분리하여 수층을 제거하였다. 1N 염산수용액 300㎖을 가한 후 층분리하여 수층을 제거하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하여 톨루엔을 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:10)로 분리하여 표제화합물 4-메톡시벤질 2-벤질리딘-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 56g (수율 82.8%)을 얻었다.
실시예
7
4-메톡시벤질 2-(2-(4-
플루오로페닐
)-2-옥소-1-
페닐에틸
)-4-
메틸
-3-
옥소펜타노에이트의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 1000㎖에 4-메톡시벤질 2-벤질리딘-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 60g을 가하고 무수 에탄올 600㎖을 가하여 녹였다. 3-에틸-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아조늄브로마이드 10.2g, 4-플루오로벤즈알데하이드 24㎖, 트리에틸아민 31.7㎖를 가하였다. 36시간 가열 환류한 후, 농축하여 에탄올을 제거하였다. 에틸 아세테이트 300㎖을 가하여 녹인 후 물 300㎖를 가하여 층분리하여 수층을 제거하였다. 1N 염산수용액 300㎖를 가한 후 층분리하여 수층을 제거하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 에틸 아세테이트를 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:5)로 분리하여 표제화합물 4-메톡시벤질 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 71.8g (수율 87.5%)을 얻었다.
실시예
8
(R)-4-메톡시벤질-1-(3-(
tert
-
부틸다이메틸실릴옥시
)-5-
하이드록시펜틸
)-5-(4-플
루오로페
닐)-2-
아이소프로필
-4-
페닐
-1H-피롤-3-
카르복실레이트의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 1000㎖ 반응기에 4-메톡시벤질 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 30g과 (R)-5-아미노-3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)펜탄-1-올 24.7g을 가한 후 헵탄:톨루엔:테트라하이드로푸란=9:1:1 용액 300㎖를 가하여 녹였다. 피발릭산 6g을 가한 후 50시간 동안 가열환류하여 반응시키고, 딘-스탁 (Dean-stark) 장치로 발생하는 물을 제거하였다. 반응 완결 후 냉각시키고 에틸 아세테이트 120㎖와 물 150㎖를 가한 후 층분리하여 수층을 제거하였다. 1N 염산수용액 300㎖을 가한 후 층분리하여 수층을 제거하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:5)로 분리하여 표제화합물 (R)-4-메톡시벤질-1-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-하이드록시펜틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 25g (수율 58.4%)을 얻었다.
실시예
9
(R)-1-(3-(
tert
-
부틸다이메틸실릴옥시
)-5-
하이드록시펜틸
)-5-(4-
플루오로페닐
)-2-
아이소프로필
-4-
페닐
-1H-피롤-3-
카르복실산의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 500㎖ 반응기에 (R)-4-메톡시벤질-1-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-하이드록시펜틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 20g을 넣고 메탄올 200㎖에 용해시켰다. Pd(OH)2/C 2g을 넣고 수소기류하에 실온에서 반응시켰다. 1시간 후 규조토를 이용해 촉매를 걸러내고 반응액을 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 분리하여 표제화합물 (R)-1-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-하이드록시펜틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 12.3g (수율 75.5%)을 얻었다.
실시예
10
(R)-1-(3-(
tert
-
부틸다이메틸실릴옥시
)-5-
하이드록시펜틸
)-5-(4-
플루오로페닐
)-2-
아이소프로필
-N,4-
다이페닐
-1H-피롤-3-
카르복사미드의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 500㎖ 반응기에 (R)-1-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-하이드록시펜틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 10g을 넣고 테트라하이드로퓨란 100㎖에 용해시켰다. 트라이에틸아민 1.9g과 아이소부틸클로로포메이트 2.6g을 넣고 -15℃에서 약 15분간 교반하였다. 아닐린 1.8g과 p-톨루엔설폰산 0.1g을 테트라하이드로퓨란 10㎖에 희석시킨 용액을 반응액에 투입하였다. 60℃에서 15시간 동안 가열한 후 반응액을 정제수 100㎖와 메틸렌 클로라이드 100㎖로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트: 헥산 = 1:2)로 분리하여 표제화합물 (R)-1-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-하이드록시펜틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 9g (수율 79%)을 얻었 다.
실시예
11
(R)-1-(3-(
tert
-
부틸다이메틸실릴옥시
)-5-
옥소펜틸
)-5-(4-
플루오로페닐
)-2-아이소프로필-N,4-
다이페닐
-1H-피롤-3-
카르복사미드의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 250㎖ 반응기에 (R)-1-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-하이드록시펜틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 10g을 가하고 메틸렌 클로라이드 50㎖을 가하여 녹였다. 반응물의 온도를 20~25℃ 범위로 유지시키면서 데스-마르틴 퍼아이오디난 8.1g을 천천히 가하였다. 5시간 반응시킨 후 여과하여 고체를 제거하였다. 물 50㎖을 가하고 층분리하여 수층을 제거하였다. 1% 중탄산나트륨 수용액 50㎖를 가하고 층분리하여 수층을 제거하였다. 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:5)로 분리하여 표제화합물 (R)-1-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-옥소펜틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 8.6g (수율 86.2%)을 얻었다.
실시예
12
(R)-에틸 5-(
tert
-
부틸다이메틸실릴옥시
)-7-(2-(4-
플루오로페닐
)-5-
아이소프로필
-3-
페닐
-4-
페닐카르바모일
-1H-피롤-1-일)-3-
옥소헵타노에이트의
제조 [염화주석(
II
)의
사용예
]
교반 장치 및 온도계가 장치된 250㎖ 반응기에 (R)-1-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-옥소펜틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 9g을 가하고 메틸렌 클로라이드 90㎖로 녹였다. 여기에 에틸다이아조아세테이트 1.6g과 염화주석(II) 200mg을 가하여 12시간 교반하였다. 반응 완결 후 여과하여 염화주석(II)을 제거하고 물 50㎖을 가한 후 층분리하여 수층을 제거하였다. 감압농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:5)로 분리하여 표제화합물 (R)-에틸 5-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-1H-피롤-1-일)-3-옥소헵타노에이트 7.5g(수율 73%)을 얻었다.
실시예
13
(R)-에틸 5-(
tert
-
부틸다이메틸실릴옥시
)-7-(2-(4-
플루오로페닐
)-5-
아이소프로필
-3-
페닐
-4-
페닐카르바모일
-1H-피롤-1-일)-3-
옥소헵타노에이트의
제조(몬모릴로나이트 K-10의
사용예
)
교반 장치 및 온도계가 장치된 250㎖ 반응기에 (R)-1-(3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-5-옥소펜틸)-5-(4-플루오로페닐)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 9g을 가하고 메틸렌클로라이드 90㎖로 녹였다. 여기에 에틸다이아조아세테이트 1.6g과 몬모릴로나이트 K-10 200mg을 가하여 8시간 교반하였다. 반응 완결 후 여과하여 몬모릴로나이트 K-10을 제거하고 메틸렌클로라이드 30ml로 여과물을 세척하였다. 물 90㎖을 가한 후 층분리하여 수층을 제거하였다. 감압농축 하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:5)로 분리하여 표제화합물 (R)-에틸 5-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-1H-피롤-1-일)-3-옥소헵타노에이트 7.1g(수율 69%)을 얻었다.
실시예
14
(R)-에틸-7-(2-(4-
플루오로페닐
)-5-
아이소프로필
-3-
페닐
-4-
페닐카르바모일
-1H-피롤-1-일)-5-
하이드록시
-3-
옥소헵타노에이트의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 250㎖ 반응기에서 (R)-에틸 5-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-1H-피롤-1-일)-3-옥소헵타노에이트 9g을 테트라하이드로푸란 50㎖에 녹였다. 여기에 무수 초산을 사용하여 pH 7로 조절한 테트라부틸암모늄플루라이드 5g의 테트라하이드로푸란 용액을 가하여 24시간 동안 반응하였다. 반응완결 후 감압 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 에틸 아세테이트 50㎖와 물 50㎖을 가한 후 층분리하여 수층을 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:1)로 분리하여 표제화합물 (R)-에틸-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-1H-피롤-1-일)-5-하이드록시-3-옥소헵타노에이트 6.8g (수율 90.3%)을 얻었다.
실시예
15
(3R,5R)-에틸 7-(2-(4-
플루오로페닐
)-5-
아이소프로필
-3-
페닐
-4-
페닐카르바모일
-1H-피롤-1-일)-3,5-
다이하이드록시헵타노에이트의
제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 100㎖ 반응기에서 (R)-에틸-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-1H-피롤-1-일)-5-하이드록시-3-옥소헵타노에이트 6g을 테트라하이드로푸란 60㎖, 메탄올 12㎖에 녹였다. 트리에틸보란 1M 테트라하이드로푸란 용액 15㎖를 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. -40℃로 냉각시킨 후 소듐보로하이드라이드 600mg을 30분 동안 천천히 가하였다. 3시간 교반하여 반응을 완결한 후 MeOH 50㎖와 초산 3㎖을 가하여 반응을 종결시켰다. 상온에서 1시간 교반한 후 농축하여 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 에틸 아세테이트 60㎖와 물 100㎖를 가하고 층분리하여 수층을 제거하였다. 유기층을 농축한 후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:2)로 분리하여 표제화합물 (3R,5R)-에틸 7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-1H-피롤-1-일)-3,5-다이하이드록시헵타노에이트 4.1g (수율 68%)을 얻었다.
실시예
16
5-(4-
플루오로페닐
)-1-(2-(2S,4S)-4-
하이드록시
-6-옥소-
테트라하이드로
-2H-피란-2-일)에틸)-2-
아이소프로필
-N,4-
다이페닐
-1H-피롤-3-카르복사미드(
아토르바스타틴
락톤)의 제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 100㎖ 반응기에 (3R,5R)-에틸 7-(2-(4-플루오 로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-1H-피롤-1-일)-3,5-다이하이드록시헵타노에이트 5g을 가한 후 테트라하이드로푸란 10㎖를 가하여 녹였다. 2N 가성소다 수용액 50㎖을 가하여 5시간 교반하였다. 반응 완결 후 감압 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 에틸 아세테이트 50㎖과 물 20㎖를 가한 다음, 6N 염산 30㎖를 가한 후 층분리하여 수층을 제거하였다. 유기층을 농축하여 에틸 아세테이트를 완전히 제거하였다. 톨루엔 30㎖를 가하여 3시간 동안 가열환류하였다. 감압 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:2)로 분리하여 표제화합물 5-(4-플루오로페닐)-1-(2-(2S,4S)-4-하이드록시-6-옥소-테트라하이드로-2H-피란-2-일)에틸)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카르복사미드(아토르바스타틴 락톤) 3.6g (수율 78%)을 얻었다.
실시예
17
(3R,5R)-7-[2-(4-
플루오르페닐
)-5-
아이소프로필
-3-
페닐
-4-(
페닐카르바모일
)-1H-피롤-1-일]-3,5-
다이하이드록시헵타노익산
헤미
칼슘 염(
아토르바스타틴
칼슘)의 제조
교반 장치 및 온도계가 장치된 100㎖ 반응기에서 5-(4-플루오로페닐)-1-(2-(2S,4S)-4-하이드록시-6-옥소-테트라하이드로-2H-피란-2-일)에틸)-2-아이소프로필-N,4-다이페닐-1H-피롤-3-카르복사미드 (아토르바스타틴 락톤) 3.6g을 메탄올 30㎖와 정제수 10㎖로 용해시켰다. 수산화칼슘 2.7g과 브롬화테트라부틸암모늄 180mg을 투입하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 후 여과하여 과량 의 수산화칼슘을 제거하고 반응액을 실온으로 냉각시켰다. 이 용액을 교반하면서 정제수 2㎖를 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반하여 결정을 생성시키고 진공 여과하였다. 결정을 메탄올 수용액 (메탄올 5㎖와 정제수 20㎖의 혼합용액)으로 세척하고 65℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오르페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일]-3,5-다이하이드록시헵타노익산 헤미 칼슘 염(아토르바스타틴 칼슘) 615mg을 얻었다.
Claims (14)
- (a) 촉매 존재하에 화학식 4의 알킬 알데하이드 화합물을 화학식 5의 다이아조아세테이트와 반응시켜 화학식 6의 베타-케토 에스터 화합물을 제조하고, (b) 화학식 6의 화합물을 탈보호화하여 화학식 7의 화합물을 제조하며, (c) 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 8의 화합물을 제조하고, (d) 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 락톤 화합물로 전환시킨 후 칼슘 염으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여 화학식 1의 아토르바스타틴을 제조하는 방법:[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 1]
상기 식에서R은 C1-C4-알킬을 나타내고,P는 실릴 보호기를 의미한다. - 제1항에 있어서, 단계 (a) 반응에서 촉매로 루이스산 또는 몬모릴로나이트 (montmorillonite) K-10을 사용하는 방법.
- 제2항에 있어서, 루이스산이 염화주석(Tin chloride)(II), 염화주석 (IV) 및 알루미늄 클로라이드(III) 중에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (a) 반응에서 화학식 5의 화합물이 에틸 다이아조아세테이트인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (b) 반응에서 반응액의 pH를 중성 내지 pH 6.0~7.0의 약산성으로 조절하는 방법.
- 제1항에 있어서, P가 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, 다이메틸아이소프로필실릴, 다이에틸아이소프로필실릴, 다이메틸에톡시실릴, tert-부틸다이메틸실릴, tert-부틸다이페닐실릴 및 트라이벤질실릴 중에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 4의 화합물이 (i) 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 반응시켜 화학식 12의 피롤 화합물을 제조하고, (ii) 화학식 12 화합 물의 카복실산 보호기를 제거하여 화학식 13의 화합물을 제조하며, (iii) 화학식 13 화합물을 아미드화 반응시켜 화학식 14의 화합물을 제조하고, (iv) 화학식 14 화합물의 알콜기를 알데하이드기로 산화시키는 단계를 특징으로 하는 방법에 의해 제조된 것인 방법:[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
상기 식에서P는 실릴 보호기를 의미한다. - 제7항에 있어서, 단계 (i) 반응에서 피발릭산을 첨가하고 딘-스탁 (Dean-Stack) 장치를 이용하여 탈수시킴을 특징으로 하여 피롤화 반응을 수행하는 방법.
- 제7항에 있어서, 단계 (iv) 반응에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (Dess-Martin periodinane) 시약을 사용하여 산화시키는 방법.
- 제9항에 있어서, 데스-마르틴 퍼아이오디난 시약을 화학식 14의 화합물을 기준으로 하여 1 내지 1.5 당량 사용하는 방법.
- 촉매 존재하에 화학식 4의 알킬 알데하이드 화합물을 화학식 5의 다이아조아세테이트와 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 6의 베타-케토 에스터 화합물을 제조하는 방법:[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 식에서R은 C1-C4-알킬을 나타내고,P는 실릴 보호기를 의미한다. - 제11항에 있어서, 촉매가 염화주석 및 몬모릴로나이트 K-10 중에서 선택되는 방법.
- 하기 화학식 10의 화합물:[화학식 10]
- 하기 화학식 11의 화합물:[화학식 11]
상기 식에서P는 실릴 보호기를 의미한다.
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