KR20090028699A - 치환된 피페리디노 페닐옥사졸리디논 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정의 치환된 피페리디노 페닐옥사졸리디논에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 개선된 약동학적 프로파일의 항균 활성을 갖는 동일 자리 이치환된(geminally disubstituted) 피페리디노 페닐옥사졸리디논에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 제조 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 이용한 미생물 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
피페리디노 페닐옥사졸리디논, 치환, 항균 작용

Description

치환된 피페리디노 페닐옥사졸리디논{SUBSTITUTED PIPERIDINO PHENYLOXAZOLIDINONES}
본 발명은 특정의 치환된 피페리디노 페닐옥사졸리디논에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 개선된 약동학적 프로파일의 항균 활성을 갖는 동일 자리 이치환된(geminally disubstituted) 피페리디노 페닐옥사졸리디논에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명 화합물의 제조 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 이용한 미생물 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
옥사졸리디논은 합성 항균제의 새로운 화학물질군을 나타낸다. 리네졸리드는 임상적으로 사용된 이 군의 첫번째 멤버이다. 옥사졸리디논은 메티실린-내성 황색 포도상 구균(MRSA), 반코마이신 내성 장구균(VRE) 및 β-락탐 내성 폐렴구균(PRSP)을 포함하는 중요한 그람 양성의 인간 및 가축 병원균에 대한 활성을 보인다. 또한 옥사졸리디논은 그람 음성 호기성 박테리아, 그람 양성 및 그람 음성 혐기성균에 대해서도 활성을 보인다(Diekema D J et al., Lancet 2001;358:1975-82).
옥사졸리디논의 한계점 또한 알려져 있다. 이들은 장내세균(Enterobacteriaceae)에 대해서는 비활성이다(Zhanel, GG et al., Canadian Journal of Infectious Diseases, 2001, 12:379-390). 또한 폐렴 마이코플라즈마(Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라즈마 호미니스(M. hominis), 유레아플라즈마(Ureaplasma urealyticium) 및 클라미디아(Chlamydia)종과 같은 비전형적인 호흡기 병원균에 대한 이들의 잠재력은 기도관 감염 치료에 대한 허용불가능한 임상 효과를 일으킬 수 있는 경계 범위에 있다(Diekema D.J. et al. Lancet 2001; 358:1975-82).
개발 단계에서의 잠재적인 성공 및 리네졸리드의 사용 및 임상 개발 시험을 통해 발생한 다른 한계점은 이 군의 화합물이 지속적인 혈소판 억제와 함께 골수억제를 유발하는 성향을 가지고 있다는 것이다(Kuter D J et al., Pharmacotherapy, 2001:21:1010-1030).
옥사졸리디논에 의한 모노아민 산화효소의 억제는 아드레날린성 또는 세로토닌성 약제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 병용 사용되는 이 군의 멤버의 임상적인 사용이 촉진되고 있다(Ament P W et al., Am Fam Physician 2002, 65:663-70). 또한, 리네졸리드는 짧은 반감기로 인해, 1일 2회 투약 계획을 갖는다.
옥사졸리디논의 항박테리아 활성을 공개한 여러 참고 문헌이 있다. 예를 들어, 국제(PCT) 특허 출원 공개 WO 95/25106호는 치환된 피페리디노 페닐옥사졸리디논을 개시하고 있다. 국제(PCT) 특허 출원 공개 WO 96/13502호는 다치환된 아제티디닐 또는 피롤리디닐 부분을 갖는 페닐옥사졸리디논을 개시하고 있다. 미국 특허 출원 제04/0063954호, 국제(PCT) 특허 출원 공개 WO 04/007489호 및 WO 2004/007488호는 항균 용도의 피페리디닐 페닐 옥사졸리디논을 개시하고 있다. 또 한 피로디닐/피페리디닐 페닐 옥사졸리논 항균제는 Kim H Y et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., (2003), 13:2227-2230에 기술되어 있다. 국제(PCT) 특허 출원 공개 WO 96/35691호는 환내 하나 이상의 헤테로 원자가 질소인 스피로사이클릭 및 바이사이클릭 디아지닐 및 카르바지닐 옥사졸리디논 유도체를 개시하고 있다. 디아제페노 페닐옥사졸리디논 유도체는 또한 국제(PCT) 특허 출원 공개 WO 99/24428호에 개시되어 있다. 국제(PCT) 특허 출원 공개 WO 02/06278호는 치환된 아미노피페리디논 페닐옥사졸리디논 유도체를 개시하고 있다.
국제(PCT) 특허 출원 공개 WO 04/007488호 및 WO 04/007489호는 옥사졸리디논의 새로운 시리즈를 개시하고 있으며, 이는 이전에 기술된 리네졸리드의 박테리아 정균활성(bacteriostatic activity) 및 옥사졸리디논이 기재된 문헌에 반하여, 살균 활성(bactericidal activity)을 갖는 증가된 성능을 보여준다. 이례적인 살균 활성은 단지 리네졸리드 민감성 균주 뿐만 아니라 리네졸리드 내성 균주에 대해서도 최초로 관찰되었으며, 결국 이는 리보핵단백질의 일반적인 자리(conventional site) 및/또는 표적의 다수의 이런 수용체 자리에서의 특이한 결합을 나타낸다. 국제(PCT) 특허 출원 공개 WO 05/054234호는 생체내 향상된 효율을 갖는 동일자리 이치환된 피페리딘 페닐옥사졸리디논 유도체를 개시하고 있다.
본 발명의 화합물은 옥사졸리디논의 1일 1회 투약의 개발을 위한, 향상된 치료학적으로 우수한 약동학 프로파일을 갖는다. 따라서 본 발명의 화합물은 동물에게 생체내 보호를 제공하는 능력을 나타내며, 임상적으로 유용하다.
발명의 요약
본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 신규의 피페리디노 치환된 페닐옥사졸리디논 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 에스테르, 다형체(polymorph), 에난티오머(enantiomer) 또는 디아스테레오머(diastereomer)를 제공한다 :
Figure 112008083217069-PCT00001
여기서, X는 OH 또는 F이며; 그리고
R은 CH3, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CHF2이고, 여기서, n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 양태에서, 이런 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 미생물 감염 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 제공된다.
이들 화합물의 에난티오머, 디아스테레오머, 다형체, 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 용매화물 뿐만 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 대사체들도 또한 제공되며, 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 부형제와 병용 사용되는 화합물, 이들의 대사체, 에난티오머, 디아스테레오머, 다형체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음의 상세한 설명에서 기술될 것이며, 부분적으로는 설명으로부터 명백할 것이며, 또는 본 발명의 실시예에 의해 알게 될 것이다.
발명의 상세한 설명
일 양태에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 에스테르, 다형체, 에난티오머 또는 디아스테레오머를 제공한다:
Figure 112008083217069-PCT00002
여기서, X는 OH 또는 F이며; 그리고
R은 CH3, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CHF2이고, 이때 n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 특정 화합물은 이하의 것들이다:
(5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-(4-메톡시메틸)-피페리딘-l-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드;
(5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-플루오로-(4-메톡시메틸)-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드;
(5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-피페리딘-l-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드.
본 발명의 화합물은 1일 1회 투약에 적합한 현저히 향상된 약동학적 장점을 보인다. 예를 들어, 본 발명의 (5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-(4-메톡 시메틸)-피페리딘-l-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 화합물은 개의 약동학 시험에서, 약물 투여 후 24시간까지 MIC 값을 초과하는 상당히 높은 혈청 농도를 나타낸다. 그러므로 이는 본 발명 화합물의 1일 1회 투약 가능성을 제시한다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 제조 방법을 제공한다. 출발 물질은 미국 특허 제5,668,286호; 미국 특허 출원 공개 2004/0063954호 및 2005/0143421호에 기술된 것 또는 합성 유기 화학 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법을 포함하는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
다음의 약어들이 본문에서 사용된다: DCM은 디클로로메탄, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘, DMF는 N,N-디메틸포름아미드, DMSO는 디메틸 설폭시드, EtOAc는 에틸 아세테이드, TEA는 트리에틸아민, THF는 테트라히드로푸란, Ac20는 무수 아세트산, PPTS는 피리디니움 para-톨루엔설폰네이트, PTSA는 para-톨루엔 설폰산, LDA는 리튬 디이소프로필아민, DMAc는 디메틸 아세트아미드를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 제조의 출발 물질인 화합물 4는 일반적으로 도식 1에서 보여지는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008083217069-PCT00003
도식 1에서 보여지는 것처럼, 4-피페리돈 염산염을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 3,4,5-트리플루오로-니트로벤젠과 축합하여 화학물 (1)을 제공할 수 있다. 화합물 (1)을 에틸렌 글리콜로 처리하여 카르보닐기를 보호할 수 있다. 이 화합물 내 니트로기를 염화암모늄 존재하에 철 또는 암모늄 포르메이트의 존재하에 10% Pd/C의 촉매량으로 환원하여 대응 아미노 화합물을 얻을 수 있다. 아미노 화합물을 벤질 클로로포르메이트로 추가적으로 처리하여 화합물 (2)를 얻을 수 있다. 화합물 (2)는 n-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아민, 리튬 헥사메틸디실라잔과 같은 염기 존재하에 R-(-)-글리시딜 부티레이트로 처리하여 화합물 (3)을 얻을 수 있다. 화합물 (3)을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 화합물 (4)를 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다음의 단계를 이용하여 화합물 (4)로부터 제조될 수 있다:
a) 화합물 (4)를 화학식 II의 화합물로 전환하는 단계;
Figure 112008083217069-PCT00004
b) 화학식 II의 화합물의 카르보닐을 적절한 시약을 이용하여 에폭시드로 전환하여, 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계; 및
Figure 112008083217069-PCT00005
c) 화학식 III의 화합물의 에폭시드를 개환하여, 화학식 I(a) 또는 화학식 I(b)의 화합물을 얻는 단계.
Figure 112008083217069-PCT00006
화학식 I(a)의 화합물은 불소화제를 이용하여 화학식 I(b)의 화합물로 전환될 수 있다.
화합물 (4)는 일반적으로 도식 2 및 도식 3에서 보여지는 반응 순서에 의해 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 합성은 옥사졸리디논 부분의 C-5 및 피페리딘 부분의 C-4에서의 변형을 포함한다. 변형의 순서는 유기 화학 분야의 통 상의 기술자가 알 수 있는 임의의 적절한 순서에 의해 수행될 수 있다. 일반적으로, 하기의 단계를 포함할 수 있다:
a) 케탈(ketal)기를 가수분해하여 카르보닐기로 전환하는 단계;
b) 메실레이트기(mesylate)를 아지드(azide)로 전환하는 단계;
c) 아지드를 아민으로 환원하는 단계;
d) 아민을 아세틸화하여 아세트아미드를 형성하는 단계.
Figure 112008083217069-PCT00007
도식 2에서 보여지는 바와 같이, 1 내지 48시간동안, 30 내지 100℃의 온도에서, DMF 또는 수용성 DMF 또는 DMAc와 같은 용매내 아지드화나트륨으로 화합물 (4)를 처리함으로써, 화합물 (4)를 아지도 화합물 (5)로 전환할 수 있다. 아지도 화합물 (5)는 1 내지 12시간동안, 0-80℃의 온도에서, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물과 같은 용매내에서, 수소 기체, 암모늄 포르메이트 또는 사이클로헥산과 같은 수소원의 존재하에, 탄소 위 5% 팔라디움, 탄소 위 10% 팔라디움, 탄소 위 20% 팔라디움 히드록시드, 탄소 위 백금 또는 라니 니켈(Raney-Nickel)과 같은 촉매로 처리하여 아미노기로 환원하여 대응 아미 노 화합물을 제공할 수 있다. 대안으로, 아지도 화합물은 테트라히드로푸란과 같은 용매내 수소화 붕소나트륨-염화코발트 시약을 이용하거나, 또는 트리페닐 포스핀, 이후 적절한 용매내 물로 처리하고, 유리 아민(free amine)을 분리함으로써 아미노 화합물로 환원할 수 있다. 아미노 화합물은 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매내 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에 무수 아세트산으로 추가적으로 처리하여 대응 아세트아미도 화합물 (6)을 제공할 수 있다. 화합물 (6)은 수용성 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수용성 용매내, para-톨루엔 설폰산 또는 피리디니움 para-톨루엔설포네이트(PPTS)로 처리하여 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
대안으로 도식 3에서 보여지는 바와 같이, 화합물 (4)는 70℃에서 아세톤과 같은 수용성 유기 용매내 para-톨루엔 설폰산 또는 PPTS로 처리하여 화합물 (7)을 제공할 수 있다. 메실레이트기(mesylate group)는 1 내지 48시간동안, 30 내지 100℃의 온도에서, DMF 또는 수용성 DMF와 같은 용매내 아지드화 나트륨으로 화합물 (7)을 처리함으로써 아지드기로 전환하여 화합물 (8)을 제공할 수 있다. 아지도 화합물 (8)은 1 내지 12시간동안 0 내지 80℃의 온도에서, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 용매내 수소기체, 암모니움 포르메이트 또는 사이클로헥센과 같은 수소원의 존재하에, 탄소위 5% 팔라디움, 탄소위 10% 팔라디움, 탄소위 20% 팔라디움 히드록시드, 탄소위 백금 또는 라니 니켈과 같은 촉매로 처리하여 아미노로 환원하여 대응 아미노 화합물을 제공할 수 있다. 아미노 화합물은 추가적으로 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 용매 내 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에 무수 아세트산으로 처리하여 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008083217069-PCT00008
화학식 I(a)의 화합물은 도식-4에서 보여지는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물은 염기 존재 하에 적절한 시약을 이용하여 화학식 III의 에폭시드로 전환될 수 있다. 상기 반응은 1 내지 12시간동안 0-85℃의 온도에서, DMSO, DMF, THF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매내, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, LDA 또는 n-부틸 리튬과 같은 염기 존재하에, 트리메틸옥소설포니움 아이오다이드 또는 트리메틸옥소설포니움 클로라이드를 이용하여 수행하여 화학식 III의 화합물을 포함하는 에폭시드를 제공할 수 있다.
메탄올, 트리플루오로메탄올, 디플루오로에탄올, 트리플루오로에탄올, 디플루오로프로판올 또는 트리플루오로프로판올와 같은 알콜성 용매내, 나트륨 메톡시드와 같은 알콕시드 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기 같은 적절한 시약으로 화학식 III의 화합물을 처리하여 화학식 I(a)의 본 발명 화합물을 수득한다.
Figure 112008083217069-PCT00009
도식 5에서 보는 바와 같이, 화학식 I(b)의 화합물은 -20 내지 50℃의 온도에서 1 내지 24시간동안, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 유기 용매내 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST), 디메틸아미노설퍼 트리플루오라이드, 피롤리디노 설퍼 트리플루오라이드, N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루로 프로필 아민, N,N-디에틸-1,2,3,3,3-펜타플루로 프로펜 아민, 플루오르화 수소 또는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드와 같은 불소화제로 화학식 I(a)의 화합물을 처리함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008083217069-PCT00010
대안으로 화학식 I(b)의 화합물의 제조를 위해, 도식-5에서 보여지는 바와 같이 -40 내지 +60℃의 온도에서 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 용매내 70% HF-피리딘으로 화학식 III의 화합물을 처리하여 대응 플루오로 유도체를 얻을 수 있다. 상기 생성물을 유기 화학 기술분야에 공지된 표준 알킬화 방법을 이용하여 추가적으로 알킬화하여, 화학식 I(b)의 화합물을 제공할 수 있으며, 예를 들어 R이 CH3일때, 일반적으로 산화은 존재하에 요오드화 메틸을 이용하여 알킬화를 실시할 수 있다.
본 발명의 옥사졸리디논 항균제는 특히 다제내성(multi-resistant) 균주를 포함하는 그람 양성 감염치료에 대한 가능성을 가진다. 선행 기술의 화합물과 달리, 이들은 다른 내성의 미생물 및 특히 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)의 다른 균주에 대한 살균작용을 나타낸다. 또한, 이들은 리네졸리드 내성 S. 아우레우스 균주, 리네졸리드 내성 E. 패칼리스 균주 및 특히 리네졸리드 내성 S. 뉴모니아 균주에 대한 활성을 보인다. 이 화합물들은 비경구, 경구 또는 국소투여에 의해 인간 또는 다른 온혈 동물의 그람 양성, 그람 음성 박테리아, 호기성, 혐기성 박테리아 또는 비전형 박테리아 감염 치료에 유용하다. 인간 및 다른 온혈 동물의 감염은 전신적이거나 국소적일 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 감염의 예들은 중추 신경계 감염, 외이 감염, 급성 중이염과 같은 중이 감염, 경막 정맥동 감염, 눈 감염, 치아, 잇몸 및 점막 감염과 같은 구강 감염, 상부 기도관 감염, 하부 기도관 감염, 비뇨생식관 감염, 위장관 감염, 부인과 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 조직 감 염, 박테리아성 심내막염, 화상, 수술의 항박테리아성 예방, 및 항암 화학요법 또는 장기 이식 환자와 같이 면역억제된 환자의 항박테리아성 예방을 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 감염 질병은 골수염, 심내막염 및 당뇨성 발(diabetic foot)과 같은 그람 양성 감염이다.
여기 기술된 화합물은 인간 및 다른 온혈 동물내 그람 양성 또는 그람 음성 박테리아, 호기성, 혐기성 박테리아 또는 비전형 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명의 옥사졸리디논 항균 화합물은 다제내성 균주에 기인한 것을 포함하는 그람 양성 감염 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 특히, 리네졸리드 내성 균주를 포함하는 다양한 인간 및 가축 병원균에 대한 효과적인 항균제로 유용하다.
리네졸리드와 대조적으로, 여기 기술된 화합물은 다른 내성의 미생물 및 특히 엔테로코커스 패칼리스의 다른 균주에 대한 살균 활성을 나타낸다. 또한 이들은 리네졸리드 내성 S. 아우레우스 균주, 리네졸리드 내성 E. 패칼리스 균주 및 특히 리네졸리드 내성 S. 뉴모니아 균주에 대한 활성을 보인다.
인간 및 다른 온혈 동물내 감염은 전신적이거나 국소적일 수 있다. 본 발명의 화합물은 박테리아에 의한 감염 발생 위험이 있는 개체에 화합물을 투여함으로써 그람 양성 및 그람 음성 박테리아, 호기성, 혐기성 박테리아 또는 비전형 박테리아에 기인한 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 감염 발생 위험이 있는 개체는 건강 관리업 종사자(health care worker), 수술 환자, 면역 장애자 등일 수 있다.
본 발명은 특정 화합물, 조성물, 제형 및 인간 또는 다른 동물 개체에 상기 화합물을 투여하는 방법을 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제, 및 선택적으로 기타 치료 성분과 혼합되는, 본 명세서에 기술된 본 발명의 활성 화합물의 치료학적 유효량, 이의 유도체, 프로드럭, 염 또는 이의 수화물을 포함한다. 투여되는 특정 화합물, 조성물 및 제형은 약학적으로 허용가능한 것이어야 한다. 여기에서 사용되는 이러한 "약학적으로 허용가능한" 성분은 적당한 이익/위험 비율의 정도로, (독성, 자극 및 알레르기 반응과 같은) 과도한 부작용 없이, 인간 및/또는 동물의 사용에 적절한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 안정하고 효과적인 조성물을 만들기 위해 당해 기술 분야의 기술자에 의해 사용되는 통상적인 제조방법에 따라 제조된다. 제형에서, 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 임의의 의료 치료에 적용 가능한 적당한 이익/위험 비율의 정도로, 박테리아 감염을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 정상적 의료 판단의 범주내에서 의료진에 의해 결정될 것이다. 임의의 특정 환자에게 있어 구체적인 치료학적 유효량 값은 치료 질병의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 상태; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 복합 투여 또는 병용 사용된 약물; 및 의료 분야에 알려진 기타 요소들을 포함하는 다양한 요소들에 의해 달라질 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 약학 조성물은 하나 이상의 본 발명의 활성 화합물, 이들의 유도체, 염, 프로드럭 및/또는 이들의 수화물을 단일 투여되는 형태로, 그러나 일반적으로는 표준 약학 실례 및 의도된 투여 경로에 따라 선택된 약학적 담체와 혼합투여되는 형태로 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 담체는 예를 들어, 제형의 종류에 따라 이러한 약물의 제조에 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 유연제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 및 윤활제와 같은 희석제 또는 부형제이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 예를 들어 경구, 직장, 질, 비경구(피하, 근육내, 정맥내), 경피, 국소 등을 포함하는 임의의 적절한 투여 경로로 인간이나 다른 동물에게 투여될 수 있다. 제형은 용액, 현탁액, 정제, 환약, 산제, 트로키제, 분산제, 서스펜션, 에멀젼, 용액, 펠렛, 겔, 과립제, 캡슐제, 주사제, 패취제, 연고, 크림, 리니멘트제, 살브(salve), 카세제(cachet), 에어로졸 스프레이, 로션, 삼푸 등을 포함한다.
감염 또는 질병의 급성 또는 만성적 치료, 예방에 있어서, 본 발명의 화합물, 이의 유도체, 염, 프로드럭 또는 이의 수화물의 예방 또는 치료 용량은 치료 증상의 중증도, 위험 및 투여 경로를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 하나 이상의 요인에 따라 달라질 것이다. 또한 용량 및 투약 빈도 역시 각 환자의 나이, 성별, 체중 및 반응에 따라 다를 것이다. 일반적으로, 여기 기술된 증상에 대한 본 발명의 화합물, 유도체, 염, 프로드럭 또는 이의 수화물의 총 1일 용량 범위는 단일 또는 분할 투약으로, 약 200mg 내지 약 1500mg이다. 비제한적인 구체예에서, 1일 용량 범위는 단일 또는 분할 투약으로 약 400mg 내지 1200mg이어야 하며, 가장 바람 직한 1일 용량 범위는 분할 투약시 약 500mg 내지 약 1000mg일 것이다. 경구투여가 단일 투여 또는 3회이하로 분할 투여될 수 있는 반면, 정맥 투여는 연속 점적(contiuous drip)을 포함할 수 있다.
일부 사례에서 이 범위외의 용량을 사용하는 것이 필요할 수 있음은 당해 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 임상 의사 또는 치료 의사는 각각의 환자의 반응 또는 상태 또는 감염이 활성인지 또는 치료가 예방적 인지와 관련하여 치료 중단, 조정 또는 종결의 시기 및 방법에 대해 알 것이다. 용어 "이런 감염을 박멸하는데 충분하나 과도한 부작용을 야기하는데 불충분한 양"은 상기의 투약량 및 투약 빈도 스케줄에 의해 포함된다.
본 발명의 특정 구체예는 본 발명의 화합물의 약동학적 프로파일이 1일 1회 투여가 가능하도록 한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 캡슐, 카세제 또는 정제와 같은 분리 단위, 또는 산제 또는 과립과 같은 활성 성분의 미리결정된 양을 각각 포함하는 에어로졸 스프레이, 수용액, 비수용액, 수중유 에멀전 또는 유중수 액상 에멀젼내 용액 또는 현탁액으로 나타낼 수 있다. 이런 조성물은 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있으나, 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미세하기 분할된 고체 담체 또는 이들 모두를 균일하고 충실하게 혼합하고, 이후 필요한 경우 소정의 형태로 생성물을 성형함으로써 제조된다.
본 발명의 조성물은 현탁액, 용액, 엘릭시르, 에어로졸 및 고체 제형과 같은 조성물을 포함한다. 이하 일반적으로 기술된 담체는 (산제, 캡슐 및 정제와 같은) 경구 고형제제의 경우, 경구 액상제제보다 바람직한 경구 고형제제와 함께 일반적으로 사용된다. 가장 바람직한 경구 고형제제는 정제 및 캡슐이다.
투여의 편이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 편리한 경구 투약 단위 형태로 나타나며, 이런 경우 고형의 약학 담체가 사용된다. 적절한 담체의 예는 락토오스, 백당(white sugar), 염화나트륨, 클루코오스 용액, 우레아, 전분, 탄산 칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오스 및 규산과 같은 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽(simple syrup), 글루코오스, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락, 메틸 셀룰로오스, 인산 칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 건조 전분, 알긴산나트륨, 아가 분말, 라미나리아 분말, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼슘, Tween(폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르), 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분 및 락토오스와 같은 붕해제, 백당, 스테아르산 글리세릴 에스테르, 카카오 버터 및 경화유(hydrogenated oil)와 같은 붕해 억제제, 4급 암모늄 염기 및 라우릴 황산 나트륨과 같은 흡수 촉진제, 글리세롤 및 전분과 같은 습윤제, 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 규산과 같은 흡수제, 및 정제 탈크, 스테아르산 염, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제를 포함한다.
소정의 경우, 정제는 코팅될 수 있으며, 당의정, 젤라틴 코팅정, 장용정, 필름 코팅정, 또는 둘 이상의 층을 포함하는 정제로 만들 수 있다.
소정의 경우, 정제는 표준 수용성 또는 비수용성 기술로 코팅될 수 있다. 약학적 조성물을 환약으로 성형하는 과정에서, 당해 기술분야의 공지된 다양한 보편적인 담체가 사용될 수 있다. 적절한 담체의 예는 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 경화된 식물성 유지, 카올린 및 탈크와 같은 부형제, 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴, 및 에탄올과 같은 결합제, 및 라미나리아 및 아가와 같은 붕해제이다.
바람직하게는, 각 경구 제형은 약 200mg 내지 약 1500mg의 활성 성분을 포함한다. 가장 바람직하게는 정제, 카세제 또는 캡슐은 약 200mg, 약 4000mg 또는 약 600mg의 활성 성분의 세가지 제형 중 하나를 포함한다.
약학 조성물을 좌제 투약형으로 성형하는 과정에서, 당해 기술분야에 공지된 다양한 담체를 사용할 수 있다. 적절한 담체의 예들은 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 젤라틴 및 반합성 글리세리드를 포함한다.
두번째 바람직한 방법은 비경구적으로 근육내, 정맥내 또는 피하 투여를 위한 경우에서 사용되는 비경구 투약이다. 사용되는 비경구 투약은 즉시 사용가능한(ready-to-use) 제형일 수 있고, 또는 비경구 투약용 용액은 그 사용 전에 희석될 수 있다.
약학 조성물을 주사제제로 제형화할때, 약학적 조성물을 용액 또는 현탁액 형태로 제형화하는 과정에서, 당해 기술분야에서 사용되는 모든 희석제가 사용될 수 있다. 적절한 희석제의 예들은 물, 에틸 알콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에톡시화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 및 소르비탄 에스테르이다. 염화 나트륨, 글루코오스 또는 글리세롤은 치료제 내로 병합될 수 있다.
세번째 바람직한 투여 경로는 크림, 연고, 삼푸, 로션, 땀띠분 등에 적합한 국소 경로이다. 일반적으로 국소형의 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 총 조성물의 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 유효량은 총 조성물의 1% w/w이다.
국소 요법을 위해, 국소 적용이 가능한 담체를 포함하고, 바람직하게는 물보다 더 큰 동적 점성(dynamic viscosity)을 갖는 비스프레이형(non-sprayable form), 점성 내지 반고형 또는 고형이 사용된다. 적절한 제제는 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 산제, 리니멘트, 살브, 에어로졸 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않으며, 소정의 경우, 이들은 예를 들어 보존제, 항산화제, 안정화제, 습윤제, 완충제 또는 삼투압에 영향을 주는 염과 같은 보조제와 함께 혼합되거나 살균되어진다. 국소 적용을 위해서는 스프레이 가능한 에어로졸 제제가 적절하며, 여기서 활성 성분은 바람직하게는 고체 또는 액체 불활성 담체 물질과 병용된다.
상기 기술된 일반적인 제형 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 또한 조절 방출 수단 및/또는 미국 특허 3,845,770호; 3,916,899호; 3,536,809호; 3,598,123호 및 4,008,719호에 기술된 전달 장치에 의해 투여될 수 있으며, 상기의 공보들은 참고로서 여기에 포함된다.
본 발명의 비제한적인 구체예는 화학식 I의 본 발명의 화합물의 저장 안정성조성물의 제법이다. 이런 안정한 조성물은 선택적인 안정화제의 사용을 통해 유리하게 만들어질 수 있다. 다양한 안정화제는 약학 조성물을 만드는 당해 기술분야의 기술자에게 알려져 있다. 특정 용도의 화학식 I의 본 발명의 화합물의 저장 안정성조성물 제조에 있어서, 디소디움 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 트로메타민, 감마-사이클로덱스트린, 히드록시-프로필-감마-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린과 같은 안정화제가 유용하다고 알려졌다.
항균 약학 조성물은 일반적인 붕해 보조제, 완충제, 통증 완화제 및 보존제, 및 선택적으로 착색제, 방향 물질, 향미료, 감미제 및 기타 약물을 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 장점은 리네졸리드와 비교하여 우수한 안정성을 갖으며, 특히 본 발명의 화합물은 골수억제 유발 가능성이 없거나 낮다는 것이다. 골수억제는 항균제의 옥사졸리디논군의 전형적인 군 특이적 독성으로 알려져 있다.
본 발명이 이의 특정 구체예에서 측면에서 기재되었지만, 임의의 변형 및 등가물은 당해 기술분야의 당업자에게 자명할 것이며, 이는 본 발명의 범주내에 포함된다. 다음의 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시하며, 이들은 단지 예시일 뿐, 본 발명의 화합물의 범주를 제한하지 않는다.
실시예-1 : l-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-피페리딘-4-온
클로로포름(24 ml)내 3,4,5-트리플루오로니트로벤젠(3.894g, 0.022몰) 및 4-피페리돈 염소산 일수화물(3.072g, 0.020몰)의 혼합물에 트리에틸아민(8.3ml, 0.06몰)을 교반하면서 가했다. 생성된 혼합물을 7시간동안 70℃에서 가열 및 교반하였다. 반응 종결(TLC) 후, 용매를 감압하에 증발하고, 잔류물을 물(10ml)로 희석했 다. 분리된 고체를 여과하고, 물(8ml), 이어서 헥산(5ml)으로 세척하여 수득율 94%의 생성물인 노란 결정성 고체 4.8 g을 얻었다.
M.P.: 130-132℃; MS: M+l = 257(MH+ 100%), M.F.: C11H10F2N2O3
실시예-2 : [4-(l,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]덱-8-일)-3,5-디플루오로-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르
톨루엔(40 ml)내 실시예-1의 화합물(5.632g, 0.022몰)의 혼합물에 에틸렌 글리콜(2.48g, 0.040몰) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.988g, 0.0052몰)을 교반하면서 가했다. 반응 혼합물을 110-120℃에서 가열하고 물을 아제트로피컬하게 제거했다. 반응 완료 후, 내용물을 중탄산 나트륨 용액(~12 ml)으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 톨루엔 층을 둥근 바닥 플라스크내로 옮겼다. Pd/C(10%, 1g)을 톨루엔 층에 가하고, 내용물을 H2 분위기하에서 24시간 동안 교반했다. 반응 완결 후, 촉매제를 여과하고 클로로포름(10ml)으로 세척했다. 여과액을 둥근바닥 플라스크에 넣고, 중탄산나트륨(5.04 g, 0.06몰)을 넣어 현탁액을 얻었다. 교반하에, 현탁액에 벤질클로로포르메이트(톨루엔 내 50% 용액, 9ml, 0.026몰)를 10분에 걸쳐 가했다. 반응 혼합물을 추가로 1시간동안 교반했다. 반응 완료 후, 고체를 여과하고 클로로포름(10ml)으로 세척했다. 여과액을 진공하에 농축하고, 헥산(10ml)을 가해 고체 생성물을 얻었다. 고체를 여과하고 70-80℃에서 감압하에 건조하여 수득율 81%의 회백색 생성물 7.2g을 얻었다.
M.P.: 126-128℃; MS: M+l = 405(MH+ 100%); M.F.: C21H22F2N2O4
실시예-3 : 5(R)-3-[4-(1.4-디옥사-8-아자스피로[4.5]덱-8-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
40℃에서, 건조 테트라히드로푸란(THF)(45ml)내 실시예-2의 화합물(7.19g, 0.0178몰)의 혼합물에, 헥산내 n-BuLi(1.6M, 13.1ml, 0.021몰)을 질소 분위기하에서 10분에 걸쳐 넣었다. 내용물을 40℃에서 추가 1시간동안 교반하고, R-(-)-글리시딜 부티레이트(2.6g, 0.018몰)를 15분에 걸쳐 조금씩 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 메탄올(4.75ml), 나트륨 메톡시드(0.15g, 0.0028몰) 및 물(0.5ml)을 플라스크에 가했다. 내용물을 추가로 0.5시간동안 교반하고 염화암모늄 포화 용액(20ml)을 가했다. 내용물을 에틸아세테이트(2 X 20ml)로 추출하고, 진공하에 유기층을 증발하여 점성의 잔류물을 얻었다. 톨루엔(12ml)을 잔류물에 가해 고체 생성물을 얻고, 이를 여과하고 톨루엔(4ml)으로 세척하였다. 잔류물을 50-60℃에서 감압하에 건조하여 53% 수득율의 회백색 고체인 생성물 3.5g을 얻었다.
M.P.: 152-154℃; MS: M+l = 371,(MH+ 100%) M.F.: C17H20F2N2O5
실시예-4 : (5R)-{3-[4-(l,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]덱-8-일)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-메탄설포네이트
디클로로메탄(23ml)내 실시예-3의 화합물(3.44g, 0.0093몰)의 혼합물에, 트 리에틸아민(2.5ml, 0.018몰)을 교반하면서 가했다. 메탄설포닐 클로라이드(1.385g, 0.0121몰)를 실온에서 상기 용액에 10분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 추가 2시간동안 교반했다. 반응 완료 후, 내용물을 40℃에서 진공하에 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 물(10ml)을 잔류물에 가하고 미량의 디클로로메탄을 진공하에 제거했다. 잔류물을 물(5ml)로 추가 세척하고, 70℃에서 감압하에 건조시켜, 95% 수득율의 흰 고체인 생성물 3.95g을 얻었다.
M.P.: 144-146℃; MS: M+l = 449 (MH+ 100%); M.F.: C18H22F2N2O7S.
실시예-5 : (5R)-3-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]덱-8-일)-3,5-디플루오로페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온
N,N-디메틸포름아미드(8ml)내 실시예-4 화합물(4.166g, 0.0093몰)의 용액에, 아지드화 나트륨(1.82g, 0.028몰)을 교반하면서 가했다. 반응 혼합물을 점차적으로가열하여, 8시간동안 온도를 70℃로 유지하였다. 반응 완료 후, 내용물에 냉각수(50ml)을 천천히 부어 20-25℃로 냉각시켰다. 이 후 고체 생성물을 여과하고 물(10ml)로 세척하여 실온에서 건조하여 수득율 96%의 회백색 고체인 생성물 3.48g을 얻었다.
M.P. = 아지드인 것으로 확인 안됨; MS: M+l = 396 (MH+ 100%); M.F.: C17H19F2N5O4
실시예-6 : (5S)-N-{3-[4-(l,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]덱-8-일)-3,5-플루 오로페닐]-옥사졸리딘-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드
THF(23 ml)내 실시예-5 화합물(3.673g, 0.0093몰)의 용액에 수소화붕소나트륨(1.21g, 0.032몰) 및 염화코발트(0.547g, 0.0023몰)를 30분에 걸쳐 충진하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 내용물을 필터 보조 층을 통해 여과하고, 이 층을 THF(5ml)로 세척했다. 60-70℃에서 여과액을 진공하에 결합 및 농축하여 유성 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트(20ml)를 유성 생성물에 가하여 맑은 용액을 얻고, 필터 보조 층으로 여과하고, 이 층을 에틸 아세테이트(5ml)로 세척하였다. 결합된 여과액을 물(20ml)로 세척하고 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 트리에틸아민(3.2ml, 0.023몰)을 유기층 위에 가하고 무수 아세트산(1.7g, 0.0166몰)을 실온에서 15분에 걸쳐 조금씩 가했다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 반응 완료 후, 내용물을 진공하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 물(20ml)을 잔류물에 가하고, 미량의 에틸아세테이트를 진공하에 제거했다. 이렇게 얻어진 고체 생성물을 여과하고 물(5ml)로 세척했다. 잔류물을 실온에서 건조하여 두 단계에 걸쳐 수득율 60%의 흰 고체인 생성물 2.29g을 얻었다.
M.P.: 218-220℃; MS: M+l = 412 ( MH+ 100%); M.F.: C19H23F2N3O5.
실시예-7 : (5R)-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-옥소피페리딘-l-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-메탄설포네이트
실시예-4의 화합물(17g, 0.035몰)을 교반하에 물(100ml)과 아세톤(200ml)의 혼합물내로 충진하였다. p-톨루엔설폰산 일수화물(0.067몰)을 교반중인 혼합물에 가하고, 내용물을 가열하여 3.5시간동안 70℃로 유지했다. 반응 완료 후, 내용물을 30℃로 냉각하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 중화하였다. 아세톤을 60-65℃에서 진공하에 제거하여, 점성의 덩어리를 얻었다. 물(25ml)을 상기 덩어리에 가하고 내용물을 5-10℃로 냉각하였다. 이렇게 얻어진 고체 생성물을 여과하고, 물(10ml)로 세척하고 80-85℃에서 감압하에 건조하여, 수득율 91%의 생성물인 흰색 고체 14g을 얻었다.
M.P.:152℃. MS: M+1 = 405 (MH+ 100%); M.F.: C16H18F2N2O6S.
실시예-8 : (5R)-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-옥소피페리딘-l-일)페닐]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온
N,N-디메틸포름아미드(8ml)내 실시예-7의 화합물(3.01g, 0.0093몰)의 용액에 아지드화나트륨(1.82g, 0.028몰)을 교반하면서 가했다. 상기 반응 혼합물을 점차적으로 가열하여 8시간동안 70℃로 유지하였다. 반응 완료 후, 냉각수(50ml)를 천천히 부어 내용물을 20-25℃로 냉각했다. 이렇게 얻어진 고체 생성물을 여과하고 물(10ml)로 세척하고, 실온에서 잔류물을 건조하여 회백색 고체인 생성물을 얻었다. 젖은 생성물을 건조 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS: M+l = 398, M.F.: C17H21F2N5O4.
실시예-9 : (5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-옥소피페리딘-l-일) 페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드
A 방법 : 실시예-6의 화합물(2.8g, 0.0068몰)을 물(34.5ml)과 아세톤(23ml) 의 혼합물에 교반하면서 가하였다. p-톨루엔설폰산 일수화물(2.47g, 0.013몰)을 교반중인 혼합물에 가하고, 내용물을 가열하여 3시간동안 70℃로 유지하였다. 반응 완료(TLC) 후, 내용물을 30-35℃로 냉각하고, 중탄산나트륨(~1.2g)으로 pH 7-7.5로 중화하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 점성의 덩어리를 얻었다. 물(25ml)을 덩어리에 가하여 내용물을 5-10℃로 냉각하고, 분리된 고체를 여과하고, 잔류물은 물(10ml)로 추가 세척하였다. 잔류물을 감압하에 80-85℃에서 건조하여, 수득율 66%의 흰색 고체인 생성물 1.64g을 얻었다.
M.P.: 132-134℃; MS: M+l = 368(MH+, 100%); M.F.: C17H19F2N3O4
B 방법 : 1L Parr 반응기에 에틸아세테이트 120ml, 피리딘(2.76ml, 0.034몰), 실시예-8의 화합물(12g, 0.034몰), 무수 아세트산(3.6ml, 0.038몰) 및 10%Pd/C(50% wet) 1.2g를 충진하고, 상기 혼합물을 200psi에서 수소화처리했다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링하여 4시간), 반응 혼합물을 하이플로우층(hyflow bed)을 통해 여과하였다. 잔류물을 클로로포름(50ml)으로 세척하였다. 결합된 여과액을 감압하에 농축했다. 잔류 반고체를 디에틸에테르(50ml)와 함께, 에테르 층을 조심히 따라냈다. 잔류 고체는 30분 동안 증류수 50ml와 함께 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 증류수로 세척하고 감압하에 건조하여, 수득율 82%의 흰색 고체인 생성물 7.5g을 얻었다.
M.P.: 132-134℃; MS: M+l = 368(MH+, 100%); M.F.: C17H19F2N3O4
실시예-10 : (5S)-N-{3-[4-(l-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드
THF(13ml)내 트리메틸설폭소니움 클로라이드(0.67g, 0.0052몰) 용액에 실온에서 칼륨 tert-부톡시드(0.617g, 0.0055몰)를 가하고, 내용물을 4-5시간 동안 환류시켰다. 실시예-7의 화합물(1.6g, 0.0044몰)을 환류중인 혼합물에 1분이내 일부를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간동안 더 환류시켰다. 반응 완료(TLC) 후, THF를 감압하에 증발하여 두꺼운 잔류물을 얻었다. 물(20ml)을 잔류물에 가해 잘 교반하고 분리된 고체를 여과하고 물(5ml)로 세척하였다. 잔류물을 60-70℃에서 감압하에 건조하여, 수득율 94%의 흰색 고체인 생성물 1.57g을 얻었다.
M.P.: 160-162℃; MS: M+l = 382 (MH+,100%); M.F.: C18H21F2N3O4
실시예-11 : (5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-(4-메톡시메틸)-피페리딘-l일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드
실시예-10의 화합물(54.86g, 0.144몰)을 실온에서 메탄올(1100ml)내에 교반하여 현탁시켰다. 나트륨 금속(4g, 0.174몰)을 상기 현탁액에 2분동안 적은 양으로 교반하면서 가했다. 상기 반응 혼합물을 40-42℃로 가온하고 약 40시간동안 이 온도에서 교반했다. 반응(TLC) 완료 후, 용매를 감압하에 증발하여 점성의 슬러리를 얻었다. 이렇게 얻은 점성의 슬러리를 교반하에 물(1100ml)에 조금씩 가하였다. 첨가 완료 후, 수용성 현탁액에 충분항 양의 빙초산을 가해 pH 7로 맞춘다. 분리된 고체를 여과하고 잔류물을 물로 세척했다. 얻은 고체를 추가적으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 수득율 55%의 흰색 고체인 생성물 32.7g을 얻었다.
M.P.: 173-174℃; MS: M+l= 414(MH+, 100%); M.F.: C19H25F2N3O5
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ7.0-7.1(m, 2H, Ar-H), 6.0(t, 1H, NH), 4.70-4.80(m, 1H), 4.00(t, 1H), 3.70-3.75(m, 2H), 3.5-3.7(m, 1H), 3.43(s, 3H, OCH3), 3.37-3.42(m, 2H), 3.30(s, 2H, -OCH2), 3.0-3.05(m, 2H), 2.22(bs, lH, -OH), 2.04(s, 3H, COCH3), 1.70-1.75(m, 4H).
실시예-12 : (5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-플루오로-(4-메톡시메틸)-피페리딘-l일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드
디클로로메탄(10ml)내 실시예-11의 화합물(0.475g, 1.15밀리몰)의 용액에 DAST(0.232g, 1.44밀리몰)을 가하고 0℃에서 8시간동안 교반했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 수득율 10%의 흰색 고체인 생성물 50mg을 얻었다.
MS: (M+1) = 416; (MH+, 100%); M.F.: C19H24F3N3O4
실시예-13 : (5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-피페리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드
2,2,2-트리플루오로에탄올(10mL)내 실시예-10의 화합물(2.75밀리몰) 용액에 K2CO3(4.40밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 18시간동안 25℃에서 교반하였다. 용 매를 증발시키고 물(10mL) 중 현탁된 잔류물을 잘 교반하고 에틸 아세테이트(2x25mL)로 추출하였다. 추출물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 수득율 58%의 흰색 고체인 생성물을 얻었다.
M.P. 182-18℃ 및 MS (M+1) = 482.1 (MH+, 100%) M.F.: C20H24F5N3O5.
생물학적 시험 실시예-1
시험 화합물의 생체내(in vivo) MIC 방법은 WO 95/25106호, US 5,668,286호 및 EP 0 750 618 Bl호에 기술된 바에 따라 측정되었다.
MIC 시험 방법
트립신 콩 배양액(Tryptic Soya broth)내에서 밤새 성장시킨 MRSA-032 미생물의 배양물을 뮐러 힌톤 배양액(Mueller Hinton Broth)내에서 희석하여, 맥파르랜드 튜브 0.5 기준에 상응하는 광학 밀도를 얻었다. 배양액을 뮐러 힌톤 배양액내에서 1:10으로 추가로 희석하였다. 덴리(Denley) 다접종기를 이용하여, 104개의 세포를 2배로 희석된 범위의 시험 화합물을 포함하는 뮐러 힌톤 아가(Difco)에 접종하였다. 이 플레이트를 35℃에서 24시간동안 배양하고, MIC 결과를 기록하였다. MIC는 검사 미생물을 억제하는 최소 약물 농도로 정의된다. 본 발명의 화합물의 MIC 결과를 표 1로 만들었다.
Figure 112008083217069-PCT00011
생물학적 시험 실시예-2
개에 대하여 경구(15 mg/kg p.o) 약동학적 시험을 실시하였다. 혈액 샘플은 0, 0.08 (비경구), 0.25, 0.50, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0 및 24.0 시간의 시점에서 수집하였다. IV 투여 및 혈액 샘플 수집을 용이하게 하기 위해, 개의 두부 정맥내에 캐눌라를 이식했다. 혈액 샘플에서 얻은 혈청은 HPLC-기초 분석에 사용하였다.
혈청 샘플은 WATER's OASIS HLB 카트리지를 이용한 고체상 추출 기법으로 추출하였다. HPLC-다이오드 어레이 검출 시스템을 분석에 사용하였다. 준비된 샘플을 등 이동상(isocratic mobile phase) 아세트산 완충액(50mmol 암모늄 아세테이트 pH 6.6), 아세트 니트릴, 66:34%v/v(본 발명의 각 화합물에 대하여)를 이용하여, 1ml/분의 유속으로 YMC-AM 역상 컬럼(150 x 4.6mm ID; 5㎛)에서 크로마토그래피하였고, λmax 254nm에서 측정하였다. 각각 준비된 분석 표준 및 질 조절 샘플은 미공개 샘플로 분석하였다.
Figure 112008083217069-PCT00012
결과 : 투여 후, 24시간동안의 혈청 농도는 MIC값을 초과한다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 에스테르, 다형체, 에난티오머(enantiomer) 또는 디아스테레오머(diastereomer):
    Figure 112008083217069-PCT00013
    여기서 X는 OH 또는 F이며; 그리고
    R은 CH3, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CHF2이고, 이때 n은 0, 1 또는 2이다.
  2. (5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-(4-메톡시메틸)-피페리딘-l-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드;
    (5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-플루오로-(4-메톡시메틸)-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드;
    (5S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시메틸)-피페리딘-l-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물의 치료적 유효량 및 선택적으로 약학적으 로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  4. 동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 에스테르, 다형체, 에난티오머 또는 디아스테레오머를 투여하는 단계를 포함하는, 동물 또는 인간의 미생물 감염 치료 또는 예방 방법:
    Figure 112008083217069-PCT00014
    여기서 X는 OH 또는 F이며; 그리고
    R은 CH3, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CHF2이고, 이때 n은 0, 1 또는 2이다.
  5. 제4항에 있어서, 미생물 감염은 그람 양성, 그람 음성 박테리아, 호기성, 혐기성 박테리아 또는 비정형 박테리아에 의한 것인 방법.
  6. 동물 또는 인간에게 제3항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 동물 또는 인간의 미생물 감염 치료 또는 예방 방법.
  7. 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 에스테르, 다형체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 제조 방법으로 서,
    Figure 112008083217069-PCT00015
    여기서 X는 OH 또는 F이며; 그리고
    R은 CH3, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CHF2이고, 이 때, n은 0, 1 또는 2이며;
    하기 단계를 포함하는 제조 방법:
    a) 화합물 (4)를 화학식 II의 화합물로 전환하는 단계;
    Figure 112008083217069-PCT00016
    b) 화학식 II의 화합물의 카르보닐을 적절한 시약을 사용하여 에폭시드(epoxide)로 전환하여, 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계; 및
    Figure 112008083217069-PCT00017
    c) 화학식 III의 화합물의 에폭시드를 개환하여, 화학식 I(a) 또는 화학식 I(b)의 화합물을 제공하는 단계.
    Figure 112008083217069-PCT00018
  8. 제7항에 있어서, 화합물 (4)을 화학식 II의 화합물로 전환하는 단계는 하기 단계를 임의의 적절한 반응 순서로 포함하는 방법:
    a) 케탈기(ketal group)를 가수분해하여 카르보닐기로 전환하는 단계;
    b) 메실레이트기(mesyltate group)를 아지드(azide)로 전환하는 단계;
    c) 아지드를 아민으로 환원하는 단계; 및
    d) 아민을 아세틸화하여 아세트아미드를 형성하는 단계.
  9. 제7항에 있어서, 적절한 시약은 트리메틸 옥소설포니움 아이오다이드 또는 트리메틸옥소설포니움 클로라이드인 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 에폭시드는 염기 존재하에 알콕시드 또는 알콜을 사용하여 개환되어 화학식 I(a)의 화합물을 제공하는 것인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 에폭시드는 70% HF-피리딘을 사용한 후 알킬화에 의해 개환 되어 화학식 I(b)의 화합물을 제공하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 알콕시드는 메톡시드 나트륨인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 알콜은 메탄올, 트리플루오로메탄올, 디플루오로에탄올, 트리플루오로에탄올, 디플루오로프로판올 또는 트리플루오로프로판올인 것인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드인 것인 방법.
  15. 제7항에 있어서, 화학식 I(a)의 화합물을 불소화제를 이용하여 화학식 I(b)의 화합물로 전환하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 불소화제는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드, 디메틸아미노설퍼 트리플루오라이드, 피롤리디노 설퍼 트리플루오라이드, N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3,-헥사플루로 프로필 아민, N,N-디에틸-1,2,3,3,3-펜타플루로 프로펜아민, 플루오르화 수소 또는 테트라 부틸 암모니움 플루오라이드인 것인 방법.
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