KR20090022398A - 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환 치료제에 관한 것이다.
본 발명의 알레르기 질환 치료제는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 T-bet 프로모터 에세이에서 높은 활성으로 Th1 세포 분화를 촉진함으로써, Th1과 Th2 사이토카인의 발현조절 단계에서 Th2 쪽으로 치우쳐 유발되는 알레르기 질환에 대하여, Th1/Th2 간의 균형을 조절하는 분자기전으로 구현된다. 나아가, 본 발명의 알레르기 질환 치료제는 기관식 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염에 더욱 유효하므로 그 약리학적인 치료제로 활용될 수 있다.
Figure 112007063326315-PAT00001
(상기에서, R1 및 Y는 명세서에서 정의한 바와 같다.)
6-아미도벤조피란, 조합화학, 초고속약효검색, 항천식 활성, T-bet 프로모터 에세이

Description

2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환 치료제{TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES CONTAINING 2-METHYL-2'-HYDROXYMETHYL-6-AMIDO BENZOPYRANS DERIVATIVES AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명은 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환 치료제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 본 발명은 상기 유도체 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염에 의한 T-bet 프로모터 활성증가에 따라 Th 세포기능을 조절하는 분자기전으로 구현되는 알레르기 질환 치료제에 관한 것이다.
알레르기(allergy)란 그리스어로부터 유래된 용어로서 '정상에서 벗어나 다르게 반응하려 하는'이란 의미를 가지고 있다. 즉, 우리 몸 속에서 일어나는 면역반응의 한 종류로서, 사람에게 문제가 되지 않는 외부 이물질(항원, antigen)에 대하여 체내의 항체 또는 림프구가 지나치게 반응하여 신체의 이상을 초래하는 이상 과민 면역반응으로 생기는 질환이 알레르기 질환이다.
대표적인 알레르기 질환에는 발생 부위에 따라 기침, 천명, 호흡곤란을 주요 증상 으로 하는 기관지 천식(기관지), 맑은 콧물, 재채기, 코막힘의 알레르기성 비염(코), 가려움증, 피부표면의 평평한 융기 등의 두드러기, 아토피성 피부염(피부), 알레르기성 결막염(눈) 등을 포함한다.
알레르기 질환은 문명이 발달함에 따라 증가되는 질환 중의 하나로, 현재 우리나라 성인의 약 10%, 어린이의 약 20% 이상에서 발생하는 것으로 추정되며, 이는 서구화된 생활환경, 공해, 화학 물질에 노출이 많아져서 점차 증가 추세에 있다. 이러한 환경 변화가 유전적 요인(11번째 염색체 이상 등)과 함께 우리 몸의 면역체계에 혼란을 가져오는 것이다. 특히, 환경위생의 발달로 병원체의 침입이 적어지고 우리의 면역 시스템이 병원체에 노출될 기회가 적어져서 병원체와 항원을 잘 구별하지 못하는 것이 알레르기 질환이 증가하는 한 원인이라는 가설이 있다. 이것을 뒷받침하는 한 가지 예로 기생충 감염이 많은 지역에서는 알레르기 질환이 적다는 것이다. 또한 젖먹이나 어린이의 감염질환의 감소도 주원인으로 주목받고 있다. 어릴 적 세균이나 바이러스에 감염되면 알레르기 질환의 발생을 억제하는 Th1 세포가 만들어지지만 그렇지 않으면 오히려 알레르기 질환을 유발하는 Th2 세포가 생성되기 때문이다.
Th 세포는 IL-2(interleukin-2)를 생산하고, 세포 주기의 G0 단계에서 G1단계로 들어가게 되어 세포 증식을 시작하게 되는데, 이 과정은 계속적인 항원자극의 도움없이 사이토카인(IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 etc)의 자극만을 통해서도 진행된다. 세포증식의 다음 단계는 분화(differentiation)인데, 분화란 세포의 기능이 결정 지워지는 단계이다. 즉, 활성화된 Th 세포는 그들이 분비하는 사이토카인의 종류와 분비한 사이토카인에 의한 면역 조절기능에 따라 Th1과 Th2, 두 종류의 효력 T세포(effector CD4+ T cell)로 분화된다. 이러한 분화의 기전은 완전하게 밝혀지지는 않았지만, 일차 분화시기에 주위의 사이토카인 환경이 매우 중요하며, 항원의 종류와 용량, 항원제시세포의 종류, 항원제시세포와 T 세포 반응 할 때 보조자극 신호의 종류 등에 의해 Th1 또는 Th2로의 세포 분화가 결정된다.
이때, Th1 세포가 생산하는 Th type 1 사이토카인은 Th1 세포의 분화를 유도하는 반면 Th2 세포의 증식과 분화를 억제하며, 반대로 Th2 세포가 생산하는 Th type 2 사이토카인은 Th2 세포의 증식과 분화를 유도하는 반면 Th1 세포의 분화를 억제하는 식으로 서로 상호견제를 통해 균형을 이루며 Th1과 Th2 면역반응을 조절하므로, 이 균형이 깨어지게 되면 Th1/Th2 불균형으로 인한 여러 가지 면역질환을 겪게 된다. 알레르기 질환도 그 균형이 Th2 쪽으로 치우친 결과로 유발된 면역질환 중의 하나이다.
따라서, Th2 세포와 알레르기 질환의 발생 관계는 Th2 세포 기능의 증가와 Th1 세포 기능의 감소(Th2/Th1 imbalance)라는 Th2 가설을 통해 이해할 수 있다.
이때, Th1과 Th2 사이토카인의 발현조절 단계에 있어서, T-bet(T-box family transcription and differentiation factor, 이하, "T-bet"이라 한다)은 중요한 조절인자로서, 특히 Th1 세포로의 분화에 결정적인 역할을 수행하므로, 호흡기질환 및 천식 등에 알레르기 질환에 밀접한 관련성을 가지고 있는 것으로 알려지면서, 최근 많은 연구가 진행되고 있다[Cell, Nature, vol. 100, 655-669].
알레르기 질환의 하나인 기관지 천식의 발생과정을 살펴보면, Th2 세포는 β-케모 카인(β-chemokine)들을 생성하여 호산구(eosinophil)를 기도 내로 유도하며, IL-5, IL-3 및 GM-CSF를 분비하여 호산구의 분화, 성숙, 활성화 및 생존율 증가에 관계한다. 또한 기도에 침윤된 호산구에서는 주요기초단백(major basic protein), 호산구양이온단백질(eosinophil cationic protein), 호산구유래신경독소(eosinophil-derived neurotoxin) 등이 분비되어 기도 손상을 유발하여, 천식환자들에서 관찰되는 증상들(예를 들어, 기관지 주변에 많은 수의 호산구와 림프구가 몰려들며, 상피조직 하부의 콜라겐 층의 두께가 두꺼워지고 기도가 좁아지고 숨쉬기가 어려움 등)을 유발한다. 이러한 증상을 호소하는 천식 환자의 경우, 정상인에 비해 T-bet의 발현 수준이 매우 낮았으므로, 천식과 T-bet의 결손이 서로 관련성이 있음을 시사하였다. 따라서, 최근 천식의 치료에 있어 Th 세포의 기능을 조절하는 여러 치료법들이 집중적으로 연구되고 있어 효과적이고도 안전한 치료법이 개발될 것으로 기대된다.
이에, 본 발명자들은 알레르기 질환 치료제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 고효율 합성과 초고속 스크리닝의 기술을 적용하여 후보 예비물질을 선별하고, 이들 중, 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도벤조피란 유도체에 대하여 항천식 활성의 실험에 사용되는 T-bet 프로모터 에세이에서 T-bet의 발현 거동을 관찰한 결과, 높은 활성을 확인함으로써, Th 세포기능을 조절하는 분자기전에 의한 약제학적인 용도를 제시함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 천식치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료제 또는 알레르기성 비염 치료제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 치료제를 제공한다.
화학식 1
Figure 112007063326315-PAT00002
(상기 식에서, R1은 C1∼C5의 알킬기, 벤질 또는 치환된 벤질기, 펜에틸기, 2-피리미딜메틸기, 싸이오펜기, 2-메틸싸이오펜메틸기, 5-메틸-2-싸이오펜메틸기, 3-싸이오펜메틸기, 인돌일메틸기, 벤조디옥소란일메틸기, 나프탈렌일메틸기, 또는 퓨라닐 메틸기를 나타내고; Y는 각각 수소원자, C1∼C3의 알킬기, 알콕시, 할로겐, 또는 페닐 및 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 벤질기, 페닐기 또는 헤테로고리기가 C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 할로알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기 및 C1∼C3의 알콕시기 중에서 선택된 치환체가 1∼4개 치환될 수 있다.)
상기 알레르기 질환 치료제는 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 인한 T-bet 프로모터 활성증가에 따라 Th 세포기능을 조절하는 분자기전으로 구현된다.
본 발명의 알레르기 질환 치료제에 사용된 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 기관지 천식에 유효한 천식치료제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 알레르기 질환 치료제에 사용된 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 아토피성 피부염 또는 알레르기성 비염에 유효하므로, 그 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 알레르기 질환 치료제는 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 생리학적으로 허용 가능한 캐리어와 혼합하여 투여할 수 있다.
이때, 상기에서 캐리어는 생리학적 완충식염수, 등장성 식염수, 표준 식염수로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하거나, 페트롤라튬 기재의 주사제, 흡입제, 음용제, 연고제 및 유.에스.피(U.S.P) 콜드크림으로 이루어진 군에서 선택 되는 어느 하나를 사용하는 것이다.
상기 알레르기 질환 치료제에서, 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 캐리어는 6.4≤pH≤7.5를 충족하는 것이 바람직하다.
본 발명은 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 T-bet 프로모터 활성증가에 따라 Th 세포기능을 조절하는 분자기전이 구현되므로, 알레르기 질환 치료제로서 유용하게 활용될 수 있다.
특히, 본 발명의 알레르기 질환 치료제는 기관지 천식치료에 유효하고, 아토피성 피부염 또는 알레르기성 비염 치료에 유효하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 치료제를 제공한다.
화학식 1
Figure 112007063326315-PAT00003
(상기 식에서, R1은 C1∼C5의 알킬기, 벤질 또는 치환된 벤질기, 펜에틸기, 2-피리미딜메틸기, 싸이오펜기, 2-메틸싸이오펜메틸기, 5-메틸-2-싸이오펜메틸기, 3-싸이 오펜메틸기, 인돌일메틸기, 벤조디옥소란일메틸기, 나프탈렌일메틸기, 또는 퓨라닐메틸기를 나타내고; Y는 각각 수소원자, C1∼C3의 알킬기, 알콕시, 할로겐, 또는 페닐 및 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 벤질기, 페닐기 또는 헤테로고리기가 C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 할로알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기 및 C1∼C3의 알콕시기 중에서 선택된 치환체가 1∼4개 치환될 수 있다.)
본 발명의 알레르기 질환 치료제는 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 T-bet 프로모터 에세이(T-bet promotor assay)에서 높은 활성을 보이므로 Th 세포기능을 조절하는 분자기전으로 구현된다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체의 농도에 따른 T-bet 활성 측정결과로서, 상기 유도체 화합물을 처리하지 않을 경우보다, 높은 T-bet 활성을 보였으며, 더욱 바람직하게는 상기 유도체 화합물의 처리농도에 비례하여 T-bet 활성이 증가한다. 따라서, T-bet 프로모터(promoter)가 삽입된 세포에서는 다른 마이토젠이 없는 상황에서도 T-bet 프로모터의 활성이 증가함을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체가 T-bet 프로모터 에세이에서 높은 활성으로 Th1 세포 분화를 촉진한다. 이에, Th1과 Th2 사이토카인의 발현조절 단계에 있어서, 알레르기 질환을 유발하는 Th2 쪽으로 치우쳐 Th1/Th2 간의 균형이 깨짐으로서 발병될 수 있는 통상의 알레르기 질환을 모두 포함할 수 있다. 그의 일례로, 발생 부위에 따라 기침, 천명, 호흡곤란을 주요 증상으로 하는 기관지 천식(기관지), 맑은 콧물, 재채기, 코막힘의 알레르기성 비염(코), 가려움증, 피부표면의 평평한 융기 등의 두드러기, 아토피성 피부염(피부), 알레르기성 결막염(눈)등을 치료대상으로 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 알레르기 질환 치료제가 기관지 천식에 유효하므로, 천식치료제로서 유용하게 활용될 수 있다.
또한, 본 발명의 알레르기 질환 치료제는 아토피성 피부염 또는 알레르기성 비염에 유효하므로, 아토피성 피부염 또는 알레르기성 비염 치료제로서 유용하게 활용될 수 있다.
이에, 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체는 생물학적 시스템에 투여하여 항알레르기 효과를 발현하기 위한 약리학적인 제제로서 단독 사용되거나 다른 물질과 혼합하여 T-bet 활성을 더욱 증강시킬 목적으로 활용될 수 있다.
본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체를 함유하는 약리학적인 제제에 대하여 설명하면, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 호흡기 계통의 기관에 직접 투여할 수 있다. 다른 적용의 일례로는, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 생물학적 시스템에 투여하되, 분무 주입법으로 투여하거나, 피부에 도포하여 투여할 수 있다.
또 다른 적용의 일례로는 본 발명의 알레르기 질환 치료제는 2-메틸-2'-하이드록시 메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 생리학적으로 허용 가능한 캐리어와 혼합 투여하는 제공하는 것이다.
이때, 상기 캐리어는 생리학적 완충식염수, 등장성 식염수, 표준 식염수로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하거나, 페트롤라튬 기재의 주사제, 흡입제, 음용제, 연고제 및 유.에스.피(U.S.P) 콜드크림으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용하는 것이다.
이때, 상기 산화스트레스 억제용 조성물에서, 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 캐리어는 생물학적 시스템에 투여하기 위한 조건으로, 6.4≤pH≤7.5를 충족하는 것이 바람직하다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허 용 가능한 그의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 알레르기 질환 치료제 특히 천식치료제, 아토피성 피부염 치료제 또는 알레르기성 비염 치료제 등의 약제학적인 용도로 활용할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg의 투여용량이 바람직하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.
본 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도아세틸 벤조피란(화학식 1-1)의 제조
단계 1: 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미노벤조피란의 합성
화학식 2로 표시되는 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-니트로 벤조피란 8.77g, (0.033mol)을 에틸아세테이트 100㎖에 녹인 후, 염화주석수화물(SnCl2ㆍ2H2O) 37.23g(0.165mol)을 첨가하여 12시간동안 환류반응시켰다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 물 20㎖을 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖×3회로 추출하여 유기층을 분취하여 MgSO4로 건조 농축한 다음 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1 v/v)로 정제하여 화학식 3으로 표시되는 담갈색 오일 상태의 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미노벤조피란 7.39g(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 7.89(d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.34(d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.44(d, 1H, J = 4 Hz), 5.63(d, 1H, J = 4 Hz), 4.26(d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.13(d, 1H, J = 7.0 Hz), 3.2 (b-s, 2H), 1.97(s, 3H), 1.48(s, 3H).
단계 2: 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미도아세틸 벤조피란의 합성
화학식 3으로 표시되는 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미노벤조피란 7.39g(0.032 mol)과 아세틸클로라이드 4.55㎖(0.064 mol)을 메틸렌클로라이드 50 ㎖에 녹인 후, 트리에틸아민 6.47g(0.064 mol)과 촉매량의 디메틸아미노피리딘(DMAP) 190 mg(1.6 mmol)을 첨가하여 5 시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 물 20㎖을 넣고 메틸렌클로라이드 20㎖×3회로 추출하여 유기층을 분취하여 MgSO4로 건조 농축한 다음 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1, v/v)로 정제하여 화학식 4으로 표시되는 담황색 오일 상태의 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미도아세틸 벤조피란 5.85g(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 7.99(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.38(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.18(b-s, 1H), 6.34(d, 1H, J = 4 Hz), 5.43(d, 1H, J = 4 Hz), 4.22(d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.10(d, 1H, J = 7.0 Hz), 1.96(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.42(s, 3H).
단계 3: 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도아세틸 벤조피란의 제조
화학식 4로 표시되는 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미도아세틸 벤조피란 5.85g (0.023 mol)을 메틸알코올 50㎖에 녹인 후, 탄산칼륨(K2CO3) 15.7g(0.114 mol)을 첨가하여 4시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과한 후, 여액을 농축한 다음 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1, v/v)로 정제하여 화학식 1으로 표시되는 담황색 오일상태의 최종 목적화합물 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도아세틸 벤조피란 4.35g(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 7.33-7.12(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6.24(d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.13(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.12-4.02(m,2H), 1.42(s, 3H), 1.31(s, 3H); M+H = 234.
<실시예 2∼90>
이하, R1 및 Y의 치환기에 따라, 상기와 동일하거나 유사한 반응조건으로 실시하여 목적 화합물인 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체를 제조하고, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리 정제한 후, NMR 및 Mass 스펙트럼을 이용하여 그 구조분석 결과를 표 1에 기재하였다.
Figure 112007063326315-PAT00004
Figure 112007063326315-PAT00005
Figure 112007063326315-PAT00006
Figure 112007063326315-PAT00007
Figure 112007063326315-PAT00008
Figure 112007063326315-PAT00009
본 발명에 따른 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 대한 생물학적 활성을 알아보기 위하여, 하기와 같이 수행하였다.
<실험예 1> T-bet 활성측정
상기 실시예에서 제조된 화합물에 대하여, 시험관 내(in vitro) 항천식 활성을 알아보기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
Raw264.7 세포에 pGL2/neo/T-bet 프로모터 영역이 삽입된 #22 클론을 이용하여 조합화학에서 얻은 라이브러리로 스크리닝을 수행하였다. 실험 방법은 세포주를 플레이트에 배양하며 각 화합물을 2.5 및 7.5 μM씩 첨가하여 T-bet 프로모터의 활성에 어떤 영향을 나타내는지 조사하였다.
그 결과, 도 1은 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체의 농도에 따른 T-bet 활성 측정결과로서, 상기 유도체 화합물의 처리농도에 비례하여 루시퍼레이즈 활성이 증가하였다.
상세하게는 상기 유도체 화합물에 의한 T-bet 프로모터의 활성이 약 2.5 μM로 처리한 경우에는 무처리 군에 비해 약 2.2배정도 증가하였으며, 7.5 μM로 처리한 경우는 약 3배정도 증가하였다. 상기의 결과로부터, T-bet 프로모터(promoter)가 삽입된 세포에서 다른 어떤 마이토젠(mitogen)이 없는 상황에서도 T-bet 프로모터의 활성을 증가시키는 것으로 확인되었다.
도 2는 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 따른 T-bet 활성 측정결과로서, 실시예 1-5, 실시예 1-11, 실시예 1-22, 실시예 1-36, 실시예 1-58 및 실시예 1-62로 표시되는 화합물의 경우, T-bet 프로모터 활성이 가장 강력하게 증가하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체는 T-bet 프로모터 에세이에서 높은 활성을 보임으로써, Th1 세포 분화를 촉진한다.
따라서, 본 발명은 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유함으로써, Th1과 Th2 사이토카인의 발현조절 단계에 있어서, 알레르기 질환을 유발하는 Th2 쪽으로 치우쳐 Th1/Th2 간의 균형이 깨짐으로서 발병될 수 있는 알레르기 질환 치료제로서의 그 약리적인 용도를 제공하였다.
나아가 본 발명의 알레르기 질환 치료제는 기관식 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염에 유효한 치료제로 활용될 수 있다.
이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.
도 1은 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체의 농도에 따른 T-bet 활성 측정결과이고,
도 2는 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 따른 T-bet 활성 측정결과이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 치료제.
    화학식 1
    Figure 112007063326315-PAT00010
    (상기 식에서, R1은 C1∼C5의 알킬기, 벤질 또는 치환된 벤질기, 펜에틸기, 2-피리미딜메틸기, 싸이오펜기, 2-메틸싸이오펜메틸기, 5-메틸-2-싸이오펜메틸기, 3-싸이오펜메틸기, 인돌일메틸기, 벤조디옥소란일메틸기, 나프탈렌일메틸기, 또는 퓨라닐메틸기를 나타내고; Y는 각각 수소원자, C1∼C3의 알킬기, 알콕시, 할로겐, 또는 페닐 및 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 벤질기, 페닐기 또는 헤테로고리기가 C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 할로알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기 및 C1∼C3의 알콕시기 중에서 선택된 치환체가 1∼4개 치환될 수 있다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 알레르기 질환 치료제가 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 인한 T-bet 프로모터 활성증가에 따라, Th 세포기능이 조절되는 분자기전으로 구현되는 것을 특징으로 하는 상기 알레르기 질환 치료제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 기관지 천식에 유효한 것을 특징으로 하는 상기 알레르기 질환 치료제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 아토피성 피부염 또는 알레르기성 비염에 유효한 것을 특징으로 하는 상기 알레르기 질환 치료제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 생리학적으로 허용 가능한 캐리어와 혼합 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 알레르기 질환 치료제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 캐리어가 생리학적 완충식염수, 등장성 식염수, 표준 식염수로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 상기 알레르기 질환 치료제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 캐리어가 페트롤라튬 기재의 주사제, 흡입제, 음용제, 연고제 및 유.에스.피(U.S.P) 콜드크림으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것 을 특징으로 하는 상기 알레르기 질환 치료제.
  8. 제5항에 있어서, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 캐리어가 6.4≤pH≤7.5를 충족하는 것을 특징으로 하는 상기 알레르기 질환 치료제.
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Cited By (3)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101221649B1 (ko) * 2010-11-01 2013-01-14 광주과학기술원 알러지 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 그의 스크리닝 방법
WO2012128530A2 (ko) * 2011-03-21 2012-09-27 동국대학교 산학협력단 항암 활성을 가지는 2-메틸-2-알킬-6-아미도-2ｈ-벤조피란 유도체
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