KR20090022070A - 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 제조방법, 그를유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물 및그를 이용한 약리학적인 용도 - Google Patents

2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 제조방법, 그를유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물 및그를 이용한 약리학적인 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 제조방법, 그를 유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물 및 그를 이용한 약리학적인 용도에 관한 것이다.
본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 대한 항산화 탐색 결과, 종래의 산화방지제보다 높은 항산화 활성을 보임으로써, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하고 생물학적 시스템에 투여 가능한 산화스트레스 억제용 조성물을 제공하고, 나아가, 상기 산화스트레스 억제용 조성물이 산화스트레스를 감소하여 뇌세포 사멸 저해를 발현하므로, 치매 및 뇌졸중 치료제로서의 약리학적인 용도에 적용할 수 있다.
Figure 112007063004925-PAT00001
(상기에서, R1 및 Y는 명세서에서 정의한 바와 같다.)
6-아미도벤조피란, 조합화학, 초고속약효검색, 항산화제

Description

2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 제조방법, 그를 유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물 및 그를 이용한 약리학적인 용도{2-METHYL-2'-HYDROXYMETHYL-6-AMIDO BENZOPYRANS DERIVATIVES AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, METHOD FOR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHIBITING OXIDATIVE STRESS AND ITS USE USING THEM}
본 발명은 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 제조방법, 그를 유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물 및 그를 이용한 약리학적인 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 대한 항산화 탐색 결과, 종래의 산화방지제보다 높은 항산화 활성을 보임으로써, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하고 산화스트레스 억제용 조성물 및 상기 산화스트레스 억제용 조성물이 산화스트레스를 감소하여 뇌세포 사멸 저해를 발현하므로, 치매 및 뇌졸중 치료제로서의 약리학적인 용도에 관한 것이다.
산화적 스트레스는 퇴행성 질환 특히 치매, 뇌졸중 등과 밀접한 관련성을 가지고 있는 것으로 알려져 있는데, 생체 내 활성산소를 증가시키므로 그로 인한 뇌세포 사멸반응이 대표적이다.
글루타메이트(Glutamate)는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA), 카이네이트(kainate), 알파-아미노-3-하이드록시-4-이속사졸 프로피온산(AMPA)과 같은 글루타메이트 수용체의 활성을 통하여 신경전달을 매개하는 중추신경계의 흥분성 신경전달물질이다. 이러한 글루타메이트 수용체의 생리활성 특성은 학습과 기억, 신경계의 가소성에서 중요한 역할을 한다[Siegel, G. J. et al., Basic Neurochemistry, 6th edition, Lippincott Williams & Wilkins:315-333(1999)]. 또 다른 글루타메이트 수용체의 특성으로는 과도하게 흥분되면 신경세포의 사멸을 유도한다는 것이다.
글루타메이트 수용체는 신경세포가 휴식상태에 있을 경우에는 Mg2+ 이온에 의해 차단되지만, 신경세포가 외부자극을 받으면 수용체로부터 Mg2+ 이온이 빠져나가며 세포 내로 Ca2+과 Na+이 유입됨으로써, 신경세포는 탈분극 상태(depolarization)에 빠진다. 신경세포가 탈분극 상태에 이르면 신경말단에서는 글루타메이트를 포함하는 신경전달물질의 유리가 증가하고, 신경교세포(glia)에 의한 글루타메이트 재흡수가 줄어들면서, 결과적으로 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트가 신경연접부위에 쌓이게 된다[Choi, D. W. and Rothman, S. M., Annu. Rev. Neurosci., 1990, 13, 171-182; Benveniste, H. et al., J. Neurochem., 1984, 43(5), 1369-1374.]. 이 처럼 글루타메이트가 과도하게 축적되면 주로 NMDA 글루타메이트 수용체의 과도 활성으로 인해 활성산소가 증가하고 신경세포의 사멸이 일어난다.
항산화제를 개발하기 위한 대표적인 방법으로는 기존에 있는 약제 또는 식품에서 그 효과를 확인한 후 물질을 분리하는 방법이고, 또 다른 방법으로는 신규 화합물을 합성하는 방법이다.
전자의 경우, 물질을 검색하는 것과 함께 물질을 분리해야 하는 번거로움이 있기 때문에, 화합물 합성 방법인 후자의 경우가 많이 시도되고 있다. 그러나, 화합물 합성 방법은 실제 천연물질이 아니어서 안전성을 확보해야 하는 어려움이 있으나 효과를 가지는 물질이라면 대량생산이 가능하고, 이를 통한 제조비용의 절감 효과를 가질 수 있다.
항산화제의 탐색 방법으로는 DPPH 라디칼 소거활성능을 통한 전자공여능 측정방법, 철이온의 환원력을 통한 항산화력 측정방법 등의 항산화와 관련된 실험을 통하여 확인할 수 있는데, 대표적으로 카페익산(Caffeic acid, 3,4-dihydroxycinnamic acid)[Gulcin, I. Toxicology, 2005, 217, 213-220], 프로포폴(propofol, 2,6-diisopropylphenol) 및 이와 관련한 화합물[Ogata, M. 외, Chem. Pharm. Bull. Tokyo, 2005, 53, 344-346], 부틸하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT) 및 이의 대사산물[Fujisawa, S., Chem. Phys. Lipids, 2004, 130, 189-195], 단기능성 페놀(monofunctional phenols)[Amorati, R, J. Org. Chem., 2003, 68, 9654-9658], 몰핀(morphine)[Gulcin, I, Pharmacol. Res., 2004, 49, 59-66] 등의 항산화제들이 개발되었다.
또한, 항산화 물질로부터 활성성분의 분리 및 화학적 합성에 관한 보고로서, 대한민국 공개특허 제2004-30867호에서는 울리빌의 분리 제조, 대한민국특허 제353764호에서는 알킬아릴 폴리에테르 알콜 중합체, 대한민국 공개특허 제1997-0064603호에서는 L-카르니틴과 이의 유도체, 대한민국 공개특허 제2004-0017867호에서는 4-[(알킬셀판일)메틸]-1,2-벤젠디올 유도체, 대한민국 공개특허 제2001-0014118호에서는 알킬-4-실릴헤테로고리형 페놀 및 티오페놀 등의 항산화물이 개시되고 있다.
이에, 본 발명자들은 우수한 항산화 활성을 가지는 신규한 화합물을 개발하고자 예의 노력한 결과, 고효율 합성과 초고속 스크리닝의 기술을 적용하여 후보 예비물질을 선별하고 합성하여 제조된, 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체가 DPPH 라디칼 소거활성능을 통한 전자공여능 측정결과, 철이온의 환원력을 통한 항산화력 측정결과, 하이드록시 라디칼 소거 활성, 크산틴산화효소의 거동을 통한 과산화효소의 소거 활성 등의 항산화측정 실험에서 종래 산화방지제보다 높은 항산화 활성을 확인함으로써, 뇌세포 사멸 저해로 인해 치매 및 뇌졸중 치료제에 활용할 수 있는 신물질을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항산화 활성을 가진 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
나아가, 본 발명의 다른 목적은 상기 산화스트레스 억제용 조성물이 산화스트레스를 감소하여 뇌세포 사멸 저해를 발현하는 약리적 치료제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항산화 활성을 가진 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112007063004925-PAT00002
(상기 식에서, R1은 C1∼C5의 알킬기, 벤질 또는 치환된 벤질기, 펜에틸기, 2-피리미딜메틸기, 싸이오펜기, 2-메틸싸이오펜메틸기, 5-메틸-2-싸이오펜메틸기, 3-싸이오펜메틸기, 인돌일메틸기, 벤조디옥소란일메틸기, 나프탈렌일메틸기, 또는 퓨라닐메틸기를 나타내고; Y는 각각 수소원자, C1∼C3의 알킬기, 알콕시, 할로겐, 또는 페닐 및 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 벤질기, 페닐기 또는 헤테로고리기가 C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 할로알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기 및 C1∼C3의 알콕시기 중에서 선택된 치환체가 1∼4개 치환될 수 있다.)
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 수행되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체의 제조방법을 제공한다. 더욱 상세하게는, 1) 화학식 2로 표시되는 6-니트로 벤조피란 유도체에 대하여, 환원제 1.0 내지 3.0 몰 당량으로 환원반응시켜, 화학식 3으로 표시되는 6-아미노 벤조피란 유도체를 제조하는 단계; 2) 상기 화학식 3으로 표시되는 6-아미노 벤조피란 유도체과 아세트산 또는 아세틸클로라이드를 용매 존재 하에서 아미드화 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 6-아미도 벤조피란 유도체를 제조하는 단계; 및 3) 상기 화학식 4로 표시되는 벤조피란 유도체에 대하여 1.0 내지 5.0 몰 당량의 무기염기를 첨가하고 알코올류 용매 존재 하에서 반응을 수행하여 2-메틸-2'-하이드록시메틸기로 치환된 목적화합물을 제조하는 단계;로 이루어진다.
Figure 112007063004925-PAT00003
(상기 식에서, R1 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.)
상기 단계 2의 반응에 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨으로 이루어진 무기염기; 또는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 및 1,8-다이아자바이싸이클로[5.4.0]-운데쓰-7-엔으로 이루어진 유기염기;에서 선택되는 어느 하나를 더 첨가하여 수행할 수 있다.
본 발명은 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물을 제공한다.
더욱 상세하게는 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 호흡기 계통의 기관에 직접 투여된다.
또한, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 분무 주입법으로 피부에 도포되어 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 산화스트레스 억제용 조성물은 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 생리학적으로 허용 가능한 캐리어와 혼합하여 투여될 수 있다.
이때, 상기에서 캐리어는 생리학적 완충식염수, 등장성 식염수, 표준 식염수로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하거나, 페트롤라튬 기재의 주사제, 흡입제, 음용제, 연고제 및 유.에스.피(U.S.P) 콜드크림으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용하는 것이다.
상기 산화스트레스 억제용 조성물에서, 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피 란 유도체 및 캐리어는 6.4≤pH≤7.5를 충족하는 것이 바람직하다.
나아가, 본 발명은 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물로서, 산화스트레스를 감소하여 뇌세포 사멸 저해를 발현하므로, 치매 및 뇌졸중 치료제로서의 약리학적인 용도를 제공한다.
본 발명은 항산화 활성이 검증된, 신규한 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 그의 제조방법을 제공하고, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물이 유효성분으로 함유된 산화스트레스 억제용 조성물을 제공한다.
나아가 본 발명은 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체가 공지된 항산화제의 탐색 방법으로 측정한 결과 높은 항산화 활성을 보임으로써, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체를 함유함으로써, 산화스트레스를 감소하여 뇌세포 사멸 저해를 발현하므로, 약리학적인 용도를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112007063004925-PAT00004
(상기 식에서, R1은 C1∼C5의 알킬기, 벤질 또는 치환된 벤질기, 펜에틸기, 2-피리미딜메틸기, 싸이오펜기, 2-메틸싸이오펜메틸기, 5-메틸-2-싸이오펜메틸기, 3-싸이오펜메틸기, 인돌일메틸기, 벤조디옥소란일메틸기, 나프탈렌일메틸기, 또는 퓨라닐메틸기를 나타내고; Y는 각각 수소원자, C1∼C3의 알킬기, 알콕시, 할로겐, 또는 페닐 및 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 벤질기, 페닐기 또는 헤테로고리기가 C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 할로알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기 및 C1∼C3의 알콕시기 중에서 선택된 치환체가 1∼4개 치환될 수 있다.)
본 발명의 신규 화합물인 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 대하여, 공지의 항산화제의 탐색 방법인, DPPH 라디칼 소거활성능을 통한 전자공여능 측정[도 1], 철이온의 환원력을 통한 항산화력 측정[도 2], 하이드록시 라디칼 소거 활성[도 3], 크산틴산화효소의 거동을 통한 과산화효소의 소거 활성[도 4] 등의 항산화 활성측정을 수행한 결과, 종래의 항산화제보다 우수한 항산화 활성을 확인할 수 있다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
이에, 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체는 항산화 활성을 가진 신규한 화합물로서, 하기 반응식 1로 수행되는 그 제조방법을 제공한다. 더욱 상세하게는 1) 화학식 2로 표시되는 6-니트로 벤조피란 유도체에 대하여, 환원제 1.0 내지 3.0 몰 당량으로 환원반응시켜, 화학식 3으로 표시되는 6-아미노 벤조피란 유도체를 제조하는 단계;
2) 상기 화학식 3으로 표시되는 6-아미노 벤조피란 유도체과 아세트산 또는 아세틸클로라이드를 용매 존재 하에서 아미드화 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 6-아미도 벤조피란 유도체를 제조하는 단계; 및
3) 상기 화학식 4로 표시되는 벤조피란 유도체에 대하여 1.0 내지 5.0 몰 당량의 무기염기를 첨가하고 알코올류 용매 존재 하에서 반응을 수행하여 2-메틸-2'-하이드록시메틸기로 치환된 목적화합물을 제조하는 단계;로 이루어진다.
반응식 1
Figure 112007063004925-PAT00005
(상기 식에서, R1 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.)
이하, 상기 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명의 제조방법에서, 출발물질로 사용되는 화학식 2로 표시되는 2-메틸-2'디메틸아세탈-6-니트로 벤조피란의 합성은 공지된 문헌[J. Med. Chem. 2001, 44, 4207.]에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
단계 1의 반응은 상기 화학식 2로 표시되는 6-니트로 벤조피란 유도체를 환원반응시켜, 화학식 3으로 표시되는 6-아미노 벤조피란 유도체를 제조하는 단계이다. 이때, 상기 환원반응은 염화주석, 염화철 등의 환원제를 상기 화학식 2로 표시되는 6-니트로 벤조피란에 대하여, 1.0 내지 3.0 몰 당량을 사용하여 수행하는 것이고, 더욱 바람직하게는 1.5 몰 당량을 사용하는 것이다. 이때, 반응조건은 에틸아세테이트 등의 유기용매에서 12 시간동안 환류반응으로 수행된다.
단계 2의 반응은 상기 화학식 3으로 표시되는 6-아미노 벤조피란 유도체과 아세트 산 또는 아세틸클로라이드를 용매 존재 하에서 아미드화 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 6-아미도 벤조피란 유도체를 제조하는 단계로서, 상기 아미드화 반응에서 사용되는 용매는 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 다이클로로메탄, 아세토나이트라일, 다이메틸포름아마이드, 물 등을 사용할 수 있다. 이때, 반응온도는 0℃ 내지 용매의 비점 이내의 범위, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 범위를 유지하는 것이 바람직하고, 반응시간은 1 내지 48시간, 바람직하게는 2 내지 24시간 동안 반응시키는 것이다.
또한, 상기 단계 2의 반응시, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨으로 이루어진 무기염기; 또는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 및 1,8-다이아자바이싸이클로[5.4.0]-운데쓰-7-엔(이하, 'DBU'라 함)으로 이루어진 유기염기;에서 선택되는 어느 하나를 더 첨가하여 수행할 수 있다.
단계 3의 반응은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 수산화나트륨, 염화칼륨 등의 무기염기를 첨가하고 알코올류 용매 존재 하에서 수행하여 2-메틸-2'-하이드록시메틸기로 치환된 목적화합물을 제조하는 단계이다.
이때. 상기 무기염기는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 대해서 1.0 내지 5.0 몰 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 3.0 몰 당량을 사용하는 것이다. 또한, 이 반응은 통상의 유기용매를 사용할 수 있으나 바람직하기로는 알코올류 용매를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 목적화합물의 생성여부를 확인하기 위하여 각 단계 반응 후, 다중 컬럼크로마토그래피 장비(Quad3+; 미국 Biotage사 제품)로 분리 정제하고, NMR 및 Mass 스펙트럼을 이용하여 구조 분석하였다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체는 DPPH 라디칼 소거활성능을 통한 전자공여능 측정결과, 상기 유도체를 함유하지 않았거나, 종래의 산화방지제인 부틸하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, 이하 "BHA"라 한다)보다 DPPH 라디칼 소거활성이 우수하고, 높은 전자공여능을 확인할 수 있다[도 1].
또한, 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체는 철이온의 환원력을 통한 항산화력 측정결과, 동일 농도 조건에서 BHA보다 높은 환원력을 보인다[도 2].
항산화 탐색방법으로서, 하이드록시 라디칼 소거 활성을 측정한 결과에서, 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체를 첨가한 경우, 하이드록시 라디칼을 억제해 주는 비율이 양성 대조군인 BHA와 거의 유사한 80% 수준으로 확인할 수 있었으며[도 3], 특히, 크산틴산화효소의 거동을 통한 과산화효소의 소 거 활성결과에서는 종래의 산화방지제인 BHA 및 부틸하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, 이하 "BHT"라 한다)의 경우, 크산틴산화효소 활성이 각각 45% 및 50%를 보인 반면, 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체는 약 7%의 활성을 보여 매우 미미한 수준을 보임으로써, 우수한 과산화효소의 소거 활성을 확인할 수 있다[도 4].
이에, 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체는 생물학적 시스템에 투여하여 항산화 효과를 발현하기 위한 약리학적인 제제로서 단독 사용되거나 다른 물질과 혼합하여 항산화 효과를 더욱 증강시킬 목적으로 활용될 수 있다.
이때, 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체를 함유하는 약리학적인 제제에 대해 상세히 설명하면, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 호흡기 계통의 기관에 직접 투여할 수 있다.
다른 적용의 일례로는, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 생물학적 시스템에 투여하되, 분무 주입법으로 피부에 도포하여 투여할 수 있다.
또 다른 적용의 일례로는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 생리학적으로 허용 가능한 캐리어와 혼합하여 투여하는 산화스트레스 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
이때, 상기 캐리어는 생리학적 완충식염수, 등장성 식염수, 표준 식염수로 이루어 진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하거나, 페트롤라튬 기재의 주사제, 흡입제, 음용제, 연고제 및 유.에스.피(U.S.P) 콜드크림으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용하는 것이다.
이때, 상기 산화스트레스 억제용 조성물에서, 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 캐리어는 생물학적 시스템에 투여하기 위한 조건으로, 6.4≤pH≤7.5를 충족하는 것이 바람직하다.
나아가, 본 발명은 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물이 산화스트레스를 감소하여 뇌세포 사멸 저해를 발현하므로, 세포의 이상성장으로 유발되는 암 또는 퇴행성 질환, 특히 치매 및 뇌졸중 치료제로서의 약리학적인 용도를 제공한다.
본 발명의 산화스트레스 억제용 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 뇌세포 사멸 저해, 치매 및 뇌졸중 치료제 등의 약리적 치료제로 사용될 수 있다.
본 발명의 산화스트레스 억제용 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합 제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg의 투여용량이 바람직하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.
본 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도아세틸 벤조피란(화학식 1-1)의 제조
단계 1: 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미노벤조피란의 합성
화학식 2로 표시되는 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-니트로 벤조피란 8.77g, (0.033mol)을 에틸아세테이트 100㎖에 녹인 후, 염화주석수화물(SnCl2ㆍ2H2O) 37.23g(0.165mol)을 첨가하여 12시간동안 환류반응시켰다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 물 20㎖을 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖×3회로 추출하여 유기층을 분취하여 MgSO4로 건조 농축한 다음 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1 v/v)로 정제하여 화학식 3으로 표시되는 담갈색 오일 상태의 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미노벤조피란 7.39g(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 7.89(d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.34(d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.44(d, 1H, J = 4 Hz), 5.63(d, 1H, J = 4 Hz), 4.26(d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.13(d, 1H, J = 7.0 Hz), 3.2 (b-s, 2H), 1.97(s, 3H), 1.48(s, 3H).
단계 2: 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미도아세틸 벤조피란의 합성
화학식 3으로 표시되는 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미노벤조피란 7.39g(0.032 mol)과 아세틸클로라이드 4.55㎖(0.064 mol)을 메틸렌클로라이드 50 ㎖에 녹인 후, 트리에틸아민 6.47g(0.064 mol)과 촉매량의 디메틸아미노피리딘(DMAP) 190 mg(1.6 mmol)을 첨가하여 5 시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 물 20㎖을 넣고 메틸렌클로라이드 20㎖×3회로 추출하여 유기층을 분취하여 MgSO4로 건조 농축한 다음 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1, v/v)로 정제하여 화학식 4으로 표시되는 담황색 오일 상태의 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미도아세틸 벤조피란 5.85g(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 7.99(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.38(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.18(b-s, 1H), 6.34(d, 1H, J = 4 Hz), 5.43(d, 1H, J = 4 Hz), 4.22(d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.10(d, 1H, J = 7.0 Hz), 1.96(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.42(s, 3H).
단계 3: 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도아세틸 벤조피란의 제조
화학식 4로 표시되는 2-메틸-2'-아세틸에스테르-6-아미도아세틸 벤조피란 5.85g (0.023 mol)을 메틸알코올 50㎖에 녹인 후, 탄산칼륨(K2CO3) 15.7g(0.114 mol)을 첨가하여 4시간동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과한 후, 여액을 농축한 다음 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1, v/v)로 정제하여 화학식 1으로 표시되는 담황색 오일상태의 최종 목적화합물 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도아세틸 벤조피란 4.35g(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 7.33-7.12(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6.24(d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.13(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.12-4.02(m,2H), 1.42(s, 3H), 1.31(s, 3H); M+H = 234.
<실시예 2∼90>
이하, R1 및 Y의 치환기에 따라, 상기와 동일하거나 유사한 반응조건으로 실시하여 목적 화합물인 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체를 제조하고, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리 정제한 후, NMR 및 Mass 스펙트럼을 이용하여 그 구조분석 결과를 표 1에 기재하였다.
Figure 112007063004925-PAT00006
Figure 112007063004925-PAT00007
Figure 112007063004925-PAT00008
Figure 112007063004925-PAT00009
Figure 112007063004925-PAT00010
Figure 112007063004925-PAT00011
본 발명에 따른 신규 화합물인 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 대한 생물학적 활성을 알아보기 위하여, 하기와 같이 수행하였다.
<실험예 1> 전자공여능 측정(DPPH assay)
상기 실시예에서 제조된 화합물 중, 화학식 1-5, 화학식 1-22 및 화학식 1-58로 표시되는 화합물에 대하여, 시험관 내(in vitro) 항산화 활성을 알아보기 위하여 하 기와 같이 실험하였다.
DPPH 라디칼 소거활성능 측정은 각 시료를 농도별로 희석하여 0 내지 100 μM의 농도에서 DPPH(1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl)를 최종 200 ㎕로 하여 실온에서 30분간 방치한 다음 517nm에서 흡광도를 측정하였다.
이때, DPPH 라디칼 소거활성율은 하기 수학식 1에 의해 산출되었다.
Figure 112007063004925-PAT00012
그 결과, 본 발명의 신규 화합물인 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체를 첨가한 경우, 대조구(0%) 및 BHA보다 동일 농도 조건에서 우수한 결과를 얻었다. 화학식 1-58로 표시되는 화합물의 IC50 값은 16.48μM인 반면에, BHA의 IC50 값은 21.30μM로 확인됨으로써, 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체의 전자공여능은 BHA보다 높은 것임을 알 수 있었다. 상기 결과로부터, 본 발명에 따른 신규 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체는 비공유전자를 공유하고 있음을 확인하였다(도 1).
<실험예 2> 환원력측정(Ferric ion reducing antioxidant power(FRAP) assay)
항산화력 측정을 위하여, pH 3.6, 300mM의 초산 완충용액:10mM의 TPTZ (2,4,6-트리피리딜-s-트리아진:20 mM의 FeCl3ㅇ6H2O를 10:1:1의 혼합비율로 섞어 반응액을 실험직전에 만들어 사용하였다. 상기 반응액과 화합물을 0 내지 100 μM의 농도로 희 석한 후 최종 200 ㎕로 하여 혼합한 후, 590nm에서 흡광도를 측정하였다. 이때, 환원력은 시간에 따른 상대비교를 실시하였으며, 재료별 활성정도는 5분 후의 값을 기준으로 하였다.
그 결과, 본 발명의 신규 화합물인 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체를 첨가한 경우, 동일 농도 조건에서 BHA보다 높은 활성을 보였다. 특히, 화학식 1-58로 표시되는 화합물의 IC50 값은 24.51 μM인 반면에, BHA의 IC50 값은 29.55 μM로 나타났다.
상기 결과로부터, 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체가 BHA보다 높은 환원력을 보이므로, 철 이온(Ferric ion)을 감소시키는 결과를 확인하였다(도 2).
<실험예 3> 하이드록시 라디칼(HO) 소거능 측정
하이드록시 라디칼 소거 활성은 Fe(Ⅱ)와 H2O2가 반응하는 펜톤(Fenton) 반응을 이용하여 2-디옥시리보스를 산화시켜 MDA(malondialdehyde)로 분해시킬 때 나오는 MDA를 530 nm에서 측정하여 그 활성을 조사하였다.
반응액으로는 50 mM의 FeSO4ㅇ7H2O:50 mM의 EDTA(ethylenediaminetctraacetic acid): 50 mM 2-디옥시리보스를 1:1:2의 비율로 혼합한 다음, 반응액 190㎕과 시료 10㎕를 섞었다. 이후, pH 7.4의 100 mM 인산 완충용액과 50 mM의 H2O2를 적당량 넣은 후 37℃에서 4시간 동안 방치한 다음, TCA(trichloroacetic acid)와 TBA (2-thiobarbituric acid)를 반응물에 첨가하였다. 100℃에서 15분 동안 가열 후 얼음 속에서 급속히 냉각하여 530nm에서 흡광도를 측정하였다. 활성 정도는 시료를 넣지 않은 군을 대조군으로 설정하고 %비율로 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 신규 화합물인 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체를 첨가한 경우, 하이드록시 라디칼을 억제해 주는 비율이 양성 대조군과 거의 유사한 80% 수준을 확인하였다(도 3).
<실험예 4> 항산화 활성 측정
과산화 라디칼은 크산틴(xanthine)과 크산틴산화효소(Xanthine oxidase, XO)에 의해서 생성되고, 나이트로블루테트라졸륨 검사(nitroblue tetrazolium, NBT)의 환원에 의해 관찰된다. 즉, 크산틴산화효소는 하이포크산틴(hypoxanthine)을 산화시켜 크산틴(xanthine)로 전환시키고, 이것을 다시 요소(uric acid)로 산화시키는데, 이 과정에서 O2-와 H2O2가 생성된다. 이때, 상기 O2-가 나이트로블루테트라졸륨에 의해 측정되는 것이다.
우선 4 mM의 크산틴(xanthine) 50㎕를 96 웰 플레이트에 넣고, 50 mM 인산칼륨 완충용액 30㎕와 1 mM의 NBT 50㎕를 넣은 후, 화학식 1-5, 화학식 1-22 및 화학식 1-58로 표시되는 화합물 0.2 ng/㎕를 각각 첨가하고 20분 동안 반응시켰다. 그리고 90 mU의 크산틴산화효소를 5㎕를 가하고 2분 동안 530nm에서 흡광도를 측정하였다. 과산화효소의 소거 활성(%)은 하기 수학식 2에 의해 산출되었다.
Figure 112007063004925-PAT00013
그 결과, BHA 및 BHT에서는 각각 45% 및 50%의 크산틴산화효소 활성을 보인 반면, 본 발명의 신규 화합물인 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체는 약7%의 활성을 보여 매우 미미한 수준을 보임으로써, 과산화효소의 소거 활성을 확인하였다(도 4).
하기 제제예는 본 발명에 따른 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유시킨 제제의 일례를 예시하는 것일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 정제(직접 가압 방식)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 유도체 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
<제제예 2> 정제(습식 조립)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 유도체 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토오스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 0.3 ㎎의 폴리솔베이트 80을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
<제제예 3> 분말 및 캡슐제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 유도체 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토오스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
<제제예 4> 주사제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 유도체 화합물 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4ㆍ12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체는 DPPH 라디칼 소거활성능을 통한 전자공여능 측정결과, 철이온의 환원력을 통한 항산화력 측정결과, 하이드록시 라디칼 소거 활성, 크산틴산화효소의 거동을 통한 과산화효소의 소거 활성 등의 항산화측정 실험에서 높은 항산화 활성을 보임으로써, 그를 함유하여 산화스트레스 억제용 조성물, 나아가 이를 응용한 치매, 뇌졸중 및 세포보호용 물질소재로 활용 가능하다.
이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.
도 1은 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 의한 DPPH 라디칼 소거활성을 통한 전자공여능 측정결과이고,
도 2는 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 의한 철이온의 환원력을 통한 항산화력 측정결과이고,
도 3은 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 의한 하이드록시 라디칼 소거 활성에 대한 측정결과이고,
도 4는 본 발명의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체에 의한 크산틴산화효소의 거동을 통한 과산화효소의 소거 활성의 측정결과이다.

Claims (11)

  1. 항산화 활성을 가진 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
    화학식 1
    Figure 112007063004925-PAT00014
    (상기 식에서, R1은 C1∼C5의 알킬기, 벤질 또는 치환된 벤질기, 펜에틸기, 2-피리미딜메틸기, 싸이오펜기, 2-메틸싸이오펜메틸기, 5-메틸-2-싸이오펜메틸기, 3-싸이오펜메틸기, 인돌일메틸기, 벤조디옥소란일메틸기, 나프탈렌일메틸기, 또는 퓨라닐메틸기를 나타내고; Y는 각각 수소원자, C1∼C3의 알킬기, 알콕시, 할로겐, 또는 페닐 및 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 벤질기, 페닐기 또는 헤테로고리기가 C1∼C3의 알킬기, C1∼C3의 할로알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기 및 C1∼C3의 알콕시기 중에서 선택된 치환체가 1∼4개 치환될 수 있다.)
  2. 1) 화학식 2로 표시되는 6-니트로 벤조피란 유도체에 대하여, 환원제 1.0 내지 3.0 몰 당량으로 환원반응시켜, 화학식 3으로 표시되는 6-아미노 벤조피란 유도체를 제조하는 단계;
    2) 상기 화학식 3으로 표시되는 6-아미노 벤조피란 유도체과 아세트산 또는 아세틸클로라이드를 용매 존재 하에서 아미드화 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 6-아미도 벤조피란 유도체를 제조하는 단계; 및
    3) 상기 화학식 4로 표시되는 벤조피란 유도체에 대하여 1.0 내지 5.0 몰 당량의 무기염기를 첨가하고, 알코올류 용매 존재 하에서 반응을 수행하여 2-메틸-2'-하이드록시메틸기로 치환된 목적화합물을 제조하는 단계;로 이루어진 것을 특징으로 하는 제1항의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체의 제조방법.
    반응식 1
    Figure 112007063004925-PAT00015
    (상기 식에서, R1 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  3. 제2항에 있어서, 상기 단계 2의 반응에 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨으로 이루어진 무기염기; 또는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이아이소프 로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 및 1,8-다이아자바이싸이클로[5.4.0]-운데쓰-7-엔으로 이루어진 유기염기;에서 선택되는 어느 하나를 더 첨가하여 수행하는 것을 특징으로 하는 상기 제조방법.
  4. 제1항의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 산화스트레스 억제용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 호흡기 계통의 기관에 직접 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 산화스트레스 억제용 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 분무 주입법으로 피부에 도포되어 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 산화스트레스 억제용 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 생리학적으로 허용 가능한 캐리어와 혼합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 산화스트레스 억제용 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 캐리어가 생리학적 완충식염수, 등장성 식염수, 표준 식염수로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 상기 산화스트레스 억제용 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 캐리어가 페트롤라튬 기재의 주사제, 흡입제, 음용제, 연고제 및 유.에스.피(U.S.P) 콜드크림으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 상기 산화스트레스 억제용 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 캐리어가 6.4≤pH≤7.5를 충족하는 것을 특징으로 하는 상기 산화스트레스 억제용 조성물.
  11. 제4항의 2-메틸-2'-하이드록시메틸-6-아미도 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 산화스트레스 억제용 조성물로서 산화스트레스를 감소하여 뇌세포 사멸 저해를 발현하는 것을 특징으로 하는 치매 및 뇌졸중 치료제.
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