KR20090015947A - 암의 치료를 위한 혈관 내피 성장 인자 수용체 억제제의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 종양 부하량 (tumor burden)에 대해 환자를 스크리닝하는 방법, 및 위장관암, 비뇨생식기암, 림프양 암 및 폐암 (소세포 및 비-소세포) 환자 및 신경능 기원 (neural crest origin)의 암을 가진 환자 (높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 가짐)의 치료를 위한 VEGF-R 억제제 단독 또는 화학요법과의 조합의 용도에 관한 것이다.
VEGF-R 억제제, 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체, 락타아제 탈수소효소 (LDH), 종양 부하량

Description

암의 치료를 위한 혈관 내피 성장 인자 수용체 억제제의 용도 {Use of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Inhibitors for the Treatment of Cancer}
본 발명은 종양 부하량 (tumor burden)에 대해 환자를 스크리닝하는 방법, 및 위장관암, 비뇨생식기암, 림프양 암 및 폐암 (소세포 및 비-소세포) 환자 및 신경능 기원 (neural crest origin)의 암을 가진 환자 (높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 가짐)의 치료를 위한 VEGF-R 억제제 단독 또는 화학요법과의 조합의 용도에 관한 것이다.
증식성 질환의 치료를 위한 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGF-R) 억제제의 용도는 당업계에 이미 공지되어 있다. 혈관계 및 그의 구성 요소의 성장 및 분화를 조절하는 네트워크의 중심에는, 배아의 발생 및 정상적 성장 기간 동안, 및 병리학상의 이형 및 질환의 광범위한 경우에서, "혈관 내피 성장 인자"로 알려진 맥관형성 인자가 그의 세포 수용체와 함께 존재한다 (문헌 [Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 (1996)] 및 이 문헌에 인용된 참고문헌 참조). VEGF는 이황화물 결합으로 연결된 이량체 46-kDa 당단백질이다. VEGF 수용체는 막투과형 수용체 티로신 키나아제이다. 이들은 7개의 면역글로불린-유사 도메인을 갖는 세포외 도메인, 및 세포내 티로신 키나아제 도메인을 특징으로 한다. 특정 질환들은 탈조절된 맥관형성 (angiogenesis)과 관련된 것으로 공지되어 있으며, 그 예로는 안구 혈관신생에 의해 야기되는 질환, 예컨대 망막병증, 노화-관련 황반 변성, 건선, 아테롬성 동맥경화증 및 특히 증식성 질환, 예컨대 이른바 고형 종양 (예를 들어, 결장직장암) 및 액형 종양 (예를 들어, 백혈병)이 있다. VEGF-R 티로신 키나아제 활성을 억제하는 다수의 화합물이 당업계에서 기술되어져 왔다.
진단시에 특정 예후 인자를 보이는 인간 암 환자는 그러한 예후 인자가 결여된 환자들과 비교하여 더 낮은 기대 생존 기간을 갖는 환자로 간주된다. 생존을 위한 예후 인자는, 예를 들어 질환의 상태 판단 및 환자의 기대 생존 기간 예측에 적합한 결장직장암에 대해 확인되어져 왔다 (문헌 [N. Kemeny et al, Prognostic variables in patients with hepatic metastases from colorectal cancer, Cancer 63(4), 1989, 742-7]).
높은 혈청 총 LDH (락타아제 탈수소효소) 수준은 폐암1-3, 췌장암4 및 결장직장암5-6을 비롯한 다수의 고형 종양에서 불량한 예후와 관련되어져 왔다. 이 혈청 총 LDH는 벌크성, 저산소성 및 공격성이며, 전이성 증식을 지지하는 종양에 대한 대리 표지 (surrogate marker)로 여겨진다5.
혈관은 산소와 영양분을 종양에 공급한다. 종양이 크기 및 세포 밀도 면에서 증식함에 따라, 종양은 산소 및 에너지 보급의 한계에 도달한다. 혈관으로부터 약 100 ㎛의 거리에서, 종양 세포는 저산소성이 되고, 저산소성과 관련된 유전자들 (예컨대, 저산소성 유도 인자 (Hypoxia Inducible Factor, HIF))이 안정화된다. 이들은 이어서 LDHA를 비롯한 다양한 유전자의 프로모터 영역에서 저산소성 반응 요소 (hypoxia response element, HRE)와 결합하여, 단백질의 생산을 증가시킨다.
LDH (락타아제 탈수소효소)는 M 및 H 서브유니트로 구성된 5개의 사량체 동종체 (LDH1 내지 5)로 구성된 해당작용성 효소이다.
Figure 112008082694168-PCT00001
H 서브유니트는 LDHB 유전자로부터 유래되고, 저산소성에 의해 조절되지 않는다. M 서브유니트는 LDHA 유전자로부터 유래되고, 저산소성 기간 동안 증가된다.
결장직장 선암 및 폐암에서, 혈청 총 LDH는 높은 종양 조직 LDH-5 및 종양에서의 저산소성 표지와 상호연관된다3,7. 따라서, 종양 LDH-5는 저산소성의 내생 표지로 간주될 수 있다8. 더욱이, 폐 및 방광에 인접한 정상 및 종양 조직에서 LDH-H 서브유니트로부터 M 함유 동종체로의 이동이 나타났다9-11.
놀랍게도, 혈장 또는 혈청으로부터의 LDH5가 종양 유래일 가능성이 높으며, 총 LDH보다 더 특이적인 저산소성 종양의 표지라는 것이 본 발명에서 밝혀졌다.
혈장 또는 혈청에서의 높은 LDH5는 종양 부하량과 상호연관되고, 따라서 가장 높은 종양 부하량을 갖기 때문에 VEGF-R 억제제로의 치료에 반응성이 더 높은 환자를 확인하기 위한 성층 표지 (stratification marker)로 이용될 수 있다. LDH5 수준이 종양 부하량을 예측하기 때문에, 혈청 또는 혈장 LDH5는 VEGF-R 억제제로의 치료에 대한 반응을 모니터링하기 위한 비침습적 방법으로 사용될 수 있다.
하기 실시예에 요약된 연구에서, 2개의 다른 종양 유형으로부터의 종양 부하량에 대한 혈장 또는 혈청 LDH5의 밀접한 상호연관이 나타난다. 이 상호연관성은 다양한 종양 유형에 걸쳐서 적용될 수 있을 것이다. 이어서, 이 상호연관성은, 예컨대 특정 요법으로부터 종양 반응 또는 재발을 평가하기 위한 임상실험에서의 생체마커로 사용될 수 있다. 이는 항암 요법에서부터 항-맥관형성 요법까지 모든 유형의 요법에 적용될 것이다.
따라서, 본 발명은 VEGF-R 억제제로의 성공적 치료에 대해 환자를 선별하기 위해 혈청 또는 혈장 LDH5 측정함으로써 (높은 혈청 또는 혈장 LDH5가 후보자 선택에 대한 기준이 됨), 종양 부하량에 대해 환자를 스크리닝하기 위한 비침습적 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 VEGF-R 억제제로의 치료에 대한 반응/재발을 모니터링하기 위해 종양 부하량의 대리 표지/생체마커로서의 혈청 또는 혈장 LDH5를 측정함으로써, 종양 부하량에 대해 환자를 스크리닝하기 위한 비침습적 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 및 폐암 (소세포 및 비-소세포) 환자, 및 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 신경능 기원의 암을 갖는 환자의 치료를 위한, VEGF-R 억제제 단독 또는 화학요법과의 조합의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 종양의 진행, 안정화 또는 퇴화 평가에 사용될 수 있는 항 VEGF-R 억제제로의 치료 기간 동안 종양 크기를 모니터링하기 위한 생체마커로서의, 혈장 또는 혈청 중 LDH5의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 및 폐암 (소세포 및 비-소세포) 환자, 및 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 신경능 세포 기원의 암을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 상기 언급된 바와 같은 VEGF-R 억제제 단독 또는 조합의 용도; 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 및 폐암 (소세포 및 비-소세포) 환자, 및 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 신경능 세포 기원의 암을 갖는 환자의 치료에서 상기 조합물의 사용지시서와 함께, 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 상기 조합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 및 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 및 폐암 (소세포 및 비-소세포) 환자, 및 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 신경능 세포 기원의 암을 갖는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 내용에 관한 것이다.
● 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 인간 환자에게 치료적 유효량의 VEGF-R 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포)의 치료 방법.
● 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 인간 환자에게 치료적 유효량의 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 세포 기원의 암을 갖는 환자의 치료 방법.
● 치료를 시작하기 전에 혈청 또는 혈장 LDH5 수준에 대해 환자를 스크리닝하고, 종양 부하량의 대리 표지 또는 생체마커로서 치료 기간 동안 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 모니터링하기 위한 방법 - 이에 따라, VEGF-R 억제제로의 치료 (항 VEGFR 요법)에 대한 반응/재발의 정보가 주어짐.
본원에 사용된 용어 "위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 및 폐암 (소세포 및 비-소세포) 및 신경능 세포 기원의 암"은 특히 결장직장암, 폐암 (예컨대, 비-소세포 폐암 및 소세포 폐암), 흑색종, 크롬친화성세포종, 신경아세포종, 췌장암, 림프종 (특히 버킷 (Burkitt), 호지킨 (Hodgkins) 및 비-호지킨성 림프종), 고환암, 중피종, 신장 세포 암종, 난소암 및 전립선암과 관련된다. 본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 암 유형은 결장직장암 (특히, 전이성 결장직장암)이다.
LDH5 값은 당업계에 공지된 표준 실험용 혈청 평가에 의해 환자의 혈장 샘플로부터 측정될 수 있다. 상기 목적을 위해, 통상적으로, 혈액 샘플 (2 내지 10 mL)을 정맥 또는 뒤꿈치, 손가락, 발가락, 또는 귓볼로부터 채취하고, 예냉 (얼음조)되고 헤파린 처리된 튜브 내에 수집하고, 8 내지 10 회 서서히 전도 혼합하고, 얼음조에 즉시 넣는다. 30분 이내에, 혈장을 원심분리 (예컨대, 약 2,000 x g, 4 ℃, 10분)에 의해 제조한다. 원심분리에 이어서, 혈장 샘플은 분석시까지 -18 ℃ 이하에서 동결 보관할 수 있다.
LDH5 값은 당업계에 공지된 표준 실험용 혈청 평가에 의해 환자의 혈청 샘플로부터 측정될 수 있다. 상기 목적을 위해, 통상적으로, 혈액 샘플 (2 내지 10 mL)을 정맥 또는 뒤꿈치, 손가락, 발가락, 또는 귓볼로부터 채취하고, 보다 나은 혈액 층의 분리를 허용하는 Z-겔을 함유하는 정상 마이크로 튜브 (Sarstedt, Nuembrecht, Germany) 내에 수집한다. 이것을 실온에 30분간 방치한다. 30분 이내에, 혈청을 원심분리 (예컨대, 약 2,000 x g, 4 ℃, 10분)에 의해 제조한다. 원심분리에 이어서, 혈청 샘플은 분석시까지 -18 ℃ 이하에서 동결 보관할 수 있다.
더 넓은 측면에서, 본 발명은 불량한 예후의 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 및 폐암 (소세포 및 비-소세포) 환자, 및 불량한 예후의 신경능 세포 기원의 암을 갖는 환자, 특히 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 환자에서 임의의 종류의 메커니즘의 의해 VEGF의 활성을 감소시키는 화합물의 용도에 관한 것이다. VEGF의 활성을 감소시키는 화합물은 특히, VEGF 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 화합물뿐만 아니라 VEGF 수용체 및 VEGF에 결합하는 화합물을 억제하는 화합물이고, 특히 WO 98/35958, WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 및 EP 0 769 947에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 및 모노클로날 항체; 문헌 [M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], [F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996], [Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214] 및 [J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999], 및 WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기재된 안지오스타틴 (상표명, Angiostatin); 및 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기재된 엔도스타틴 (상표명, Endostatin)이며, 각각의 경우에, 특히 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물에서, 최종 생성물의 주제, 제약 제제 및 청구항은 이들 공보를 언급함으로써 본원에 포함된다. 본원에 개시된 단독 또는 조합적 활성 성분으로서 사용된 화합물은 인용된 문헌 각각에서 개시된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 환자에서 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 및 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 세포 기원의 암을 치료하기 위한 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체 단독, 또는 동시적, 개별적 또는 순차적으로 제제를 투여하는 것에 의한 화학요법과의 조합의 용도에 관한 것이다.
VEGF 수용체 티로신 키나아제의 억제제인 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체, 및 이들의 제조, 이들의 제약 제제 및 상기 화합물의 제조 방법은 WO00/59509, EP02/04892, WO01/10859 및 특히, 미국 특허 US 제6,258,812호에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함된다. 하기 화학식 I의 화합물 또는 정의된 화합물의 N-옥시드 (여기서, 하나 이상의 N 원자가 산소 원자를 가지고 있음), 및 이들의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
Figure 112008082694168-PCT00002
상기 식에서,
r은 0 내지 2이고,
n은 0 내지 2이고,
m은 0 내지 4이고,
R1 및 R2는
(i) 저급 알킬이거나, 또는
(ii) 함께 하기 부화학식 Ia의 브릿지 (결합은 두 개의 말단 탄소 원자를 통해 이루어짐)를 형성하거나, 또는
Figure 112008082694168-PCT00003
(iii) 함께 하기 부화학식 Ib의 브릿지를 형성하고
Figure 112008082694168-PCT00004
(상기 식에서, T1, T2, T3 및 T4 고리원의 하나 또는 두 개는 질소이고, 다른 고리원들은 각각의 경우에 CH이고, 결합은 T1 및 T4를 통해 이루어짐);
A, B, D 및 E는 서로 독립적으로, N 또는 CH이되, 이들 라디칼 중 2개 이하가 N이고;
G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 히드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-), 또는 이미노 (-NH-)이고;
Q는 저급 알킬이고;
R은 H 또는 저급 알킬이고;
X는 이미노, 옥사, 또는 티아이고;
Y는 아릴, 피리딜, 또는 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬이고;
Z는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술피닐 또는 알킬페닐술피닐이고, 1개 초과의 라디칼 Z가 존재한다면, 치환기 Z는 서로 동일하거나 상이하고;
물결선으로 표시된 결합이 존재한다면, 이 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이며,
단, Y가 피리딜 또는 치환되지 않은 시클로알킬이고, X가 아미노이고, 나머지 라디칼들이 정의된 바와 같은 경우, G는 저급 알킬렌, -CH2-O-, -CH2-S-, 옥사 및 티아를 포함하는 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 정의에서 사용된 라디칼 및 기호는 이 거명에 의해 본원에 포함되는 WO 98/35958 공보에 개시된 바와 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "PTK787", "PTK/ZK" 또는 "PTK787/ZK222584"는 r, n 및 m이 각각 0이고, R1 및 R2가 함께 부화학식 Ia의 브릿지를 형성하고, A, B, D 및 E가 각각 CH이고, G가 메틸렌이고, X가 이미노이고, Y가 4-클로로페닐이고, 물결선으로 표시된 결합이 이중 결합인 화학식 I의 VEGF 수용체 티로신 억제제를 의미한다. 상기 화학식 I의 VEGF 수용체 티로신 억제제는 본 발명에 대하여 매우 바람직하다. 가장 바람직하게는, PTK787가 그의 숙신산염 형태로 사용된다.
인간에서의 연구에서, PTK787은 관용성이 우수하고, 종양 혈관 투과성을 감소시키는 것으로 나타났다. PTK787에 대한 추가의 언급은 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의도임을 이해해야 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, VEGF의 활성은 "아바스틴" (등록상표)의 투여에 의해 감소된다.
증식성 질환의 치료를 위한 화학요법은 당업계에 공지되어 있다. 화학요법과 조합되어 적용될 때, 제제는 동시적으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학요법은 백금 화합물 및/또는 항신생물성 항대사물질 및, 임의로 폴린산을 포함한다. 본 발명의 구체적인 실시양태에 서, 화학요법은 백금 화합물, 5-플루오로우라실 및 폴린산을 포함한다. 본 발명의 더욱 구체적인 실시양태에서, 화학요법은 백금 화합물, 카페시타빈 (capecitabine) 및 폴린산을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학요법은 토포이소머라제 I 억제제 및/또는 항신생물성 항대사물질 및, 임의로 폴린산을 포함한다. 본 발명의 구체적인 실시양태에서, 화학요법은 토포이소머라제 I 억제제, 5-플루오로우라실 또는 카페시타빈, 및 폴린산을 포함한다.
용어 "항신생물성 항대사물질"은 5-플루오로우라실, 테가푸르 (tegafur), 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우리딘, 젬시타빈, 6-머캅토퓨린, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트 및 상기 화합물들의 염, 및 추가로 ZD 1694 (랄티트렉시드 (상표명, RALTITREXED)), LY231514 (알림타 (상표명, ALIMTA)), LY264618 (로모트렉솔 (상표명, LOMOTREXOL)) 및 OGT719를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로우라실은, 예컨대 US 제2,802,005호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 이는 본 발명에서, 예컨대 상표명 에푸덱스 (EFUDEX), 상표명 플루라실 (FLURACIL) 또는 상표명 플루로블라스틴 (FLUROBLASTIN)으로 시판되는 그대로 사용될 수 있다. 테가푸르는 특히, US 제5,116,600호 및 US 제5,525,603호에 개시된 바와 같은 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 더욱이, 테가푸르는, 예컨대 상표명 프토라푸르 (FTORAFUR), 상표명 라마르 (LAMAR) 또는 상표명 네베레크 (NEBEREK)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 카페시타빈은, 예컨대 US 제 5,472,949호에 개시된 바와 같은 형태 또는, 예컨대 상표명 젤로다 (XELODA)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 클라드리빈은, 예컨대 US 제4,760,135호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이는, 예컨대 상표명 류스타틴 (LEUSTATIN) 또는 상표명 류스타트 (LEUSTAT)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 시타라빈은, 예컨대 US 제116,282호 또는 문헌 [Hessler in J. Org. Chem. 41 (1970) 1828]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이는, 예컨대 상표명 아라-씨 (ARA-C), 상표명 시토사르 (CYTOSAR) 또는 상표명 우디실 (UDICIL)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 상기 화합물의 바람직한 염은 US 제 4,812,560호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 시타라빈 옥포스페이트 (cytarabine ocfosfate) (스타라시드 (상표명, STARASID))이다. 플루다라빈 포스페이트는 US 제4,357,324호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 이는 상표명 플루다라 (FLUDARA)로 시판되는 바와 같이 적용될 수 있다. 젬시타빈은, 예컨대 US 5,464,826호의 개시 내용에 따라 또는, 예컨대 상표명 젬자르 (GEMZAR)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 6-머캅토퓨린 (6-퓨린티올)은, 예컨대 US 제2,933,498호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이는, 예컨대 상표명 류케린 (LEUKERIN) 또는 상표명 퓨린톨 (PURINETHOL)로 시판되는 바와 같이 사용될 수 있다. 히드록시우레아는, 예컨대 US 제2,705,727호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 메토트렉세이트는, 예컨대 상표명 폴렉스 (FOLEX) 또는 상표명 MTX로 시판되는 그대로 사용될 수 있다. 에다트렉세이트는, 예컨대 US 제4,369,319호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
용어 "폴린산"은, 예컨대 상표명 류코보린 (LEUCOVORIN)으로 시판되는 N-[4-[[2-아미노-5-포르밀-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥소-6-프테리디닐)메틸]아미노]벤조일-L-글루탐산에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "백금 화합물"은 카르보플라틴, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴을 의미한다. 바람직하게는, 백금 화합물은 옥살리플라틴이다.
본원에 사용된 용어 "카르보플라틴"은, 예컨대 US 제4,140,707호 또는 문헌 [RC. Harrison et al. in Inorg. Chim. Acta 46, L15 (1980)]에 개시된 항신생물성 제제 시스-디아민 (1,1-시클로부탄 디카르복실레이토) 플라티늄(II)에 관한 것이다. 이 약물은, 예컨대 상표명 카르보플라트 (CARBOPLAT) 또는 상표명 파라플라틴 (PARAPLATIN)으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "옥살리플라틴"은, 예컨대 US 제5,716,988호에 개시된 옥살레이토플라티늄으로 공지된 항신생물성 제제에 관한 것이다. 이 약물은, 예컨대 상기 언급된 미국 특허에 기재된 바와 같은 형태 또는, 예컨대 상표명 엘록산틴 (ELOXANTINE) 또는 상표명 1-OHP로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시스플라틴"은 시스-디아민디클로로플라티늄으로도 공지된 항신생물성 제제에 관한 것이며, 상기 화합물 및 항신생물성 제제로서의 그의 용도가 DE 제2,318,020호에 개시되어 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄토테신 및 거대분자 캄토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은, 예컨대 상표명 캄토사르 (CAMPTOSAR)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은, 예컨대 상표명 히캄틴 (HYCAMTIN)으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 더 넓은 관점에서, 용어 "화학요법"은 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 단백질 키나아제 C 억제제, 고나도렐린 (gonadorelin) 효능제, 항-안드로겐, 비스포스포네이트, 히스톤 데아세틸라제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제 및 트라스투주맵 (trastuzumab)을 포함하는 (그러나 이에 제한되지는 않음) 군으로부터 선택된 항신생물성 제제의 투여를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린류인 독소루비신 (doxorubicin) (리포좀 제형, 예컨대 캘릭스 (상표명, CAELYX)) 포함), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin) 및 네모루비신 (nemorubicin), 안트라퀴논류인 미톡산트론 (mitoxantrone) 및 로소크산트론 (losoxantrone), 및 포도필로톡신류인 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는, 예컨대 상표명 에토포포스 (ETOPOPHOS)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는, 예컨대 상표명 브이엠 26-브리스톨 (VM 26-BRISTOL)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은, 예컨대 상표명 아드리블라스틴 (ADRIBLASTIN)으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은, 예컨대 상표명 파르모루비신 (FARMORUBICIN)으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은, 예컨대 상표명 자베도스 (ZAVEDOS)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은, 예컨대 상표명 노반트론 (NOVANTRON)으로 시판되는 바와 같은 형태 로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성제"는 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 엘루테로빈 (eleutherobin), 빈카 (vinca) 알카로이드 (예를 들어, 빈블라스틴 (vinblastin), 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 (vincristine), 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈 (vinorelbine) 및 디스코더몰리드로 구성된 군으로부터 선택된 미세소관 안정화제 및 미세소관 탈안정화제에 관한 것이다. 빈블라스틴 술페이트는, 예컨대 상표명 빈블라스틴 알.피. (VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는, 예컨대 상표명 파르미스틴 (FARMISTIN)으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "단백질 키나아제 C 억제제"는 특히 스타우로스포린 유도체, 바람직하게는 US 제5,093,330호에 개시된 것들을 나타낸다. 상기 화합물은 WO 99/48896에 개시된 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항-맥관형성 화합물"은 탈리도미드 (상표명, THALOMID) SU5416, 소라페니브 (sorafenib), 수텐트 (sutent)에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스 (abarelix), 고세렐린 (goserelin) 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 제4,100,274호에 개시되어 있고, 예컨대 상표명 졸라덱스 (ZOLADEX)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는, 예컨대 US 제5,843,901호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은, 예컨대 US 제4,636,505호에 개시된 바 와 같이 제제화될 수 있는, 비칼루타미드 (bicalutamide; 카소덱스 (상표명, CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은, 예컨대 상표명 디드로넬 (DIDRONEL)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은, 예컨대 상표명 보네포스 (BONEFOS)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은, 예컨대 상표명 스켈리드 (SKELID)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은, 예컨대 상표명 아레디아 (AREDIA)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은, 예컨대 상표명 포사맥스 (FOSAMAX)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은, 예컨대 상표명 본드라나트 (BONDRANAT)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은, 예컨대 상표명 악토넬 (ACTONEL)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은, 예컨대 상표명 조메타 (ZOMETA)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제"는 MS-275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴 (Trischostatin) A, 및 WO 02/22577에 개시된 화합물 (특히, NVP-LAQ824 또는 그의 락테이트 염, 및 NVP-LBH589)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 제 5,461,076호에 개시된 화합물들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"트라스투주맵"은, 예컨대 상표명 헤르셉틴 (HERCEPTIN)으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다.
활성제의 구조는 코드 번호에 의해 식별되었고, 일반명 및 상표명은 표준 일람표 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현 개정판, 또는 데이타베이스 (예컨대, 국제 특허 또는 다른 IMS 세계 출판물 (World Publication))로부터 취할 수 있다. 그의 상응하는 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "조합 제제"는 상기 정의된 바와 같은 조합 파트너 (a) 및 (b)가 독립적으로 투여되거나, 또는 구별되는 양의 조합 파트너 (a) 및 (b)를 갖는 다른 고정된 조합물을 사용하여 (즉, 동시에 또는 상이한 시점에) 투여될 수 있다는 관점에서, 특히 "부분품의 키트"로 정의된다. 부분품의 키트에 있는 부분품은, 예컨대 동시에 또는 시차를 두어 (즉, 상이한 시점에 부분품의 키트 중 어느 한 부분품에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로) 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 경구 투여에 적합한 형태의 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포) 환자, 및 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 신경능 세포 기원의 암을 갖는 환자에게 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하기 위한 지시서를 포함하는 상업용 패키지를 포함한다.
본 발명은 또한 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 환자에서 위장암, 비 뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 세포 기원의 암을 치료하기 위한, 그리고 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 특징으로 하는 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 및 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 세포 기원의 암 치료용 의약의 제조를 위한, 본원에 개시된 조합물의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "전이성 증식"은 암 환자의 다른 기관에서의 종양의 전이 확산 및 미세전이의 성장 및 발전을 포함한다.
조합 파트너 (a) 및 (b)에 대한 언급은 그 화합물의 제약상 허용되는 염도 포함하는 의미인 것으로 이해되어질 것이다.
일반적으로, 결장직장암의 치료를 위해서는 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체가, 예컨대 1일 1회 연속 방식으로 경구 투여될 수 있다. 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)-프탈라진 숙시네이트에 대해, 750 mg 내지 2500 mg의 범위, 특히 1000 mg 내지 1500 mg/일의 범위, 더욱 바람직하게는 1200 mg 내지 1300 mg/일의 범위, 가장 바람직하게는 1250 mg/일의 일일 경구 투여량이 제약상 유효량으로 생각된다. 그러나, 다른 투여 일정 또한 유효할 가능성이 있고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 개시된 바와 같은 조합물에서 사용되는 조합 파트너가 단일 약물로서 시판되는 바와 같은 형태로 적용될 때, 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 그들의 투여량 및 투여 방식은 본원에 기재된 유익한 효과를 얻기 위하여 시판되는 약물 각각의 패키지 삽입물에 제공되는 정보에 따라 시행될 수 있다.
화학요법은 일반적으로 확정된 투여 처방에 따라 투여된다. 상기 투여 처방, 예컨대 결장직장암에 대한 데그라몬트 (deGramont) 처방은 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [A De Gramont et al, J. Clin. Onc. 18(16), 2000, 2938-47]). 구체적인 실시양태에서, 화학요법은 당업계에 공지된 처방과 같이 확립된 투여 처방에 따라 옥살리플라틴, 폴린산 및 5-플루오로우라실을 투여하는 것을 포함한다. 1일째 옥살리플라틴 85 mg/m2를 투여하고, 1일 및 2일째 2시간 관주 투여로 폴린산 200 mg/m2를 투여하고, 1일 및 2일째 5-플루오로우라실을 볼루스로서 22시간에 걸쳐 400 mg/m2에 이어 600 mg/m2의 투여량으로 투여하되, 이를 매 14일마다 투여하는 특정 화학요법 처방이 특히 유용하다.
5-플루오로우라실은 약 50 내지 1000 mg/㎡일 (예컨대, 500 mg/㎡일)의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
카페시타빈은 약 10 내지 약 1000 mg/㎡일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
젬시타빈 히드로클로라이드는 약 10 내지 약 1000 mg/주의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
메토트렉세이트는 약 5 내지 500 mg/㎡일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
ZD 1694 (랄티트렉스드 (상표명, RALTITREXED))는 약 2.0 내지 4.0 mg/㎡ (예컨대, 3.5 mg/㎡)의 투여량 범위로 매 3주마다 15 분 관주로서 인간에게 투여될 수 있다.
카르보플라틴은 체표면적 1 ㎡ 당 약 100 내지 400 mg (예컨대, 200 mg)의 투여량 범위로 대략 매 4 내지 6주마다 인간에게 정맥내 투여될 수 있다.
옥살리플라틴은 체표면적 1 ㎡ 당 약 25 내지 135 mg (예컨대, 45 mg 또는 85 mg)의 투여량 범위로 대략 매 2 내지 3주마다 인간에게 정맥내 투여될 수 있다.
시스플라틴은 약 25 내지 100 mg/㎡의 투여량 범위로 대략 매 3주마다 인간에게 투여될 수 있다.
토포테칸은 약 1 내지 5 mg/㎡일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
이리노테칸은 약 50 내지 350 mg/㎡일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
빈블라스틴은 약 1.5 내지 10 mg/㎡일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 체중 1 kg 당 약 0.025 내지 0.05 mg/주의 투여량 범위로 인간에게 비경구 투여될 수 있다. 비노렐빈은 약 10 내지 50 mg/㎡일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 에토포시드 포스페이트는 약 25 내지 115 mg/㎡일 (예컨대, 56.8 또는 113.6 mg/㎡일)의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 테니포시드는 약 75 내지 150 mg의 투여량 범위로 대략 매 2주마다 인간에게 투여될 수 있다. 독소루비신은 약 10 내지 100 mg/㎡일 (예컨대, 25 또는 50 mg/㎡일)의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 에피루비신은 약 10 내지 200 mg/㎡일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 이다루비신은 약 0.5 내지 50 mg/㎡일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 미톡산트론은 약 2.5 내지 25 mg/㎡일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 파클리탁셀은 약 50 내지 300 mg/㎡일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 알렌드론산은 약 5 내지 10 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 클로드론산은, 예컨대 약 750 내지 1500 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 에트리돈산은 약 200 내지 400 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 이반드론산은 약 1 내지 4 mg의 투여량 범위로 매 3 내지 4주마다 인간에게 투여될 수 있다. 리세드론산은 약 20 내지 30 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 파미드론산은 약 15 내지 90 mg의 투여량 범위로 매 3 내지 4주마다 인간에게 투여될 수 있다. 틸루드론산은 약 200 내지 400 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 트라스주투맵은 약 1 내지 4 mg/㎡주의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 비칼루타미드는 약 25 내지 50 mg/㎡일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명의 한 가지 목적은 본원에 기재된 바와 같은 조합물을 증식성 질환에 대한 공동 치료 효과를 갖는 양으로 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 상기 조성물에서, 조합 파트너 (a) 및 (b)는 하나의 조합 단위 투여 형태 또는 두 개의 분리된 단위 투여 형태로 함께 투여되거나, 하나에 이어 다른 하나가 투여되거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정된 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른, 조합 파트너 (a) 및 (b)의 개별적 투여를 위한 제약 조성물 및 고정된 조합물로의 투여를 위한 제약 조성물 (즉, 적어도 두개의 조합 파트너 (a) 및 (b)를 포함하는 단일 제약 조성물)은 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 치료적 유효량의 적어도 하나의 약리학적 활성 조합 파트너를 단독으로, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (특히, 장관내 또는 비경구 투여에 적합한 담체)와 함께 포함하는, 사람을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에게 장관내 (예컨대, 경구 또는 직장) 투여, 및 비경구 투여하는데 적합한 것이다.
신규의 제약 조성물은, 예컨대 약 10 내지 약 100 ％, 바람직하게는 약 20 내지 약 60 ％의 활성 성분을 함유한다. 장관내 또는 비경구 투여용 조합 치료를 위한 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여 형태 (예컨대, 당-코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌약), 및 추가로 앰풀이다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방법 (예컨대, 통상적 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정)으로 제조된다. 필수적인 유효량은 다수의 투여량 단위를 투여함으로써 달성될 수 있기 때문에, 각 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량으로 구성될 필요가 없다는 것을 인식할 것이다.
VEGF-R 억제제 단독 또는 화학요법과의 조합이 본원에서 상기 기재된 유익한 효과를 초래하는지의 여부는 확립된 시험 모델에 의해 입증될 수 있다. 당업자는 상기 유용한 효과를 증명하기 위한 관련 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 약리학적 활성은, 예를 들어 임상 연구 또는 본원 하기에 본질적으로 정의된 시험 절차에서 증명될 수 있다.
적합한 임상 연구는 전이성 결장직장암을 갖는 환자에서의, 예를 들어 무작위 이중-맹검 플라시보-대조 병행 연구, 및 투여량 상승 연구이다. 화학요법을 포 함하는 치료 설계에 있어서, 구토의 예방을 위한 임의의 표준 구토 억제 치료가 화학요법 시행일에 환자에게 제공될 수 있는데, 예를 들어 5HT3 길항제 (예컨대, 그라니세트론 (granisetron) 또는 온단세트론 (ondansetron))를 코르티코스테로이드와 함께 또는 코르티코스테로이드 없이 투여한다. 상기 연구에서 일차 종결점은 수행 상태 (performance status), 삶의 질 (Quality of Life) 점수, 질환의 진행 시간, 이환율, 사망률, 또는 질환 진행이 없는 생존 기간의 증가일 수 있다. 역동적 조영-증강 자기 공명 영상 (dynamic contrast-enhanced Magnetic Resonance Imaging (MRI)) 형태에서의 종양 평가는 치료의 효과를 판단하기에 적합한 방법이다.
한 측면에서, 본 발명은 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 환자에서 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 세포 기원의 암을 치료함에 있어서의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용를 위한 지시서와 함께, 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체, 및 백금 화합물 및/또는 항신생물성 항대사물질 및, 임의로 폴린산으로 이루어진 군으로부터 선택된 한 개 이상의 화합물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하되, 각각의 경우에 활성 성분이 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 상업적 패키지를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 기원의 암 (특히, 전이성 결장직장암)을 앓고 있으며 VEGF-R 억제제 (바람직하게는, 화학식 I) 단독 또는 화학요법과 조합하여 치료하기에 적합한 후보자일 수 있는 대상체로부터의 생물학적 샘플 (특히, 혈액 또는 혈청 또는 혈장 샘플)에서의 LDH5 수준을 분석하는 것을 포함하며, 여기서 대조군과 비교하여 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 대상체가 VEGF-R 억제제 단독 또는 화학요법과 조합하여 치료하기에 위한 지원자로 적합한 후보자인, 상기 대상체를 진단하는 방법을 제공한다.
PTK787/ZK222584 (혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 티로신 키나아제 억제제), 아바스틴 (VEGF-A 인간화 항체) 및 DC101 (래트 항 마우스 VEGFR2 억제제)을, 종양 부하량을 감소시키고 LDH5의 혈청/혈장 수준에 영향을 주는 실시예 화합물로서 사용하였다.
재료
헬레나 바이오사이언스 (Helena Bioscience)로부터의 자이모그람 (zymogram) 기술을 이용하여 아가로스 겔에서 LDH 동종체를 분리하였다. 헬레나 바이오사이언스 기계 SAS-1 플러스 (Cat.Nr. 1531). LDH 동질효소 측정은 헬레나 바이오사이언스 유럽 (Helena BioSciences Europe; Colima Avenue, Sunderland Enterprise Park, Sunderland Tyne ＆ Wear, SR5 3 XB, England)으로부터의 진단 키트를 사용하여 측정하였다.
Cat. No. 210300 애플리케이션 블래이드 (Application blades)
Cat. No. 210100 일회용 샘플 컵
Cat. No. 5014 현상 중량
Cat. No. 4062 배양 챔버
Cat. No. 3100 레프 제조 완충액 (Rep Prep buffer)
탈색 용액: 빙초산 100 ml 및 정제수 900 ml 혼합. 마개가 단단히 닫힌 병에 보관
절차
35 ㎕의 혈장 샘플을 일회용 샘플 컵 (#210100)에 피펫으로 옮기고, 키트에 기술된 바와 같이 구동시켰다. 요컨대, 샘플 트레이를 조심스럽게 애플리케이터 드로어 (applicator drawer)에 놓았다. 레프 제조 완충액 (#3100) 400 ㎕를 가열 용기에 분배하고, 아가로스 겔쪽을 위로하여 겔 아래쪽에 기포가 생기지 않도록 겔을 조심스럽게 가열 용기에 놓았다. 겔의 표면을 블로터 C 페이퍼 (blotter C paper)로 건조시켜, 상단에서 잉여량의 완충액을 제거하였다. 두 전극을 전극 포스트의 상단쪽에 부착시켜 이들이 겔 블록에 접촉되도록 하고, 커버를 겔 및 전극 위에 놓고, 확실한 접촉을 위해서 5초간 압력을 가했다. 한 개의 애플리케이터 블래이드 어셈블리 (#210300)를 기기의 상단 위치에 놓고 LD 전기영동을 수행하였다. 5회의 샘플 적용을 기계에 의해 수행하였다. 아가로스 겔을 15 ℃에서 20분간 80 볼트에서 영동시켰다. 전기영동이 끝나기 약 3 내지 4분 전, LD 동질효소 시약 한 병을 LD 동질효소 희석액 1 ml을 첨가함으로써 재구성하였다. LD 동질효소 시약의 전체 내용물을 겔의 중앙을 따라 부었다. 시약의 균일한 확산을 보장하기 위해, 시약 확산 필름 한 조각을 조심스럽게 겔의 상부에 적용하였다. 이어서, 겔을 45 ℃에서 25분간 배양하였다. 배양 이후, 시약 확산 필름 및 겔 블록 모두를 제거하 였다. 이어서, 겔을 10 ％ 아세트산으로 2분간 탈색시켰다. 블로터 B를 탈색 용액에 적시고, 겔의 표면에 놓은 다음, 3장의 접힌 종이 타올을 놓았다. 이어서, 겔에 현상 중량으로 5분간 압력을 가하였다. 완료 직후에 겔을 스캐닝하였다. 5개 동질효소 밴드를 알파 이즈 (Alpha Ease) v5.5 소프트웨어 프로그램으로 정량하였다.
LDH 밴드의 정량
자이모그람 겔을 hp 스캔제트 (scanjet) 5590을 사용하여 스캐닝하였다. 스캐닝된 그림을 TIF 파일로 저장하고, 밴드를 마이크로소프트 프로그램 알파 이즈 V5.5를 사용하여 정량하였다. 값은 적분 밀도값으로 표현된다 (IDV= 정의된 영역에서 총 픽셀의 합).
본 명세서에 포함되고, 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면 (도 1 내지 4)은 본 발명의 예시적인 실시양태를 설명한다.
실시예 1:
정상의 건강한 지원자 2명, 비 종양 포함 마우스 2마리, 및 인간 전립선 종양주인 DU145가 이식된 8마리 마우스 (2마리는 비히클 (PEG300)로 처리하고, 2마리는 PTK/ZK 100 mg/kg/일로 p.o. 처리하고, 2마리는 아바스틴 5 mg/kg 2회/주 i.p. 및 DC101 21 mg/kg i.p. 2회/주 처리함)로부터 혈장을 채취하였다. DU145 종양을 0일째에 이식하였고, 17 내지 43일째에 치료하였다.
인간 LDH 동종체는 마우스 LDH 동질효소와 전기영동적 이동이 다르다. 이는 두 종간의 M 서브유니트가 실질적으로 다르기 때문이다. LDH5가 M 서브유니트로만 구성되기 때문에, 이것은 인간과 쥐 사이에서 가장 큰 차이를 나타낸다 (도 1의 1 및 2 레인과 3 및 4 레인 비교). LDH4, 3 및 2도 또한 M 서브유니트를 함유하기 때문에 다른 이동을 나타낸다. LDH1 밴드는 마우스와 인간 사이에서 유사하게 나타난다. 비 종양 포함 마우스와 인간 사이에서의 또 다른 놀라운 차이점은 동종체의 우월성이다. 마우스가 높은 LDH5 함량을 갖는 반면, 인간은 그들의 혈장 내에 더 많은 LDH1, 2, 3를 갖는다.
다른 전기영동적 이동을 이용하여, 이 DU145 모델에서 마우스 LDH (기질 유래)와 대비한 인간 유래 LDH (종양 유래)를 구별할 수 있다.
도 1의 레인 5 및 6 (비히클)과 비교한 레인 7 및 8 (PTK/ZK), 9 및 10 (아바스틴), 11 및 12 (DC101 - 항 마우스 VEGFR2 항체)에서, 인간 LDH5 밴드를 뚜렷하게 볼 수 있고, 따라서 이는 종양으로부터 온 것임에 틀림없다. 이는 또한, 도 1의 겔 바닥에 각 종양에 대한 밀리그램을 나타낸 종양 부하량과 상호연관된다.
또한, 마우스 및 인간으로부터의 밴드가 함께 영동되었기 때문에 확인하고 정량하기 더 어렵기는 하지만, 기질 성분으로 보이는 것도 존재한다.
인간 LDH5 밴드를 DU145 포함 마우스 혈장 샘플 각각에 대해 정량하였다. 도 2에서 각 밴드의 밀도를 동물로부터 절개된 종양의 중량에 대하여 플로팅하였고, 그 결과 종양 부하량과 LDH5와의 양호한 상관관계가 나타났다.
실시예 2:
정상의 건강한 지원자 2명, 비 종양 포함 마우스 2마리, 및 인간 결장 종양주인 SW480 (비히클 처리됨)이 이식된 마우스 8마리로부터 혈장을 채취하였다. 종 양을 0일째에 이식하였고, 비히클 (PEG300)을 7일째부터 동물을 안락사시켜 분석용 혈장을 채취하는 22일째까지 매일 처리하였다.
도 3의 레인 5 내지 12 (비히클)에서, 인간 LDH5 밴드를 뚜렷하게 볼 수 있고, 따라서 이는 종양으로부터 온 것임에 틀림없다. 이는 또한, 도 3의 겔 바닥에 각 종양에 대한 밀리그램을 나타낸 종양 부하량과 상호연관된다. 또한, 마우스 및 인간으로부터의 밴드가 함께 영동되었기 때문에 확인하고 정량하기 더 어렵기는 하지만, 기질 성분으로 보이는 것도 존재한다.
따라서 이 모델에서, 본 발명자들은 적어도 몇몇 LDH5가 종양 유래이고, 이것이 종양 부하량과 상호연관된다는 것을 알 수 있다.
인간 LDH5 밴드를 SW480 포함 마우스 혈장 샘플 각각에 대해 정량하였다. 도 4에서 각 밴드의 밀도를 동물로부터 절개된 종양의 중량에 대하여 플로팅하였다. 이 모델에서, LDH5는 종양 부하량과 상호연관된다.
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Claims (23)

  1. VEGF-R 억제제로의 성공적 치료에 대해 환자를 선별하기 위해 혈청 또는 혈장 LDH5 측정함으로써 (높은 혈청 또는 혈장 LDH5가 후보자 선택에 대한 기준이 됨), 종양 부하량에 대해 환자를 스크리닝하기 위한 비침습적 방법.
  2. 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체로의 성공적 치료에 대해 환자를 선별하기 위해 혈청 또는 혈장 LDH5를 측정함으로써 (높은 혈청/혈장 LDH5가 후보자 선택에 대한 기준이 됨), 종양 부하량에 대해 환자를 스크리닝하기 위한 비침습적 방법.
  3. VEGF-R 억제제로의 치료에 대한 반응 또는 재발을 모니터링하기 위해 종양 부하량의 대리 표지/생체마커로서의 혈청 또는 혈장 LDH5를 측정함으로써, 종양 부하량에 대해 환자를 스크리닝하기 위한 비침습적 방법.
  4. 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체로의 치료에 대한 반응 또는 재발을 모니터링하기 위해 종양 부하량의 대리 표지 또는 생체마커로서의 혈청 또는 혈장 LDH5를 측정함으로써, 종양 부하량에 대해 환자를 스크리닝하기 위한 비침습적 방법.
  5. 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 인간 환자에게 치료적 유효량의 VEGF-R 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 기원의 암을 치료하는 방법.
  6. 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 인간 환자에게 치료적 유효량의 VEGF-R 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 결장직장암을 치료하는 방법.
  7. 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 사람에게 치료적 유효량의 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 기원의 암을 치료하는 방법.
  8. 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 인간 환자에게 치료적 유효량의 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 결장직장암을 치료하는 방법.
  9. 제2항, 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체 또는 정의된 화합물의 N-옥시드 (여기서, 하나 이상의 N 원자가 산소 원자를 가지고 있음), 또는 한 개 이상의 염-형성기를 갖는 상기 화합물의 염을 그를 필요로 하는 온혈-동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008082694168-PCT00005
    상기 식에서,
    r은 0 내지 2이고,
    n은 0 내지 2이고,
    m은 0 내지 4이고,
    R1 및 R2는
    (i) 저급 알킬이거나, 또는
    (ii) 함께 하기 부화학식 Ia의 브릿지 (결합은 두 개의 말단 탄소 원자를 통해 이루어짐)를 형성하거나, 또는
    <화학식 Ia>
    Figure 112008082694168-PCT00006
    (iii) 함께 하기 부화학식 Ib의 브릿지를 형성하고
    <화학식 Ib>
    Figure 112008082694168-PCT00007
    (상기 식에서, T1, T2, T3 및 T4 고리원의 하나 또는 두 개는 질소이고, 다른 고리원들은 각각의 경우에 CH이고, 결합은 T1 및 T4를 통해 이루어짐);
    A, B, D 및 E는 서로 독립적으로, N 또는 CH이되, 단 이들 라디칼 중 2개 이하가 N이고;
    G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 히드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-), 또는 이미노 (-NH-)이고;
    Q는 저급 알킬이고;
    R은 H 또는 저급 알킬이고;
    X는 이미노, 옥사, 또는 티아이고;
    Y는 치환되지 않거나 치환된 아릴, 피리딜, 또는 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬이고;
    Z는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술피닐 또는 알킬페닐술피닐이고, 1개 초과의 라디칼 Z가 존재한다면, 치환기 Z는 서로 동일하거나 상이하고;
    물결선으로 표시된 결합이 존재한다면, 이 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I의 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체가 PTK/ZK인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 1200 mg/일 내지 1300 mg/일의 PTK/ZK가 투여되는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서,1250 mg/일의 PTK/ZK가 투여되는 것인 방법.
  13. 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 특징으로 하는 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 기원의 암 (특히, 결장직장암)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 VEGF-R 억제제의 용도.
  14. VEGF-R 억제제, 및 백금 화합물 및/또는 항신생물성 항대사물질 및, 임의로 폴린산으로 이루어진 군으로부터 선택된 한 개 이상의 화합물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하되, 각각의 경우에 활성 성분이 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 조합물의, 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 인간 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 기원의 암 (특히, 결장직장암) 환자의 치료에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 의약의 제조를 위한 용도.
  15. 제14항에 있어서, 조합물이 VEGF-R 억제제, 백금 화합물 (특히, 옥살리플라틴), 5-플루오로우라실 및 폴린산을 포함하는 것인 용도.
  16. 제14항에 있어서, 조합물이 VEGF-R 억제제, 백금 화합물 (특히, 옥살리플라틴), 카페시타빈 및 폴린산을 포함하는 것인 용도.
  17. VEGF-R 억제제, 및 토포이소머라제 I 억제제 및/또는 항신생물성 항대사물질 및, 임의로 폴린산으로 이루어진 군으로부터 선택된 한 개 이상의 화합물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하되, 각각의 경우에 활성 성분이 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 조합물의, 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 인간 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 기원의 암 (특히, 결장직장암) 환자의 치료에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 의약의 제조를 위한 용도.
  18. 제17항에 있어서, 조합물이 VEGF-R 억제제, 토포이소머라제 I 억제제, 5-플루오로우라실 또는 카페시타빈, 및 폴린산을 포함하는 것인 용도.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-R 억제제가 하기 화학식 I의 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체 또는 정의된 화합물의 N-옥시드 (여기서, 하나 이상의 N 원자가 산소 원자를 가지고 있음), 또는 한 개 이상의 염-형성기를 갖는 상기 화합물의 염인 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008082694168-PCT00008
    상기 식에서,
    r은 0 내지 2이고,
    n은 0 내지 2이고,
    m은 0 내지 4이고,
    R1 및 R2는
    (i) 저급 알킬이거나, 또는
    (ii) 함께 하기 부화학식 Ia의 브릿지 (결합은 두 개의 말단 탄소 원자를 통해 이루어짐)를 형성하거나, 또는
    <화학식 Ia>
    Figure 112008082694168-PCT00009
    (iii) 함께 하기 부화학식 Ib의 브릿지를 형성하고
    <화학식 Ib>
    Figure 112008082694168-PCT00010
    (상기 식에서, T1, T2, T3 및 T4 고리원의 하나 또는 두 개는 질소이고, 다른 고리원들은 각각의 경우에 CH이고, 결합은 T1 및 T4를 통해 이루어짐);
    A, B, D 및 E는 서로 독립적으로, N 또는 CH이되, 단 이들 라디칼 중 2개 이하가 N이고;
    G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 히드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-), 또는 이미노 (-NH-)이고;
    Q는 저급 알킬이고;
    R은 H 또는 저급 알킬이고;
    X는 이미노, 옥사, 또는 티아이고;
    Y는 치환되지 않거나 치환된 아릴, 피리딜, 또는 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬이고;
    Z는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술피닐 또는 알킬페닐술피닐이고, 1개 초과의 라디칼 Z가 존재한다면, 치환기 Z는 서로 동일하거나 상이하고;
    물결선으로 표시된 결합이 존재한다면, 이 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
  20. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF-R 억제제가 PTK/ZK인 용도.
  21. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF가 "아바스틴" (등록상표, AVASTIN)의 투여에 의해 감소되는 것인 용도.
  22. 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 환자에서 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 기원의 암을 치료함에 있어서의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 지시서와 함께, 4-피리딜메틸-프탈라진 유도체, 백금 화합물 및/또는 항신생물성 항대사물질 및, 임의로 폴린산으로 이루어진 군으로부터 선택된 한 개 이상의 화합물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하되, 각각의 경우에 활성 성분이 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 상업적 패키지.
  23. 위장암, 비뇨생식기암, 림프양 암 또는 폐암 (소세포 및 비-소세포), 또는 신경능 기원의 암 (특히, 결장직장암)을 앓고 있으며 VEGF-R 억제제 단독 또는 화학요법과 조합하여 치료하기에 적합한 후보자일 수 있는 대상체로부터의 생물학적 샘플에서의 LDH5 수준을 분석하는 것을 포함하며, 여기서 대조군과 비교하여 높은 혈청 또는 혈장 LDH5 수준을 갖는 대상체가 VEGF-R 억제제 단독 또는 화학요법과 조합하여 치료하기에 적합한 후보자인, 상기 대상체를 진단하는 방법.
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