KR20080108287A - 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 길항제로서 2,6-이치환-4-일치환된 아미노-피리미딘 - Google Patents

프로스타글란딘 ｄ2 수용체 길항제로서 2,6-이치환-4-일치환된 아미노-피리미딘 Download PDF

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케이쓰 죤 해리스
티모시 알란 길레스피
챨스 제이 가드너
죠아시 씨 아귀아르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 (여기에서 R1 및 R2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적 유효량의 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 환자에게 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 알레르기성 질병 (예를 들어, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 및 식품 알레르기), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 수반하는 질환, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 담마진, 습진, 가려움증을 수반하는 질병 (예를 들어, 아토피성 피부염 및 담마진), 가려움증을 수반하는 행동 (예를 들어, 긁거나 두드림)의 결과로 이차적으로 발생하는 질병 (예를 들어, 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 및 수면장애), 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관성 질병, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염, 궤양성 대장염 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) PGD2-매개된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘 D2 수용체 길항제, 아미노-피리미딘, 알레르기

Description

프로스타글란딘 Ｄ2 수용체 길항제로서 2,6-이치환-4-일치환된 아미노-피리미딘{2,6-Substituted-4-monosubstituted amino-pyrimidine as prostaglandin D2 receptor antagonists}
본 발명은 2,6-이치환-4-일치환된 아미노-피리미딘 화합물, 그들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 프로스타글란딘 D2 수용체를 억제함으로써 조절될 수 있는 질병 상태의 치료에 있어서의 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다.
알레르기성 비염, 기관지 천식, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염이 있는 환자에게서 국소적인 알레르기 항원 공격은 코 및 기관지 세정액, 눈물, 및 피부 챔버액 내의 프로스타글란딘 D2 "(PGD2)" 레벨의 급속한 증가를 야기하는 것으로 나타났다. PGD2는 결막 및 피부에서 혈관 투과성을 증가시키고, 비강기도 저항성을 증가시키며, 기도를 좁게 만들고, 결막 및 기관 내로 호산구를 침윤시키는 것과 같은 다수의 염증성 작용을 갖는다.
PGD2는 면역학적 공격에 의해서 비만세포로부터 생산되는 아라키돈산의 주요 사이클로옥시게나제 생성물이다 [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. PGD2의 주요 공급원인 활성화된 비만세포는 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염 및 그 밖의 다른 질병과 같은 상태에서 알레르기 반응을 추진시키는데 있어서의 주요 작용자 중의 하나이다 [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin Exp Allergy 33, 550-556, 2003].
PGD2의 작용의 대부분은 상피 및 평활근 상에서 발현된 G 단백질-커플링된 수용체인 D-타입 프로스타글란딘 ("DP") 수용체 상의 그의 작용을 통해서 매개된다.
천식의 경우에, 호흡 상피는 질병의 진행을 추진시키는 염증성 사이토킨 및 케모킨의 중요한 공급원으로서 오랫동안 인식되어 왔다 [Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitzation and Remodeling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med. 162, 113-117, 2000]. 천식의 실험적 쥐 모델에서, DP 수용체는 항원 공격에 대하여 기도 상피에서 급격히 상향-조절된다 [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. DP 수용체가 결여된 녹아웃 마우스에서는, 인간 천식의 가장 중요한 특징 중의 두 가지인 기도 과민증 및 만성 염증의 뚜렷한 감소가 있다 [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000].
DP 수용체는 또한, 재채기, 가려움증, 콧물 및 비충혈의 증상을 특징으로 하는 빈번한 알레르기성 질병인 인간 알레르기성 비염에 연루되는 것으로 생각된다. 코에 PGD2를 국소 투여하는 것은 비충혈(nasal congestion)의 용량-의존적 증가를 야기한다 [Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990].
DP 수용체 길항제는 기니아피그 실험적 천식 모델에서 기도 염증을 감소시키는 것으로 나타났다 [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001]. 따라서, PGD2는 DP 수용체에 작용하는 것으로 보이며, 알레르기성 천식의 특정의 중요한 특징을 유발하는데 중요한 역할을 한다.
DP 길항제는 다수의 종에서 알레르기성 비염의 증상을 경감시키는데 효과적 인 것으로 나타났으며, 더욱 특히 알레르기성 비염의 가장 명백한 증상인 항원-유도된 비충혈을 억제하는 것으로 나타났다 [Jones, T. R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003; 및 Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001].
DP 길항제는 또한, 알레르기성 결막염 및 알레르기성 피부염의 실험적 모델에서 효과적이다 [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001; 및 Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004].
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약 제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112008070575668-PCT00001
상기 식에서,
R1은 2,4-디클로로-페닐 또는 4-트리플루오로메톡시-페닐이며,
R1이 2,4-디클로로-페닐인 경우에, R2는 3-카복시-피롤리디닐, 3,5-디-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐, 3-아미노-피페리딘-1-일, 4-아미노-피페리딘-1-일, 4-아세트아미드-피페리딘-1-일, 1-메틸-2-카복시-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일, 3-(1-tert-부틸설포닐아미노카보닐-1-메틸-에틸)-페닐, 3-(1-디메틸아미노설포닐아미노카보닐-1-메틸-에틸)-페닐, 3-(1-티오모르폴린-4-일카보닐-1-메틸-에틸)-페닐, 3-(1-아미노카보닐-1-메틸-에틸)-페닐, 3-(1-디메틸아미노-카보닐-1-메틸-에틸)-페닐, 3-카복시메틸-피페리딘-1-일, 3-메틸설포닐아미노카보닐-피페리딘-1-일, 3-에틸설포닐아미노카보닐-피페리딘-1-일, 3-tert-부틸설포닐아미노카보닐-피페리딘-1-일, 3-트리플루오로메틸설포닐아미노카보닐-피페리딘-1-일, 3-[(1H-테트라졸-5-일)-아미노카보닐]-피페리딘-1-일, 3-아미노카보닐-피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노-카보닐-피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노설포닐아미노카보닐-피페리딘-1-일, 또는 2-카복시-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일이고,
R1이 4-트리플루오로메톡시-페닐인 경우에, R2는 3-(1-메틸-1-카복시-에틸)-피페리디닐, 3-카복시-피페리디닐, 3-메틸설포닐아미노카보닐-피페리딘-1-일, 또는 5-카복시-티오펜-2-일이다.
본 발명의 또 다른 관점은 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적 유효량의 하나 또는 그 이상의 본 발명에 따르는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 관점은 약제학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여함으로써 알레르기성 질병 (예를 들어, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 및 식품 알레르기), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 수반하는 질환, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 담마진, 습진, 가려움증을 수반하는 질병 (예를 들어, 아토피성 피부염 및 담마진), 가려움증을 수반하는 행동 (예를 들어, 긁거나 두드림)의 결과로 이차적으로 발생하는 질병 (예를 들어, 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 및 수면장애), 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관성 질병, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염, 궤양성 대장염 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) PGD2-매개된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이다.
용어의 정의
상기에서 및 발명의 설명 전체에 걸쳐서 사용된 것으로서, 다음의 용어들은 다른 식으로 나타내지 않는 한은 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"본 발명의 화합물", 및 상응하는 표현은 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 의미하며, 이 표현은 문맥이 그렇게 허용하는 경우에는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 예를 들어, 수화물, 프로드럭, 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 포함한다. 마찬가지로, 중간체를 언급한 것은 이들 자체가 특허청구되었든지 아니든지 문맥이 그렇게 허용하는 경우에는 그의 염 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.
"환자"는 인간 및 그 밖의 다른 포유동물을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비독성 무기 및 유기 산부가염 및 염기 부가염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 단계 중에 동일계에서 제조될 수 있다.
"약제학적 유효량"은 알레르기 완화 또는 염증 완화 효과와 같은, 본 명세서에 기술된 원하는 치료학적 효과를 제공하는데 효과적인 본 발명에 따르는 화합물 또는 화합물들의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 철저한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 유익/위험비에 상응하도록 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응이 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하며, 본 발명의 화합물의 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 용어 "프로드럭"은 생체 내에서 변형되어, 예를 들어, 혈액 내에서의 가수분해에 의해 본 발명의 모화합물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 대사적 분해에 의해 빠르게 변형될 수 있는 작용기는 생체 내에서 본 발명의 화합물의 카복실기와 반응성인 기의 부류를 형성한다. 이들에는 알카노일 (예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일 등), 비치환 및 치환된 아로일 (예를 들어, 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카보닐 (예를 들어, 에톡시카보닐), 트리알킬실릴 (예를 들어, 트리메틸 및 트리에틸실릴), 및 디카복실산에 의해서 형성된 모노에스테르 (예를 들어, 석시닐)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 대사적으로 분해가능한 기는 생체 내에서 분해되는데 용이하기 때문에, 이러한 기를 갖는 화합물은 프로드럭으로 작용한다. 대사적으로 분해가능한 기를 갖는 화합물은 이들이 대사적으로 분해가능한 기의 존재에 의해서 모화합물에 부여된 증진된 용해도 및/또는 흡수율의 결과로 개선된 생체이용율을 나타낼 수 있다는 이점을 갖는다. 상세한 검토는 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌 [Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8 , 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77,285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, which are incorporated herein by reference]에 제시된다.
"에스테르 프로드럭"은 생체 내에서 대사적 방법에 의해 (예를 들어, 가수분해에 의해) 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 하이드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 에스테르는 생체 내에서 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다. 대신으로, 카복실기를 함유하는 본 발명의 화합물의 에스테르는 생체 내에서 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다. 에스테르 프로드럭의 예는 다음과 같다:
Figure 112008070575668-PCT00002
(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르; 및
Figure 112008070575668-PCT00003
5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르.
하이드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-파라-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트이다.
카복실기를 함유하는 본 발명의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들어, 문헌 [F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379]에 기술된 것이다.
하이드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 에스테르의 특히 유용한 부류는 문헌 [Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, pages 2503-2507]에 기술된 것들 중에서 선택된 산 부위로부터 형성될 수 있으며, 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트, 예를 들어, 두 개의 알킬기가 함께 결합되고/되거나, 산소 원자에 의해서, 또는 임의로 치환된 질소 원자, 예를 들어, 알킬화된 질소 원자에 의해서 차단된 디알킬아미노-메틸벤조에이트, 더욱 특히 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들어, 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어, 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트를 포함한다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 이 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정의 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입된 경우에 단리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리성 용매화물 둘 다를 포함한다. 대표적인 용매화물에는 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트가 포함된다.
본 발명의 화합물 중의 일부는 염기성이며, 이러한 화합물은 유리 염기의 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 유용하다.
산부가염이 사용하기에 더욱 편리한 형태이며; 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 염기 형태의 사용과 동등하다. 산부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 산에는 바람직하게는, 유리 염기와 조합하는 경우에, 약제학적으로 허용되는 염, 즉 유리 염기 고유의 유익한 억제효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해서 저해되지 않도록 그의 음이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비독성인 염을 생성하는 것이 포함된다. 비록 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 특정한 염 자체를, 예를 들어, 염이 단지 정제 및 확인을 목적으로 형성되거나, 이온교환 과정에 의해서 약제학적으로 허용되는 염을 제조할 때에 중간체로서 사용되는 경우와 같이 단지 중간체 생성물로서 원한다 하더라도 모든 산부가염은 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 특히, 산부가염은 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 무기 또는 유기산과 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 범주 내의 약제학적으로 허용되는 염에는 광산 및 유기산으로부터 유도된 것이 포함된다. 산부가염의 예로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 퀴네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-파라-톨루오일타르트레이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 라우릴설포네이트 염이 포함된다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참고로 한다.
본 발명의 화합물이 산성 부위로 치환된 경우에는, 염기 부가염이 형성될 수 있고, 단순히 사용하기에 더 편리한 형태이며; 실제로 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 산 형태의 사용과 동등하다. 염기 부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 염기에는 바람직하게는, 유리 산과 조합하는 경우에, 약제학적으로 허용되는 염, 즉 유리 산 고유의 유익한 억제효과가 양이온에 기인하는 부작용에 의해서 저해되지 않도록 그의 양이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비독성인 염을 생성하는 것이 포함된다. 염기 부가염은 산 형태의 정제된 화합물을 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 유도된 적합한 유기 또는 무기 염기와 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 염기 부가염에는 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염이 포함된다. 적합한 금속 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염이 포함된다. 특별한 염은 나트륨 및 칼륨 염이다. 적합한 무기 염기 부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가염은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 가지며, 바람직하게는 의료적 용도에서의 그들의 낮은 독성 및 허용성으로 인하여 의화학에서 빈번하게 사용되는 아민, 예를 들어, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 라이신 및 아르기닌, 및 디사이클로헥실아민을 포함하는 아민으로부터 제조된다.
본 발명의 화합물의 염은 그들 자체가 활성 화합물로 유용할 뿐만 아니라, 예를 들어, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 기술에 의해서 염과 모화합물, 부산물 및/또는 출발물질 사이의 용해도 차이를 이용함으로써 화합물을 정제할 목적으로도 유용하다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있는 것으로 인식될 수 있다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 본 발명의 특정한 화합물이 또한, 기하학적 이성체를 나타낼 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 본 발명이 상술한 본 발명의 화합물의 각각의 기하학적 이성체 및 입체이성체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성체는 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그라피 기술 및 재결정화 기술을 적용하거나 응용함으로써 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 이들은 이들의 중간체의 적절한 이성체로부터 별도로 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 호변이성체가 존재할 수 있는 경우에, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성체를 포함하고자 한다.
발명의 특정한 구체예
본 발명의 한가지 특정한 구체예는 다음의 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-피롤리딘-3-카복실산,
2-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산,
2-[3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로판-2-올,
[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민,
[6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민,
N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-일)-아세트아미드,
5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산,
2-메틸-프로판-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
N,N-디메틸아미드-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-티오모르폴린-4-일-프로판-1-온,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-이소부티르아미드,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N,N-디메틸-이소부티르아미드,
(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산,
1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산,
N-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드,
N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드,
에탄설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일} - 피페리딘-3-카보닐) - 아미드,
2-메틸-프로판-2-설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노] - 2-메톡시-피리미딘-4-일} -피페리딘-3-카보닐)-아미드,
N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드,
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 (1H-테트라졸-5-일) -아미드,
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 아미드,
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 디메틸아미드,
N,N-디메틸아미드-2-설폰산 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복스아미드,
5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산, 또는
5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산.
본 발명의 또 다른 특별한 구체예는 다음의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 그의 에스테르 프로드럭, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-피롤리딘-3-카복실산,
2-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산,
2-[3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로판-2-올,
[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민,
[6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민,
N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-일)-아세트아미드,
5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산,
2-메틸-프로판-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
N,N-디메틸아미드-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-티오모르폴린-4-일-프로판-1-온,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-이소부티르아미드,
2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N,N-디메틸-이소부티르아미드,
(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산,
1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산,
N-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드,
5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르,
(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르,
N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드,
에탄설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-아미드,
2-메틸-프로판-2-설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-아미드,
N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드,
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 (1H-테트라졸-5-일)-아미드,
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 아미드,
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 디메틸아미드,
N,N-디메틸아미드-2-설폰산 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복스아미드,
5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산, 또는
5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산.
본 발명의 화합물 및 그들의 제조에 사용된 중간체 및 출발물질은 IUPAC 명명 규칙에 따라서 명명하는데, 여기에서 특징적인 기는 산, 에스테르, 아미드 등과 같이 주요 기로 언급하는데 대해서 감소하는 우선순위를 갖는다. 그러나, 구조식 및 명명법 명칭 둘 다로 나타내는 특정의 화합물의 경우에 구조식과 명명법 명칭이 서로 일치하지 않는다면 구조식이 명명법 명칭보다 우선하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제 활성을 나타내며, 약물학적 활성제로서 유용하다. 따라서, 이들은 약제학적 조성물로 통합되며, 특정의 의학적 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용된다.
문헌에 기술되고 이하의 약물학적 시험 항목에 기술된 시험 (이 시험의 결과는 인간 및 다른 포유동물에서의 약물학적 활성과 상관관계가 있는 것으로 믿어진다)에 따르면, 본 발명의 범위 내의 화합물은 프로스타글란딘 D2 수용체의 길항제이다. 따라서, 추가의 구체예에서, 본 발명은 PGD2 길항제를 투여함으로써 개선될 수 있는 상태를 앓고 있거나, 걸리기 쉬운 환자의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 알레르기성 질병 (예를 들어, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 및 식품 알레르기), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 수반하는 질환, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 담마진, 습진, 가려움증을 수반하는 질병 (예를 들어, 아토피성 피부염 및 담마진), 가려움증을 수반하는 행동 (예를 들어, 긁거나 두드림)의 결과로 이차적으로 발생하는 질병 (예를 들어, 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 및 수면장애), 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관성 질병, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염, 궤양성 대장염 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 PGD2-매개된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로 다음의 약제와의 병용요법을 필요로 하는 치료에 유용하다:
(i) 알레르기성 비염의 치료를 위한 펙소페나딘, 로라타딘 및 시티리진과 같은 항히스타민제;
(ii) 알레르기성 비염, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한 몬테루카스트 및 자피르루카스트와 같은 류코트리엔 길항제(구체적으로 WO 01/78697 A2의 특허청구범위를 참고로 한다);
(iii) 천식, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한 알부테롤, 살부테롤 및 터부탈린과 같은 베타 효능제;
(iv) 천식, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한 펙소페나딘, 로라타딘 및 시티리진과 같은 항히스타민제;
(v) 천식, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한 로플루미라스트 및 실로미라스트와 같은 PDE4 (포스포디에스테라제 4) 억제제; 또는
(vi) COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한 라마트로반 (BAY-u3405)과 같은 TP (트롬복산 A2 수용체) 또는 CrTh2 (Th2 세포 상에서 발현된 화학주성인자 수용체-동종성 분자) 길항제.
본 발명의 치료학적 방법의 특별한 구체예는 알레르기성 비염의 치료이다.
본 발명의 치료학적 방법의 또 다른 특별한 구체예는 기관지 천식의 치료이다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제를 투여함으로써 개선될 수 있는 상태, 예를 들어, 전술한 바와 같은 상태를 앓고 있거나, 그 상태에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자를 치료하는 방법이 제공된다. "유효량"은 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제로서 효과적이며, 따라서 원하는 치료학적 효과를 제공하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 치료에 대한 언급은 기존의 상태를 치료하는 것뿐만 아니라 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한, 그의 범위 내에 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
실제로, 본 발명의 화합물은 경구, 흡입, 직장, 비내, 협측, 설하, 질내, 결장, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 초내 및 경막외를 포함), 조내 및 복강내를 포함하는 국소 또는 전신 투여에 의해서 인간 또는 다른 동물에게 약제학적으로 허용되는 투약형으로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용주의 상태에 따라서 달라질 수 있는 것으로 인식될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 투약형"은 본 발명의 화합물의 투약형을 의미하며, 예를 들어, 정제, 당의정, 분말, 엘릭서, 시럽제, 현탁액을 포함하는 액체 제제, 스프레이, 흡입용 정제, 로젠지, 에멀젼, 용액, 과립, 캅셀제 및 좌제뿐만 아니라 리포좀 제제를 포함하는 주사용 액체 제제를 포함한다. 기술 및 제제화는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 특정한 관점은 약제학적 조성물의 형태로 투여되는 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 투여 방식 및 투약형의 성질에 따라서 보존제, 충진제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 에멀젼 안정화제, 현탁화제, 등장화제, 감미제, 방향제, 향료, 착색제, 항균제, 항진균제, 그 밖의 다른 치료제, 윤활제, 흡착 지연 또는 촉진제, 및 분산제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 코팅, 보조제, 부형제 또는 비히클을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다.
현탁화제의 예로는 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물이 포함된다.
미생물의 작용을 방지하기 위한 항균 및 항진균제의 예로는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등이 포함된다.
등장화제의 예로는 당, 염화나트륨 등이 포함된다.
흡수를 연장시키기 위한 흡착 지연제의 예로는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴이 포함된다.
흡수를 증진시키기 위한 흡착 촉진제의 예로는 디메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체가 포함된다.
희석제, 용매, 비히클, 가용화제, 유화제 및 에멀젼 안정화제의 예로는 물, 클로로포름, 슈크로즈, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 벤질 벤조에이트, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 트윈 (Tween) 60, 스판 (Span) 60, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 식물유 (예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 및 에틸 올리에이트 등과 같은 주사용 유기 에스테르, 또는 이들 물질의 적합한 혼합물이 포함된다.
부형제의 예로는 락토즈, 유당, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 제2인산칼슘이 포함된다.
붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 특정의 착물 실리케이트가 포함된다.
윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 일반적으로 용해도와 같은 활성 화합물의 화학적 특성, 투여의 특정한 방식 및 약제학적 관행에서 관찰되는 규정에 따라서 결정된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 예정된 양의 활성성분을 함유하는 캅셀제, 카세제 (cachets) 또는 정제와 같은 고체 투약형과 같은 독립적인 단위체로, 또는 분말 또는 과립으로서, 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액과 같은 액체 투약형으로, 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성성분은 또한, 볼루스 (bolus), 지제 (electuary) 또는 페이스트로 제공될 수도 있다.
"고체 투약형"은 본 발명의 화합물의 투약형이 고체 형태, 예를 들어, 캅셀제, 정제, 환제, 분말, 당의정 또는 과립인 것을 의미한다. 이러한 고체 투약형에서, 본 발명의 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 제2인산칼슘과 같은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), 또는 (a) 충진제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아, (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 착물 실리케이트 및 Na2CO3, (e) 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, (i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, (j) 유백화제, (k) 완충제 및 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 본 발명의 화합물(들)을 방출하는 성분과 혼합된다.
정제는 임의로 하나 또는 그 이상의 보조성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동성 형태의 활성성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 조합된 락토즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 제2인산칼슘과 같은 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정의 착물 실리케이트와 같은 붕해제가 사용될 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형하여 성형된 정제를 제조할 수도 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 금을 그어 표시할 수 있으며, 그 안에 함유된 활성성분의 서방출 또는 조절방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
고체 조성물은 또한 락토즈 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충진된 캅셀제 내의 충진제로 사용될 수도 있다.
필요한 경우 및 더욱 효과적인 분포를 위해서, 화합물은 생체적합성, 생분해성 폴리머 매트릭스 (예를 들어, 폴리(d,l-락티드 코-글리콜라이드)), 리포좀 및 미소구체와 같은 서방성 또는 표적화된 송달 시스템 내에 마이크로캅셀화되거나 부착되어 2 주일 또는 그 이상의 기간 동안 화합물(들)의 연속적인 느린 방출을 제공하도록 피하 또는 근육내 데포 (depot)로 불리는 기술에 의해서 피하 또는 근육내로 주사할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 세균-보유 필터를 통해서 여과하거나, 멸균수 또는 그 밖의 일부의 주사용 매질 내에 사용하기 직전에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
"액체 투약형"은 환자에게 투여되는 활성 화합물의 용량이 액체 형태, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 및 엘릭서인 것을 의미한다. 액체 투약형은 활성 화합물 이외에도 용매, 가용화제 및 유화제와 같이 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
수성 현탁제가 사용되는 경우에, 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 성분을 함유할 수 있다.
국소 투여하기에 적합한 약제학적 조성물은 환자에게 국소적으로 투여하는데 적합한 형태인 제제를 의미한다. 이 제제는 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 바와 같이 국소용 연고제, 납고제 (salves), 분말, 스프레이 및 흡입제, 겔제 (물 또는 알콜 기제), 크림제로 제공될 수 있거나, 경피적 장벽을 통한 화합물의 조절방출을 허용할 수 있는 패치제로 적용하기 위한 매트릭스 기제에 혼입시킬 수 있다. 연고제로 제제화되는 경우에, 활성성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대신으로, 활성성분은 수중유형 크림 기제와 함께 크림제로 제제화될 수 있다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 제제에는 활성성분이 적합한 담체, 특히 활성성분에 대한 수성 용매 내에 용해 또는 현탁된 점안제가 포함된다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제제에는 향미가 있는 기제, 통상적으로는 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로즈 및 아카시아 중에 활성성분을 포함하는 파스틸 (pastilles); 및 적합한 액체 담체 중에 활성성분을 포함하는 함수제가 포함된다.
에멀젼 약제학적 조성물의 오일성 상은 공지된 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 이 상은 단순히 유화제 (다른 식으로는 에멀전트 (emulgent)로도 공지됨)를 포함할 수 있지만, 이것은 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 특정한 구체예에서, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 동시에, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 안정화제가 없이 유화성 왁스를 형성하며, 오일 및 지방을 사용하는 방법은 크림 제제의 오일성 분산상을 형성하는 유화성 연고 기제를 형성한다.
필요한 경우에, 크림 기제의 수성상은 예를 들어, 최소 30% w/w의 다가 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 (PEG 400을 포함)과 같은 두 개 또는 그 이상의 하이드록시기를 갖는 알콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소용 제제는 바람직하게는, 피부 또는 그 밖의 다른 병에 걸린 영역을 통한 활성성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다.
조성물을 위해서 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 특성을 달성하는 것을 기준으로 한다. 따라서, 크림제는 바람직하게는 튜브 또는 그 밖의 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위하여 적합한 점조성 (consistency)을 갖는 기름기가 없고, 무착색성이며 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들어, 디-이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰 (Crodamol) CAP로 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 필요한 특성에 따라서 단독으로 또는 배합물로 사용될 수 있다. 대신으로, 백색 연파라핀 (white soft paraffin) 및/또는 유동 파라핀과 같은 고융점 지질 또는 그 밖의 다른 광유가 사용될 수도 있다.
직장 또는 질 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자에게 직장으로 또는 질내로 투여하는데 적합하고, 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 함유하는 형태인 제제를 의미한다. 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질강내에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌제가 이러한 제제에 대한 특정한 형태이다.
주사에 의해서 투여되는 약제학적 조성물은 근육간, 정맥내, 복강내, 및/또는 피하 주사에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 조성물은 액체 용액 중에서, 특히 행크액 (Hank's solution) 또는 링거액(Ringer's solution)과 같은 생리학적으로 허용되는 완충제 중에서 제제화된다. 또한, 조성물은 고체 형태로 제제화되고, 사용하기 직전에 재용해 또는 현탁될 수도 있다. 동결건조된 형태도 또한 포함된다. 제제는 멸균되며, 현탁화제 및 증점제 및 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제를 의도한 수용주의 혈액과 등장성으로 만들고, 적합하게 조정된 pH를 갖는 용질을 함유할 수 있는 에멀젼, 현탁제, 수성 및 비-수성 주사 용액을 포함한다.
비내 또는 흡입 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 비내로, 또는 흡입에 의해서 투여되기에 적합한 형태인 조성물을 의미한다. 이 조성물은 예를 들어, 1 내지 500 미크론 범위의 입자 크기 (30 미크론, 35 미크론 등으로 5 미크론씩 증가하는 20 내지 500 미크론 범위의 입자 크기를 포함)를 갖는 분말 형태의 담체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 비내 스프레이 또는 비내 드롭제로 투여하기 위한 것으로 담체가 액체인 적합한 조성물은 활성성분의 수성 또는 오일성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 조성물은 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다. 계량된 용량의 흡입기는 흡입 치료를 위해서 본 발명에 따르는 조성물을 투여하는데 유용하다.
본 발명의 조성물 내의 활성성분(들)의 실제 투약량 레벨은 특정의 조성물 및 환자에 대한 투여방법에 대해 목적하는 치료학적 반응을 수득하기에 효과적인 활성성분(들)의 양을 수득하도록 변화될 수 있다. 따라서, 특정한 환자에 대해 선택된 투약량 레벨은 목적하는 치료학적 효과, 투여의 경로, 목적하는 치료의 지속기간, 질병의 병인론 및 중증도, 환자의 상태, 체중, 성별, 식이 및 연령, 각각의 활성성분의 유형 및 효력, 흡수, 대사 및/또는 배설율, 및 그 밖의 다른 인자를 포함하는 다수의 인자들에 따라서 좌우된다.
단일 또는 분할된 용량으로 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 예를 들어, 1일에 체중 kg당, 약 0.001 내지 약 100 mg, 특히 0.01 내지 10 mg/kg/일의 양일 수 있다. 예를 들어, 성인의 경우에 용량은 일반적으로 흡입에 의해서는 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 mg, 경구 투여에 의해서는 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 더욱 특히 0.5 내지 10 mg, 및 정맥내 투여에 의해서는 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg이다. 조성물 내의 활성성분의 백분율은 변화될 수 있지만, 이것은 적합한 투약량이 수득되도록 하는 비율을 구성하여야 한다. 투약량 단위 조성물은 1일 용량을 구성하기 위해서 사용될 수 있는 것과 같은 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 명백하게, 몇 개의 단위 투약형을 대략 동시에 투여할 수 있다. 투약량은 목적하는 치료학적 효과를 수득하기 위해서 필요한 만큼 빈번하게 투여될 수 있다. 일부의 환자들은 더 고용량 또는 저용량에서 빠르게 반응할 수 있으며, 훨씬 더 작은 유지용량이 적절한 것으로 나타날 수 있다. 다른 환자의 경우에는 각각의 특정 환자의 생리학적 필요에 따라서 1일에 1 내지 4 회 투약의 비율로 장기간 치료하는 것이 필요할 수 있다. 다른 환자에 대해서는 1일에 1 또는 2 회 이하의 투약을 처방하는 것이 필요할 수도 있음은 명백하다.
제제는 약제학의 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해서 단위 투약형으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성성분을 하나 또는 그 이상의 보조성분을 구성하는 담체와 결합하도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 결합시킨 다음에, 필요에 따라서 생성물을 형상화시킴으로써 제조된다.
제제는 단위-용량 또는 수회-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 탄성 스토퍼 (stoppers)를 갖는 바이알 내에 존재할 수 있으며, 사용하기 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물을 첨가하는 것만이 필요한 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 (extemporaneous) 주사용 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이전에 사용되거나 문헌에 기술된 방법을 의미하는 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기술된 방법을 적용하거나 응용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 산부가염은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써 유리 염기를 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산부가염은 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 물 또는 알콜 수용액 또는 그 밖의 다른 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 분리시키거나, 유기 용매 중에서 유리 염기와 산을 반응시킴으로써 (이 경우에는 염을 직접 분리시키거나, 용액을 농축시킴으로써 수득할 수 있다) 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써 그들의 산부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모화합물은 그들의 산부가염으로부터 알칼리, 예를 들어, 탄산수소나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써 그들의 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모화합물은 그들의 염기 부가염으로부터 산, 예를 들어, 염산으로 처리함으로써 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게는 본 발명의 방법 중에서 용매화물 (예를 들어, 수화물)로 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 편리하게는 디옥산, THF 또는 MeOH와 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써 유리 산을 적절한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 유리 산을 적절한 염기를 함유하는 물 또는 알콜 수용액 또는 그 밖의 다른 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 분리시키거나, 유기 용매 중에서 유리 산과 염기를 반응시킴으로써 (이 경우에는 염을 직접 분리시키거나, 용액을 농축시킴으로써 수득할 수 있다) 제조될 수 있다.
출발물질 및 중간체는 본 출원에 기술된 방법에 의해서 또는 공지된 방법을 응용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 그들의 제조방법, 및 그들의 생물학적 활성은 단지 설명을 위해서 제시된 것이며 본 발명을 그의 범위로 제한하는 것으로 생각되지 않는 이하의 실시예를 검토함으로써 더욱 명백하게 보일 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 이하의 분석방법에 의해서 확인된다.
반응시간 (RT) 및 관련된 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그라피 질량 분광분석 실험은 다음의 방법 중의 하나를 사용하여 수행된다.
질량 스펙트럼 (MS)은 마이크로매스 (Micromass) LCT 질량분광계를 사용하여 기록된다. 이 방법은 100 내지 1000의 질량 m/z을 스캐닝하는 양성 전자스프레이 이온화 (positive electrospray ionization)이다. 액체 크로마토그라피는 휴렛 패카드 (Hewlett Packard) 1100 시리즈 바이너리 펌프 앤드 디개서 (Binary Pump & Degasser) [정지상: 페노메넥스 시너지 (phenomenex Synergi) 2μ 하이드로-RP 20 x 4.0mm 칼럼, 이동상: A = 물 중의 0.1% 포름산 (FA), B = MeCN 중의 0.1% FA] 상에서 수행된다. CTC 분석용 PAL 시스템에 의한 주입 용적은 5 μL이다. 유속은 1 mL/분이다. 구배는 3 분 이내에 10% B에서 90% B까지이며, 2 분 이내에 90% B에서 100% B까지이다. 보조 검출기는 다음과 같다: 휴렛 패카드 (Hewlett Packard) 1100 시리즈 UV 검출기, 파장 = 220 nm 및 세데레 세덱스 (Sedere SEDEX) 75 증발 광산란 (Evaporative Light Scattering: ELS) 검출기 온도 = 46℃, 질소 압력 = 4 바아.
300MHz 1H 핵자기공명 스펙트럼 (NMR)은 ASW 5 mm 프로브를 갖는 배리안 머큐리 (Varian Mercury) (300 MHz) 분광계를 사용하여 주위온도에서 기록한다. NMR에서 화학적 이동 (δ)은 내부 표준물로서 테트라메틸실란 (TMS)에 관하여 ppm (parts per million)으로 나타낸다.
이하의 실시예 및 제조예뿐만 아니라 출원의 나머지 부분에서 사용된 것으로서, 본 명세서에서 사용된 용어는 다음에 나타낸 의미를 갖는다: "kg"는 킬로그램을 나타내고, "g"는 그램을 나타내며, "mg"는 밀리그램을 나타내고, "μg"는 마이크로그램을 나타내며, "mol"은 몰 (moles)을 나타내고, "mmol"은 밀리몰 (millimoles)을 나타내며, "M"은 몰라 (molar)를 나타내고, "mM"은 밀리몰라 (millimolar)를 나타내며, "μM"는 마이크로몰라 (micromolar)를 나타내고, "nM"은 나노몰라 (nanomolar)를 나타내며, "L"은 리터를 나타내고, "mL" 또는 "ml"은 밀리리터를 나타내며, "μL"은 마이크로리터를 나타내고, "C"는 섭씨 온도를 나타내며, "mp" 또는 "m.p."는 융점을 나타내고, "bp" 또는 "b.p."는 비점을 나타내며, "mmHg"는 수은의 밀리미터로 나타낸 압력을 의미하고, "cm"은 센티미터를 나타내며, "nm"은 나노미터를 나타내고, "abs."는 무수물인 것을 의미하며, "conc."는 농축된 것을 나타내고, "c"는 g/mL로 나타내는 농도를 의미하며, "rt"는 실온을 나타내고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내며, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, "i.p."는 복강내를 의미하며, "i.v."는 정맥내를 의미하고, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "dd"는 이중선의 이중선, "br"은 브로드를 나타내며, "LC"는 액체 크로마토그라프이고, "MS"는 질량 스펙트로그라프이며, "ESI/MS"는 전자스프레이 이온화/질량 스펙트로그라프이고, "RT"는 체류시간이며, "M"은 분자 이온이고, "PSI"는 평방 인치당 파운드이며, "DMSO"는 디메틸 설폭사이드이고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드이며, "CDI"는 1,1'-카보닐디이미다졸이고, "DCM" 또는 "CH2Cl2"는 디클로로메탄이며, "HCl"은 염산이고, "SPA"는 섬광근접측정법 (Scintillation Proximity Assay)이며, "ATTC"는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection)이고, "FBS"는 태자소혈청이며, "MEM"는 최소필수배지이고, "CPM"은 분당 계수 (Counts Per Minute)이며, "EtOAc"는 에틸 아세테이트이고, "PBS"는 포스페이트 완충된 식염수이며, "TMD"는 막통과 영역 (transmembrane domain)이고, "IBMX"는 3-이소부틸-1-메틸크산틴이며, "cAMP"는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트이고, "IUPAC"는 국제순수 및 응용화학 연합 (International Union of Pure and Applied Chemistry)이며, "MHz"는 메가헤르츠이며, "PEG"는 폴리에틸렌 글리콜이고, "MeOH"는 메탄올이며, "N"는 노르말 농도 (normality)이고, "THF"는 테트라하이드로푸란이며, "h"는 시간이고, "min"는 분이며, "MeNH2"는 메틸 아민이고, "N2"는 질소 가스이며, "O.D."는 외부 직경이고, "MeCN" 또는 "CH3CN"은 아세토니트릴이며, "Et2O"는 에틸 에테르이고, "Prep LC"는 정제용 "플래쉬" 액체 크로마토그라피이며, "SPE"는 고체상 추출이고, "K2CO3"는 탄산칼륨이며, "Na2CO3"는 탄산나트륨이고, "pmol"은 피코몰이며, "헵탄"은 n-헵탄이고, "HMBA-AM" 수지는 4-하이드록시-메틸벤조산 아미노 메틸 수지이며, "PdCl2(dppf)2"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 DCM 착물이고, "~"는 대략을 나타내며, "IC50"은 인간 LS174 T 세포에서의 SPA cAMP 시험에서 50% 억제를 제공하는 화합물의 농도이다.
[실시예]
실시예 1:
1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-피롤리딘-3-카복실산
Figure 112008070575668-PCT00004
단계 1: EtOH (25 mL) 중의 4,6-디클로로-2-메톡시피리미딘 (0.7 g), 2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아민 (0.74 g) 및 Na2CO3 (0.88 g)의 용액을 80℃에서 3 시간 동안 가열하고, 물 (400 mL)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 공기 건조시켜 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민을 수득하였다.
단계 2: 튜브 내에서 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민 (300 mg), 3-피롤리딘 카복실산 하이드로클로라이드 (341 mg), K2CO3 (373 mg) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (5 mL)을 조합하였다. 튜브를 밀봉하고, 140℃로 가열하여 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 희석하여, 3 M HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 3 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 디클로로메탄 중의 0 내지 20% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그라피 (40 g)에 의해서 정제하여 고체로서 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-피롤리딘-3-카복실산 (190 mg)을 수득하였다. LCMS RT = 2.22 분, MS: 411 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: 7.57 (1H, s); 7.36 (2H, s); 6.77 (1H, s); 5.01 (1H, s); 3.72 (3H, s); 3.5 (6H, m); 3.12 (1H, m); 2.91 (2H, t); 2.09 (2H, m). IC50 = 9 nM.
실시예 2:
2-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산
Figure 112008070575668-PCT00005
단계 1: 에탄올 (200 mL) 중의 피리드-3-일 아세트산 에틸 에스테르 (12.6 g) 및 알루미나 상의 로듐 (12.6 g )의 혼합물을 60℃ 및 60 PSI에서 16 시간 동안 파르 (Parr) 진탕기 상에 놓았다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 에탄올로 세척하고, 여액을 약 50 mL의 용적으로 농축시키고, 물 (600 mL)을 첨가하였다. 용액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 THF (150 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (10.7 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 벤질클로로포르메이트 (11 mL)를 적가하였다. 용액을 0C에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 약 50 mL의 용적으로 농축시키고, 물 (600 mL)을 첨가하였다. 용액을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공 중에서 농축시켜 더 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용되는 3-에톡시카보닐메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 (21.5 g)를 수득하였다. MS: 306 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.3 (m, 5H); 5.05 (s, 2H); 3.8-4.1 (m, 4H); 2.5-2.6 (m, 1H); 1.5-1.7 (m, 4H); 1-1.4 (m, 4H).
단계 2: -78℃에서 THF (200 mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드의 1 M 현탁액에 THF (25 mL) 중의 3-에톡시카보닐-메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 (21.5 g)의 용액을 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 메틸 요오다이드 (6.85 mL)를 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 -78℃에서 1 시간, -40℃에서 1 시간 동안 교반하고, 밤새 실온으로 가온하였다. 현탁액을 물 (800 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 100 % 헵탄 내지 헵탄 중의 30 % EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그라피에 의해서 정제하여 3-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 (151.1 g)를 수득하였다. MS: 334 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.3 (m, 5H); 5.05 (s, 2H); 3.8-4.1 (q, 2H); 2.5-2.6 (m, 1H); 1.5-1.7 (m, 4H); 1-1.4 (m, 4H); 1 (s, 6H).
단계 3: 빙초산 (2 mL)/메탄올 (200 mL) 중의 3-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 (3.3 g) 및 탄소상 10 % 팔라듐 (500 mg)의 현탁액을 실온에서 90 분 동안 50 PSI의 파르 진탕기 상에 배치하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 패드를 메탄올로 세척하고, 여액을 약 50 mL의 용적으로 농축시켰다. 메탄올 용액을 THF (50 mL) 및 2 N 수산화칼륨 수용액 (50 mL)으로 희석하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 70-80 mL의 용적으로 농축시켰다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 진한 수성 HCl (8.5 mL)을 서서히 첨가하였다. 용액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하는 2-메틸-2-피페리딘-3-일-프로피온산 (1.1 g)을 수득하였다. MS: 172 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.5 (m, 1H); 1.5-1.7 (m, 4H); 1-1.4 (m, 5H); 1 (s, 6H).
단계 4:
방법 A. MeOH (75 mL) 중의 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세토니트릴 (5.05 g)의 용액을 암모니아 가스로 포화시키고, 물 중의 라니 니켈 (2 mL, 50%)로 처리하였다. 현탁액을 3 시간 동안 50 PSI 및 50℃의 파르 진탕기 상에 배치하고, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류 오일을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 생성된 용액을 진한 염산 (1 mL)을 첨가하여 처리하였다. 용액을 진공 중에서 증발시켜 고체를 수득하고, 이것을 에테르와 함께 분쇄하고 공기 건조시켜 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 (5.15 g)를 수득하였다. MS: 206 (M+H), 1H NMR (CDCl3): 8.2 (2H, m); 7.4 (2H, d, J= 5 Hz); 7.3 (2H, d, J= 5 Hz); 3-3.1 (2H, m); 2.9-3 (2H, m).
방법 B. 아세트산 (10.6 mL) 중의 4-트리플루오로메톡시 벤즈알데히드 (1 g) 및 니트로메탄 (0.96 g)의 용액을 암모늄아세테이트 (1.01 g)로 처리하고, 마이크로웨이브 하에서 150℃로 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (50 mL)으로 3 회 추출하였다. 추출물을 합하여 2 N 수산화나트륨, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피에 적용하여 고체로서 4-트리플루오로메톡시-(2-니트로-비닐)-벤젠 (1.23 g)을 수득하였다. 4-트리플루오로메톡시-(2-니트로-비닐)-벤젠 (0.504 g)의 일부분을 실온에서 15 시간 동안, 진한 염산 (0.27 mL)을 함유하는 MeOH (22 mL) 중의 10% Pd/C (115 mg)의 존재 하에 풍선 중에서 수소로 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 고체로 농축시키고, 이것을 Et2O로 세척하여 고체로서 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 (0.3 g)를 수득하였다. LC/MS: MS: 206 (M+H).
단계 5: 4,6-디클로로-2-메톡시피리미딘 (0.39 g), 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 (0.38) 및 탄산수소나트륨 (0.74 g)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 수행하여 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 (0.61 g)을 제조하였다. MS: 360 (M+H), 1H NMR (CDCl3): 7.4 (2H, d, J=7 Hz); 7.3 (2H, d, J=7 Hz); 6.2 (1H, s); 3.8 (3H, s); 3.5-3.6 (2H, m); 2.8 (2H, t).
단계 6: 1-메틸피롤리딘-2-온 (10 mL) 중의 2-메틸-2-피페리딘-3-일-프로피온산 (0.6 g), (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 (0.46 g) 및 K2CO3 (0.46 g)의 용액을 16 시간 동안 140℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물 (200 mL)에 부었다. 수용액을 빙초산에 의해서 pH ~ 6으로 산성화시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중의 5% MeOH로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그라피에 의해 정제하여 2-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 (105 mg)을 수득하였다. MS: 483 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.45 (d, J=3, 2H); 7.3 (d, J=3, 2H); 5.5 (s, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.6 (m, 2H); 2.9 (t, 2H); 2.7 (m, 1H); 1.7-1.9 (m, 4H); 1.3-1.4 (m, 3H); 1.1 (d, J=3, 6H). IC50 = 2 nM.
실시예 3:
2-[3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로판-2-올
Figure 112008070575668-PCT00006
단계 1: THF (250 mL) 중의 디메틸-5-브로모 이소프탈레이트 (5 g)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 온도를 -70℃ 이하로 유지시키면서 에테르 중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 3 M 용액 (36.6 mL)을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 밤새 실온으로 가온하였다. 용액을 에테르 (300 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 1 N 수성 HCl (100 mL)을 적가하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그라피에 의해 정제하여 2-[3-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로판-2-올 (4.1 g)을 수득하였다. MS: 272 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.5 (s, 1H); 7.4 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 1.4 (s, 12H).
단계 2: 2-[3-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로판-2-올 (1.08 g), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]-디옥사보롤라닐] (1.12 g), 칼륨아세테이트 (0.78 g) 및 PdCl2(dppf)2 (42 mg)를 DMSO (20 mL)에 현탁시키고, 20 분 동안 탈기시켰다. 현탁액을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용액을 물 (300 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그라피에 의해 정제하여 2-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로판-2-올 (0.9 g)을 수득하였다. MS: 285 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.5 (s, 1H); 7.2 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 1.6 (s, 12H); 1.4 (s, 12H).
단계 3: 20 mL 물/80 mL 디메톡시에탄 중의 2-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로판-2-올 (0.35 g), (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민 (0.2 g), 탄산세슘 (0.58 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (41 mg)의 용액을 20 분 동안 탈기시키고, 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 70% EtOAc로 용출시키는 크로마토그라피에 의해서 정제하여 2-[3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로판-2-올 (0.44 g)을 수득하였다. MS: 491 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.9 (s, 2H), 7.8 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.2-7.3 (m, 2H); 6.5 (s, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.85 (m, 2H); 3.1 (t, 2H); 1.6 (s, 12H). IC50 = 730 nM.
실시예 4:
[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민
Figure 112008070575668-PCT00007
단계 1: 3-피롤리딘 카복실산 하이드로클로라이드를 3-N-Boc-아미노피페리딘 (450 mg)으로 대체하고, 반응 생성물을 헵탄 중의 20 내지 50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 (40 g) 상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그라피에 적용시키는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 진행시킴으로써 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (281 mg)를 제조하였다. 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: 7.57 (1H, s); 7.36 (2H, s); 6.9 (2H, m); 5.29 (1H, s); 4 (2H, m); 3.71 (3H, s); 3.41 (5H, m); 2.91 (2H, t); 2.65 (2H, m); 1.82 (1H, s); 1.63 (1H, s); 1.39 (9H, s).
단계 2: 디클로로메탄 (4 mL) 중의 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (234 mg)의 용액을 트리플루오로아세트산 (4mL)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액 (25 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그라피 (12 g)에 의해 정제하여 고체로서 [6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민 (157 mg)을 수득하였다. LCMS RT = 1.77 분, MS: 396 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: 7.59 (1H, s); 7.36 (2H, s); 6.86 (2H, m); 5.93 (1H, b); 5.29 (1H, s); 4.16 (2H, d); 3.82 (2H, d); 3.73 (3H, s); 3.41 (4H, m); 2.91 (4H, m); 1.91 (1H, m); 1.69 (1H, m); 1.41 (2H, m); 1.23 (1H, s). IC50 = 985 nM.
실시예 5:
(a) [6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민
Figure 112008070575668-PCT00008
단계 1: 3-피롤리딘 카복실산 하이드로클로라이드를 4-N-Boc-아미노피페리딘 (450 mg)으로 대체하고, 반응 생성물을 헵탄 중의 0 내지 40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 (40 g) 상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그라피에 적용시키는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 진행시킴으로써 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (320 mg)를 제조하였다.
단계 2: DCM (5 mL) 중의 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg)의 용액을 트리에틸실란 (194 μL)으로 처리하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (106 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액 (30 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수 (20 mL)로 세척하고, 활산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 [6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민 (230 mg)을 수득하였다.
(b) N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-일)-아세트아미드
Figure 112008070575668-PCT00009
테트라하이드로푸란 (6 mL) 중의 [6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민 (190 mg), 트리에틸아민 (134 mL, 0.96 mmol), 및 N,N-디메틸아미노-피리딘 (6 mg)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (41 μL, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, CH2Cl2 중의 0 내지 12% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그라피 (12 g)에 의해서 정제하여 고체로서 N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-일)-아세트아미드 (48 mg)를 수득하였다. LCMS RT = 1.9 분, MS: 438 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: 7.81 (1H, d); 7.59 (1H, s); 7.36 (2H, s); 6.79 (2H, m); 5.31 (1H, s); 4.07 (2H, m); 3.78 (1H, d); 3.71 (3H, s); 3.41 (2H, m); 2.91 (4H, m); 1.78 (3H, s); 1.73 (1H, m); 1.25 (4H m). IC50 = 26 nM.
실시예 6:
5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산
Figure 112008070575668-PCT00010
단계 1. DMF (20 mL) 중의 에틸-5-브로모인돌-2-카복실레이트 (2.5 g)의 혼합물에 DMF (10 mL) 중의 60% NaH (485 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 요오도메탄 (0.638 mL)을 시린지로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (3 x 50 mL)로, 및 염수 (50 mL)로 한번 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.28 g)를 수득하였다. 1H NMR [300 MHz, CDCl3]: 7.79 (1H, d); 7.41 (1H, dd); 7.27 (1H, t); 7.2 (1H, s); 4.39 (2H, q); 4.05 (3H, s); 1.41 (3H, t).
단계 2. 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.28 g)의 용액에 0oC에서 나트륨시아노보로하이드라이드 (680 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하고, 20 시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 NaOH로 염기성으로 만들고, Et2O (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수 (30 mL)로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그라피 (34 g)에 의해서 정제하여 고체로서 5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (800 mg)를 수득하였다. 1H NMR [300 MHz, CDCl3]: 7.19 (1H, d); 7.21 (1H, s); 6.34 (1H, d); 4.25 (2H, qd); 4.06 (1H, t); 3.21 (2H, m); 2.82 (3H, s); 1.30 (3H, t).
단계 3. 디메틸설폭사이드 (10 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (800 mg), 비스(피나콜라토)디보론 (1.5 g), 칼륨 아세테이트 (1.47 g), 및 PdCl2(dppf)2 (139 mg)의 혼합물을 5 분 동안 질소로 버블링시켜 탈기시켰다. 혼합물을 4 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (75 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 탈색성 탄소 내에서 교반하였다. 이상성 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여액을 EtOAc (50 mL)로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (50 mL)로 3 회, 및 염수 (30 mL)로 1 회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그라피 (34 g)에 의해 정제하여 고체로서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (903 mg)를 수득하였다. 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: 7.39 (1H, d); 7.28 (1H, s); 6.46 (1H, d); 4.18 (3H, m); 3.3 (1H, d); 2.97 (1H, m); 2.79 (3H, s); 1.24 (12H, s); 1.22 (3H, t).
단계 4: 물 (0.4 mL) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (1.6 mL) 중의 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민 (200 mg), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (300 mg), Cs2CO3 (390 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (35 mg)의 혼합물을 5 분 동안 질소를 버블링시킴으로써 탈기시키고, 19 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 헵탄 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그라피 (40 g)에 의해서 정제하여 고체로서 5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (110 mg)를 수득하였다. LCMS RT = 5.57 분, MS: 501 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: 7.72 (2H, m); 7.59 (1H, s); 7.37 (3H, s); 6.54 (1H, d); 6.42(1H, s); 4.30 (1H, m); 4.17 (2H, qd); 3.84 (3H, s); 3.54 (2H, b); 3.41 (1H, m); 3.06 (1H, m); 2.97 (2H, t); 2.83 (3H, s); 1.23 (3H, t).
단계 5: 수산화리튬 일수화물 (1.28 mmol)을 MeOH/H2O (10 mL, 9:1) 중의 5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 수성 잔류물을 Et2O로 한번 추출하고, pH 4로 산성화시키고 (1 N, HCl), 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켜 5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산을 수득하였다.
실시예 7:
(a) 2-메틸-프로판-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드
Figure 112008070575668-PCT00011
단계 1: 0C에서 THF/n-헵탄/에틸벤젠 (1.8 M, 17 mL) 중의 LDA의 용액에 15 분 동안에 THF (5 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 (3 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 THF (5 mL) 중의 메틸 요오다이드 (4.93 g)를 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 교반하고, 2 N 염산으로 켄칭하고, 진공 중에서 농축시키고, 에테르 (150 mL)로 희석하였다. 에테르 층을 2 N 염산으로 세척하고, 2 N 수산화나트륨 (50 mL)으로 3 회 추출하였다. 수산화나트륨 층을 합하여 6 N 염산에 의해서 pH ~ 1로 산성화시키고, 에테르 (75 mL)로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 더 정제하지 않고 사용되는 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로피온산 (3.08 g)을 고체로서 수득하였다. LC/MS: 243 (M+H).
단계 2: 무수 에테르 (20 mL) 중의 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로피온산 (2.18 mmol)의 용액을 -78℃에서 tert-부틸 리튬 (펜탄 중의 1.7 M, 5.4 mL, 9.16 mmol)에 적가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 트리부틸 보레이트 (2.34 mL, 8.72 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 15 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 1 M H3PO4로 켄칭하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 에테르 층을 분리하여 2 N 수성 수산화나트륨 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 수산화나트륨 추출물을 합하여 6 N 염산으로 pH ~ 1로 산성화시키고, 에테르 (50 mL)로 3 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 더 정제하지 않고 사용되는 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐보론산을 수득하였다.
단계 3: MeCN (2.5 mL) 및 Na2CO3 수용액 (0.4 M, 2.5 mL) 중의 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민 (0.51 mmol) 및 3-(1-카복시-1-메틸-에틸)-페닐 보론산 (0.61 mmol)의 용액을 5 분 동안 질소에 의해서 탈기시킨 후에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (29.5 mg)을 첨가하였다. 반응용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 하에서 30 분 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 2 mL의 물을 첨가하고, pH를 2 N 수성 염산을 사용하여 ~ 7로 조정하고, 이 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 3 회 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 DCM 중의 0 내지 7% MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그라피에 적용하여 고체로서 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 (205 mg)을 수득하였다. LC/MS: RT = 2.39 분, MS: 460.2 (M+H). 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: 12.38 (1H, s), 7.36 8 (7H, m), 6.58 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.58 (2H, m), 2.98 (2H, m), 1.54 (6H, s).
단계 4: N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.23 mmol)를 질소 대기 하에 무수 DCM 중의 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피온산 (0.22 mmol), tert-부틸설폰아미드 (0.23 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.22 mmol)의 교반된 빙냉 용액에 첨가하였다. 빙욕을 치우고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1 N HCl, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc/DCM으로 용출시키는 크로마토그라피 (SiO2 충진된 칼럼)에 의해서 정제하여 2-메틸-프로판-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드 (25 mg)를 수득하였다. LCMS: RT = 2.67 분, MS: 579, 581 (M+H). IC50 = 2 nM.
(b) N,N-디메틸아미드-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드
Figure 112008070575668-PCT00012
tert-부틸설폰아미드를 N,N-디메틸설파미드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7(a)의 단계 4와 유사한 방식으로 진행시켜 N,N-디메틸아미드-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드 (185 mg)를 제조하였다. LCMS: RT = 2.26 분, MS: 566, 568 (M+H).
(c) 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-티오모르폴린-4-일-프로판-1-온
Figure 112008070575668-PCT00013
tert-부틸설폰아미드를 티오모르폴린으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7(a)의 단계 4와 유사한 방식으로 진행시켜 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-티오모르폴린-4-일-프로판-1-온 (120 mg)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.68 분, MS: 545, 547 (M+H). IC50 = 383 nM
(d) 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-이소부티르아미드
Figure 112008070575668-PCT00014
tert-부틸설폰아미드를 탄산수소암모늄으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7(a)의 단계 4와 유사한 방식으로 진행시켜 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-이소부티르아미드 (120 mg)를 제조하였다. LCMS: RT = 2.01 분, MS: 459, 461 (M+H).
(e) 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N,N-디메틸-이소부티르아미드
Figure 112008070575668-PCT00015
tert-부틸설폰아미드를 디메틸아민으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7(a)의 단계 4와 유사한 방식으로 진행시켜 2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N,N-디메틸-이소부티르아미드 (186 mg)를 제조하였다. LCMS: RT = 2.44 분, MS: 487, 489 (M+H).
실시예 8:
(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산
Figure 112008070575668-PCT00016
단계 1: 1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL) 중의 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민 (3 mmol), 피페리딘 아세트산 에틸 에스테르 (7.5 mmol) 및 K2CO3 (9 mmol)의 용액을 145C에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 희석하고, DCM으로 2 회 추출하였다. 수층을 격렬하게 교반하면서 1 N 염산에 의해서 서서히 pH 4로 산성화시키고, 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 형성된 침전을 흡인 여과하고, 공기 건조시켜 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (1.42 g)를 수득하였다. LCMS: RT = 2.35 분, MS: 467, 469 (M+H).
단계 2: 수산화리튬 일수화물 (54 mg)을 MeOH/H2O (10 mL, 9:1) 중의 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (0.2 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 수성 잔류물을 Et2O로 한번 추출하고, pH 4로 산성화시키고 (1 N, HCl), 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켜 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산 (180 mg)을 수득하였다. LCMS: RT = 2.08 분, MS: 439, 441 (M+H). IC50 = 0.5 nM.
실시예 9:
1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산
Figure 112008070575668-PCT00017
1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL) 중의 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 (1 g), 니페코트산 (0.93 g) 및 K2CO3 (1.19 g)의 용액을 145℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 수층을 격렬하게 교반하면서 1 N 염산에 의해서 서서히 pH 4로 산성화시키고, 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 형성된 침전을 흡인 여과하고, 공기 건조시켜 분말로서 1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 (0.99 g)을 수득하였다. LCMS: RT = 2.07 분, MS: 441 (M+H). IC50 = 9 nM
실시예 10:
N-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드
Figure 112008070575668-PCT00018
N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (68 mg)를 N2 하에서 무수 DCM 중의 1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 (150 mg), 메탄설폰아미드 (48.6 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (50 mg)의 교반된 빙냉 용액에 첨가하였다. 빙욕을 치우고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1 N HCl, 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/DCM으로 용출시키는 크로마토그라피 (SiO2 충진된 칼럼)에 의해서 정제하여 N-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드 (65 mg)를 수득하였다. LCMS: RT = 2.09 분, MS: 518 (M+H). IC50 = 22 nM.
실시예 11:
(a) N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드
Figure 112008070575668-PCT00019
단계 1: 튜브 내에서 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민 (200 mg), 니페코트산 (194 mg), K2CO3 (249 mg) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (2.5 mL)을 배합하였다. 튜브를 밀봉하고, 140oC로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 12 시간 동안 정치시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 3 M 수성 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 침전이 형성되며, 여과에 의해 수거하여 고진공 하에 건조시켜 고체로서 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 (121 mg)을 수득하였다. LCMS RT = 2.15 분, MS: 425 (M+H).
단계 2: N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (71 mg)를 N2 하에서 무수 디클로로메탄 중의 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 (150 mg), 메탄설폰아미드 (43.6 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (52 mg)의 교반된 빙냉 용액에 첨가하였다. 빙욕을 치우고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1 N HCl, 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켰다. 조물질을 EtOAc/DCM으로 용출시키는 크로마토그라피 (SiO2 충진된 칼럼)에 의해서 정제하여 N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드 (145 mg)를 수득하였다. LCMS: RT = 1.88 분, MS: 502, 504 (M+H). IC50 = 1 nM.
(b) 에탄설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-아미드
Figure 112008070575668-PCT00020
메탄설폰아미드를 에탄설폰아미드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 11(a)의 단계 2와 유사한 방식으로 진행시켜 에탄설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-아미드 (125 mg)를 제조하였다. LCMS: RT = 2.12 분, MS: 516, 518 (M+H).
(c) 2-메틸-프로판-2-설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-아미드
Figure 112008070575668-PCT00021
메탄설폰아미드를 tert-부틸설폰아미드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 11(a)의 단계 2와 유사한 방식으로 진행시켜 2-메틸-프로판-2-설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-아미드 (132 mg)를 제조하였다. LCMS: RT = 2.2 분, MS: 544, 546 (M+H).
(d) N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드
Figure 112008070575668-PCT00022
메탄설폰아미드를 트리플루오로메틸 설폰아미드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 11(a)의 단계 2와 유사한 방식으로 진행시켜 N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드 (257 mg)를 제조하였다. LCMS: RT = 2.3 분, MS: 556, 558 (M+H). IC50 = 18 nM.
(e) 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 (1H-테트라졸-5-일)-아미드
Figure 112008070575668-PCT00023
메탄설폰아미드를 1H-테트라졸-5-일아민으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 11(a)의 단계 2와 유사한 방식으로 진행시켜 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 (1H-테트라졸-5-일)-아미드 (15 mg)를 제조하였다. LCMS: RT = 1.81 분, MS: 492, 494 (M+H). IC50 = 4.4 nM.
(f) 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 아미드
Figure 112008070575668-PCT00024
N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.23 mmol)를 N2 하에서 무수 디클로로메탄 중의 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 (0.22 mmol), 에탄설폰아미드 (0.23 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.22 mmol)의 교반된 빙냉 용액에 첨가하였다. 빙욕을 치우고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1 N HCl, 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc/DCM으로 용출시키는 크로마토그라피 (SiO2 충진된 칼럼)에 의해서 정제하여 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 아미드 (75 mgs)를 수득하였다. LCMS: RT = 1.77 분, MS: 424, 426 (M+H).
(g) 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 디메틸아미드
Figure 112008070575668-PCT00025
메탄설폰아미드를 디메틸아민으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 11(a)의 단계 2와 유사한 방식으로 진행시켜 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 디메틸아미드 (65 mg)를 제조하였다. LCMS: RT = 1.88 분, MS: 452, 454 (M+H).
(h) N,N-디메틸아미드-2-설폰산 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복스아미드
Figure 112008070575668-PCT00026
메탄설폰아미드를 N,N-디메틸설파미드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 11(a)의 단계 2와 유사한 방식으로 진행시켜 N,N-디메틸아미드-2-설폰산 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복스아미드 (241 mgs)를 제조하였다. LCMS: RT = 2.5 분, MS: 531, 533 (M+H). IC50 = 14 nM.
실시예 12:
5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산
Figure 112008070575668-PCT00027
단계 1: 5-(디하이드록시보릴)-2-티오펜카복실산 (527 mg) 및 2,2-디메틸-프로판-1,3-디올 (361 mg)을 실온에서 19 시간 동안, THF (10 mL) 중에서 교반하고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 5-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-티오펜-2-카복실산 (748 mg)을 수득하였다. LCMS: RT = 1.15 분; 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: d 13.15 (1H, s); 7.7 (1H, m); 7.45 (1H, m); 3.75 (4H, s); 0.95 (6H, s).
단계 2: 물 (1.6 mL) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (6.4 mL) 중의 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 (267 mg), 5-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-티오펜-2-카복실산 (277 mg), 불화세슘 (351 mg), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (71 mg)의 혼합물을 5 분 동안 질소를 버블링시킴으로써 탈기시키고, 16 시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 mL) 및 염수 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)로 2 회 추출하여 추출물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중의 0 내지 5% MeOH로 용출시키는 실리카 (10 g) 상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그라피에 적용하였다. 생성된 결정성 고체를 DCM (5 mL) 및 에테르 (5 mL)와 함께 분쇄하고, 건조시켜 고체로서 5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산 (42 mg)을 수득하였다. MS: 440; LCMS: RT = 3.48 분; 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: d 7.7 (3H, m); 7.35 (2H, m); 7.25 (2H, m), 6.6 (1H, s); 3.85 (3H, s); 2.55 (2H; m); 1.9 (2H, t, J=7Hz). IC50 = 2 nM.
실시예 13:
5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112008070575668-PCT00028
단계 1: 빙초산 (4 mL) 중의 2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산 (510 mg)의 용액에 브롬 (497 mg)을 적가하였다. 16 시간 후에, 반응액을 물 (100 mL) 및 아황산수소나트륨 (1 g)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 2 회 추출하였다. 추출물을 진공 하에서 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켜 고체로서 5-브로모-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산 (811 mg)을 수득하였다. MS: 241 (M+H), 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: 13.05 (1H, s); 7.4 (1H, s); 7.25 (1H, d); 6.8 (1H, m); 5.25 (1H, q), 3.55 (1H, dd); 3.25 (1H, m).
단계 2: 디메틸설폭사이드 (10 mL) 중의 5-브로모-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산 (0.74 g), 비스(피나콜라토)디보론 (1.51 g), 칼륨 아세테이트 (1.47 g, 15 mmol), 및 PdCl2(dppf)2 (115 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 질소로 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 혼합물을 90℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL) 및 염수 (25 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해서 여과하고, 이어서 물 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 처리하였다. 여액을 EtOAc (200 mL)로 2 회 추출하고, 추출물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 80 내지 100% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 (4 g) 상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그라피에 적용하여 오일로서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산 (715mg)을 수득하였다. MS: 289 (M-H), 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO]: 13.05 (1H, s); 7.5 (2H, m); 6.8 (1H, m); 5.2 (1H, m); 3.6 (1H, m); 3.3 (1H, m); 1.05 (12H, s).
단계 3: 물 (1.2 mL) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (4.8 mL) 중의 (6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민 (212 mg), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산 (124 mg), 탄산세슘 (414 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (49 mg)의 혼합물을 5 분 동안 질소를 버블링시킴으로써 탈기시키고, 64 시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 mL) 및 염수 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (150 mL)로 2 회 추출하여 추출물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중의 0 내지 25% MeOH로 용출시키는 실리카 (4 g) 상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그라피에 적용하여 오일로서 5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산 (80 mg)을 수득하였다. MS: 460; LCMS: RT = 2.81 분.
단계 4: 5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산의 일부분을 EtOAc 중의 0 내지 25% MeOH로 용출시키는 실리카 (5 g) 상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그라피에 적용하였다. 생성물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 중의 0.5 M 염화수소로 처리하고, 진공 중에서 농축시켰다. 생성물을 THF (3 mL)에 용해시키고, 에테르 (10 mL)를 첨가하였다. 침전을 분리하고, 건조시켜 고체로서 5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산 하이드로클로라이드 (20 mg)를 수득하였다. LCMS: RT = 2.79 분; MS: 460. IC50 = 2 nM.
약리학적 시험
본 발명에 따르는 화합물의 억제효과는 인간 DP 작용성 시험에서 평가된다. cAMP 시험은 내인성 DP 수용체를 발현하는 인간 세포주 LS174T를 사용하여 이용된다. 프로토콜은 선행기술의 방법 [Wright DH, Ford-Hutchinson AW, Chadee K, Metters KM, The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, Br J Pharmacol. 131(8):1537-45 (2000)]과 유사하다.
인간 LS174 T 세포에서 SPA cAMP 시험의 프로토콜
재료
● PGD2 (Cayman Chemical Cat#12010)
● IBMX (Sigma Cat# 5879)
● cAMP SPA 직접 선별시험 시스템 (Amersham code RPA 559)
● 96-웰 세포 플레이트 (Wallac Cat# 1450-516)
● 월락 1450 마이크로플레이트 트릴루스 (Wallac 1450 Microplate Trilux) 섬광계수기 (PerkinElmer)
● 플레이트 밀봉재
● 에펜도르프 튜브
● 둘베코 포스페이트-완충된 식염수 (PBS) (Invitrogen Cat#14040-133)
● 증류수
● 와동 (Vortex)
● 자기교반기 및 교반봉
시약 제조:
모든 시약은 재구성하기 전에 실온으로 평형화하도록 하여야 한다.
1X 시험 완충액
병의 내용물은 증류수로 반복해서 세척함으로써 500 mL의 눈금이 있는 실린더에 옮긴다. 증류수에 의해 최종 용적을 500 mL로 조정하고, 철저히 혼합시킨다.
용해시약 1 및 2
용해시약 1 및 2 각각을 200 mL 시험 완충액에 각각 용해시킨다. 실온에서 20 분 동안 방치하여 용해시킨다.
SPA 항-토끼 비드
30 mL의 용해 완충액 2를 병에 첨가한다. 병을 온화하게 5 분 동안 진탕한다.
항혈청
각각의 바이알에 15 mL의 용해 완충액 2를 첨가하고, 내용물이 완전히 용해할 때까지 온화하게 혼합시킨다.
트레이서 (I 125 -cAMP)
각각의 바이알에 14 mL의 용해 완충액 2를 첨가하고, 내용물이 완전히 용해할 때까지 온화하게 혼합시킨다.
면역시약의 제조
1) 동등한 용적의 트레이서, 항혈청 및 SPA 항-토끼 시약을 병에 첨가하여 원하는 수의 웰에 대해서 충분한 용적의 이 혼합물이 제조되도록 한다 (150 μL/웰).
2) 철저히 혼합시킨다.
3) 이 면역시약 용액은 각각의 시험 전에 신선하게 제조되어야 하며, 재사용하지 않는다.
표준액
1) 1 mL 용해 완충액 1을 첨가하고, 내용물이 완전히 용해할 때까지 온화하게 혼합시킨다.
2) 최종 용액은 512 pmol/mL의 농도로 cAMP를 함유한다.
3) 7 개의 폴리프로필렌 또는 폴리스티렌 튜브를 0.2 pmol, 0.4 pmol, 0.8 pmol, 1.6 pmol, 3.2 pmol, 6.4 pmol 및 12.8 pmol로 라벨을 붙인다.
4) 500 μL의 용해 완충액 1을 모든 튜브에 피펫으로 옮긴다.
5) 12.8 pmol 튜브에 500 μL의 저장 표준액 (512 pmol/mL)을 피펫으로 옮기고, 철저히 혼합시킨다. 12.8 pmol 튜브로부터의 500 μL를 6.4 pmol 튜브로 옮기고, 철저히 혼합시킨다. 이러한 이중 희석을 나머지 튜브에 대해서 연속적으로 반복한다.
6) 각각의 계열 희석액 및 저장 표준액으로부터의 50 μL 분취액 두 개로 0.2-25.6 pmol 표준액 범위의 cAMP의 8 표준 레벨을 제공할 수 있다.
화합물 희석 완충액
50 μL의 1 mM IBMX를 100 mL PBS에 첨가하여 100 mM의 최종 농도를 만들고, 30℃에서 20 분 동안 초음파처리한다.
PGD2 제조
1 mg PGD2 (FW, 352.5)를 284 μL DMSO에 용해시켜 10 mM 저장 용액을 제조하여 20℃에서 저장한다. 이것은 각각의 시험 전에 신선하게 제조한다. 3 μL의 10 mM 저장 용액을 20 mL DMSO에 첨가하고, 이것을 철저히 혼합시켜서 10 mL를 40 mL PBS에 옮긴다.
화합물 희석
화합물 희석은 방법 1_cAMP DP 11 포인트를 사용하여 바이오멕스 2000 (Biomex 2000; Beckman)에서 수행한다.
10 mM 저장 화합물 플레이트로부터의 5 μL의 각각의 화합물을 다음과 같이 각각 96-웰 플레이트의 웰에 옮긴다.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A 1
B 2
C 3
D 4
E 5
F 6
G 7
H 참고
칼럼 7을 28 μL DMSO로 충진시키는 것을 제외하고는, 플레이트를 45 μL의 DMSO로 충진시킨다. 칼럼 1을 완전히 피펫팅하여 12 μL를 칼럼 7에 평행하게 옮긴다. 5 μL를 45 μL DMSO에 옮김으로써 칼럼 1로부터 칼럼 6까지 및 칼럼 7로부터 칼럼 11까지의 1:10 계열 희석을 수행하여 다음의 농도를 만든다:
제1 플레이트 최종 농도
칼럼 12 0
칼럼 11 0.03 μM
칼럼 10 0.3 μM
칼럼 9 3 μM
칼럼 8 0.03 mM
칼럼 7 0.3 mM
칼럼 6 0.01 μM
칼럼 5 0.1 μM
칼럼 4 1 μM
칼럼 3 0.01 mM
칼럼 2 0.1 mM
칼럼 1 1 mM
새로운 96-웰 플레이트를 247.5 μL의 화합물 희석 완충액으로 충전시킨다. 상기 플레이트로부터 2.5 μL의 계열 희석된 화합물을 다음과 같이 새로운 플레이트 (1:100 희석)에 옮긴다:
제1 플레이트 제2 플레이트 최종 농도
칼럼 12 칼럼 1 0
칼럼 6 칼럼 2 0.1 nM
칼럼 11 칼럼 3 0.3 nM
칼럼 5 칼럼 4 1 nM
칼럼 10 칼럼 5 3 nM
칼럼 4 칼럼 6 0.01 μM
칼럼 9 칼럼 7 0.03 μM
칼럼 3 칼럼 8 0.1 μM
칼럼 8 칼럼 9 0.3 μM
칼럼 2 칼럼 10 1 μM
칼럼 7 칼럼 11 3 μM
칼럼 1 칼럼 12 10 μM
세포 성장
1. LS174 T는 항상 37℃ 및 5% CO2 하에 MEM (ATCC Cat# 30-2003), 10% FBS (ATCC Cat# 30-2020) 및 추가의 2 mM L-글루타민 중에서 성장시킨다.
2. 0.05% 트립신 및 버사인 (Versine; Invitrogen Cat# 25300-054)을 37℃의 수욕 중에서 가온한다.
3. 세포로부터 성장배지를 제거한다. T165 플라스크 내에서 세포를 4 mL의 트립신으로 2 회 세척한 다음에, 37oC 및 5% CO2 하에 3 분 동안 배양한다.
4. 10 mL의 배지를 첨가하고, 철저히 피펫팅하여 세포를 분리시키고, 세포를 계수한다.
5. 세포 밀도를 2.25 x 105 세포/ml로 만들고, 시험하기 1일 전에 96-웰 플레이트 내에 200 μL 세포/웰 (45,000 세포/웰)로 접종한다.
시험방법
제1일
96-웰 플레이트에서 200 μL 배지 중에 45,000 세포/웰을 접종한다. 세포 플레이트를 37oC, 5% CO2 및 95% 습도 하에 밤새 배양한다.
제2일
1. 화합물 희석을 수행한다.
2. 시험 완충액, 용해 완충액 1 및 2, PGD2 및 표준액을 제조한다.
3. 세포로부터 배지를 흡인하고, 지마크 사이클론 (Zymark Sciclone)-ALH/FD 프로토콜 cAMP DP를 사용하여 100 μL의 화합물 용액을 첨가한다.
4. 세포를 37℃, 5% CO2 및 95% 습도 하에서 15 분 동안 배양한다.
5. 지마크 프로토콜 cAMP DP PGD2를 사용하여 각각의 웰에 5 μL의 300 nM PGD2 (20 x 15 nM 최종 농도)를 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO2 및 95% 습도 하에서 추가로 15 분 동안 배양한다.
6. 세포로부터 배지를 흡인하고, 지마크 프로토콜 cAMP DP 용해를 사용하여 50 μL의 용해 완충액을 첨가하고, 실온에서 진탕하면서 30 분 동안 배양한다.
7. 모든 웰에 150 μL의 면역시약을 첨가한다 (총용적 200 μL/웰).
8. 플레이트를 밀봉하고, 2 분 동안 진탕한 다음에, 월락 (Wallac) 미세역가 플레이트 μ 섬광계수기의 챔버 내에 16 시간 동안 넣는다.
제3일
1450 트릴룩스 (Trilux) 섬광계수기 내에서 [125I] cAMP의 양을 2 분 동안 계수한다.
데이타 처리
cAMP 대 CPM의 표준 곡선을 작성한다.
표준액에 대한 대표적인 시험 데이타
cAMP (pmol/mL) CPM 평균 CPM
0.2 5725 5769 5530
0.4 5367 5259 6317
0.8 4695 4796 6507
1.6 4251 4178 6581
3.2 3434 3429 6601
6.4 2758 2716 6711
12.8 2094 2054 6680
25.6 1531 1573 6653
미지의 샘플의 cAMP 농도 (pmol/mL)는 cAMP 대 CPM의 표준 곡선으로부터 계산한다. 억제율 %은 다음의 수학식을 사용하여 계산한다:
억제율 % = (대조군의 pmol - 샘플의 pmol ) x 100
대조군의 pmol (세포 + PGD2 단독)
본 발명은 본 발명의 정신 및 필수적인 특질을 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 I
    Figure 112008070575668-PCT00029
    상기 식에서,
    R1은 2,4-디클로로-페닐 또는 4-트리플루오로메톡시-페닐이며,
    R1이 2,4-디클로로-페닐인 경우에, R2는 3-카복시-피롤리디닐, 3,5-디-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐, 3-아미노-피페리딘-1-일, 4-아미노-피페리딘-1-일, 4-아세트아미드-피페리딘-1-일, 1-메틸-2-카복시-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일, 3-(1-tert-부틸설포닐아미노카보닐-1-메틸-에틸)-페닐, 3-(1-디메틸아미노설포닐아미노카보닐-1-메틸-에틸)-페닐, 3-(1-티오모르폴린-4-일카보닐-1-메틸-에틸)-페닐, 3-(1-아미노카보닐-1-메틸-에틸)-페닐, 3-(1-디메틸아미노카보닐-1-메틸-에틸)-페닐, 3-카복시메틸피페리딘-1-일, 3-메틸설포닐아미노카보닐-피페리딘-1-일, 3-에틸설포닐아미노카보닐-피페리딘-1-일, 3-tert-부틸설포닐아미노카보닐-피 페리딘-1-일, 3-트리플루오로메틸설포닐아미노카보닐-피페리딘-1-일, 3-[(1H-테트라졸-5-일)-아미노카보닐]-피페리딘-1-일, 3-아미노카보닐-피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노카보닐-피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노설포닐아미노카보닐-피페리딘-1-일, 또는 2-카복시-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일이고,
    R1이 4-트리플루오로메톡시-페닐인 경우에, R2는 3-(1-메틸-1-카복시-에틸)-피페리디닐, 3-카복시-피페리디닐, 3-메틸설포닐아미노카보닐-피페리딘-1-일, 또는 5-카복시-티오펜-2-일이다.
  2. 제1항에 있어서,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-피롤리딘-3-카복실산,
    2-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산,
    2-[3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로판-2-올,
    [6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민,
    [6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민,
    N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페 리딘-4-일)-아세트아미드,
    5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산,
    2-메틸-프로판-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
    N,N-디메틸아미드-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-1-티오모르폴린-4-일-프로판-1-온,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-이소부티르아미드,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N,N-디메틸-이소부티르아미드,
    (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산,
    1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산,
    N-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드,
    N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페 리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드,
    에탄설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-아미드,
    2-메틸-프로판-2-설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-아미드,
    N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 (1H-테트라졸-5-일)-아미드,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 아미드,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 디메틸아미드,
    N,N-디메틸아미드-2-설폰산 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복스아미드,
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산, 또는
    5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-피리미딘-4-일}-피롤리딘-3-카복실산,
    2-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산,
    2-[3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로판-2-올,
    [6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민,
    [6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-피리미딘-4-일]-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아민,
    N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-일)-아세트아미드,
    5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산,
    2-메틸-프로판-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
    N,N-디메틸아미드-2-설폰산 [2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-아미드,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페 닐)-2-메틸-1-티오모르폴린-4-일-프로판-1-온,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-이소부티르아미드,
    2-(3-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-페닐)-N,N-디메틸-이소부티르아미드,
    (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산,
    1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산,
    N-(1-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드,
    5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르,
    (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르,
    N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-메탄설폰아미드,
    에탄설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-아미드,
    2-메틸-프로판-2-설폰산 (1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡 시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-아미드,
    N-(1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카보닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 (1H-테트라졸-5-일)-아미드,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 아미드,
    1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복실산 디메틸아미드,
    N,N-디메틸아미드-2-설폰산 1-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-피페리딘-3-카복스아미드,
    5-{2-메톡시-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-티오펜-2-카복실산, 또는
    5-{6-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-2-메톡시-피리미딘-4-일}-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산인 화합물 또는 그의 에스테르 프로드럭, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 당해 환자에서 알레르기성 질병, 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 수반하는 질환, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 담마진, 습진, 가려움증을 수반하는 질병, 가려움증을 수반하는 행동의 결과로 이차적으로 발생하는 질병, 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관성 질병, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염 또는 궤양성 대장염을 치료하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 가려움증을 수반하는 행동의 결과로 이차적으로 발생하는 질병이 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 또는 수면장애인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 알레르기성 질병이 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 또는 식품 알레르기인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 가려움증을 수반하는 질병이 아토피성 피부염 또는 담마진인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 가려움증을 수반하는 행동의 결과로 이차적으로 발생하는 질병이 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 또는 수면장애인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 기관지 천식을 치료하는 방법.
  11. 제5항에 있어서, 알레르기성 비염을 치료하는 방법.
  12. 제5항에 있어서, 알레르기성 피부염을 치료하는 방법.
  13. 제5항에 있어서, 알레르기성 결막염을 치료하는 방법.
  14. 제5항에 있어서, 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, 베타 효능제, PDE4 억제제, TP 길항제 및 CrTh2 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 항히스타민제가 펙소페나딘, 로라타딘 또는 시티리진이고, 류코트리엔 길항제가 몬테루카스트 또는 자피르루카스트이며, 베타 효능제가 알부테롤, 살부테롤 또는 터부탈린이고, PDE4 억제제가 로플루미라스트 또는 실로미라스트이며, TP 길항제가 라마트로반이고, CrTh2 길항제가 라마트로반인 약제학적 조성물.
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