KR20080098656A - 2종 이상의 활성 물질과 1종 이상의 계면활성제를 포함하는에어로졸용 약제학적 제형 - Google Patents

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에르하르트 베르켈
후베르트 횔츠
프리드리히 슈미트
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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 흡입 또는 비강 적용에 적합한, 2종 이상의 활성 성분과 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 에어로졸용 신규 약제학적 제형에 관한 것이다. 본 발명은 1종 이상의 활성제가 용해된 형태로 존재하고 다른 1종 이상의 활성제가 현탁된 입자의 형태로 존재하는 2종 이상의 활성제의 활성제 배합물과 함께 1종 이상의 계면활성제를 함유하는, 특히 추진제로서 플루오로탄화수소(HFA)를 함유하는 추진제-함유 정량식 에어로졸용 약제학적 제제에 관한 것이다.
정량식 에어로졸, 추진제, 용액, 현탁액, 활성 물질 배합물, 계면활성제

Description

2종 이상의 활성 물질과 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 에어로졸용 약제학적 제형{Pharmaceutical formulation for aerosols, comprising two or more active agents and at least one surfactant}
본 발명은 흡입 또는 비강 적용을 위한 2종 이상의 활성 성분과 1종 이상의 계면활성제를 함유하는 에어로졸용 신규 약제학적 제형에 관한 것이다.
추진제-구동되는 정량식 흡입기에서, 활성 물질은 용액 또는 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 압도적 대다수에서, 정량식 흡입기용 에어로졸 제형은, 특히 이러한 제제가 하나 이상의 활성 물질을 함유하는 경우에 현탁액의 형태로 제공된다. 용액 제형은 오직 제한된 범위로만 사용된다. 이러한 경우에 제형은 일반적으로 오직 한가지 활성 물질만을 함유한다.
대체적으로 현탁액에서의 활성 물질의 화학적 안정성은 용액 중에서보다 현저하게 더 높다. 게다가, 활성 물질은 용액 중에서보다 현탁액 중에서 더욱 농축될 수 있는데, 이는 현탁액 제형의 경우에 보다 고 용량이 수득될 수 있음을 의미한다.
현탁액 제형에서, 현탁된 입자가 시간에 따라(예를 들면, 저장시) 축적되어 다소 안정한 거대 응집물 또는 유리된 플레이크를 형성하거나 이들이 침강 또는 부유하거나, 최악의 경우에는 입자 성장을 나타냄으로써 제품의 약제학적 특성을 심각하게 손상시킬 수 있다는 중요한 단점이 있다. 형성된 입자의 크기 또는 입자 성장 속도는 액체 상의 용액 특징에 의해 영향을 받는다. 따라서, 저장 동안의 수분 침투 또는 예를 들면, 공용매의 첨가에 의한 극성의 의도적 증가는 특히, 현탁된 입자가 극성인 구조적 성분을 갖는 경우에 최종 의약 제품의 질에 비참한 효과를 미칠 수 있다. 계면활성제를 첨가함으로써, 수분 및/또는 입자 성장의 유해 효과를 감소시키고 현탁된 입자가 보다 장기간 현탁액중에 보유될 수 있도록 함으로써 현탁액의 물리적 안정화를 성취할 수 있다.
용액 제형은 천연적으로 침강 또는 침전과 같은 분리 과정 중에 입자 크기가 증가된다는 문제에 의해 영향을 받지 않는다. 그러나, 이러한 경우에 화학적 분해 과정은 심각한 위험을 나타낸다. 또 다른 단점은 성분의 제한된 용해도가 고 용량의 투여를 방해할 수 있다는 점이다. 과거에 특히 적합한 것으로 입증된 용매는 클로로플루오로카본 TG 11 (트리클로로플루오로메탄), TG 12 (디클로로디플루오로메탄) 및 TG 114 (디클로로테트라플루오로에탄)을 포함한다. 공용매를 첨가함으로써 성분의 용해도를 증가시킬 수 있다. 또한, 용액 제형에 있어, 일반적으로 용해된 성분을 화학적으로 안정화시키 위해서는 추가의 조치가 취해져야 한다.
현재까지 사용된 추진제 가스는 일반적으로 예를 들면 상기 언급한 TG 11과 같은 CFC이다. 그러나, CFC는 오존층의 파괴와 관련되어 왔기 때문에, 이의 제조 및 사용은 단계적으로 중단되고 있다. 오존층을 덜 손상시키지만 완전히 상이한 용액 특징을 갖는 특수한 플루오르화 탄화수소(HFA)을 사용하여 CFC를 대체하는 것이 요망된다. 예를 들면, 독성학적 프로파일 및 증기압과 같은 물리화학적 특성은 어떠한 HFA가 정량식 에어로졸에 적합한지를 결정한다. 현재 가장 전도 유망한 예는 TG 134a (1,1,2,2-테트라플루오로에탄) 및 TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)이다.
흡입에 의한 치료를 위해, 2종 이상의 활성 물질 성분을 함유하는 에어로졸 제형이 바람직할 수 있다. 활성 물질은 필요한 농도로 균일하게 용액으로서 제형화되거나 균일하게 현탁액으로서 제형화되는데, 이는 흔히 개개 활성 물질의 성취가능한 농도의 화학적 안정성에 관한 문제와 연관된다. 활성 물질중 하나가 현탁될 수 없거나 이러한 종류의 현탁액 제형 중에서 불안정한 경우 또는 활성 물질 중 하나가 화학적으로 불안정하거나 용액 제형 중에 용해될 수 없는 경우, 특히, HFA가 추진제로서 사용되는 경우에 중요한 문제가 발생한다.
따라서, 본 발명의 한가지 목적은 상기 언급한 단점들을 극복한, 2종 이상의 활성 성분과 함께 1종 이상의 계면활성제를 함유하는 정량식 에어로졸용 제형을 개발하는 것이다.
발명의 설명
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 1종 이상의 계면활성제와 함께 2종 이상의 활성 성분이 용매 및 현탁액으로서 나란히 하나의 제형으로 제형화될 수 있고 당해 제형이 향상된 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 2종 이상의 활성 물질로 이루어진, 추진제 가스로서 플루오르화 탄화수소, 특히 TG 134a 및/또는 TG 227를 함유하는 안정한 에어로졸 제형의 형태의 약제학적 제제에 관한 것이며, 여기서, 1종 이상의 활성 물질은 용액으로서 제형화되고 1종 이상의 활성 물질은 현탁액으로서 제형화되고 또한 당해 제형은 제형의 특성을 향상시키기 위해 1종 이상의 계면활성제를 함유한다. 본 발명에 따른 약제학적 제제는 구강 및 인두강 및 기도의 질환, 예를 들면, 천식 질환 및 COPD의 흡입에 의한 치료를 위해 사용된다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 약제학적 제제를 함유하는 정량식 에어로졸에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 2종 이상의 활성 물질과 함께 1종 이상의 계면활성제의 의학적으로 유용한 배합물은 흡입 또는 비강 경로에 의한 투여를 위해 사용된다.
사용되는 약제학적 활성 물질, 물질 제형 또는 물질의 혼합물은 임의의 흡입성 화합물, 예를 들면, 유럽 특허 제1 003 478호에 기술된 흡입성 거대분자일 수 있다. 바람직하게는, 흡입되는 약제학적 활성 물질, 물질 제형 또는 물질의 혼합물은 호흡 질환을 치료하기 위해 사용된다.
이러한 범주에서 특히 바람직한 것은 항콜린제, β-미메틱(betamimetics), 스테로이드, 포스포디에스테라제 IV 억제제, LTD4-길항제 및 EGFR-키나제 억제제, 항알레르기제, 맥각 알칼로이드 유도체, 트립탄, CGRP 길항제, 포스포디에스테라제-V 억제제 및 이러한 종류의 활성 물질들의 배합물, 예를 들면, β-미메틱과 항콜린제 또는 β-미메틱과 항알레르기제로부터 선택되는 약제학적 조성물이다. 배합물의 경우에 활성 물질중 1종 이상은 화학적으로 결합된 물을 함유한다. 항콜린제 함유 활성 물질은 바람직하게는 단일제제로서 또는 배합된 제제의 형태로 사용된다.
다음은 활성 성분 또는 이의 염의 구체적 예이다:
사용되는 항콜린제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 용매화물 및/또는 수화물 형태의, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 플루트로퓸 브로마이드, 이프라트로퓸 브로마이드, 글리코피로늄 염, 트로스퓸 클로라이드, 톨테로딘, 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드, 트포페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드, 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 2,2-디페닐프로피오네이트 사이클로프로필트로핀 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 2,2-디페닐프로피오네이트 사이클로프로필트로핀 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 메틸 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드 및 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드로부터 선택된다.
사용될 수 있는 β-미메틱은 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의, 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 인다카테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메테롤, 살메파몰, 소테레노트, 설폰테롤, 티아라미드, 테르부탈린, 톨루부테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]-설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올로부터 선택된다.
사용될 수 있는 스테로이드는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의, 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트프로피오네이트, RPR-106541, 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 로플레포나이드, ST-126, 덱사메타손, (S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-루라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트, (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트 및 에티프레드놀-디클로로아세테이트(BNP-166)로부터 선택된다.
사용될 수 있는 PDE IV 억제제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의, 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, NCS-613, 푸마펜틴, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, 아로필린, 아티조람, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된다.
사용될 수 있는 LTD4-길항제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의, 몬텔루카스트, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)-메틸)-사이클로프로판-아세트산, 프란루카스트, 자피를루카스트, [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 및 L-733321로부터 선택된다.
사용될 수 있는 EGFR-키나제 억제제는 바람직하게는, 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의, 세툭시마브, 트라스투주마브, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린으로부터 선택된다.
당해 화합물과 약리학적으로 허용되는 산으로 형성시킬 수 있는 산 부가염이란, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로크살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트를 의미한다.
항알레르기제의 예는 이나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀이다.
맥각 알칼로이드의 예는 디하이드로에르고타민, 에르고타민이다.
흡입에 적합한 물질의 예로는 상기한 활성 물질 및 이의 염 및 에스테르 및 이들 활성 물질, 염 및 에스테르의 배합물을 함유하는 의약, 의약 제형 및 혼합물이 포함된다.
본 발명에 따른 제제에 있어서 상기 언급한 활성 물질중 어떠한 것이 용액으로서 제형화되고 어떠한 것이 현탁액으로서 제형화되는지는 활성 물질의 특정한 조합에 따라 좌우되며 용액 및 현탁액 실험에 의해 비교적 신속하게 결정될 수있다.
바람직한 양태에서, 다음의 활성 물질중 하나 이상이 현탁된다: 부데소나이드, 크로모글리신산, 네도크로밀, 레프로테롤 및/또는 살부타몰(알부테롤) 또는 이들 화합물로부터 유도되는 에스테르, 염 및/또는 용매화물. 다음의 물질중 하나 이상이 용해된다: 베클로메타손, 페노테롤, 이프라트로퓸 브로마이드, 오르시프레날린 및/또는 옥시트로퓸 브로마이드, N-[[2,2-디메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-6-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-일]메틸]-N-하이드록시-아세트아미드 또는 이들 화합물로부터 유도되는 에스테르, 염 및/또는 용매화물. 2종의 상이한 활성 물질을 함유하는 양태가 바람직하다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 베클로메타손, 부데소나이드, 크로모글리신산, 페노테롤, 플루니솔라이드, 플루티카손, 이프라트로퓸, 네도크로밀 오르시프레날린, 옥시트로퓸 브로마이드, 레프로테롤, 살부타몰, 살메테롤(알부테롤), 테르부탈린, N-[[2,2-디메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-6-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-일]메틸]-N-하이드록시-아세트아미드, 이들의 에스테르, 염 및/또는 용매화물로부터 선택되는 활성 물질의 배합물을 함유한다.
약제학적 제제의 특히 바람직한 양태는 특히 현탁된 활성 물질로서 살부타몰 설페이트(알부테롤 설페이트)와 함께, 용해된 이프라트로퓸 브로마이드 일수화물을 함유한다.
모든 양태에서, 활성 물질은 치료학적 유효량, 즉 성공적 치료를 제공할 수 있는 양으로 사용된다. 활성 물질의 농도 및 스프레이 분사(jet)당 전달되는 용적은 1회 또는 단지 수회의 스프레이 분사가 해당 활성 물질의 의학적으로 필요한 또는 권장되는 양을 전달하도록 조정된다.
하나의 양태는 현탁된 입자가 계면활성제의 첨가에 의해 안정화되는 제형에 관한 것이다. 이는 입자 크기가 심지어 장기간에 걸쳐서, 예를 들면, 저장 동안에 약제학적으로 안정하고 허용되게 유지된다는 장점을 갖는다. 20㎛ 이하의 입자 크기가 바람직하고, 5 내지 15㎛의 입자 크기가 가장 특히 바람직하고, 가장 바람직하게는 10㎛를 초과하지 않는다. 이들 입자 크기의 장점은 입자가 폐로 깊숙히 침투하기에 충분히 작지만, 교환된 공기와 함께 다시 내뱉어질 정도로 작지는 않다는 점이다.
적합한 계면활성제는 친지성 탄화수소 그룹과 하나 이상의 작용성 친수성 그룹(들)을 갖는 모든 약리학적으로 허용되는 물질을 포함한다. C5-20-지방 알코올, C5-20-지방산, C5-20-지방산 에스테르, 레시틴, 글리세라이드, 프로필렌글리콜에스테르, 폴리옥시에틸렌, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르 및/또는 탄수화물이 특히적합하다. C5-20-지방산, 프로필렌글리콜디에스테르, 및/또는 C5-20-지방산의 트리글리세라이드 및/또는 소르비탄이 바람직하고, C5-20-지방산의 나트륨 또는 칼륨 염, 올레산 및 소르비탄 모노-, 디- 또는 트리올레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 알킬폴리글리코시드, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 세틸피리디늄 클로라이드가 특히 바람직하다.
가장 특히 바람직한 것은 폴리비닐피롤리돈 K25 (Povidone 25R), 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리올레이트 또는 이들 계면활성제의 배합물이다. 본 발명에 따라서 특히 바람직한 것은 상표명 TweenR20 및 TagatRTO V하에 시판되고 수득될 수 있는 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리올레이트이다.
계면활성제는 본 발명에 따른 제형 중에 바람직하게는 0.001 내지 5 % (m/m), 특히 바람직하게는 0.01 내지 3% (m/m)의 농도로 존재한다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 상기 언급한 계면활성제중 하나 이상, 바람직하게는 하나는 0.02 내지 0.2 %(m/m), 바람직하게는 0.05 내지 0.15 % (m/m), 특히 0.1 % (m/m)의 농도로 존재한다.
본 발명의 다른 바람직한 대안적 양태에서, 상기 언급한 계면활성중 하나 이상, 바람직하게는 하나는 0.3 내지 2.5 %(m/m), 바람직하게는 0.4 내지 2 % (m/m), 특히 바람직하게는 0.5 내지 1.5 %(m/m), 보다 바람직하게는 0.75 내지 1.25% (m/m), 특히 1.0 % (m/m)의 농도로 존재한다.
상기 계면활성제의 추가 이점은 이러한 계면활성제가 밸브 윤활제로서 또한 사용될 수 있다는 점이다. 따라서, 한 양태는 상기 계면활성제가 밸브 윤활제로서 첨가되는 제형에 관한 것이다.
다른 양태에서, 용해될 활성 물질(들)의 용해도는 공용매를 첨가하여 증가시킨다. 이는 용해될 활성 물질(들)을 고 농도로 제형화할 수 있다는 이점을 갖는다. 공용매의 첨가는 액체 상이 임계 극성 역치를 초과하지 않도록 해야하는데, 이러한 역치 이상에서는 활성 물질의 현탁된 입자에 상기한 단점중 하나가 발생한다.
적합한 공용매는 약리학적으로 허용되는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 에스테르 또는 물 또는 이들의 혼합물이며, 에탄올이 바람직하다. 제형 전체에 기초하는 공용매의 농도는 0.0001 내지 50 % (m/m), 바람직하게는 0.01 내지 25 % (m/m)일 수 있다. 바람직한 양태에서, 공용매의 농도는 1 내지 20 % (m/m), 바람직하게는 5 내지 15 % (m/m)이다. 가장 특히 바람직한 것은 공용매의 농도가 8 내지 12 % (m/m), 특히 10 % (m/m)인 본 발명에 따른 제형이다.
본 발명의 범주내에서 특정된 농도는 항상 전체 제형의 질량을 기준으로 하는 질량%[% m/m]이다.
다른 양태에서, 다른 통상의 추진제 가스가 HFA 추진제 가스에 첨가된다. 이러한 첨가되는 추진제 가스는, 다른 플루오르화 탄화수소 이외에, 포화 저급 탄화수소, 예를 들면, 프로판, 부탄, 이소부탄 또는 펜탄일 수 있으며, 단 혼합물은 약리학적으로 안전해야 한다.
하나의 양태에서, 안정화제를 제형에 첨가하여, 장기간에 걸친, 예를 들면, 저장 동안의 활성 물질의 약제학적 안정성에 유리한 영향을 준다. 본 발명의 배경하에, 안정화제란 용어는 개개 성분들, 특히 활성 물질 뿐만 아니라, 예를 들면, 2차 반응 또는 분해의 결과로서의 다른 첨가제에 대한 화학적 변화를 방지하거나 지연시켜 약제학적 제제의 내구성 및 가용수명을 연장시키거나 생물학적 오염을 방지하는 물질을 나타낸다. 이러한 의미에서, 바람직한 안정화제는 액체 상의 pH 값에 영향을 주는 물질, 예를 들면, 산 및/또는 이의 염이다. 특히 적합한 산은 염산, 황산, 질산, 인산, 아스코르브산, 시트르산 및 이들의 염이다. 적합한 살균제, 진균제 등의 예로는 벤잘코늄 클로라이드 및 에틸렌디아민 테트라아세테이트가 포함된다. 시트르산이 가장 바람직하다. 상기 언급한 안정화제의 농도는 0.0001 내지 0.02 % (m/m)의 범위, 바람직하게는 0.0005 내지 0.01 % (m/m)의 범위이다. 본 발명에 따라 특히 바람직한 제형은 상기 언급한 안정화제를 0.001 내지 0.008 % (m/m)의 농도로 함유하며, 0.002 내지 0.006 % (m/m), 특히 약 0.004 % (m/m)의 농도가 본 발명에 따라 특히 중요하다.
특히 바람직한 양태는 현탁된 살부타몰 설페이트(알부테롤 설페이트), 용해된 이프라트로퓸 브로마이드, 공용매로서 에탄올 및 안정화제로서 시트르산을 포함한다. 본 발명에 따르는 이들 특히 바람직한 제형은 바람직하게는 활성 물질 살부타몰 설페이트를 0.1 내지 0.3 % (m/m), 특히 바람직하게는 0.15 내지 0.25 % (m/m), 보다 바람직하게는 0.18 내지 0.22 % (m/m)의 농도로 함유한다. 본 발명에 따르는 이들 특히 바람직한 제형은 또한 이프라트로퓸 브로마이드 일수화물을 바람직하게는 0.02 내지 0.05 % (m/m), 특히 바람직하게는 0.03 내지 0.04 % (m/m)의 농도로 함유한다. 특히 바람직한 것은 상기 언급한 농도의 두 활성 물질 살부타몰 설페이트 및 이프라트로퓸 브로마이드 일수화물의 비가 5:1 내지 6:1의 범위, 특히 바람직하게는 5.5:1 내지 5.9:1의 범위인 본 발명에 따른 조성물이다. 상기 농도의 두 활성 물질 살부타몰 설페이트 및 이프라트로퓸 브로마이드 일수화물의 비가 5.60:1 내지 5.85:1의 범위, 특히 5.70:1 내지 5.80:1의 범위인 본 발명에 따른 조성물이 특히 바람직하다.
모든 양태에서, 제형은 정량식 에어로졸용으로 적합한 금속 용기로 옮겨지고, 상기 금속 용기는 적합한 계측 밸브로 밀봉된다. 적합한 금속 용기의 예로는 명목 용적이 17 ml인 스테인레스 강 원-피스(one-piece) 캔(DIN 1.4539)(제조원: Presspart Manufacturing Ltd., Blackburn UK)가 포함된다. 적합한 계측 밸브는 예를 들며, BK 357 또는 BK 361(제조원: Bespak Europe Ltd., King's Lynn, UK)이 포함된다.
본 발명에 따른 정량식 에어로졸은 바람직하게는 그룹 베클로메타손, 부데소나이드, 크로모글리신산, 페노테롤, 플루니솔라이드, 플루티카손, 이프라트로퓸, 네도크로밀, 오르시프레날린, 옥시트로퓸 브로마이드, 레프로테롤, 살부타몰, 살메테롤(알부테롤), 테르부탈린, N-[[2,2-디메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-6-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-일]메틸]-N-하이드록시-아세트아미드, 이들의 에스테르, 염 및/또는 용매화물로부터 선택되는 활성 물질들의 배합물을 함유하는 약제학적 제제를 함유한다.
가장 특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 정량식 에어로졸은 활성 물질 살부타몰 설페이트(알부테롤 설페이트) 및 이프라트로퓸 브로마이드 일수화물을 함유하는 약제학적 제제를 함유한다.
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Claims (24)

  1. 2종 이상의 활성 물질의 배합물과 함께 1종 이상의 계면활성제를 함유하고, 1종 이상의 활성 물질이 용해된 형태로 존재하고 다른 1종 이상의 활성 물질이 현탁된 입자의 형태로 존재함을 특징으로 하는, 추진제로서 플루오르화 탄화수소(HFA)를 갖는 추진제-구동되는 정량식 에어로졸용 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 활성 물질 배합물이 2종의 활성 물질로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 추진제가 TG 134a 및/또는 TG 227임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 공용매를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 공용매가 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 알코올, 약리학적으로 허용되는 에스테르, 물 또는 이들의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  6. 제4항에 있어서, 공용매가 에탄올임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 제4항, 제5항 또는 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 공용매가 전체 제형을 기준으로 하여 0.0001 내지 50 % (m/m)의 농도로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 공용매가 전체 제형을 기준으로 하여 5 내지 15 % (m/m), 바람직하게는 8 내지 12 % (m/m)의 농도로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 안정화제에 의해 안정화됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 안정화제가 하나 이상의 산(들) 및/또는 이의 염(들)을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 제9항에 있어서, 안정화제 또는 안정화제들이 염산, 황산, 질산, 인산, 아스코르브산, 시트르산, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 에틸렌디아민 테트라아세테이트 및/또는 이들의 염을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  12. 제9항에 있어서, 안정화제가 시트르산임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  13. 제9항, 제10항, 제11항 또는 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 전체 제형을 기준으로 하여 0.0001 내지 0.02 % (m/m), 바람직하게는 0.0005 내지 0.01 % (m/m)의 농도로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  14. 제13항에 있어서, 안정화제가 전체 제형을 기준으로 하여 0.0001 내지 0.008 % (m/m), 바람직하게는 0.002 내지 0.006 % (m/m)의 농도로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 계면활성제를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  16. 제15항에 있어서, 계면활성제가 C5-20-지방산의 나트륨 또는 칼륨 염, 올레산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 알킬폴리글리코시드, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 세틸피리디늄 클로라이드 또는 이들의 배합물임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  17. 제15항에 있어서, 계면활성제가 폴리비닐피롤리돈 K25, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노라우레이트 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리올레이트 또는 이들 계면활성제의 배합물임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  18. 제15항, 제16항 또는 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 0.001 내지 5 % (m/m), 바람직하게는 0.01 내지 3 % (m/m)의 농도로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  19. 제18항에 있어서, 계면활성제가 0.02 내지 0.2 % (m/m), 바람직하게는 0.05 내지 0.15 % (m/m)의 농도로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  20. 제18항에 있어서, 계면활성제가 0.3 내지 2.5 %(m/m), 바람직하게는 0.4 내지 2 % (m/m), 특히 바람직하게는 0.5 내지 1.5 %(m/m), 보다 바람직하게는 0.75 내지 1.25% (m/m)의 농도로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 배합물이 항콜린제, β-미메틱(betamimetics), 스테로이드, 포스포디에스테라제 IV 억제제, LTD4-길항제 및 EGFR-키나제 억제제, 항알레르기제, 맥각 알칼로이드 유도체, 트립탄, CGRP 길항제 및 포스포디에스테라제-V 억제제로부터 선택되는 1종 이상의 활성 물질을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 배합물이 베클로메타손, 부데소나이드, 크로모글리신산, 페노테롤, 플루니솔라이드, 플루티카손, 이프라트로퓸, 네도크로밀 오르시프레날린, 옥시트로퓸 브로마이드, 레프로테롤, 살부타몰, 살메테롤(알부테롤), 테르부탈린, N-[[2,2-디메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-6-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-일]메틸]-N-하이드록시-아세트아미드, 이들의 에스테르, 염 및/또는 용매화물을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 배합물로서 살부타몰 설페이트(알부테롤 설페이트) 및 이프라트로퓸 브로마이드 일수화물을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제를 함유하는 정량식 에어로졸.
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