TW200800294A - Pharmaceutical composition for aerosols with two or more active substances and at least one surfactant - Google Patents

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TW200800294A
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Erhard Berkel
Hubert Hoelz
Friedrich Schmidt
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Boehringer Ingelheim Pharma
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200800294 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】. 本發明係關於-種新穎的含至少二或多種活性物質以及 至少一種界面活性劑之用作噴霧劑之經吸入或鼻施用的醫 藥組合物。 【先前技術】 在推進劑驅動之計量吸人器中’活性物f可調配為溶液 或懸浮液。用於計量吸入器之噴霧劑調配物絕大多數以懸 洋液形式提供，尤其在該製劑含有—種以上活性物質的情 況下。僅在有限的範圍内使用溶液調配物。在該等情況 下，調配物通常僅含有一種活性物質。 在懸浮液中，活性物質之化學穩定性通常顯著比在溶液 中高。另外，活性物質在懸浮液中可比在溶液中濃，其意 謂用懸浮液調配物可獲得更高劑量。 在懸浮液調配物中，主要缺陷為懸浮粒子隨時間（例 如，在儲存時）積聚形成更穩定或次穩定的更大的聚集體 或疏鬆片狀物，或其沉降或漂浮，或在更糟糕的情況下展 現粒子生長，從而嚴重影響產品的醫藥品質。所形成之粒 子之大小或粒子生長之速率受液相之溶液特徵影響。因 此，儲存過程中水份之滲透或（例如）因添加辅溶劑所致之 極性之有意增加可對醫藥終端產品的品質產生極壞影響， 尤其在懸浮粒子具有極性結構元件的情況下。藉由添加界 面活性劑，有可能藉由降低水份及/或粒子生長之有宝影 響且使懸浮粒子能夠保持於懸浮液中更久而達成懸浮液之 117410.doc 200800294 物理穩定。 溶液調配物當然不受諸如沉降或絮凝之分離過程中粒子 大小增加之問題的影響。然而，在此情況下，化學分解過 程為嚴重風險。另一缺點在於成分之有限之溶解度會阻礙 高劑量投藥。在過去已證明尤其合適之溶劑包括氯氟碳化 物TG 11 (三氣氟甲烷）、TG 12(二氯二氟甲烷）及TG 114(二 氯四氟乙烧）。藉由添加輔溶劑，有可能增加成分之溶解 度。同時，在溶液調配物中，通常須採用其他措施來使溶 解之組份在化學上穩定。 远今使用之推進劑氣體通常為CFC，諸如上述TG 11。 然而，因CFC與臭氧層之破壞相關聯，所以其製造及使用 正逐步取消。希望藉由使用較不損壞臭氧層且亦具有完全 不同的溶解特徵的特定氟化烴（HFA)替代CFC。毒物學概 況及諸如蒸汽壓之物理化學特性（例如）確定何者hfa適合 用於計量喷霧劑。當前，最有前途的實例為TG 13乜 (1，1，2,2-四氣乙烧）及TG 227 氟丙烷）。 就經吸入治療而言，含二或多種活性物質組份之喷霧劑 調配物可為所要的。活性物質以必需之濃度均勻調配為溶 液或均勻調配為懸浮液，該溶液或該懸浮液通常牵涉到關 於個別活性物質之可達成之濃度之化學穩定性的問題。當 活性物質中之一種不能懸浮或在該類懸浮液調配物中不穩 定時或當料物質中之—種在化學上不穩定或將不溶解二 溶液調配物中時，尤其當將舰用作推進_，出現主要 問題。 117410.doc 200800294 因此丄本發明之—目標在於開發含二或多種活性物質以 至>-種界面活性社料計量切劑之調配物 服上述缺點。 凡 【發明内容】 7人驚If地，現已發現二或多種活性物質可與至少一種 界面活性劑一起並列調配為於—種調配物中之溶液及懸浮 液且該調配物具有改良之特性。 本發明係關於-種含作為推進劑氣體之敦化煙（尤其tg 134a及/或TG 227)之呈穩定噴霧劑調配物形式之醫藥製 劑，其由二或多種活性物質組成，其中至少一種活性物質 調配為溶液且至少-種活性物質調配為懸浮液，且此外該 調配物含有至少一種界面活性劑以改良該調配物之特性。 根據本發明之醫藥製劑係用於經吸入治療（尤其）口腔及咽 腔及氣管之疾病，例如哮喘疾病及C〇pD。 本發明進一步係關於含有根據本發明之醫藥製劑之計量 喷霧劑。. 【實施方式】 在一實施例中’二或多種活性物質與至少一種界面活性 劑之醫學適用組合係用於藉由吸入或經鼻途徑投藥。 所使用之醫藥活性物質、物質調配物或物質之混合物可 為任何可吸入之化合物，諸如可吸入之巨分子，如EP 1 003 478所揭示。較佳地，經吸入服用之物質、物質調配 物或物質之混合物係用於治療呼吸道疾病。 在此情況下’尤其較佳為選自以下各物之醫藥組合物： 117410.doc 200800294 抗膽鹼能劑、β模擬劑、類固醇、磷酸二酯酶ιν抑制劑、 LTD4-拮抗劑及EGFR-激酶抑制劑、抗過敏劑、麥角生物 鹼衍生物、三甲基丁烷、CGRP拮抗劑、磷酸二酯酶-V抑 制劑，及該類型之活性物質之組合，例如β模擬劑加抗膽 鹼能劑或β模擬劑加抗過敏劑。在組合之情況下，至少一 種活性物質含有化學結合水。含抗膽鹼能劑之活性物質較 佳作為單製劑使用或以組合製劑之形式使用。
以下為活性成分或其鹽之特定實例： 所使用之抗膽驗能劑較佳係選自：噻托溴銨（ti〇tr〇piuin bromide)、氧托〉臭錢（oxitropium bromide)、I 托漠銨 (flutr〇pium br〇mide)、異丙托溴銨（ipratr〇pium br〇mide)、 醣比略鹽、曲司氯銨（troSpiuni chloride)、托特羅定 (tolter〇dine)、曱溴托品醇2,2•二苯基丙酸酯、甲溴茛菪品 鹼2,2-二苯基丙酸酯、甲溴茛菪品鹼2_氟_2,2_二苯基乙酸 酉曰、甲溴托品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯、甲溴托品醇 3,3，4,4’-四氟二苯乙醇酸酯、甲溴茛菪品鹼3,3，，4,4，_四氟 一本乙醇酸酯、曱溴托品醇4,4，_二氟二苯乙醇酸酯、甲溴 =菪品鹼4,4，_二氟二苯乙醇酸酯、甲溴托品醇3,3，·二氟二 苯乙醇酸_、甲κ菪品驗3,3，·二氟二笨乙醇酸自旨、甲漠 =品醇4基务9.甲酸醋、甲漠托品醇9氟H甲酸 酯、甲溴茛菪品鹼9’基-苐冬甲酸酯、甲溴茛碧品鹼^ 氣甲義、甲演托品醇9m9_甲㈣、甲填尹 碧t驗”基第酸醋、甲演環丙基托品驗二笨乙醇 H甲漠環丙基托品驗2,2·二苯基丙酸酯、甲溪環丙基 117410.doc 200800294 托品鹼9-羥基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯、甲溴環丙基托品鹼 二苯乙醇酸酯、甲溴環丙基托品鹼2,2-二苯基丙酸酯、甲 溴環丙基托品鹼9-羥基-二苯幷哌喃-9-曱酸酯、曱溴環丙 基托品鹼9-甲基-苐-9-甲酸酯、甲溴環丙基托品鹼9-甲基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯、甲溴環丙基托品鹼9-羥基-苐-9-甲 … 酸酯、甲溴環丙基托品鹼4,4’-二氟二苯乙醇酸曱酯、曱溴 • 托品醇9-羥基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯、曱溴茛菪品鹼9-羥 基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯、甲溴托品醇9-甲基-二苯幷哌喃-® 9-甲酸酯、甲溴茛菪品鹼9-甲基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯、 甲溴托品醇9-乙基-二苯幷哌喃-9-曱酸酯、曱溴托品醇9-二氟曱基-二苯幷哌喃-9-曱酸酯及曱溴茛菪品鹼9-羥基曱 基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯，其視情況呈其外消旋體、對映 異構體或非對映體形式及視情況呈其溶劑合物及/或水合 物形式。 可使用之β模擬劑較佳係選自：沙丁胺醇（albuterol)、班 ^ 布特羅（bambuterol)、比托特羅（bitolterol)、漠沙特羅 (broxaterol)、卡布特羅（carbuterol)、克倫特羅 (clenbuterol)、非諾特羅（fenoterol)、福莫特羅（formoterol)、 海索那林（hexoprenaline)、異丁特羅（ibuterol)、因達卡特羅 (indacaterol)、異他林（isoetharine)、異丙腎上腺素 - (isoprenaline)、左沙 丁胺醇（levosalbutamol)、馬布特羅 e (mabuterol)、美盧群（meluadrine)、異丙喘寧 (metaproterenol)、奥西那林（orciprenaline)、°比布特羅 (pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol)、茶丙喘寧（reproterol)、 117410.doc -10- 200800294 利米特羅（rimiterol)、利托君（rhodrine)、沙美特羅 (salmeterol)、沙甲胺醇（saimefamol)、索特諾（s〇teren〇t)、硫 磺特羅（sulphonterol)、噻拉米特（tiaramide)、特布他林 (terbutaline)、土布特羅〇〇111131^1*〇1)、€1^_1035、1101〇1- 81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-經基-2·(4-經基-3_ 經基甲基-苯 基）-乙胺基]-己氧基}-丁基）-苯績醯胺、5-[2-(5,6-二乙基_ 一虱知-2 -基胺基）-1-經基-乙基]-8 -經基_]^_喧琳-2-酮、4_ 經基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]績醯基}乙基卜胺 基}乙基]_2(3H)_苯幷嗟β坐酮、1·(2_氣-4-經基苯基）-2_[4-(1-苯幷咪唑基）-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、曱氧基 苄基-胺基）-4-羥基苯基]-2_[4-(1-苯幷咪唑基）-2-曱基-2-丁 基胺基]乙醇、1-[2Η-5_羥基_3_側氧基-4H-1，4-苯幷噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基胺基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙 醇、1-[2H_5-經基-3-側氧基_4H-1，4-苯幷喔嗪-8-基]_2-[3_ (4 -曱氧基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、i-[2H-5-經基- 3-侧氧基-4H-1，4-苯幷噁嗓-8-基]-2-[3_(4-正丁氧基苯基）-2-曱基-2-丙胺基]乙醇、1_[2Η-5-羥基-3_側氧基-4H-1，4-苯幷 σ惡嗓-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基）-i，2,4-三唾-3-基]-2 -甲 基-2-丁基胺基}乙醇、5-經基- 8-(1-經基-2-異丙基胺基丁 基）-2Η-1，4-苯幷σ惡噃-3-(4H)_酮、1_(4_胺基-3-氯_5_三氟曱 基苯基）-2-第三丁基胺基）乙醇及1-(4-乙氧基魏基胺基_3-鼠基-5-默苯基）-2-(第三丁基胺基）乙醇，其視情況呈其外 消旋體、對映異構體或非對映體形式及視情況呈其藥理學 上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 117410.doc 200800294 可使用之類固醇較佳係選自：潑尼松龍（prednis〇1〇ne)、 潑尼权（prednisone)、布替可特丙酸醋（butix〇c〇rtpr〇pi〇nate)、 RPR 106541 、氟尼縮松（nunis〇Hde)、倍氯米松 (beclomethasone)、曲安西龍（triamcin〇1〇ne)、布地奈德 (budesonide)、氟替卡松（fluticas〇ne)、莫美他松 (mometasone)、環索奈德（cicles〇nide)、羅氟奈德 (rofleponide)、ST-126、地塞米松（dexamethasone)、6α，9α_ 二氟_17α_[(2·呋喃基羰基）氧基]β11卜羥基-16α-甲基_3-側 氧基·雄固-1，4-二烯_17β-碳硫磺酸（8)_氟甲酯、6α，9α-二 氟-11 β_羥基-16α-曱基-3-側氧基-17α-丙醯氧基-雄固_1，4-一烯-17β-碳硫績酸（S)-(2-側氧基-四氫-吱喃-3S-基）酯及埃 替潑諾-二氯乙酸酉旨（etiprednol_dichloroacetate)(BNP-166)，其視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映體形 式及視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物形 式。 可使用之PDE IV抑制劑較佳係選自··埃潑法林 (enprofyllin)、茶鹼（theophyllin)、羅氣司特（roflumilast)、 阿利氟（ariflo)(西洛司特（cilomilast))、CP-325,366、 BY343、D_4396 (Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、 Ν·(3,5-二氣-1-側氧基-吡啶-4-基）-4-二氟曱氧基-3-環丙基 甲氧基苄醯胺、NCS-613、普馬汾汀（pumafentine)、（-)p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-l，2,3,4,4a，10b_ 六氫-8-甲氧基-2-甲基苯幷[s][l，6]喑啶-6-基]-N，N-二異丙基苄醯胺、（R)_ (+)-1-(4-溴苄基）-4-[(3-環戊基氧基）-4-甲氧基苯基]-2·-比咯 117410.doc -12- 200800294 σ定酮、3-(環戊基氧基-4-甲氧基苯基）小(4_n，-[N-2-氰基_s_ 曱基-異疏脲基]节基比咯啶_、順卜氰基_4-(3-環戍基 氧基-4-甲氧基苯基）環己烷羧酸]、2_甲氧羰基_4_氰基一 4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己烷、順[4_ 氰基-4_(3_環丙基-甲氧基二氟甲氧基苯基）環己烷 醇]、（R)-(+)[4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）亞，比咯啶 基]乙酸-乙酯、（SH-H4_(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）亞 口比咯啶-2-基]乙酸乙酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、 PD-168787、T-440、T-2585、阿羅法林（arofyiiin)、阿替佐 姆（&以〇^111)、¥-11294八、（：1-1018、〇〇(：-801、€〇(：_ 3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-環戊基-5,6-二 氫-7-乙基-3-(2-嗟吩基）-9H-呢嗤幷[3,4-c]-l，2,4-三嗤幷 [4,3*^]111比°定及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基）-911-吡唑幷[3,4<]-1，2,4-三唑幷[4,3-&]吡啶，其視情況呈其外 消旋體、對映異構體或非對映體形式及視情況呈其藥理學 上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。 可使用之LTD4-拮抗劑較佳係選自孟魯司特 (numtelukast)、l」(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙烯基） 苯基）-3-(2-(2-羥基-2-丙基）苯基）硫基）曱基環丙烷-乙酸、 1-(((1(化)-3(3-(2-(2,3-二氯嗟吩幷[3,2-七]旅唆-5-基）-(£)-乙 烯基）苯基）-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫基）_曱 基）環丙烧-乙酸、普命司特（pranlukast)、紮魯司特 (zafidukast)、〇[〇(4-第三丁基-2·噻唑基）-5-苯幷呋喃 基]氧基甲基]苯基]乙酸、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、 117410.doc -13- 200800294 MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707 及 L- 733321，其視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映體 形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽形式及視情 況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物形式。 可使用之EGFR-激酶抑制劑較佳係選自西妥昔單抗 (cetuximab)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、abX-EGF、Mab ICR-62、4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]嗎福啉-4_ 基）β1_ 侧氧基-2-丁稀-1-基]-胺基}_ 7-環丙基甲氧基-啥嗤淋、4_ [(R)-(l_苯基-乙基）胺基]_6_{[4-(嗎福啉_4·基侧氧基 丁烯-1-基]-胺基}-7-環戊基氧基-喹唑啉、4_[(3_氯氟-苯 基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎福啉_4-基）-1·側氧 基·2-丁烯-1-基]胺基卜7_[〇(四氫呋喃基）氧基]-喹唑 琳、4_[(3-氯·4_氟-苯基）胺基]_6-[2_((S)-6-甲基_2_側氧基_ 嗎福琳-4-基）_乙氧基]·7-甲氧基·喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯 基）胺基]-6-({4-[Ν-(2-甲氧基-乙基）_Ν-曱基·胺基]-1-側氧 基-2-丁稀_1_基}胺基）_7_環丙基甲氧基_啥嗤琳、 苯基乙基）胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基）-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁浠- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-噎嗤琳、4· [(3氣_4 -氣本基）胺基]-6-( {4-[Ν·(2-曱氧基-乙基曱基_ 胺基]-1-侧氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環戊基氧基-喹唑 琳、4_[(3-氣-4-氟苯基）胺基]·6-{[4-(Ν，Ν-二曱基胺基）小 側氧基-2-丁稀-1-基]胺基} - 7-[(R)-(四氫β夫喃-2 -基）甲氧 基l·啥嗤啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基_ 乙氧基）-啥唾琳、4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-(4-經基-苯 117410.doc -14- 200800294 基比咯幷[2,3_d]嘧啶、3_氰基_4_[(3•氯_4_氟苯基）胺 基]_6·{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）小側氧基丁稀小基]胺基卜 7-乙氧基-喹啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_{[4_(以)_6_ 甲基-2-側氧基-嗎福琳_4-基）-1_側氧基_2_ 丁稀基]胺基卜 7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯氟苯基）胺基]_6-{[4-(嗎福 琳-4-基）_1_側乳基_2_ 丁稀-1-基]-胺基}_7„[(四氫咬喃_2_基） 甲氧基]-喹唑啉、4-[(3_乙炔基_苯基）胺基]_6_{[4_(5,5_二 甲基-2-侧氧基-嗎福琳_4-基）_ 1-側氧基丁烯_ 1 _基]胺基卜 喹唑啉、4-[(3-氣-4_氟-苯基）胺基]-6-{2_[4_(2_側氧基_嗎福 琳-4_基哌啶小基]_乙氧基}_7_甲氧基_喧唑啉、4_[(3_氣_ 4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-胺基-環己-1-基氧基）_7_甲氧基_ 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺 基-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎福啉-4-基）羰基]-哌啶基-氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(哌啶_ 3- 基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6-[1-(2-乙醯胺基-乙基）-π辰咬-4_基氧基]_7_甲氧基_喹唑琳、 4- [(3-氯-4-氟-苯基）胺基；|-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-乙氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_{反_4_[(嗎福啉 基）羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(哌啶-丨—基）羰基哌啶_4_基氧基卜 7-甲氧基-啥唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(順_4_{Ν-[(嗎福琳-4-基）裁基]甲基_胺基卜環己基氧基）-7_甲氧 117410.doc ，15- 200800294 基-喹峻啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-乙烷磺醯基 胺基-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-啥唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶_4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙 氧基）-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-曱氧基_ 乙醯基）-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基]_7_甲氧基_ 啥嗤琳、4-[(3-氯-4-1-苯基）胺基]_6-〇ι^_4·{Ν-[(π辰咬小 基）羰基；1-Ν-曱基-胺基卜環己-；μ基氧基）_7_甲氧基-喹唑 琳、4-[(3-氯-4-氟_苯基）胺基]_6-{順-4-[(嗎福琳_4_基）幾基 胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-啥嗅淋、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-{ 1-[2-(2-侧氧基吼洛。定-1-基）乙基]-旅咬·4_基 氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、‘[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-乙 醯基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯 基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]_6-(1_甲烧石黃醯基-旅唆_4_基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌 啶-4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-本基）胺基]-6-{1-[(嗎福琳-4-基）魏基]-派咬-4-基氧基}-7_ 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基）羰基]_哌啶基氧基}-7_曱氧基_喹 σ圭琳、4-[(3 -氟-4-氟-苯基）胺基]·6-(ι_乙基-旅淀·4·基氧 基）-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-甲烷磺醯基甲基-胺基）_環己基氧基甲氧基_喧 σ坐淋、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基曱 117410.doc -16- 200800294 基-胺基）-J哀己_ 1 _基氧基]-7-曱氧基-啥嗤琳、4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-(反_4-甲胺基-環己基氧基）_7_曱氧基_ 口圭嗤琳、4 -[(3 -氯-4-氟-本基）胺基][反-4 -(N-甲烧石夤酿 基甲基-胺基）-環己-1-基氧基p7_曱氧基_喹唑啉、4·[(3_ 氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-二甲基胺基_環己a —基氧基 7-甲氧基-喹唑啉、‘[(3-氯_4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_{N_ [(嗎福啉-4-基）羰基]甲基-胺基環己小基氧基）_7_甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯苯基）胺基]_6_[2_(2,2-二甲基_6_ 側氧基-嗎福啉-4-基）-乙氧基]四氫呋喃_2_基）甲氧 基]-喹唑啉、4-[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]_6_(1_甲烷磺醯基_ 哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺 基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉及4_[(3_氯_ 4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲氧基乙基）羰基]_哌啶_4_基氧 基W-甲氧基·七n其視情況呈其外消旋體、對映異構 體或非對映體形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成 鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。 該等化合物可能能夠形成的與藥理學上可接受之酸所形 成的酸加成鹽意謂（例如）選自以下各物之鹽：鹽酸鹽、說 漠酸鹽、、氫㈣鹽、硫酸氫鹽、填酸氫鹽、甲烧石黃酸氣 鹽、硝酸氫鹽、順丁烯-酿_翁 夕说h 埽一％虱鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫 鹽、擰檬酸氫鹽、反丁檢-缺# _ 烯一駚虱鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫 鹽、琥珀酸氫鹽及對甲焚且办γ 了 Τ本石買酸虱鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴 酸鹽、硫酸氫鹽、碌酸*臨 •飞疏、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸 氫鹽。 117410.doc 17- 200800294 抗過敏劑之實例為：色甘 .納奈多羅米（nedocromil)。 麥角生驗之實例兔· — # 、例為·一虱麥角胺、麥角胺。 適合吸入之物暂夕眷^ a t # 、實例匕括樂物、藥物調配物及含上述 活性物質之混合物，s *疏η ^ 物及其鹽及酯及該等活性物質、鹽及酯 之組合。 上述活I·生物貝之何者在根據本發明之製劑中調配為溶液 且何者調配為懸浮液視活性物質之特定組合而定且可由溶
液與懸浮液實驗相對快速地確定。 在一較佳實施例中，將—或多種下列活性物質懸浮：布 地奈德、色甘酸、奈多羅米、茶丙喘寧及/或沙丁胺醇 (salbutamol)(沙丁胺醇（albuter〇1))或衍生自該等化合物之 酯、鹽及/或溶劑合物，且將一或多種下列物質溶解：倍 氯米松、非諾特羅、異丙托溴銨、奥西那林及/或氧托溴 銨、N-[[2,2_二曱基-4-(2-側氧基_2H_吡啶-1-基）_6_三氟曱 基-2H-1-笨幷旅喃-3-基]甲基]-N-經基-乙醯胺或衍生自該 等化合物之酯、鹽及/或溶劑合物。以含有兩種不同活性 物質之實施例為較佳。 較佳地’醫藥製劑含有選自以下各物之活性物質之組 合：倍氯米松、布地奈德、色甘酸、非諾特羅、貌尼縮 松、氟替卡松、異丙托銨、奈多羅米奥西那林（ned〇cr〇mil orciprenaline)、氧托溴銨、茶丙喘甯、沙丁胺醇 (salbutamol)、沙美特羅（沙丁胺醇（albuterol))、特布他 林、N-[[2,2-二曱基-4-(2-側氧基_2H-吡啶-1-基三氣甲 基-2H-1 -苯幷。底喃-3 -基]曱基]-N·經基-乙酿胺、其g旨、_ 117410.doc -18- 200800294 及/或溶劑合物。 醫藥製劑之一尤其較佳之實施例含有溶解之異丙托溴銨 單水合物，尤其與作為懸浮活性物質之硫酸沙丁胺醇 (salbutamol sulphate)(硫酸沙 丁胺醇（albuterol sulphate))組 合0 在所有實施例中，活性物質係以治療有效量，亦即以可 提供成功治療之量使用。調整活性物質之濃度及每次喷射 所傳送之體積以使一次或僅幾次喷射傳送醫藥上所必需或 推薦之量的所討論之活性物質。 一實施例係關於調配物，其中懸浮粒子藉由添加界面活 性劑而穩定。其具有之優點在於即使經較長時期（例如， 儲存期間），粒徑仍保持醫藥學上穩定且可接受。以至多 20 μηι之粒徑為較佳，而5卜爪與丨，μηι之間的粒徑尤其最佳 且最佳不超過10 μιη。該等粒徑之優點在於粒子足夠小以 滲透深入至肺，但*料至與交換之空氣―起再次呼出。 合適界面活性劑包括所有具有親脂烴基及一或多個親水 官能基之藥理學上可接受之物質。尤其合適者為CW脂 肪醉、cw脂肪酸、C52〇.脂肪酸醋、印碟脂、甘油醋、丙 二醇酉旨、聚氧乙烯、聚山犁醒匕 、 卞山木、脫水山梨醇酯及/或烴。 車父佳為C5 w脂肪酸、c 匕H七綠 C5·21^曰肪酸之丙二醇二酯及/或甘油 二酯及/或脫水山梨醇酯，而尤 SS ^ ^ ^ ^ ^ 仏為C5-2(r^肪酸之鈉 鹽或鉀鹽、油酸及脫水山梨 — 旰早一或三油酸酯、聚乙嫌 吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚 V乙烯 乳G埽脫水山梨醇酯、 甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸 取乳丙烯脂肪酸酯、聚氧乙 117410.doc •19- 200800294 烯t氧丙烯肷段共聚物、烧基多醣苷、氯化苄烧銨及/或 氯化十六烷基吡啶。 尤其最佳為聚乙烯吡咯啶酮K25 (Povidone 20)、聚氧 乙烯20脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯 或该等界面活性劑之組合。根據本發明之尤其較佳者為聚 氧乙烯-20-脫水山梨醇單月桂酸酯及聚氧乙烯甘油三油酸 酯，其為市售的且可以商標名稱Tween(D2〇& Tagat@ τ〇 V 獲得。
該等界面活性劑較佳以〇.〇〇1%至5% (m/m)，尤其較佳 〇·〇1%至3% (m/m)之濃度存在於根據本發明之調配物中。 在本發明之一尤其較佳實施例中，上述界面活性劑中之 一或多種、較佳-種係以隱％纽2% (m/m)、較佳〇·㈣ 至0.15% (m/m)、尤其〇_i% (m/m)之濃度存在。 在本發明之另一較佳替代實施例中，上述界面活性劑中 之一或多種、較佳-種係以〇.3%至25% (m/m)、較佳〇4〇/。 至2% (m/m)、尤其較佳〇.5%至1 5% (m/m)、更佳至0 1.25% (m/m)、尤其ΐ·〇% (m/m)之濃度存在。 該等界面活性劑之另一優點在於其亦可用作閥門潤滑 劑。因此…實施例係關於其中添加作為閥門潤滑劑之該 等界面活性劑的調配物。 在另-實施例中’待溶解之活性物f之溶解度因添加辅 溶劑而增加。其具有之優點在於待溶解之活性物質可以更 高濃度調配。辅溶劑之添加必須不使液相超過臨界極性臨 限值’超過該值，則上述缺財之—者發生於活性物質之 117410.doc •20- 200800294 懸浮粒子。 合適輔溶劑為藥理學上可接受之醇（諸如乙醇）、酯或水 或其混合物，以乙醇為較佳。以調配物之總體計，辅溶劑 之濃度可為0.0001%至50% (m/m)，較佳為0.01%至25% (m/m)。在一較佳實施例中，輔溶劑之濃度為1%至2〇0/〇 (m/m)、較佳為5%至15¼ (m/m)。尤其最佳為辅溶劑之濃 度為8%至I2% (m/m)，尤其ι〇〇/❹（m/m)之根據本發明之彼 等調配物。 本發明之範疇内所規定之濃度總以基於調配物總體之質 置之質量百分率計[% m/m]。 在另一實施例中，將其他常用推進劑氣體添加至HFA推 進劑氣體中。除其他氟化烴以外，該等所添加之推進劑氣 體可為諸如丙烷、丁烷、異丁烷或戊烷之飽和低碳烴，其 限制條件為該混合物為藥理學上安全的。 在一實施例中，將穩定劑添加至調配物中，即使經較長 時期（例如，儲存期間），其亦有利地影響活性物質之醫藥 穩定性。在本發明之上下文中，術語穩定劑表示藉由防止 或延遲個別成分，尤其活性物質以及其他添加劑（例如）因 第二反應或分解所致之化學變化或防止生物污染來延長醫 藥製劑之耐久性及有效期的物質。在此意義下，較佳穩定 劑為彼等影響液相之pH值之穩定劑，諸如酸及/或其鹽。 尤其合適之酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、抗壞血酸、摔 檬酸及其鹽。合適殺菌劑、殺真菌劑等之實例包括氯化苄 烷銨及乙二胺四乙酸鹽。以檸檬酸為最佳。上述穩定劑之 H7410.doc -21- 200800294 濃度較佳在0.0001%至0·02% (m/m)範圍内，較佳在 0.0005%至〇·01% (m/m)範圍内。根據本發明之尤其較佳調 配物含有濃度為0.001%至0 008% (m/m)之上述穩定劑，而 根據本發明 0.002% 至 0.006% (m/m)、尤其約 0.004% (m/m) 之含量尤其重要。 尤其較佳之實施例包含懸浮硫酸沙丁胺醇（salbutam〇1 sulphate)(硫酸沙 丁胺醇（aibuterol sulphate))，溶解之異丙 托演銨，作為辅溶劑之乙醇及作為穩定劑之擰檬酸。該等 根據本發明之尤其較佳調配物較佳含有濃度為〇 . i G/。至0.3 % (m/m) ’尤其較佳為〇. 1 5%至0.25% (m/m)，更佳為〇· 18%至 0.22% (m/m)的活性物質硫酸沙丁胺醇。該等根據本發明 之尤其較佳調配物亦含有濃度較佳為0.02%至〇 〇5〇/〇 (m/m)，尤其較佳為0·03%至ο·"% (m/m)的異丙托溴銨單 水合物。尤其較佳為彼等根據本發明之組合物，其中兩種 活性物質硫酸沙丁胺醇與異丙托溴銨單水合物之上述濃度 的比率在5:1至6:1之範圍内，尤其較佳在5.5:1至5.9:1之範 圍内。尤其較佳為兩種活性物質硫酸沙丁胺醇與異丙托溴 銨單水合物之濃度的比率在5.60:1至5.85:1之範圍内，尤其 在5.70:1至5.80:1之範圍内之根據本發明組合物。 在所有實施例中，將調配物轉移至用於計量喷霧劑之合 適金屬容器中：將金屬容器用合適計量閥門密封。合適金 屬谷器之實例包括由Presspart Manufacturing Ltd.， Blackburn UK製造之不鏽剛單體罐（DIN 1.4539)，其中標 稱體積為17 ml。合適計量閥門包括（例如）由Bespak Europe 117410.doc -22- 200800294
Ltd·，King，s Lyirn，UK 製造之 ΒΚ 357 或 ΒΚ 361。 根據本發明之計量喷霧劑較佳含有包含選自下列群之活 性物質之組合的醫藥製劑：倍氯米松、布地奈德、色甘 酸、非諾特羅、氟尼縮松、氟替卡松、異丙托銨、奈多羅 米奥西那林（nedocromil orciprenaline)、氧托溴銨、茶丙喘 甯、沙丁胺醇（salbutamol)、沙美特羅（沙丁胺醇 (albuterol))、特布他林、N_[[2,2_二甲基-4-(2-側氧基 _2Ή- 口比啶-1-基）_6_三氟甲基-2Η-1-苯幷哌喃-3-基]甲基]·仏經 基-乙酸胺、其|旨、鹽及/或溶劑合物。 尤其最佳地，根據本發明之計量喷霧劑含有包含活性物 質硫酸沙丁胺醇（salbutamol sulphate)(硫酸沙丁胺醇 (salbutamol suiphate))及異丙托溴銨單水合物之組合的醫 藥製劑。 實例 實例1 : 組份 ---— 每容器之質量 fgl 濃度 rn/riil 1流酸沙丁胺ΙΪ ~~ -- _JLa.1_ 0.0312 I /\M置置里/麗置1J 〇 210 異丙托澡叙單水合物 ^4ι "7 一 --—圓____ 0.0055 \I JL \J 0.037 純乙醇 -- 1.4824 10 000 梨醇桂酸酯 0.0741 a \j •Xjxjyj 0 500 無水檸才ίϊί S'--=Ι：Ζ1^ ~ 0 0006 V/ · w \J \J 0 004 ι，ι，ι，2 四鼠乙燒(hfa 13.2302 89.249 ~——_ 14.8240 100.000
117410.doc •23- 200800294 實例2 :
組份 每容器之質量 isl 濃度 [0X> m/m| 硫酸沙丁胺醇 0.0312 0.211 異丙托溴銨單水合物 0.0055 0.037 純乙醇 1.4818 10.000 聚氧化乙烯-20-脫水山梨醇單月桂酸酯 0.1482 1.000 無水檸檬酸 0.0006 0.004 1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a) 13.1508 88.749 總計 14.81800 100.000 實例3 : 組份 每容器之質量 isl 濃度 [% m/m] 硫酸沙丁胺醇 0.0312 0.211 異丙托溴銨單水合物 0.0055 0.037 純乙醇 1.4805 10.000 聚氧化乙烯-20-脫水山梨醇單月桂酸酯 0.2961 2.000 無水檸檬酸 0.0006 0.004 1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a) 12.9912 87.748 總計 14.8050 100.000 實例4 : 組份 每容器之質量 isl 濃度 [❶/〇 m/ml 硫酸沙丁胺醇 0.0312 0.185 異丙托溴銨單水合物 0.0055 0.032 純乙醇 1.6874 10.000 聚氧化乙烯-20-脫水山梨醇單月桂酸酯 0.0844 0.500 無水擰檬酸 0.0007 0.004 1，1，1，2,3，3，3 -七氟丙烷(HFA 227) 15.0649 89.279 總計 16.87400 100.000
117410.doc -24- 200800294 實例5 : 沙〜 異丙托漠敍早水合物 醇 二 無水檸檬酸 ~----"lX3l,2,3?333--fc C^ShfaT997) 1 悤言子 ' ' Μ ^031^ ^005? Τβ85ί ^〇J68? ,0^007^ 14361^ 16^85300- 88.778 100.000 ❿ 實例6 : 組份 硫酸沙丁胺醇 異丙托溴銨單水合物 化乙烯-20_脫水醇單月桂酸酯 無水擰檬酸 丄l，l，2,3,3,3_々t^^(HFA 227) 總計 0.0312 1.6810 0.3362 0.0007 14.7555 16.81000 濃度 1% m/ml 0.186 10.000 2.000 0.004 87.778 100.000 實例7 :
117410.doc -25- 200800294 實例8 : 組份 每 —-1§] 0 ΓηΤ^Γ—__ 濃度 『％ m/ml 異丙托鱼爸單水合物 P I 二 m 二 ------- ----—---- -- Ο.ΟγκΓ^^ 0.211 純乙醇 — " - -- 1.4rT^^ 0.037 三油酸酯 Η --~ 0.1_ 10.000 —--^ij〇2 0 0〇fw------- L000 乙烷(HFA134a) —^ —— 0.004 |總計_ 88.749 ---^^U〇 100.000
實例9 : ~Έ^ -— 量 濃度 f% m/ml 異丙托 >臭銨單水合物 --- 0 0 , 0.211 純乙醇 --- 1.4Rrvc^ 0.037 ίκ氧乙稀甘油三油酸酉旨 ---_LlZ〇US 10.000 無水擰檬酸 —--—丄 ο.οοπέ^^— 2.000 乙烷(HFA 134a) --^l^U〇 12.9〇V^^^^ 0.004 總計 87.748 100.000 實例10 : 組份 每容器 濃度 硫酸沙丁胺醇 m/ml 異丙托溴銨單水合物 〇·〇0^^- 0.185 純乙醇 --- 1.687^^^- 0.032 聚氧乙浠甘油三油酸酉旨 - 0.084^^^- 10.000 無水擰檬酸 - 〇.〇OfvT^— 0.500 iij^，2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227) -- 1 — 0.004 總計 16.874n7^ 89.279 100.000 117410.doc -26- 200800294
實例11 : 組份 每容器之質量 濃度 『％ m/ml 硫酸沙丁胺醇 0.0312 0.185 異丙托溴銨單水合物 0.0055 0.032 純乙醇 1.6853 10.000 聚氧乙稀甘油三油酸酯 0.1685 1.000 無水檸檬酸 0.0007 0.004 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷(1^八227) 14.9618 88.778 總計 16.85300 100.000 實例12 : 組份 每容器之質量 i2l 濃度 [% m/ml 硫酸沙丁胺醇 0.0312 0.186 異丙托溴銨單水合物 0.0055 0.032 純乙醇 1.6810 10.000 聚氧乙烯甘油三油酸酯 0.3362 2.000 無水檸檬酸 0.0007 0.004 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227) 14.7555 87.778 總計 16.81000 100.000
117410.doc 27-

Claims (1)

  1. 200800294 十、申請專利範圍： !· 一種具有氟化烴（腿）作為推進劑之用作推進劑驅動之 計量噴霧劑的醫藥製劑，其含有二或多種活性物質之組 合且其特徵在於至少-種活性物質係以溶解形式存在且 至少—種其他活性物質係以懸浮粒子形式連同至少一種 界面活性劑一起存在。 2. 如請求们之醫藥製劑’其特徵在於該活性物質組合係 由兩種活性物質組成。 3. 如請求項之醫藥製劑，其特徵在於該推^為^ 134a及 /或 tg 227。 4. 如晴求項1或2之醫藥製劑’其特徵在於該製劑含有辅溶 劑0 5.如請求項4之醫藥製冑，其特徵在於該辅溶劑含有一或 多種藥理學上可接受之醇、藥理學上可接受之酯、水或 其混合物。
    如請求項4之醫藥製劑，其特徵在於該辅溶劑為乙醇。 如請求項4之醫藥製劑’其特徵在於以該調配物總體 計，該辅溶劑係以0,0001%至5〇%(m/m)之濃度存在。 如《月求項7之西藥製劑，其特徵在於以該調配物總體 計，該辅溶劑係以5%至15% (m/m)、較佳8%至12〇/〇 (m/m)之濃度存在。 9·如請求項1或2之醫藥製劑，其特徵在於該製劑係由穩定 劑來穩定。 10·如明求項9之醫藥製劑，其特徵在於該穩定劑含有一或 117410.doc 200800294 多種酸及/或其鹽。 11·如請求項9之醫藥製劑，其特徵在於該或該等穩定劑含 有鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、抗壞血酸、檸檬酸、氣化 苄烷銨及/或乙二胺四乙酸鹽及/或其鹽。 12·如請求項9之醫藥製劑，其特徵在於該穩定劑為檸檬 酸0
    13.如清求項9之醫藥製劑，其特徵在於以該調配物總體計， 該知疋劑係以0.0001%至0·02% (m/m)、較佳〇·⑼至 0.01% (m/m)之濃度存在。 14·如請求項13之醫藥製劑，其特徵在於以該調配物總體 計，談穩定劑係以0.0001%至0.008% (m/m)、較佳〇〇〇2% 至0.006% (m/m)之濃度存在。 15.如請求項之醫藥製劑，其特徵在於該製劑含有至少 一種界面活性劑。 16.如請求項15之醫藥製劑，其特徵在於該界面活性劑為 Cwr脂肪酸之鈉鹽或鉀鹽、油酸、聚乙烯吡咯啶酮、 聚乙稀醇、聚氧乙烯脫水山梨醇醋、聚氧乙烯甘油酉旨、 聚氧乙烯脂肪酸輯、聚氧丙稀脂肪酸酿、聚氧乙烯-聚氧 丙浠嵌段共聚物、燒基多料、氯化Μ銨及/或氯化十 六燒基吡錠或該等界面活性劑之組合。 17 ·如睛求項15之 y丨叫伯Ί王俾】 乙烯吡咯啶酮K25、聚氧乙稀-2〇_脫水山梨醇單月档 或聚氧乙烯甘油三油酸酯或該等界面活性劑之組合 18.如請求項15之醫藥製劑，其特徵在於該界面活性^彳 117410.doc 200800294 0.001%與5% (m/m)之間、較佳0.01%與3% (m/m)之間的 濃度存在。 19·如請求項18之醫藥製劑，其特徵在於該界面活性劑係以 0.02%至 0.2% (m/m)之間、較佳 〇,〇5%至 0.15% (m/m)之間 的濃度存在。 20. 如請求項18之醫藥製劑，其特徵在於該界面活性劑係以 0.3% 至 2.5% (m/m)、較佳0.4% 至 2% (m/m)、尤其較佳 0.5% 至1.5% (m/m)、更佳0.75%至1.25% (m/m)之濃度存在。 21. 如請求項1或2之醫藥製劑，其特徵在於該活性物質組合 含有一或多種選自以下各物之活性物質：抗膽驗能劑、 β模擬劑、類固醇、磷酸二酯酶IV抑制劑、LTD4-拮抗 劑、EGFR-激酶抑制劑、抗過敏劑、麥角生物鹼衍生 物、三甲基丁烷、CGRP拮抗劑及磷酸二酯酶-V抑制 劑。 22. 如請求項1或2之醫藥製劑，其特徵在於該活性物質組合 含有倍氯米松（beclomethasone)、 布地奈德 (budesonide)、色甘酸（cromoglycic acid)、非諾特羅 (fenoterol)、氟尼縮松（flunisolide)、氟替卡松 (fluticasone)、異丙托銨（ipratropium)、奈多羅米奥西那 林（nedocromil orciprenahne)、氧托漠銨（oxitropium bromide)、瑞普特羅（reproterol)、沙 丁胺醇 (salbutamol)、沙美特羅（salmeterol)(沙 丁胺醇 (albuterol))、特布他林（terbutaline)、Ν·[[2,2-二甲基-4-(2-側氧基一2Η_口比口定_1_基)-6·三氟曱基-2Η-1-苯幷旅喃-3- 117410.doc 200800294 基]甲基]-Ν-羥基-乙醯胺，其酯、鹽及/或溶劑合物。 23 ·如請求項1或2之醫藥製劑，其特徵在於其含有硫酸沙丁 胺醇（salbutamol sulphate)(硫酸沙 丁胺醇（albuterol sulphate))與異丙托溴銨單水合物之活性物質組合。 24. —種計量喷霧劑，其含有如請求項1-23中任一項之醫藥 製劑。
    117410.doc 200800294 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）
    117410.doc
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