KR20080098287A - 디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출 방식의 광학검출 장치 및 검출 방법 - Google Patents

디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출 방식의 광학검출 장치 및 검출 방법 Download PDF

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Abstract

디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출(PSD: Phase Sensitive Detection) 방식의 광학 검출 장치 및 그 방법이 개시된다. 본 발명에 따른 광학 검출 장치는, 디스크형 미세유동장치의 검출 영역을 소정의 위치에 정지시킬 수 있는 회전 구동부; 상기 소정의 위치에 정지된 상기 검출 영역에 빛을 조사하되 소정 주파수로 점멸되는 적어도 하나의 광원; 상기 검출 영역을 향해 배치되고 입사광의 세기에 따라 전기적 신호를 발생시키는 광센서; 상기 광센서와 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 배치되고, 특정 대역의 빛만 투과시키는 필터; 및 상기 광센서에서 발생한 신호를 입력받고, 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수 성분의 신호만을 출력하는 신호 처리부를 포함한다.
Figure P1020070043809
디스크형 미세유동장치, 위상감응검출(PSD) 방식, 형광, 흡광

Description

디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출 방식의 광학 검출 장치 및 검출 방법{Optical detection device for disk type mictrofluidic device using phase sensitive detection method and optical detection method using the same}
도 1은 본 발명에 따른 광학 검출 장치의 실시예를 개략적으로 도시한 사시도이다.
도 2는 본 발명에 따른 광학 검출 장치의 흡광 검출 원리를 도시한 모식도이다.
도 3은 본 발명에 따른 광학 검출 장치의 형광 검출 원리를 도시한 모식도이다.
도 4는 본 발명에 따른 광학 검출 장치의 신호 처리부를 도시한 블럭도이다.
* 도면이 주요 부분에 대한 부호의 설명 *
50, 51, 52: 검출 챔버 100: 디스크형 미세유동장치
140: 회전 구동부 151: 제1 필터 휠
152: 제2 필터 휠 153: 광센서
154: 하프 미러(half mirror) C1: 주파수 신호 발생기
C2: 신호 처리부 F1, F2: 필터
L1: 제2광원 L2: 제1광원
본 발명은 디스크형 미세유동장치를 위한 광학 검출 장치 및 검출 방법에 관한 것으로, 더 상세하게는 암실 조건이 갖춰지지 않은 상태에서도 디스크형 미세유동장치 내에서 이루어진 반응물의 형광, 흡광 및 발광 등 광학적 특성에 관한 정밀한 정보를 제공할 수 있는 광학 검출 장치 및 그 방법에 관한 것이다.
일반적으로 미세유동장치는 소량의 유체를 가두어 둘 수 있는 챔버와, 유체가 흐를 수 있는 채널, 유체의 흐름을 조절할 수 있는 밸브, 그리고 유체를 받아 소정의 기능을 수행할 수 있는 여러 가지 기능성 유닛 등을 포함하는 미세유동 구조물로 이루어진다. 상기 기능성 유닛 역시 상기의 챔버, 채널 또는 밸브 등의 기본 구조물들의 조합을 통해 이루어질 수 있다. 소형의 칩(chip) 상에서 생화학적 반응을 포함한 시험을 수행할 수 있도록 칩 형태의 기판에 이러한 미세유동 구조물을 배치한 것을 일컬어 바이오 칩이라고 하고, 특히 여러 단계의 처리 및 조작을 하나의 칩에서 수행할 수 있도록 제작된 장치를 랩온어칩(lab-on-a chip)이라 한다.
미세유동장치 내에서 유체를 이송하기 위해서는 구동 압력이 필요한데, 구동 압력으로서 모세관압이 이용되기도 하고, 별도의 펌프에 의한 압력이 이용되기도 한다. 최근에는 콤팩트디스크 형상의 플랫폼에 미세유동 구조물들을 배치하고 원심력을 이용하여 유체를 구동하는 디스크형 미세유동장치들이 제안되고 있다. 이를 일컬어 랩씨디(Lab CD) 또는 랩온어디스크(Lab-on a disk)라 하기도 한다. 그런데, 디스크형 미세유동장치는 프레임에 고정되지 않고 회전하기 때문에 바닥에 고정된 채로 작동되는 랩온어칩과 여러 가지 면에서 다르다. 원심력을 이용한 원심분리 작업이나 유체의 펌핑(pumping)이 용이한 반면, 개별적인 밸브의 구동이나 유체의 분배 등 유체의 흐름을 제어하는 작업에 어려움이 따른다. 또한, 디스크형 미세유동장치의 구동을 위해서는 여러 가지 동적인 조작이 필요하기 때문에 미세유동장치 내의 반응물에 대한 광학적 검출을 위해 암실조건을 갖추기가 어렵다.
디스크형 미세유동장치에서 생물학적 또는 화학적인 반응 결과를 검출하기 위한 방법으로서 미국특허 제 7,061,594호는 디스크의 회전중에 표적 영역을 광학적으로 검출하는 방법을 제안하였으나, 디스크형 미세유동장치 내의 반응물에 대하여 외부 빛의 영향으로부터 자유롭게 높은 정밀도의 검출 정보를 제공할 수 있는 장치 및 그러한 방법은 발명자들이 인식하는 범위 내에서는 아직 알려진 바 없다.
본 발명은 위상감응검출 방식을 이용하여 암실 조건이 갖춰지지 않은 상태에서도 디스크형 미세유동장치 내에서 이루어진 반응물의 형광, 흡광 및 발광 등 광학적 특성에 관한 정밀한 정보를 제공할 수 있는 광학 검출 장치 및 그 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다. 또한, 본 발명은 다양한 생물학적 또는 화학적 반응물에 적용될 수 있는 광학 검출 장치 및 그 방법을 제공하는 데에 그 목적이 있다.
본 발명에 따른 디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출(PSD: Phase Sensitive Detection) 방식의 광학 검출 장치는, 디스크형 미세유동장치의 검출 영역을 소정의 위치에 정지시킬 수 있는 회전 구동부; 상기 소정의 위치에 정지된 상기 검출 영역에 빛을 조사하되 소정 주파수로 점멸되는 적어도 하나의 광원; 상기 검출 영역을 향해 배치되고 입사광의 세기에 따라 전기적 신호를 발생시키는 광센서; 상기 광센서와 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 배치되고, 특정 대역의 빛만 투과시키는 필터; 및 상기 광센서에서 발생한 신호를 입력받고, 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수 성분의 신호만을 출력하는 신호 처리부를 포함한다.
상기 광학 검출 장치는, 서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터를 구비하고, 상기 다수의 필터 중 어느 하나의 필터를 선택적으로 상기 광센서와 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 위치시키는 필터 교체 유닛을 더 구비할 수 있다. 상기 필터 교체 유닛은 다양한 형태로 구비될 수 있으며, 일 예로서 회전축으로부터 동일한 거리에 상기 다수의 필터가 배치된 필터 휠을 포함하고, 상기 필터 휠은 상기 회전축을 중심으로 각 위치(angular position)가 제어되는 것일 수 있다.
상기 적어도 하나의 광원은, 그 광 경로의 중심이 상기 검출 영역을 거쳐 상기 광센서로 향하도록 배치된 광원을 포함할 수 있다. 이때 상기 광원은 상기 디스크형 미세유동장치의 어느 한 면을 향해 배치되고, 상기 광센서는 상기 디스크형 미세유동장치의 다른 한 면을 향해 상기 광원과 마주보게 배치된 것일 수 있다.
또한, 상기 적어도 하나의 광원은, 그 광 경로의 중심이 상기 검출 영역을 거친 후 상기 광센서에서 벗어나도록 배치된 광원을 포함할 수 있다. 이 경우 상기 광학 검출 장치는 상기 광원과 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 배치되고, 특정 대역의 빛만 투과시키는 필터를 더 포함할 수 있다. 한편, 상기 광학 검출 장치는, 서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터를 구비하고, 상기 다수의 필터 중 어느 하나의 필터를 선택적으로 상기 광원과 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 위치시키는 필터 교체 유닛을 더 구비할 수 있다. 상기 필터 교체 유닛은, 회전축으로부터 동일한 거리에 상기 다수의 필터가 배치된 필터 휠을 포함하고, 상기 필터 휠은 상기 회전축을 중심으로 각 위치(angular position)가 제어되는 것일 수 있다.
상기 신호 처리부는 상기 광센서로부터 입력된 신호와 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수의 정현파(sinusoidal wave)(정현파?)를 곱한 신호를 로 패스 필터(low pass filter)에 입력하여 직류 성분만 출력되도록 하는 회로를 포함하는 것일 수 있다. 이때, 상기 광원의 점멸 주파수는 주변 조명의 구동 주파수보다 높은 것일 수 있고, 나아가 상기 광원의 점멸 주파수와 주변 주명의 구동 주파수의 차는 상기 로 패스 필터의 차단 주파수(cut-off frequency)보다 큰 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출 방식의 광학 검출 장치는, 디스크형 미세유동장치의 검출 영역을 소정의 위치에 정지시킬 수 있는 회전 구동부; 상기 검출 영역을 향해 배치되고 입사광의 세기에 따라 전기적 신호를 발생시키는 광센서; 상기 소정의 위치에 정지된 상기 검출 영역에 빛을 조사하되 소정 주파수로 점멸되고, 그 광 경로의 중심이 상기 검출 영역을 거쳐 상기 광센서로 향하도록 배치된 제1광원; 서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터를 구비하고, 상기 다수의 필터 중 어느 하나의 필터를 선택적으로 상기 광센서와 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 위치시키는 제1 필터 교체 유닛; 상기 소정의 위치에 정지된 상기 검출 영역에 빛을 조사하되 소정 주파수로 점멸되고, 그 광 경로의 중심이 상기 검출 영역을 거친 후 상기 광센서에서 벗어나도록 배치된 제2광원; 서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터를 구비하고, 상기 다수의 필터 중 어느 하나의 필터를 선택적으로 상기 제2광원과 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 위치시키는 제2 필터 교체 유닛; 및 상기 광센서에서 발생한 신호를 입력받고, 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수 성분의 신호만을 출력하는 신호 처리부를 포함할 수 있다.
여기서, 상기 제1 및 제2 필터 교체 유닛은, 각각 회전축으로부터 동일한 거리에 상기 다수의 필터가 배치된 제1 및 제2 필터 휠을 포함하고, 상기 제1 및 제2 필터 휠은 각각의 회전축을 중심으로 각 위치(angular position)가 제어되는 것일 수 있다.
상기 제1광원은 상기 디스크형 미세유동장치의 어느 한 면을 향해 배치되고, 상기 광센서는 상기 디스크형 미세유동장치의 다른 한 면을 향해 상기 제1광원과 마주보게 배치된 것일 수 있다.
상기 신호 처리부는 상기 광센서로부터 입력된 신호와 상기 제1 및 제2광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수의 정현파(sinusoidal wave)를 곱한 신호를 로 패스 필터(low pass filter)에 입력하여 직류 성분만 출력되도록 하는 회로를 포함할 수 있다. 이때, 상기 제1 및 제2광원의 점멸 주파수는 주변 조명의 구동 주파수보 다 높은 것일 수 있다. 나아가 상기 제1 및 제2광원의 점멸 주파수와 주변 주명의 구동 주파수의 차는 상기 로 패스 필터의 차단점 주파수(cut-off frequency)보다 큰 것일 수 있다.
본 발명에 따른 디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출 방식의 광학 검출 방법은, 디스크형 미세유동장치의 검출 영역을 소정의 위치에 정지시키고, 상기 검출 영역에 소정 주파수로 점멸되는 광원을 이용하여 빛을 조사하고, 상기 검출 영역을 향해 배치되고 입사광의 세기에 따라 전기적 신호를 발생시키는 광센서를 이용하여 상기 검출 영역으로부터 입사한 빛을 전기적 신호로 변환하고, 상기 광센서에서 발생한 신호로부터 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수 성분의 신호만을 선택하여 출력함으로써 상기 검출 영역의 광학적 특성을 검출하는 것을 특징으로 한다.
여기서, 상기 광센서를 이용하여 빛을 전기적 신호로 변환할 때, 빛이 상기 검출 영역으로부터 상기 광센서에 도달하기 전에 특정 대역의 빛만 투과시키는 필터를 통과하도록 할 수 있다. 이때, 서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터를 미리 구비하고, 상기 광센서를 작동하기 전에 검출하고자 하는 빛의 파장에 따라 상기 다수의 필터 중 선택된 어느 하나를 상기 검출 영역과 상기 광센서 사이의 광 경로 상에 배치할 수도 있다.
상기 광센서에서 발생한 신호 중 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수 성분만 출력하기 위하여, 상기 광센서에서 발생한 신호와 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수의 정현파(sinusoidal wave)를 곱한 신호를 로 패스 필터(low pass filter)에 입력하여 직류 성분만 출력할 수 있다. 이때, 상기 광원의 점멸 주파수를 주변 조명의 구동 주파수보다 높게 설정할 수 있다. 나아가, 상기 광원의 점멸 주파수를 설정할 때 주변 주명의 구동 주파수에 대한 차가 상기 로 패스 필터의 차단점 주파수(cut-off frequency)보다 크도록 설정할 수도 있다.
이하, 첨부된 도면을 참조하면서 본 발명의 실시예를 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명에 따른 광학 검출 장치의 실시예를 개략적으로 도시한 사시도이다. 본 도면에는 일 예로서의 디스크형 미세유동장치(100)와 본 발명의 일 실시형태에 따른 디스크형 미세유동장치(100)를 위한 위상감응검출 방식의 광학 검출 장치의 예가 도시된다. 본 실시형태에 따르면, 상기 디스크형 미세유동장치(100)의 검출 영역(50)을 향해 빛을 조사하되 소정의 주파수로 점멸하는 제1광원(L1) 및 제2광원(L2), 그리고 상기 검출 영역(50)을 향해 배치된 광센서(153)가 구비된다. 또한, 회전축으로부터 동일한 거리에 서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터(F1)가 배치된 제1 필터 휠(151)과 역시 서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터(F2)가 배치된 제2 필터 휠(151)을 구비한다.
상기 디스크형 미세유동장치(100)는 혈액으로부터 혈장을 분리하고, 일정 양의 혈장을 소정의 반응액(reagent)과 반응시켜 그 안에 포함된 총 콜레스테롤의 양에 따라 흡광 또는 형광 등의 광학적 특성이 달라지는 반응물을 얻을 수 있도록 만들어져 있다. 전술한 일련의 처리 과정을 수행할 수 있도록, 상기 디스크형 미세유동장치(100)는 혈액을 수용하는 시료 저장부(30), 원심분리에 의해 혈액으로부터 분리된 혈구가 모이는 입자 분리부(42)와 혈장이 모이는 유체 분리부(40), 상기 유 체 분리부(40) 내의 혈장을 두 개의 반응 챔버(45, 46)로 각각 일정량씩 분배할 수 있도록 배치된 두 개의 출구 밸브(231, 232), 그리고 내부에 미리 저장되어 있던 반응액(reagent)과 혈장의 반응에 의한 결과물질을 각각 수용하는 검출 챔버(51, 52)를 구비한다. 다만, 전술한 디스크형 미세유동장치(100)는 본 발명에 따른 광학 검출 장치에 적용될 수 있는 디스크형 미세유동장치의 한 예에 불과하다. 적어도 일 부분에 광학적으로 검출 가능한 물질을 수용하는 검출 영역(50)(위의 예에서는 검출 챔버(51, 52)가 이에 해당 됨)을 가지는 디스크형 미세유동장치이면 어떤 것이라도 적용될 수 있다.
상기 디스크형 미세유동장치(100)에서 전술한 챔버 등의 구조물들은 디스크형 플랫폼(platform) 내에 배치된다. 상기 디스크형 플랫폼은 성형이 용이하고, 광학적으로 투명하며, 그 표면이 생물학적으로 비활성인 PMMA(polymethyl methacrylate), PDMS(polydimethylsiloxane), PC(polycarbonate) 등의 플라스틱 소재로 만들어질 수 있다. 다만, 이에 한정되는 것은 아니고, 화학적, 생물학적 안정성과 광학적 투명성 그리고 기계적 가공성을 가지는 소재이면 족하다. 상기 디스크형 플랫폼은 여러 층의 판으로 이루어질 수 있다. 판과 판이 서로 맞닿는 면에 챔버나 채널 등에 해당하는 음각 구조물을 만들고 이들을 접합함으로써 상기 플랫폼 내부에 전술한 챔버와 채널에 각각 해당되는 공간과 통로를 제공할 수 있다. 판과 판의 접합은 접착제나 양면 접착테이프를 이용한 접착이나 초음파 융착, 레이저 용접 등 다양한 방법으로 이루어질 수 있다.
본 실시예에 따르면, 디스크형 미세유동장치(100)를 회전시키고, 한편 상기 검출 영역(50)이 소정의 위치에 도달하도록 상기 디스크형 미세유동장치(100)를 정지시킬 수 있는 회전 구동부(140)가 마련된다. 상기 회전 구동부(140)는 도면에 전부가 도시되지는 않았으나, 상기 디스크형 미세유동장치(100)의 각 위치(angular position)를 제어할 수 있는 모터 드라이브(motor drive) 장치를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 모터 드라이브 장치는 스텝 모터를 이용한 것일 수도 있고, 직류 모터를 이용한 것일 수도 있다.
상기 디스크형 미세유동장치(100)의 위에는 상기 검출 영역(50)을 향해 광센서(153)가 배치된다. 상기 광센서(153)는 입사광의 세기에 따른 전기적 신호를 발생시키는 것으로서, 예를 들면 공핍층 포토 다이오드(depletion layer photo diode)나 애벌란시 포토 다이오드(APD: avalanche photo diode) 또는 광전자증배관(PMT: photo multiplier tubes) 등이 채용될 수 있다. 본 실시예에서는 상기 광센서(153)가 상기 디스크형 미세유동장치(100)의 위에 배치되었으나, 상기 검출 영역(50)은 양면이 모두 투명하므로 광센서가 상기 디스크형 미세유동장치(100)에 아래에 배치될 수도 있다.
상기 검출 영역(50)과 상기 광센서(153)의 사이에는, 좀 더 구체적으로 상기 검출 영역(50)으로부터 상기 광센서(153)로 향하는 빛의 경로 상에는, 일정한 파장 대역의 빛만 투과시키는 필터(F1), 이른바 광학적 밴드패스 필터(optical bandpass filter)가 배치될 수 있다. 상기 필터(F1)는 상기 검출 영역(50) 내에서 검출하고자 하는 물질과 관계된 특정 파장의 빛만 투과시키는 것이 바람직하다. 예를 들어, 검출하고자 하는 물질에 형광 방출 파장이 519nm인 Alexa Fluor® 488과 같은 형광 표지물질(detection probe)이 부착되어 있는 경우, 상기 필터(F1)는 상기 형광 표지물질의 방출 파장을 포함하는 좁은 대역의 빛만 투과시키는 광학적 밴드패스 필터일 수 있다. 따라서, 상기 필터(F1)는 검출하고자 하는 물질 또는 그 물질에 부착 가능한 표지물질의 종류에 따라 다르게 선택될 수 있다.
본 실시예에 따르면, 상기 광센서(153)와 상기 검출 영역(50)의 사이에 제1 필터 휠(wheel)(151)이 배치되어 있다. 상기 제1 필터 휠(151)은 서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 광학적 밴드패스 필터(F1)들을 구비한다. 상기 다수의 필터(F1)들은 상기 제1 필터 휠(151)의 회전축으로부터 동일한 거리에 배치되어 있다. 따라서, 상기 제1 필터 휠(151)의 각 위치(angular position)를 제어할 수 있는 모터 드라이브 장치(미도시)를 이용하여, 검출하고자 하는 물질 또는 그 표지 물질에 적합한 필터(F1)를 선택적으로 상기 광센서(153) 앞에 배치할 수 있다. 전술한 제1 필터 휠(151)은 제1 필터 교체 유닛의 한 예이다. 즉, 필터 교체 유닛은 필터 휠에 한정되는 것이 아니라, 다수의 필터를 구비하고 그 중 하나를 선택하여 상기 검출 영역(50)으로부터 상기 광센서(153)로 향하는 광 경로 상에 배치할 수 있는 다양한 메커니즘(mechanism)의 장치를 포함한다. 예를 들면, 슬라이드 환등기의 메커니즘을 응용할 수도 있다.
상기 디스크형 미세유동장치(100)를 기준으로 상기 광센서(153)의 반대편에는 일정한 주파수로 점멸하는 제1광원(L1)이 마련될 수 있다. 상기 제1광원(L1)은 상기 광센서(153)가 상기 검출 영역(50) 내 물질의 흡광 특성을 감지할 수 있도록 하기 위하여, 방출된 빛이 상기 검출 영역(50)을 거쳐 상기 광센서(153)에 도달할 수 있는 위치에 배치되는 것이 바람직하다. 상기 제1광원(L1)을 상기 도 1과 다른 위치에 배치하고, 반사경 또는 도광 부재(light guide member)(미도시) 등을 이용하여 광 경로가 상기와 같도록 조정할 수도 있음은 물론이다.
본 실시예에 따르면, 상기 광센서(153)가 상기 검출 영역(50) 내 물질의 형광 특성을 감지할 수 있도록 하기 위해, 상기 검출 영역(50)을 비추는 제2광원(L2)이 구비된다. 상기 제2광원(L2) 역시 일정한 주파수로 점멸한다. 상기 제2광원(L2)은 전술한 제1광원(L1)과 달리 상기 검출 영역(50)을 통과한 빛이 직접 상기 광센서(153)에 도달하지 않도록 배치될 수 있다. 다시 말해, 상기 제2광원(L2)은 그로부터 방출되어 상기 검출 영역(50)을 통과한 광 경로의 중심이 상기 광센서(153)의 수광 영역을 벗어나도록 배치될 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이 상기 제2광원(L2)을 상기 디스크형 미세유동장치(100)와 수평한 방향으로 배치하고 하프 미러(half mirror)(154)를 이용하여 그 빛이 상기 검출 영역(50)에 도달하도록 할 수 있다.
상기 제2광원(L2)과 상기 검출 영역(50) 사이에는 광학적 밴드패스 필터(F2)가 배치될 수 있다. 상기 필터(F2)는 검출하고자 하는 물질 또는 그에 부착된 형광 표지 물질을 여기시키는 파장을 포함하는 좁은 대역의 빛만 통과시키는 것일 수 있다. 상기 필터(F2)는 적어도 검출할 물질 또는 그에 부착된 형광 표지 물질의 방출 파장에 해당하는 빛을 차단하는 것이 바람직하다. 따라서, 상기 필터(F2)는 검출할 물질 또는 그 표지 물질에 따라 달리 선택될 수 있다. 도시된 제2 필터 휠(152)은 서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터(F2) 중 어느 하나를 선택적으로 상 기 제2광원(L2)와 상기 검출 영역(50) 사이에 배치시키는 제2 필터 교체 유닛의 한 예로서, 그 형태 및 구동 방식은 전술한 제1 필터 휠(151)과 동일한 것일 수 있다.
상기 제1 및 제2광원(L1, L2)으로는 다양한 발광 장치가 채용될 수 있다. 채용 가능한 광원에는 LED(light emitting diode), LD(laser diode) 등의 반도체 발광 소자와 할로겐 램프나 제논(Xenon) 램프와 같은 가스 방전 램프(gas dischare lamp)가 포함된다. 도 1의 실시예는 제1광원(L1)과 제2광원(L2)을 모두 구비하고 있으나, 형광 특성 검출과 흡광 특성 검출 중 어느 하나에 특화된 실시형태의 검출 장치는 둘 중 어느 하나만 구비할 수도 있다.
또한, 상기 도 1에 도시되지는 않았으나 본 발명에 따른 디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출 방식의 광학 검출 장치는, 상기 광센서(153)에서 발생한 전기적 신호를 입력받아 상기 광원(L1, L2)의 점멸 주파수와 동일한 주파수 성분의 신호만을 출력하는 신호 처리부(미도시)를 포함한다. 상기 신호 처리부는 상기 광센서(153)로부터 입력된 신호와 상기 광원(L1, L2)의 점멸 주파수와 동일한 주파수의 정현파(sinusoidal wave)를 곱한 신호를 로 패스 필터(low pass filter)에 입력하여 직류 성분만 출력되도록 하는 회로를 포함한다. 상기 신호 처리부(미도시)의 기술적 특징은 이하에 기재된 본 발명에 따른 광학 검출 장치를 이용한 디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출 방식의 광학 검출 방법의 설명에 의해 더 명확하게 파악될 수 있을 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 광학 검출 장치의 흡광 검출 원리를 도시한 모식도이다. 먼저 디스크형 미세유동장치의 검출 영역을 소정의 위치에 정지시킨다. 소정의 위치란 상기 제1광원(L1)으로부터 방출되어 상기 디스크형 미세유동장치(100)의 검출 영역(50)을 통과한 빛이 상기 광센서(153)에 도달하게 되는 위치를 말한다. 상기 미세유동장치(100)가 정지된 상태에서 상기 제1광원(L1)이 일정한 주파수로 점멸하도록 작동시킨다. 이때 제1광원(L1)의 점멸 주파수는 주파수 발생기(frequency generator)(C1)로부터 상기 제1광원(L1)에 인가된 펄스 신호에 따른다. 상기 제1광원(C1)의 점멸 주파수를 f0라 한다. 상기 제1광원(C1)에서 방출된 빛이 상기 검출 영역(50)을 통과하는 과정에서 특정 파장의 빛에 대한 흡광이 일어날 수 있다. 예를 들어, 콜레스테롤의 정량 분석을 위해 Quinoeimine이라는 표지 물질을 이용하면 혈장 중의 콜레스테롤 양에 따라 적색 광에 대한 흡광 정도가 변하게 된다.
상기 검출 영역(C1)을 통과한 상기 제1광원(L1)의 빛은 광학적 밴드패스 필터(F1) 및 핀 홀을 통해 광센서(153)의 수광부로 입사한다. 이때, 주변의 잡광(stray light)도 함께 상기 광센서(153) 수광부로 입사할 수 있다. 상기 필터(F1)는 검출하고자 하는 물질 또는 그 표지 물질에 의해 흡광이 예상되는 파장 대역의 빛만 투과시키는 것이 바람직하다. 상기 광센서(153)는 입사광에 따른 전기적 신호를 생성하는데, 그 신호의 파형은 도면에 도시된 바와 같이 상기 제1광원(L1)의 발광 파형과 주변 잡광의 파형이 중첩된 형태를 띤다.
상기 광센서(153)에서 발생한 신호를 락-인 증폭기(lock-in amplifier)(C2)에 입력한다. 상기 락-인 증폭기(lock-in amplifier)(C2)는 신호 처리부의 한 예로서, 주로 오디오 신호의 잡음 감쇄를 위해 사용되어 온 것이고, 그 회로 구성은 이 미 알려져 있다. 상기 락-인 증폭기(C2)에도 상기 주파수 발생기(C1)로부터, 상기 제1광원(L1)의 점멸 주파수(f0)와 동일한 주파수(f0)의 정현파(구형파?)가 입력된다. 상기 락-인 증폭기(C2)는 소정의 처리 과정을 통해서 입력 신호 중에서 상기 제1광원(L1)의 점멸 주파수(f0)와 동일한 주파수 성분의 세기(A: amplitude)만을 출력함으로써 주변 잡광의 영향을 받지 않고 전술한 특정 파장 빛의 흡광 정도에 대한 정보를 제공한다. 상기 락-인 증폭기(C2)의 신호 처리 과정에 관하여는 아래에서 도 4를 참조하여 설명한다.
도 3은 본 발명에 따른 광학 검출 장치의 형광 검출 원리를 도시한 모식도이다. 전술한 흡광 검출 원리와 비교하면, 제2광원(L2)에서 상기 검출 영역(50)으로 빛을 조사하는 방향이 위에서 제1광원(L1)에서 빛을 조사하는 방향과 차이가 있을 뿐 나머지는 동일하다. 차이점에 대해 좀 더 자세히 설명하자면, 제2광원(L2)에서 방출된 빛이 상기 검출 영역(50)을 통과한 후, 상기 광센서(153)에 직접적인 영향을 미치지 않도록 한다. 또한 상기 제2광원(L2)에서 방출된 빛이 상기 검출 영역(50)에 도달하기 전에 특정 파장 대역의 빛만 투과시키는 필터(F2)를 거치도록 하여, 검출하고자 하는 물질 또는 그 표지 물질을 여기시키는 파장을 포함하는 좁은 대역의 빛만 상기 검출 영역(50)에 영향을 미치도록 할 수 있다. 예를 들어, Alexa Fluor® 488과 같은 형광 표지물질(detection probe)은 488nm 파장의 빛에 의해 여기 된다. 이 같은 표지 물질을 검출하고자 하는 경우, 상기 필터(F2)로는 488nm를 포함하는 파장 대역의 빛을 선택적으로 투과시키는 필터를 적용하는 것이 적합하다.
도 4는 본 발명에 따른 광학 검출 장치의 신호 처리부를 도시한 블럭도이다. 상기 광센서(153)로부터 입력된 신호에는 상기 광원(L1, L2)에서 방출된 빛에 의해 발생한 주파수가 f0인 신호와 그 밖의 잡광에 의한 다른 주파수 신호가 중첩된 파형일 수 있다. 예를 들어, 120Hz로 점멸하는 형광등 주변에서 작업을 수행하였다면 주파수가 f0인 신호와 주파수가 120Hz인 신호가 중첩되어 있을 수 있다. 상기 신호 처리부(일 예로서, 락-인 증폭기)는 이러한 입력 신호에 주파수가 f0인 정현파(sinusoidal wave)를 곱하고 다시 그 결과를 로 패스 필터(low-pass filter)에 입력하여 직류 성분만 출력한다.
이 원리를 수학적으로 살펴보면 다음과 같다. 먼저, 주변 잡광에 의한 신호의 주파수가 f'이라 가정하고, 상기 광센서(153)로부터 상기 신호 처리부로 입력되는 신호를 푸리에 급수(fourier series)를 이용하여 대략적으로 표현하면,
f(t)≒A·cos(2πf0t) + A'·cos(2πf't) 이다.
f(t)에 cos(2πf0t)를 곱하면,
{A·cos(2πf0t) + A'·cos(2πf't)}×cos(2πf0t)
= A/2·{cos(4πf0t)+cos(0)} + A'/2·{cos(2π(f0+f')t)+cos(2π(f0-f')t)} 이다. 이 결과를 직류 성분만 통과시키는 로 패스 필터에 입력하면 A/2·cos(0), 즉 A/2 값만 출력된다. f0가 f'과 같으면 잡광에 의한 신호가 출력에 영향을 미칠 수 있으므로, f0는 주변의 조명 여건을 고려하여 f'과 충분한 차이가 있도록 설정하는 것이 바람직하다. 좀 더 구체적으로는 f0와 f'의 차가 로 패스 필터의 차단점 주파수보다 크도록 설정하는 것이 바람직하다. f0는 f'보다 큰 값일 수도 있고, 작은 값일 수도 있다. 다만, f0가 지나치게 작아지면 신호 처리의 시간적 효율성이 떨어지게 된다. f0가 커지면 시간적 효율성과 출력 값의 정확성 측면에서 유리하나 광원(L1, L2)의 응답 한계로 인한 제약이 따른다.
이하에서는 상기 도 1의 실시예에 따른 광학 검출 장치를 이용하여 도 2에 도시된 바에 따라 혈중 콜레스테롤 양에 따른 검출 영역(50)의 흡광 특성을 측정하는 실험의 결과를 소개한다. 실험에 사용된 광학 검출 장치에서 제1광원(L1)의 점멸 주파수(f0)는 1.3kHz로 설정하였다. 광센서(153)로는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)사의 포토다이오드(photodiode) 5051UVJ를 채용하였다. 상기 광학적 밴드패스 필터로는 512nm 파장을 투과시키는 Andover Corp.의 제품을 채용하였다. 핀 홀(pin hole)의 지름은 2.0mm로 하였고, 락-인 증폭기는 한국의 아날로그 리서치 시스템(Analog Research System)사의 제품을 사용하였다.
또한, 디스크형 미세유동장치(100)는 혈액으로부터 혈장을 분리하고, 일정 양의 혈장을 소정의 반응액(reagent)과 반응시켜 그 안에 포함된 총 콜레스테롤의 양에 따라 흡광 또는 형광 등의 광학적 특성이 달라지는 반응물을 얻을 수 있도록 만들어져 있다. 상기 반응액의 조성은 4-아미노안티피린(Aminoantipyrine) 0.3mM, 콜레스테롤 가수분해효소(Cholesterol Esterase) 150U/L(Units/Liter)이상, 콜레스테롤 산화효소(Cholesterol Oxidase) 150U/L이상, 과산화효소(Peroxidase) 15mM, 인산염 완충액(Phosphate Buffer), 비 반응성 안정제(non-reactive stabilizers) 그리고 방부제(preservatives)로 이루어지고 pH 6.8을 띤다.
상기 반응액을 이용하여 상기 디스크형 미세유동장치(100)에서 수행되는 작업의 반응식은 아래와 같다.
C. Esterase
Cholesterol Esters ----------------> Cholesterol + Fatty Acids
C. Oxidase
Cholesterol + O2 -----------------> Cholesterol-3-one + H2O2
Reroxidase
2H2O2 + 4-AAP + Phenol -------------> Quinoneimine + 4H2O
아래의 표 1은 동일한 샘플에 의한 반응 결과물을 가지고 512nm 파장의 빛에 대한 흡광도 측정을 10차례 반복한 결과이다. 측정은 외부 광에 대한 노출 여부(open/dark)와 위상감응검출 방식의 사용 여부(PSD/Normal)의 두 가지 변수를 달리하여 네 가지 조건하에서 수행하였다.
# of measurement PSD & Open Normal & Open PSD & Dark Normal & Dark
1 0.113 0.126 0.116 0.125
2 0.114 0.135 0.117 0.124
3 0.112 0.158 0.118 0.126
4 0.115 0.121 0.119 0.125
5 0.114 0.160 0.118 0.125
6 0.112 0.140 0.119 0.122
7 0.116 0.134 0.117 0.124
8 0.117 0.124 0.119 0.124
9 0.114 0.119 0.118 0.123
10 0.117 0.121 0.117 0.122
Average 0.114 0.134 0.118 0.124
Standard deviation 0.00184 0.01497 0.00103 0.00133
CV(S.D./A) 1.614 11.171 0.877 1.073
여기서, PSD는 락-인 증폭기를 이용하여 위상감응검출 방식으로 측정하였음을 의미한다. Normal은 위상감응검출 방식을 적용하지 않은 것을 의미한다. Open은 외부 광에 대해 노출된 상태로 측정하였음을 뜻하고, Dark는 암실 조건 하에서 측정하였음을 뜻한다.
암실 조건 하에서는 표준편차와 CV값의 면에서 위상감응검출 방식을 채택하지 않은 경우와 위상감응검출 방식을 채택한 경우의 차이가 비교적 작았으나, 외부 광에 노출된 상황에서는 본 발명에 따른 장치와 같이 위상감응검출 방식을 채택한 경우의 표준편차와 CV값이 압도적으로 작은 것을 확인할 수 있다. 이로써 본 발명에 따른 디스크형 미세유동장치를 위한 광학 검출 장치는 위상감응검출 방식을 채택하여 암실 조건을 만족할 필요 없이 정밀한 측정이 가능함을 확인할 수 있다.
이상에서 본 발명에 따른 바람직한 실시예가 설명되었으나, 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서 정해져야 할 것이다.
본 발명에 따른 광학 검출 장치 및 그 방법은 위상감응검출 방식을 이용하여 암실 조건이 갖춰지지 않은 상태에서도 디스크형 미세유동장치 내에서 이루어진 반응물의 형광, 흡광 및 발광 등 광학적 특성에 관한 정밀한 정보를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 장치 및 방법은 디스크형 미세유동장치 내에서 이루어지는 다양한 생물학적 또는 화학적 반응의 결과물에 대한 광학적 특성 검출에 유연하게 적용될 수 있다.

Claims (24)

  1. 디스크형 미세유동장치의 검출 영역을 소정의 위치에 정지시킬 수 있는 회전 구동부;
    상기 소정의 위치에 정지된 상기 검출 영역에 빛을 조사하되 소정 주파수로 점멸되는 적어도 하나의 광원;
    상기 검출 영역을 향해 배치되고 입사광의 세기에 따라 전기적 신호를 발생시키는 광센서;
    상기 광센서와 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 배치되고, 특정 대역의 빛만 투과시키는 필터; 및
    상기 광센서에서 발생한 신호를 입력받고, 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수 성분의 신호만을 출력하는 신호 처리부를 포함하는, 디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출 방식의 광학 검출 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터를 구비하고, 상기 다수의 필터 중 어느 하나의 필터를 선택적으로 상기 광센서와 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 위치시키는 필터 교체 유닛을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 필터 교체 유닛은, 회전축으로부터 동일한 거리에 상기 다수의 필터가 배치된 필터 휠을 포함하고, 상기 필터 휠은 상기 회전축을 중심으로 각 위치(angular position)가 제어되는 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 광원은, 그 광 경로의 중심이 상기 검출 영역을 거쳐 상기 광센서로 향하도록 배치된 광원을 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 광원은 상기 디스크형 미세유동장치의 어느 한 면을 향해 배치되고, 상기 광센서는 상기 디스크형 미세유동장치의 다른 한 면을 향해 상기 광원과 마주보게 배치된 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 광원은, 그 광 경로의 중심이 상기 검출 영역을 거친 후 상기 광센서에서 벗어나도록 배치된 광원을 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 광원과 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 배치되고, 특정 대역의 빛만 투과시키는 필터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  8. 제7항에 있어서,
    서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터를 구비하고, 상기 다수의 필터 중 어느 하나의 필터를 선택적으로 상기 광원과 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 위치시키는 필터 교체 유닛을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 필터 교체 유닛은, 회전축으로부터 동일한 거리에 상기 다수의 필터가 배치된 필터 휠을 포함하고, 상기 필터 휠은 상기 회전축을 중심으로 각 위치(angular position)가 제어되는 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 신호 처리부는 상기 광센서로부터 입력된 신호와 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수의 정현파(sinusoidal wave)를 곱한 신호를 로 패스 필터(low pass filter)에 입력하여 직류 성분만 출력되도록 하는 회로를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 광원의 점멸 주파수는 주변 조명의 구동 주파수보다 높은 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 광원의 점멸 주파수와 주변 주명의 구동 주파수의 차는 상기 로 패스 필터의 차단 주파수(cut-off frequency)보다 큰 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  13. 디스크형 미세유동장치의 검출 영역을 소정의 위치에 정지시킬 수 있는 회전 구동부;
    상기 검출 영역을 향해 배치되고 입사광의 세기에 따라 전기적 신호를 발생시키는 광센서;
    상기 소정의 위치에 정지된 상기 검출 영역에 빛을 조사하되 소정 주파수로 점멸되고, 그 광 경로의 중심이 상기 검출 영역을 거쳐 상기 광센서로 향하도록 배치된 제1광원;
    서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터를 구비하고, 상기 다수의 필터 중 어느 하나의 필터를 선택적으로 상기 광센서와 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 위치시키는 제1 필터 교체 유닛;
    상기 소정의 위치에 정지된 상기 검출 영역에 빛을 조사하되 소정 주파수로 점멸되고, 그 광 경로의 중심이 상기 검출 영역을 거친 후 상기 광센서에서 벗어나도록 배치된 제2광원;
    서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터를 구비하고, 상기 다수의 필터 중 어느 하나의 필터를 선택적으로 상기 제2광원과 상기 검출 영역 사이의 광 경로 상에 위치시키는 제2 필터 교체 유닛; 및
    상기 광센서에서 발생한 신호를 입력받고, 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수 성분의 신호만을 출력하는 신호 처리부를 포함하는, 디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출 방식의 광학 검출 장치.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 필터 교체 유닛은, 각각 회전축으로부터 동일한 거리에 상기 다수의 필터가 배치된 제1 및 제2 필터 휠을 포함하고, 상기 제1 및 제2 필터 휠은 각각의 회전축을 중심으로 각 위치(angular position)가 제어되는 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 제1광원은 상기 디스크형 미세유동장치의 어느 한 면을 향해 배치되고, 상기 광센서는 상기 디스크형 미세유동장치의 다른 한 면을 향해 상기 제1광원과 마주보게 배치된 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 신호 처리부는 상기 광센서로부터 입력된 신호와 상기 제1 및 제2광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수의 정현파(sinusoidal wave)를 곱한 신호를 로 패스 필터(low pass filter)에 입력하여 직류 성분만 출력되도록 하는 회로를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 제1 및 제2광원의 점멸 주파수는 주변 조명의 구동 주파수보다 높은 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 제1 및 제2광원의 점멸 주파수와 주변 주명의 구동 주파수의 차는 상기 로 패스 필터의 차단점 주파수(cut-off frequency)보다 큰 것을 특징으로 하는 광학 검출 장치.
  19. 디스크형 미세유동장치의 검출 영역을 소정의 위치에 정지시키고,
    상기 검출 영역에 소정 주파수로 점멸되는 광원을 이용하여 빛을 조사하고,
    상기 검출 영역을 향해 배치되고 입사광의 세기에 따라 전기적 신호를 발생시키는 광센서를 이용하여 상기 검출 영역으로부터 입사한 빛을 전기적 신호로 변 환하고,
    상기 광센서에서 발생한 신호로부터 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수 성분의 신호만을 선택하여 출력함으로써 상기 검출 영역의 광학적 특성을 검출하는, 디스크형 미세유동장치를 위한 위상감응검출 방식의 광학적 검출 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 광센서를 이용하여 빛을 전기적 신호로 변환할 때, 빛이 상기 검출 영역으로부터 상기 광센서에 도달하기 전에 특정 대역의 빛만 투과시키는 필터를 통과하도록 하는 것을 특징으로 하는 광학적 검출 방법.
  21. 제19항에 있어서,
    서로 다른 대역의 빛을 투과시키는 다수의 필터를 미리 구비하고, 상기 광센서를 작동하기 전에 검출하고자 하는 빛의 파장에 따라 상기 다수의 필터 중 선택된 어느 하나를 상기 검출 영역과 상기 광센서 사이의 광 경로 상에 배치하는 것을 특징으로 하는 광학적 검출 방법.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 광센서에서 발생한 신호 중 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수 성분만 출력하기 위하여, 상기 광센서에서 발생한 신호와 상기 광원의 점멸 주파수와 동일한 주파수의 정현파(sinusoidal wave)를 곱한 신호를 로 패스 필터(low pass filter)에 입력하여 직류 성분만 출력하는 것을 특징으로 하는 광학적 검출 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 광원의 점멸 주파수를 주변 조명의 구동 주파수보다 높게 설정하는 것을 특징으로 하는 광학적 검출 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 광원의 점멸 주파수를 설정할 때 주변 주명의 구동 주파수에 대한 차가 상기 로 패스 필터의 차단점 주파수(cut-off frequency)보다 크도록 설정하는 것을 특징으로 하는 광학적 검출 방법.
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