KR20080098007A - 난청 치료 조성물 및 방법 - Google Patents

난청 치료 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080098007A
KR20080098007A KR1020087018227A KR20087018227A KR20080098007A KR 20080098007 A KR20080098007 A KR 20080098007A KR 1020087018227 A KR1020087018227 A KR 1020087018227A KR 20087018227 A KR20087018227 A KR 20087018227A KR 20080098007 A KR20080098007 A KR 20080098007A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
vitamin
present
hearing loss
antioxidant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020087018227A
Other languages
English (en)
Inventor
조세프 밀러
콜린 레프렐
요첸 샤크트
다이앤 프리스콘
Original Assignee
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 filed Critical 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건
Publication of KR20080098007A publication Critical patent/KR20080098007A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

난청 치료용 조성물은 개별 성분의 효과의 합에 동등한 또는 그 이상의 부가 효과를 제공하기 위해 상이한 생물학적 기전을 통하여 작용하는 성분들을 포함한다. 조성물에는 일중항 산소의 적어도 하나의 소거물질, 도너 항산화제, 제3 항산화제 및 혈관확장제의 생물학적 효과량을 포함한다. 난청을 치료하는 방법은 포유류의 중이 또는 내이로 외상 장애 3일 이내에 일중항 산소의 적어도 하나의 소거물질, 도너 항산화제, 제3항산화제, 혈관확장제의 생물학적 효과량을 포함하는 조성물을 내부로 투여하는 단계로 구성된다.

Description

난청 치료 조성물 및 방법{COMPOSITION AND METHOD OF TREATING HEARING LOSS}
본 특허 출원은 2006년 1월 19일자로 출원된 미국 가 특허 출원 No. 60/760,055를 우선권으로 주장한다.
정부 라이센스 권리
미국 정부는 본 발명에 대해 페이드(paid-up) 라이센스를 가지며, 특허권자가 제3자에 미국 국립 보건원의 귀머거리 및 기타 소통 질환 국립 연구소(NIH-NIDCD)에 의해 부여된 DC04058에서 제공되는 적정 기간동안 라이센스를 줄 수 있는 제한된 환경하에 권리를 가진다.
본 발명은 일반적으로 난청(hearing loss)을 치료하는 조성물에 관계한다. 좀더 구체적으로본 발명은 상이한 생물학적 기전(mechanism)을 통하여 작용하는 성분들을 포함하는 난청 치료용 조성물에 관계하며, 이 조성물은 개별 성분의 효과의 합과 같거나 그 이상의 부가적인 효과를 제공하며, 내이(內耳)에 외상(trauma)이 있기 전에 또는 3일 내에 포유류에 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 난청 치료 방법에 관계한다.
다양한 조성물을 이용하여 난청 치료 방법과 함께 난청 치료용 조성물에 대 해 광범위한 연구가 실시되어 왔었다. 특히, 다양한 다른 성분들 가운데 항산화제가 소유성(noice-induced) 난청을 예방하는데 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 동물 모델에서 소유성 난청을 감소시키는데 부분적으로 효과를 가지는 것으로 보이는 특정 항산화제에는 글루타티온(GSH)/글루타티온 모노에틸 에스테르, N-아세틸시스테인(NAC), 레스베라트롤(resveratrol), 알로퓨리놀(allopurinol), R-페닐이소프로필아데노신 및 비타민 A, C, E가 포함된다. 상기 개별 식이 항산화제(dietary antioxidants)의 Otoprotective 효과는 당분야에 공지된 것이다.
항산화제에 부가하여, 많은 다른 성분들도 별도로 조사되었는데, 난청 치료에 일부 효과가 있는 것으로 확인되었다. 혈관확장제는 난청을 예방하는데 어느 정도 유용한 것으로 증명된 성분들 중에 하나이다. 당분야에서는 높은 수준의 소음에 의해 혈류 감소를 유도하는 기전에 대해 최근까지 분명하게 밝히지는 못하였지만, 소음 수준이 높으면 내이로 혈류가 감소되는 것으로 알려져 있다. 관찰된 감소에 근거하여, 혈류에 있어서 이러한 감소는 귀의 달팽이 관내에 민감한 모세포(hair cell)의 사멸을 유도하는 것으로 추측되어왔고 따라서, 혈류를 증가시키면 소유성 세포의 사멸으로부터 내이 세포를 보호할 수도 있을 것이다. 일부 혈관확장제는 내이로의 혈류 증가를 촉진시키고 따라서 높은 레벨의 소음으로 인한 외상으로부터 내이를 보호하는데 도움이 된다. 난청을 부분적으로 예방하는 것으로 확인된 혈관확장제의 특정 예로는 마그네슘, 베타히스틴, 하이드록시에틸 전분(HES)이 포함된다.
현재까지, 난청 치료를 위한 많은 공지의 성분들을 조합시키면 부가 효과가 있었다는 것은 거의 없었다. 여기에서 사용된 부가 효과는 개별 성분들의 효과를의 합과 동일하거나 그 이상인 효과를 말한다. 난청 치료에 있어서 난청을 치료하는데에 효과적인 많은 상이한 성분들을 조합하여 관찰하였을 때 대부분의 경우에 조성물 내 가장 효과적인 개별 성분의 효과보다 더 큰 효과를 나타내는 경우는 없었는데, 즉 성분을 조합하여도 개별적으로 가지는 최대 효과 정도의 효과만 있었다. 예를 들면, 도 1에서는 Trolox® (알파-토코페롤(비타민 E)의 수용성 유사체)와 베타히스틴의 부가 효과에 관련된 실험 결과를 나타낸다. 실험 조건들은 하기 실시예 부분에서 더욱 상세하게 설명된다. 도 1에서 나타난 것과 같이, Trolox® 와 베타히스틴의 난청과 관련된 역치 변화(threshold shift)를 최소로 하는데 있어서의 조합 효과는 임의 주어진 실험에서 얻은 Trolox® 또는 베타히스틴 단독의 최대 효과보다 크지 않았다. 이와 같이 Trolox® 와 베타히스틴의 조합으로 난청을 치료함에 있어 부가 효과는 나타나지 않았다.
난청의 치료 또는 예방에 다양한 항산화제의 작용에 의한 기전의 이해가 점점 명확해짐에 따라, 상보적이지만 상이한 생물학적 기전으로 작용하는 특정 항산화제들의 조합이 개별적인 항산화제보다는 더 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 그러나, 난청에 효과가 있는 것으로 공지된 성분의 다양성 및 그 양과, 성분들이 기능을 하는 특정 기전에 대한 이해 부족으로 인하여 성분들간에 부가 효과가 현재까지 명확하게 인지되지는 않고 있다.
다양한 성분들간에 부가 효과가 현재까지 인지되지는 않고 있지만, 난청을 치료하는 것으로 공지된 모든 성분들에 대한 일부 문헌이 있기는 하다. 이들 문헌들에서는 난청에 부가적인 효과를 나타내는 특정 성분의 특정 조합에 대해 충분히 설명하지 못한다. 예를 들면, 미국 특허 No. 6,093,417 에서는 귀 병을 치료하는 조성물을 설명한다. 조성물은 청각 질환을 치료하기 위해 귀 도관으로 국소 투여된다. 6,093,417 특허는 비타민 A, C, E를 포함하는 난청을 감소시키는데 일부 효과가 있는 것으로 알려진 많은 성분과 혈관확장제 및 마그네슘 염을 포함하는 조성물을 포함하지만, 임의의 성분들간에 부가 효과에 대해서는 인지하지 못하였다. 도 1과 연관하여 상기 설명에서도 나타낸 바와 같이, 성분의 다양한 조합이 부가 효과를 가지지는 못한다. 이와 같은 이유로 6,093,417 특허에서 설명하는 성분간의 임의의 조합이, 조성물에 포함되는 경우 난청을 치료하는데 임의의 더 큰 효과를 제공하는 것으로 기대할 수는 없다. 또한, 개별 성분들의 효과는 경구, 정맥, 국소 투여 사이에 상당히 달라지며, 난청 치료용 조성물은 계획된 투여 방법에 따라 상이하게 조제될 수도 있다. 마지막으로, 6,093,417 특허는 다양한 성분들 간에 부가 효과와 개별적인 효과를 나타내는데 충분한 각 성분의 특이적인 생물학적 효과량에 대해 충분히 제시하지 못하였다. 따라서, 6,093,417 특허는 성분 각각에 대해 이미 공지된 것 이상으로 제시하지 못하였으며, 예를 들면 개별적으로 각 성분들을 사용하였을 때, 난청 예방에 어느 정도 효과가 있다는 것 이상의 가르침을 제공하지 못하였다.
난청을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있는 많은 성분이 다른 유익한 기능 을 제공하고, 종합비타민에 포함되지만, 공지의 종합비타민에는 난청을 치료 또는 예방하기에 충분한 생물학적으로 효과량의 성분들이 포함되어 있지 않다. 또한, 종합비타민은 정규 식이 섭생(regular dietary regimen)의 일부분으로서 일반적으로 사용되고, 소음 또는 다른 스트레스에 의해 유도되는 난청을 예방하기 위해 성분들의 특정 조합 및 농도를 포함하는 종합비타민의 사용을 제안한 데이타는 없다.
시각 기능 이상을 예방하기 위한 식이성 항산화제의 이용에 대해서 미국 특허 6,660,297에서 설명하고 있다. 이 6,660,297 특허에서는 특히 난청을 치료 또는 예방하는데 생물학적으로 효과가 있을 수 있는 양의 비타민 A, C, E에 대해 설명하고 있다. 그러나, 비타민 A, C, E만으로의 조합으로는 소유성 난청에 대해 임상적으로 중요한 보호를 얻는데 충분하지 않으며, 6,660,297 특허에서 설명하는 아연 및 구리의 부가가 난청을 감소시킬 것으로 기대되지는 않을 것이다. 또한, 6,660,297 특허에는 시각 기능이상 치료 이외 다른 것에 조성물의 이용에 대해서는 제안이나 교시도 존재하지 않는다.
따라서, 생물학적으로 효과량을 이용하였을 때 난청 치료에 개별 성분의 각 효과를 종합한 것과 같은 또는 그 이상의 부가 효과를 가지는 성분들의 특정 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 난청 치료 방법 및 이 방법에 사용되는 조성물을 제공할 시기이다.
본 발명은 개별 성분의 효과의 합과 동일한 또는 그 이상의 부가 효과를 제공하지 위해 상이한 생물학적 기전을 통하여 작용하는 성분들을 포함하는 난청 치료를 위한 조성물을 제공한다. 조성물에는 일중항(singlet) 산소의 적어도 한가지 소거물질(scavenger), 도너 항산화제(donor antioxidant), 제3 항산화제 및 혈관확장제의 생물학적 효과량을 포함한다. 일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질은 난청에 기여하는 자유 라디칼을 감소시키기 위해 존재한다. 도너 항산화제는 퍼옥실 라디칼을 감소시키기 위해 존재하고, 난청에 또한 기여하는 지질 과산화반응을 저해시키기 위해 존재한다. 혈관확장제는 난청에 기여하는 산소투여(oxygenation) 및 달팽이관 혈류 둘 다의 감소를 방지하기 위해 존재한다.
본 발명의 목적은 또한 난청 치료 방법을 제공하는 것이다. 이 방법에는 일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질, 도너 항산화제, 제3 항산화제 및 혈관확장제의 생물학적 효과량을 포함하는 본 발명의 조성물을 포유류의 중이 또는 내이로 외상의 3일 이내에 포유류에 내부로 투여하는 단계를 포함한다.
일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질, 도너 항산화제, 제3 항산화제 및 혈관확장제의 생물학적 효과량으로의 조합은 각 개별 성분의 효과 합과 동일한 또는 이보다 더 큰 난청 치료에서의 부가 효과를 제공한다. 또한, 본 발명의 조성물은 포유류의 중이(中耳) 또는 내이에 외상후 3일까지 투여하기만 하면 난청 치료에 효과가 있다는 것을 보일 수 있다. 그 결과, 본 발명의 난청 치료 조성물 및 방법은 포유류의 중이 또는 내이에 외상으로 인한 난청을 최소한으로 줄이는데 큰 전망을 제공한다. 전세계적으로 소유성 난청 빈도가 큰 것을 고려하면, 소유성 난청으로 인해 지속되는 사회경제적 영향을 최소화시키기 위해 본 발명의 난청 치료용 조성물 및 방법이 절실히 필요하다.
본 발명의 다른 장점들은 여기에서 첨부된 도면과 고려될 때 다음의 상세한 설명을 참고로 하여 더 잘 이해할 수 있기 때문에 쉽게 이해될 것이다.
도 1은 5시간 동안 4kHz에서 집중되는 120 데시벨 SPL 옥타브 대역 소음(Octave Band Noise)에 노출시킨 후에 4, 8, 16 kHz에서 기니아 피그의 기저 역치 감응성(baseline threshold sensitivity)에서 역치 변화의 감소에 Trolox®(비타민 E)와 베타히스틴을 포함하는 난청 치료에 이용되는 조성물의 비교 예의 효과를 나타낸 그래프이다;
도 2는 5시간 동안 4kHz에서 집중되는 120 데시벨 SPL 옥타브 대역 소음에 노출시킨 후에 4, 8, 16 kHz에서 기니아 피그의 기저 역치 감응성에서 역치 변화의 평균 감소에 비타민 A, C, E와 마그네슘을 포함하는 본 발명 조성물의 효과와 이들 성분들의 오직 일부만을 포함하는 조성물들의 비교 실시예의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 도 2에서 설명한 소음 노출 후에 가장 손상이 많이 되는 달팽이관 영역에 모(hair) 세포 손상 양에 있어서, 도 2의 비교 실시예 및 본 발명의 조성물의 효과를 나타낸 그래프이다;
도 4는 도 2에서 설명한 소음 노출 후에 달팽이관 전체에 모 세포 손상 양에 있어서, 도 2의 조성물의 비교 실시예와 본 발명의 조성물의 효과를 나타낸 그래프이다.
난청을 치료하기 위한 조성물에는 개별 성분들의 효과의 합과 동등한 또는 그 이상인 부가 효과를 제공하기 위해 상이한 생물학적 기전을 통하여 작용하는 성분들이 포함된다. 조성물은 일반적으로 포유류의 중이 또는 내이에 외상으로 인한 난청을 치료하는데 이용된다. 외상은 기계적으로 유도된 대사적 외상, 기계적/대사적 외상, 스트레스 외상, 스트레스-유도된 손상 또는 환경적인 스트레스로 부가 정의할 수 있다. 그러나, 조성물은 다른 형태의 난청 예를 들면, 노화와 연관된 난청, 항생제 유도된 난청 및 화학요법 유도된 난청을 치료 또는 예방하는데 이용될 수도 있다. 조성물은 중이 또는 내이에서 수행된 복원 수술 동안에 난청을 예방하는데 이용될 수도 있다.
상기에서 언급한 것과 같은 소음 외상 또는 노화 및 약물의 다른 스트레스물질의 결과로 대사적 외상과 연관된 자유 라디칼이 형성되는 것으로 밝혀졌다. 자유 라디칼은 귀 내에 모세포와 같은 민감 구조를 손상시킨다. 혈관수축 또한 소음의 결과로 중이 및 내이에 혈류를 감소시키게 되며, 난청을 유도하는 세포 사멸의 원인이 된다. 혈관수축의 잠재적인 원인이 소음에 의해 유도된 자유 라디칼 형성이라는 것이 밝혀졌다. 특히, 내이에 자유 라디칼의 존재로 인하여 형성되는 분자들중에 하나가 8-이소프로스탄-2F 알파인데, 이는 생활성 물질(bioactive agent)이다. 생활성 물질은 내이에 혈관 수축을 유도하여 혈류를 감소시키는 원인이 된다. 자유 라디칼 형성 및 혈관 수축에 대응하기 위해 본 발명의 조성물에는 일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질, 도너 항산화제, 제3 항산화제 및 혈관확장제를 포함 한다. 일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질, 도너 항산화제, 제3 항산화제 및 혈관확장제를 포함하는 조성물이 이들 성분의 임의 한가지 성분의 효과보다 높을 뿐 아니라 이들 성분의 각 효과의 합과 적어도 동등하거나 그 이상인 부가 효과를 생성한다는 기대이상의 발견을 한 것이다.
항산화제는 다양한 기전을 통하여 작용한다. 일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질, 도너 항산화제는 상이한 기전을 통하여 작용하는 두 가지 상이한 종류의 항산화제이다. 제3 항산화제는 일반적으로 일중항 산소의 소거물질로 상이한 기전을 통하여 작용하는 상이한 항산화제일 수 있다. 일중항 산소 소거물질은 난청에 기여하는 자유 라디칼을 감소시킨다. 좀더 구체적으로, 자유 라디칼을 감소시킴으로써, 다른 손상 효과 중에서도 일중항 산소 소거물질은 일중항 산소가 지질과 함께 반응하여 지질 하이드로퍼옥시드를 형성하는 것을 저지시킨다. 지질 하이드로퍼옥시드는 난청을 유발하는 역할을 한다.
일중항 산소 소거물질 종류 내에, 신체 내의 상이한 부위에 작용하는 다양한 항산화제가 있는 것으로 보이며, 특히 자유 라디칼 형성을 약하게 하기 위해 세포내에서 작용한다. 예를 들면, 일중항 산소의 소거물질들 중에 하나는 전형적으로 비타민 A이다. 비타민 A는 레티놀 또는 카로티노이드의 생물학적 활성을 가지는 다수의 분자를 포함(capture)하는 일반적인 용어이다. 비타민 A/레티놀의 1차 식이 형태(Primary dietary forms)에는 레티놀 에스테르 및 베타-카로틴이 포함된다. 베타-카로틴은 11개 콘쥬게이트된 이중 결합의 폴리엔 쇄와 폴리엔 쇄을 따라 배치된 메틸 가지로 구성되는데, 양 단은 1,1,5-트리메틸 치환체를 가지는 사이클로헥 세닐 고리에 의해 캡핑되어 있다. 다른 형태의 비타민 A에는 산토필(xanxthophylls), 아스타산틴, 칸트산신(canthxanxin), 루테인(lutein), 제산틴(zeaxanthin)등이 포함되는데, 이들은 하나 이상의 사이클로헥세닐 고리 상에 하이드록실 및/또는 카르보닐 치환체를 가지는 베타-카로틴의 기본 구조를 포함하고 있다. 본 발명의 목적을 위해, 비타민 A는 일반적으로 베타-카로틴으로 존재한다. 베타-카로틴은 일중항 산소의 강력한 소거물질이며 산화질소 및 퍼옥시니트라이트(peroxynitrite)의 강력한 소거물질이며, 미토콘드리아 막의 친지질성 구역 내에 지질 퍼옥실 라디칼을 소거할 수도 있다. 베타-카로틴은 대부분의 조직에 존재하는 정상적인 생리학적 상태에서 자유 라디칼을 제거하는 우수한 소거물질이다.
또한, 비타민 A에 부가하여, 일중항 산소의 다른 소거물질이 본 발명의 조성물에 존재할 수도 있다. 예를 들면, 일중항 산소의 다른 소거물질은 레스베라트롤이다. 레스베라트롤은 하이드록실 라디칼을 소거하는데 있어서 비타민 C보다 더 효과적이고, 비타민 A에 레스베라트롤을 부가하면 부가 효과를 가질 수 있다. 다른 항산화제(비타민 A, C 또는 E가 아닌, 혈관확장제 마그네슘이나 다른 혈관 확장제 물질이 아닌)와 조합하여 레스베라트롤의 이용은 노화와 연관된 난청을 감소시키는 것으로 공지되어 있다.
일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질이 생물학적으로 효과량으로 조성물에 존재한다. 본 발명의 목적을 위해, 생물학적으로 효과적인 양은 다른 항산화제 및 마그네슘과 조합하여 사용하였을 때 역치 변화 감소에 부가 효과를 낼 수 있는 충분한 양으로 더 정의할 수 있다. 여기에서 사용된 부가 효과는 개별 성분들의 효 과의 합과 동일한 또는 그 이상의 효과를 말한다. 부가 효과를 내기 위해, 일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질이 일반적으로 성인 투약량(dosage) 기준으로 조성물에 적어도 830 IU(international units), 보다 바람직하게는 830 내지 120,000IU, 가장 바람직하게는 약 2100 내지 70,000IU의 총 양으로 조성물에 존재한다.
조성물에 존재하는 비타민A의 양은 이용되는 비타민 A의 형태에 따라 달라진다. 예를 들면, 한 구체예에서, 비타민 A는 적어도 830IU, 보다 바람직하게는 830 내지 10,000IU, 가장 바람직하게는 2100 내지 5,900 IU의 양으로 레티놀로써 존재한다. 공지된 바와 같이, 비타민 A의 IU의 중량으로의 전환은 3.33IU/㎍이다. 따라서, 적어도 830 IU는 비타민 A의 적어도 0.25 mg에 상당하고, 비타민 A의 830 내지 10,000 IU는 비타민 A의 0.25 내지 3 mg에 상당하고, 비타민 A 2,100 내지 5,900 IU는 비타민 A 0.62 내지 1.8 mg에 상당한다.
또는, 비타민 A는 레티놀에 상반되는 베타-카로틴으로써 조성물에 존재할 수 있다. 레티놀이 프로-비타민 A 카로티노이드인 베타-카로틴으로 레티놀 전환을 위한 레티놀 활성도 등량비(retinol activity equivalents; RAE)는 1 mg 내지 12 mg이다. 조성물에 존재하는 레티놀 형태의 비타민 A가 조성물에 존재하는 베타-카로틴 형태의 비타민 A로 전환하기 위해 상기 제시한 전환량에 근거하여, 베타-카로틴 형태의 비타민 A는 성인 투약량 기준으로 적어도 3.0 mg 또는 적어도 10,000 IU, 보다 바람직하게는 3.0 내지 36 mg 또는 10,000 내지 120,000 IU, 가장 바람직하게는 약 7.5 내지 21 mg 또는 25,000 내지 70,000 IU 가 일반적으로 존재한다.
조성물에 존재하는 비타민 A의 특정 양은 포유류의 체중에 따라 다를 수 있다. 한 구체예에서, 조성물에 존재하는 레티놀형태의 비타민 A의 양은 체중 kg 당 약 0.0178 mg이다. 따라서, 약 70kg의 평균 성인의 경우에, 조성물에 레티놀 형태로 존재하는 비타민 A의 양은 약 1.25 mg이거나 또는 비타민 A가 베타-카로틴의 형태로 존재하는 경우에, 베타-카로틴은 약 15 mg의 양으로 존재할 수 있다.
조성물에 비타민 A에 부가하여 레스베라트롤과 같은 일중항 산소의 부가 소거물질이 존재하는 경우에, 일중항 산소 소거물질의 전체량은 일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질이 상기 제시한 양으로 존재하는 동안은 일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질에 대해 상기 제시된 범위 이상이 될 수 있다. 또한 일중한 산소의 적어도 한가지 소거물질의 양이 상기 제시한 양 내에 존재하는 동안은, 비타민 A를 대신하여 다른 일중항 산소 소거물질이 이용될 수도 있다. 존재하는 경우에, 레스베라트롤은 일반적으로 조성물에 적어도 1 mg, 보다 일반적으로는 10 mg 내지 1500 mg의 양으로, 가장 일반적인 양으로는 15 mg 내지 1000 mg 양으로 포함된다.
일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질은 지질 과산화물의 초기 형성을 방해하는 한편, 도너 항산화제는 퍼옥실 라디칼을 감소시키고, 난청의 원인이 되는 지질 과산화반응의 전파를 저해한다. 보다 구체적으로는 도너 항산화제는 퍼옥실 라디칼과 반응하여 퍼옥실 라디칼을 줄이고, 따라서 쇄-파괴 기능을 하여 지질 과산화반응의 전파를 저해시킨다. 지질 과산화반응에서 도너 항산화제의 쇄-파괴 기능에서 볼 수 있는 것과 같이, 도너 항산화제는 세포막 내에서 기능을 한다. 본 발명의 조성물에 이용할 수 있을 것으로 고려되는 특정 도너 항산화제는 비타민 E이 다. 비타민 E는 알파-토코페롤의 생물학적 활성을 가지는 토코트리에놀 유도체와 모든 토콜의 일반적인 용어이다. 비타민 E의 1차 식이 형태는 비타민 E 자체와 알파-토코페롤을 포함한다. 알파-토코페롤의 수용성 유사체(analogue)로써 Hoffman-Laroche, Ltd. Basel, Switzerland에서 시판하는 Trolox® 는 비타민 E의 원료로써 일반적으로 이용되는 연구 물질이다.
도너 항산화제는 조성물에 일반적으로 적어도 75 IU, 보다 바람직하게는 75 IU 내지 1500 IU, 가장 바람직하게는 150 IU 내지 800 IU의 양으로 존재한다. 당 분야에 공지된 바와 같이, 비타민E로의 IU 중량 전환 비율은 0.66 mg/IU이다. 따라서, 도너 항산화제가 비타민 E이면, 비타민 E의 적어도 75 IU는 비타민 E의 적어도 50 mg에 상당하고, 비타민 E의 75 내지 1500 IU는 비타민 E의 50 내지 1000 mg에 상당하고, 비타민 E의 150 내지 800 IU는 비타민 E의 150 내지 600 mg에 상당한다. 비타민 A의 양 및 형태의 경우와 마찬가지로, 조성물에 존재하는 비타민 E의 특정 양은 포유류의 체중에 따라 달라질 수 있다. 한 특정 예에서, 조성물에 존재하는 비타민 E의 양은 체중 Kg당 약 2.6 mg이다. 따라서, 평균 체중이 약 70kg인 사람의 경우에 조성물에 존재하는 비타민 E의 양은 약 182 mg일 수 있다.
일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질 및 도너 항산화제에 부가하여, 조성물에는 제3 항산화제가 더 포함될 수 있다. 제3항산화제가 일중항 산소의 소거물질이 되면, 제3 항산화제는 상이한 기전을 통하여 기능을 하는 항산화제가 될 수 있다. 제3 항산화제가 일중항 산소의 소거물질이면, 일중항 산소의 적어도 한가지 소 거물질은 제3 항산화제와는 별개의 성분으로 조성물에 여전히 존재하고, 일중항 산소의 적어도 한가지 소거물질에 대해 상기 제시된 양으로 조성물에 여전히 존재한다. 제3 항산화제가 일중항 산소의 또 다른 소거물질이 되면, 생성되는 조성물은 일중항 산소의 적어도 두 가지 소거물질을 가질 것이다.
제3 항산화제는 일반적으로 비타민 C인데, 이는 일중항 산소 및 반응성 질소 종의 소거물질이다. 제3 항산화제가 일반적으로는 비타민 C이지만, 비타민 C를 대신하여 다른 항산화제를 이용할 수도 있고, 다른 항산화제는 비타민 C와는 상이한 기전을 통해 기능할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 용어 비타민 C는 괴혈병 치료의 활성(antiscorbutic activity)을 보유하는 물질에 사용되며, 두 가지 화합물 및 이들의 염을 포함하는데; L-아스코르브산(통상적으로 아스코르브산으로 명명됨)과 L-데하이드로아스코르브산이 포함된다. 아스코르브산 및 L-아스코르브산으로 알려진 것에 부가하여, 비타민 C는 또한 2, 3-디데하이드로-L-트레오-헥사노-1,4-락톤, 3-옥소-L-글로푸라노락톤, L-트레오-헥스-2-에논산 감마-락톤, L-3-케토-트레오-헥슈로논 산 락톤, L-실로-아스코르브산 및 괴혈병 치료의 비타민으로도 알려져 있다. 비타민 C는 반응성 산소 종 및 반응성 질소 종 둘 다를 소거하는 것으로 알려져 있다. 수퍼옥시드(superoxide), 하이드록실, 퍼옥실 및 니트록시드 라디칼 뿐만 아니라 일중항 산소와 같은 비-라디칼 반응종, 퍼옥시니트라이트(peroxynitrite), 하이포클로라이트를 포함하는 가장 반응성이 있는 산소 및 질소 종에 의해 산화될 수 있다. 비타민 C는 따라서 지질 과산화반응, 산화성 DNA 손상, 및 산화성 단백질 손상을 저해시킨다.
대부분의 조직에 존재하는 조건하에 최상의 기능을 하는 비타민 A와 대조적으로, 수용성 비타민 C는 물의 상태에서 우수한 자유 라디칼 소거물질이기 때문에 비타민 A와는 상이한 부위에서 자유 라디칼을 감소시킨다. 좀더 구체적으로는 아스코르브산은 유체 예를 들면 세포질 유체 및/또는 혈액에서 자유 라디칼이 세포 막에 도달하기 전에 자유 라디칼을 감소시키는 기능을 한다.
제3 항산화제는 일반적으로 적어도 4,000 IU, 보다 바람직하게는 6,000 내지 40,000IU, 가장 바람직하게는 8,000 내지 20,000 IU의 양으로 존재한다. 당분야에 공지된 바와 같이 제3항산화제의 IU의 중량 단위 전환에 있어서, 비타민 C를 예로 들면, 비타민 C의 IU를 중량 단위의 전환은 0.05 mg/IU이다. 따라서, 비타민 C의 적어도 4,000 IU는 비타민 C의 적어도 200 mg에 상당하며, 비타민 C의 6,000 내지 40,000 IU는 비타민 C의 300 내지 2,000 mg에 상당하며, 비타민 C의 8,000 내지 20,000 IU는 비타민 C의 400 내지 1,000 mg에 상당한다. 비타민 A와 E의 경우와 마찬가지로, 조성물 내에 존재하는 비타민 C 또는 다른 제3 항산화제의 특정 양은 포유류의 체중에 따라 다를 수 있다. 한 특정 예에서, 조성물에 존재하는 비타민 C의 양은 체중 kg당 약 7.14 mg이다. 따라서, 평균 체중이 70kg인 사람의 경우에 조성물에 존재하는 비타민 C의 양은 약 500mg이 된다.
상기에서 제시한 바와 같이 조성물은 혈관확장제를 더 포함할 수 있다. 전형적으로, 혈관확장제에는 마그네슘이 포함되나, 본 발명의 목적을 위해, 혈관확장제는 마그네슘을 대신하여 또는 마그네슘에 부가하여 다른 혈관확장제를 포함할 수 있고, 또는 마그네슘만을 포함할 수도 있다. 혈관확장제는 당분야에서 난청를 예방 하는데 이용되는 것으로 알려져 있다. 마그네슘을 포함하는 혈관확장제는 칼슘 농도 및 프로스타글란딘의 변화를 수반하는 생화학적 기전을 통한 산소 투여 및 달팽이관 혈류 감소를 방지한다. 부족한 달팽이관 혈류 및 산소투여의 부족은 귀의 달팽이관 내에 민감한 모 세포에서 세포 사멸의 원인이 되어 난청의 원인이 되는 인자들이다. 마그네슘을 포함하는 혈관확장제는 면역억제요법의 효과를 개선시키고 또는 갑작스런 난청로부터 회복시에 탄소 흡입 요법의 효과를 개선시키는 것으로도 확인되었다. 또한, 마그네슘 결핍이 칼슘 채널 침투능력을 증가시키게 되고, 달팽이관 모 세포로 칼슘 유입을 증가시키고, 글루타메이트 방출을 증가시키고, 그리고 청각신경 흥분독성(auditory nerve excitotoxicity)을 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 이들 각각은 중이 및 내이의 건강에 역할을 하는 것들이다. 혈관확장제가 난청 치료에 사용되는 것으로 공지되어 있지만, 혈관확장제, 특히 마그네슘은 일중항 산소의 적어도 하나의 소거물질, 도너 항산화제, 및 제3 항산화제의 생물학적 효과량과 조합시켰을 경우에 기대하지 못한 부가 효과를 발휘하며, 특히 일중항 산소의 적어도 하나의 소거물질이 비타민 A이고, 도너 항산화제가 비타민 E이며, 제3 항산화제가 비타민 C인 경우에 효과가 있었다. 부가 효과는 난청을 치료하기 위한 성분의 최대 효과 이상일 뿐만 아니라 난청의 각 성분의 효과의 합보다 일반적으로 더 크다. 마그네슘 이외의 혈관확장제가 본 발명의 목적을 위해 계획될 수 있겠지만, 모든 혈관확장제에서 부가효과가 관찰된 것은 아니다. 예를 들면 또 다른 혈관확장제로 알려진 베타히스틴은 도 1에서 볼 수 있는 것과 같이 부가효과를 보이지 않았다. 난청 치료를 위한 본 발명의 조성물의 특정 효과는 하기에서 더욱 상세하게 설 명한다.
마그네슘을 포함하는 혈관확장제에는 일반적으로 마그네슘 염 또는 마그네슘 염 복합체(complex), 더욱 구체적으로는, 마그네슘 설페이트 또는 마그네슘 시트레이트가 포함된다. 본 발명의 목적에 부합되는 마그네슘을 포함하는 다른 혈관확장제에는 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 아스파르테이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 퓨마레이트, 마그네슘 글루코네이트, 마그네슘 글리시네이트, 마그네슘 하이드록시드, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 살리실레이트, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 설페이트가 포함된다. 다른 대표적인 염에는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 바이설페이트, 나이트레이트(nitrate), 아르기네이트, 아스코르베이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올레이트, 팔미테이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 포스페이트, 토실레이트, 말레이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타우레이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴설포네이트 염이 포함되나 이에 한정시키지는 않는다.
일반적으로, 혈관확장제는 적어도 50 mg의 양으로 조성물에 존재한다. 예를 들면, 혈관확장제가 마그네슘인 경우에 마그네슘은 일반적으로 50 내지 450 mg, 가장 바람직하게는 100 내지 350 mg의 양으로 존재한다. 비타민 A, C, E의 경우와 마찬가지로 조성물에 존재하는 혈관확장제의 특정 양은 포유류의 체중에 따라 달라질 수 있다. 한 특정 구체예에서, 조성물에 존재하는 마그네슘을 포함하는 혈관확장제의 양은 체중 kg당 약 2.14 mg이 된다. 따라서, 약 70kg의 평균 체중을 가지는 사 람의 경우에 조성물에 존재하는 마그네슘을 포함하는 혈관확장제의 양은 약 150 mg이 된다.
다음의 표 1에서는 보다 바람직한 양 및 가장 바람직한 양과 함께, 조성물에 포함될 수 있는 일반적인 성분들의 양을 정리한 것이다.
성분 양 보다 바람직한 양 가장 바람직한 양 일반적인 투약량, mg/kg(체중)
비타민 A ≥830 IU 830-120,000 IU 2100-70,000 IU -
레티놀로서의 비타민 A ≥830 IU 830-10,000 IU 2,100-5,900 IU 0.0178 ㎎/㎏
베타-카로틴으로서의 비타민 A ≥10,000 IU 10,000- 120,000 IU 25,000- 70,000 IU 0.214 ㎎/㎏
비타민 C ≥4,000 IU 6,000- 40,000 IU 8,000- 20,000 IU 7.14 ㎎/㎏
비타민E ≥75 IU 75-1500 IU 150-800 IU 2.6 ㎎/㎏
마그네슘 ≥50 ㎎ 50-450 ㎎ 100-350 ㎎ 2.14 ㎎/㎏
현재까지 사람에게 실험하지는 못하였지만, 항산화제와 혈관확장제에 명시된 양은 기니아 피그 동물 실험에서 사용된 양과, 생물학적 효과 면에서, 상관관계가 있다. 또한, 항산화제와 혈관확장제의 생물학적 효과량은 더 낮은 미국의 어린이용으로 권장하는 일일 허용량 및 최대 섭취 레벨에 근거하여 평균적인 사람보다 어린이에 대해 상기 범위 내에서 더 낮은 양일 것을 인지할 것이다. 이것은 mg/kg 에 근거한 표 1에 제시된 일반적인 투약량에 근거하여 명백해진다.
항산화제 및 혈관확장제에 부가하여, 다른 성분이 난청을 치료하기 위해 조성물에 존재할 수도 있다. 예를 들면, 한 구체 예에서, 조성물에는 위탄올리드(withanolide)를 더 포함할 수 있다. 위탄올리드는 항염증, 항종양, 세포독성 및 면역학적 분야에 이용될 수 있다고 권장되었다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 특정 위탄올리드의 예는 원추리속(day lily) 식물에서 추출한 위탄올리드이다. 추출물은 청신경의 구심로차단(deafferentation)에 의해 개시되는 세포-사멸 경로를 방해함으로써 내이에서 세포 사멸을 방지하는데 효과적일 수 있는 강력한 자연 항산화제이다. 조성물에 포함되는 경우에, 위탄올리드는 적어도 10 ppm, 보다 바람직하게는 약 10 내지 1000 ppm의 양으로 존재할 수 있다.
난청을 치료하는 방법은 포유류에 본원 발명의 조성물을 내부로 투여하는 단계가 포함된다. 보다 구체적으로는 조성물을 포유류에 정제, 액상, 겔 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 이와 달리, 조성물을 조성물의 주사 또는 IV를 통해 포유류에 정맥 내 투여할 수 있다. 조성물을 달팽이 관의 둥근 창막을 통하여 국소적으로 투여할 수도 있다. 특정 예로써, 비타민 A, C, E, 마그네슘을 포함하는 혈관확장제, 및 선택적 성분들을 우선 조합하여 조성물을 만들고, 조성물을 포유류에 투여한다. 또한, 비타민 A, C, E, 마그네슘을 포함하는 혈관확장제, 및 다른 선택적 성분들을 별도로 투여하고, 이 경우 포유류 내에서 조성물이 형성된다.
본 발명의 목적을 위하여 난청은 역치 변화(threshold shift)의 차이에 의하여 객관적으로 측정된다. 기니아 피그 연구에서 난청 및 난청 치료에 본원 조성물의 효과를 5시간 동안 4kHz에서 집중되는 120 데시벨 SPL 옥타브 대역 소음에 노출시킨 후에 4, 8, 16 kHz에서 기저 역치 감응성에서 역치 변화의 평균 차이를 측정하고, 이를 미처리된 대조군과 비교한다. 역치 변화의 차이가 클수록 난청 치료를 위한 조성물의 효과가 더 크고, 난청이 적다는 것과 상관관계가 있다.
모 세포 상실은 역치 변화와 상관관계가 있다는 것이 확인된 바 있다. 예를 들면 일과성(temporary) 역치 변화로부터 회복된 기니아 피그 귀에서 형태적 손상은 외측 모 세포(OHCs)의 세번째 줄에 부동섬모(stereocilia)의 첨단(tips)으로 한정되지만 영구적인 역치 변화를 갖는 동물의 귀는 OHCs의 세 줄 모두에 손상을 가지며, 일부의 경우에는 내측 모 세포(IHCs)와 부동섬모의 길이를 따라 있는 손상 뿐만 아니라 모세포의 몸체에도 손상이 있다.
영구적인 역치 변화를 경감시키기 위해, 외상이 있는 후 3일 이내에 본 발명의 조성물을 포유류의 중이 또는 내이로 투여한다. 외상이 있는 후 3일 이내에 조성물을 투여함으로써 본 발명의 방법을 통하여 외상 전 치료도 고려할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 동물 연구 데이타에서 외상후 24시간에 측정된 일과성 역치 변화는 영구적인 역치 변화와 밀접하게 연관되어 있음을 볼 수 있다. 일과성 역치 변화와 영구적인 역치 변화 사이에 관계를 고려할 때, 일과성 역치 변화를 감소시키는 것이 임상적으로 유익하다. 이와 같이 함으로써, 외상의 하루 안에 포유류의 중이 또는 내이로 조성물을 투여하는 것이 바람직하다. 그럴 경우에 본 발명의 조성물을 이용한 3일 이내 치료가 하루 내에 치료와 영구 역치 변화를 최소화시키는데에 있어 실질적으로 동일한 효과를 가질 것으로 기대된다.
3일 이내 치료는 포유류가 예측하지 못한 소음 또는 다른 외상으로 중이 또는 내이에 지속적인 외상을 가지는 경우에 가장 적절하다. 이상적으로는 중이 또는 내이로 조성물을 외상 있기 전에 포유류에 투여하는 것이다. 외상 전에 투여는 포유류가 중이 또는 내이에 지속적인 외상에 대해 준비할 때 가장 적절하다. 예를 들면, 조성물은 중이 또는 내이에 실행되는 복원 수술 전에 투여될 수 있다. 또 다른 예로써, 무기를 발사하는 사람이나 또는 록 콘서트와 같은 이벤트에 참여하는 사람의 경우에, 최적의 결과를 얻기 위해서 상기 사람은 중이 또는 내이로 지속적인 장애가 있기 전에 치료를 시작할 수 있다.
조성물의 최초 투여 후에, 전형적으로 조성물은 포유류의 중이 또는 내이에 장애가 있는 후에 적어도 5일간 매일 포유류에 투여될 수 있다. 이와 같은 치료를 통하여 우수한 결과를 얻었지만 다른 치료 과정으로도 본 발명의 목적를 증명할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
하기 실시예에서 더욱 상세하게 설명하겠지만, 미처리된 대조군과 비교하였을 때, 4, 8, 16kHz에서 기저 역치 감응성에서 포유류의 역치 변화의 평균 차이는 5시간 동안 4kHz에서 집중되는 120 데시벨 SPL 옥타브 대역 소음에 노출된 후에 적어도 25데시벨이다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 조성물로 치료를 받은 포유류에서 역치 변화는 대조군의 염 용액으로 치료를 받은 포유류에서 역치 변화보다 낮은 적어도 25데시벨일 것으로 예상된다. 이와 같은 결과를 얻기 위해서, 조성물을 소음에 노출되기 한 시간 전에 경구 투여하고 소음에 노출된 후 5일간 매일 다시 투여한다. 역치 변화는 청성 뇌간 반응(auditory brainstem response (ABR))를 이용하여 소음에 노출시킨 후에 10일째에 측정한다. 정신물리학적 검사(psychophysical tests) 또는 이음향방사측정(otoacoustic emission measures)과 같은 청각 또는 감각 세포 기능의 다른 대안 측정으로 유사한 결과를 예측할 수도 있다.
또한, 외측 모 세포 상실 및 내측 모세포 상실을 전체 달팽기관과 달팽이 관의 외상 영역에서 측정하였다. 본 발명의 방법에 따른 치료 후에, 전체 달팽이 관에서 외측 모 세포 손실이 10% 이하이고, 내측 모 세포 손실은 5% 이하이다. 장애 영역에서 외측 모 세포 손실은 20% 이하이나 외상 영역에서 내측 모 세포 손실은 10% 이하이다.
여기에서 제시하는 다음의 실시예는 설명을 위한 것이며 본 발명을 이에 제한시키고자 함이 아니다.
실시예
본 발명의 조성물을 이용한 난청 치료 방법은 소유성 난청 연구를 포함한 청각 연구에 기니아 피크의 광범위한 이용으로 인하여 그리고 이들이 발생학적으로 사람과 유사한 모델을 제공하기 때문에 기니아 피크(NIH outbred strain, 250-350 grams)에서 실시한다. 6마리 기니아 피그를 본 발명의 조성물 치료 대상으로 한다. 난청 치료에 본 발명의 조성물의 효과를 결정하기 위해, 4, 8, 16kHz에서 청성 뇌간 반응 검사를 이용하여 양쪽귀에서 기니아 피그의 기저 역치 감응성을 측정하였다. 그 다음 기니아 피그를 비타민 A, C, E와 마그네슘(도 2의 "ACEMg")을 표 2에 제시한 양으로 처리하였다. 표 2에 나타낸 양은 사람에 비해 기니아 피그의 보다 신속한 대사과정에 근거하여 예상 사람 투약량에 약 10배이다.
성분 중량비
비타민 A (베타-카로틴) 2.1 ㎎/㎏ p.o.
비타민 C (아스코르브산) 71.4 ㎎/㎏ s.c.
비타민 E (Trolox®) 26 ㎎/㎏ s.c.
마그네슘 (MgSO4) 2.85 mmol/㎏ s.c.
1시간 후에, 기니아피그를 5시간 동안 4kHz에서 집중되는 120-dB SPL 옥타브 대역 소음에 노출시켜 기니아 피그의 중이 또는 내이에 외상를 유발시킨다. 소음은 영구적인 역치 변화 예를 들면, 영구적인 난청을 유발하기에 충분하다. 본 발명의 조성물을 소음에 노출된 직후에 투여하고 외상 후 5일 동안 매일 다시 투여한다. 외상 후 10일째에, 청력 감응성을 ABR을 이용하여 측정하였다. ABR 테스트를 위해 기니아 피그를 40 mg/kg 케타민 및 10 mg/kg 실라진으로 마취시키고, 소리가 약해지는 챔버 내에 따뜻하게 데운 패드 상에 둔다. ABR 임계는 4, 8 및 16 kHz 주파수에서 측정되었다. ABR 임계치를 테스트하기 위해, 초당 17회의 속도로 음의 길이 동안에 10 ms의 소리를 터뜨린다 (0.5 ms rise/fall). 최대 1024회 반응을 수집하고, 각각의 신호 주파수(frequency)에 대해 평균을 내어 각 주파수에서 역치 변화의 측정을 제공한다. 데시벨에서 역치 변화에 대해 도 2에서 볼 수 있는 것과 같이 영구적인 난청의 예상치를 귀와 주파수에 대해 평균 역치 변화로 계산한다.
ABR 테스트 후에, 기니아 피그를 깊히 마취시키고, 목을 절단한다. 관자놀이 뼈를 신속하게 제거하고, 절개 개방하여 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)로 고정시켰다. 다음날, 이낭(otic capsule), 측벽, 개막(tectorial membrane)을 제거하고, 와우축(bony modiolus)을 조심스레 떼어낸다. 와우축에 부착된 콜티(Corti tissue)조직 기관을 0.3% Triton-X에 투과시키고, 인산염 완충액 염(phosphate buffered saline)으로 1:100 희석시킨 로다민 팔로이딘으로 배양시킨다(30분). 조직을 세척한 후에, 콜리 기관으로부터 개별 턴을 절개하여, 현미경 슬라이드상에 얹고, 검사하고 Leica DMRB 형광 현미경(Leica DMRB epiflourescence microscope)을 이용하여 사진을 찍는다. 모 세포를 카운트하고, 당분야에 공지된 바와 같이 cytocochleograms을 준비한다. 도 3과 4와 관련해서, 모 세포 카운트에 근거하여 손실된 내부 모 세포(IHC)와 외부 모 세포(OHC) 비율을 결정한다.
비교 실시예 1
본 발명의 조성물의 효능과 다른 조성물의 효능을 비교하기 위해 기니아 피그를 다른 조성물을 이용하여 처리하였다. 예를 들면, 기니아 피그를 다음의 조성물로 실시예에 상기 설명한 것과 동일한 방법으로 별도 처리하였다 : 대조군으로 염(NaCl) 조성물, 활성 성분으로 마그네슘 설페이트(2.85 mmol/kg)만을 포함하는 조성물 또는 비타민 A (2.1 mg/kg 베타-카로틴), 비타민 C (71.4 mg/kg 아스코르브산), 비타민 E (26 mg/kg Trolox®("ACE"))만을 활성 성분으로 포함하는 조성물로 처리한다. 기니아 피그를 동일한 ABR 테스트를 받게 하고, 귀의 성분을 실시예에 설명한 방법으로 절개하여 역치 변화와 모 세포 상실에 대한 정보를 얻는다. 다른 조성물로 처리한 후에 역치 변화 및 모 세포 상실을 도 2-4에 나타내었다. .
비교 실시예 2
기니아 피그를 비타민 E 단독, 베타히스틴 단독 또는 베타히스틴과 비타민 E와 조합한 조성물로 처리하여 그 결과가 마그네슘을 포함하는 본 발명의 조성물로 사용했을 때 얻은 것과 유사한 결과를 마그네슘 대신에 베타히스틴으로 대체하였을 때 얻을 수 있는 지를 확인한다. 도 1에는 비타민 E, 베타히스틴 또는 비타민 E와 베타히스틴 조합물로 처리한 결과를 나타낸다. 한 비교 실시예에서, 기니아 피그를 100 mg/kg 비타민 E (Trolox® , 30 mg/kg 베타히스틴 또는 100 mg/kg Trolox® 및 30 mg/kg 베타히스틴의 조합으로 매일 1회 처리한다. 5마리 기니아 피그를 각각 상이한 조성물로 처리한다. 또 다른 비교 실시예에서 4마리 기니아 피그는 50 mg/kg Trolox® 매일 2회 별도 처리하거나, 18 mg/kg 베타히스틴(1회 투약량은 소음 노출 직전에) 또는 50 mg/kg 비타민 E (Trolox®)와 18 mg/kg 베타히스틴(그룹마다 N=4 동물)의 조합으로 별도 처리한다. IP (N=11) 또는 IV (N=7)로 운반되는 염으로 처리된 18마리 동물로부터 대조군 데이타를 얻는다. 기니아 피그를 ABR 테스트를 받도록 하고, 상기 실시예에서 설명한 방식으로 귀의 성분들을 절개해서 역치 변화 및 모 세포 상실에 대해 정보를 얻는다.
도 2-4에서 볼 수 있는 것과 같이, 비타민 A, C, E 및 마그네슘을 포함하는 본 발명의 조성물을 이용한 난청 치료의 효과는 비타민 A, C, E만을 또는 마그네슘만을 포함하는 조성물의 효과보다 분명히 더 크다. 보다 구체적으로는 본 발명의 조성물로 처리하면 모든 주파수에서 평균적으로 20 데시벨 이하의 역치 변화가 나타나고, 대조군 염 용액으로 처리하면 약 45 데시벨의 역치 변화가 나타난다. 이와 같이 본 발명의 조성물로 처리한 경우와 대조군 염 용액으로 처리한 경우에 역치 변화의 차이는 약 25데시벨을 초과한다. 또한, 본 발명 조성물과 대조군 염 용액 사이에 역치 변화 차이는 마그네슘 또는 비타민 A, C, E 단독 및 대조군 염 용액으로 처리한 경우에 역치 변화에서의 차이의 합보다 더 크다. 특히, 마그네슘 및 비타민 A, C, E 단독으로 처리한 경우에 역치 변화의 합이 약 12데시벨이다. 소유성 난청의 감소와 함께 모 세포 카운트에서 Mg 또는 A, C, E로 처리한 경우에 감각 세포 사멸이 상당히 감소되었고, 비타민 A, C, E와 마그네슘으로 처리한 후에 관찰되는 보호도 최대로 나타났다. 보다 구체적으로는 Mg 및 비타민 A, C, E를 포함하는 본 발명의 조성물로 처리한 후에 전체 달팽이관에 외측 모 세포의 10% 이하 그리고 내측 모 세포의 5% 이하가 상실되었다. Mg 및 비타민 A, C, E를 포함하는 본 발명의 조성물로 처리한 후에 외상 영역에서 전체 달팽이관에 외측 모 세포의 20% 이하 그리고 내측 모 세포의 10% 이하가 상실되었다. 도 3 및 4에서 볼 수 있는 것과 같이, 본 발명의 조성물로 처리한 후에 상실한 모 세포의 비율의 감소는 염을 사용한 경우에 모 세포 상실 비율과 비교하였을 때 마그네슘 또는 비타민 A, C, E만을 이용하였을 때 관찰된 상실된 모 세포의 감소의 합보다 더 크다.
또한, 도 1에서 볼 수 있는 것과 같이, 비타민 E, 베타히스틴 또는 비타민 E와 베타히스틴 조합된 비교 실시예에서는 비타민과 조합하여 마그네슘을 혈관확장제로 사용했을 때 관찰되는 부가 효과와 동일한 효과를 분명하게 나타내지는 않았다. 보다 구체적으로, 염 처리된 대조군 동물(흰 막대)는 소음 노출 후 10일에 최대 난청을 보인다. 비타민 E(Trolox: 100 mg/kg 1일 1회 또는 50 mg/kg 1일 2회, 대각선이 그어진 막대)로 처리한 동물에서는 대조군 동물보다 적은 영구적인 난청을 갖는다. 혈관확장제 베타히스틴(30 mg/kg, 1일 1회, 수직 줄무늬 막대; 또는 소음 전에 1회 18 mg/kg 투약량, 수평 줄무늬 막대)으로 처리된 동물에서는 비타민 E로 처리된 동물과 대략 동일한 양의 보호가 나타났다. 비타민 E와 베타히스틴의 조합물(50 mg/kg Trolox 1일 2회 + 18 mg/kg 베타히스틴 1일 2회 또는 50mg/kg Trolox 1일 2회 + 18mg/kg 베타히스틴 1일 2회; 흰색 대각선 해치가 있는 검정색 막대)로 처리된 동물에서는 단일 성분만으로 처리된 것 이상의 임의 부가 효과가 나타나지 않았다. 이와 같이 모든 혈관확장제가 비타민과 마그네슘이 조합된 것과 같이 효과를 가지지는 않는다.
본 발명은 설명 방식으로 기술되어 있지만, 이용된 용어들은 이에 제한시키기 보다는 설명의 성격으로 기재되어 있다는 것으로 이해해야 한다. 분명한 것은 본 발명의 내용에서 많은 변화 및 수정이 상기 내용으로부터 가능하며, 본 발명은 명시된 것 이상으로도 실시될 수 있다.

Claims (27)

  1. 난청을 치료하는 방법에 있어서,
    일중항 산소의 적어도 하나의 소거물질, 도너 항산화제, 제3항산화제, 및 혈관확장제의 생물학적 효과량을 포함하는 조성물을 포유류의 중이 또는 내이에 외상 장애가 있는 후 3일 이내에 내부로 투여하여 개별 성분의 효과의 합과 동일한 또는 이보다 더 큰 부가 효과를 제공하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  2. 제 1 항의 방법에 있어서, 조성물을 내부로 투여하는 단계는 포유류에 조성물을 경구 투여하는 것인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항의 방법에 있어서, 조성물을 내부로 투여하는 단계는 포유류에 조성물을 정맥 투여하는 것인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항의 방법에 있어서, 조성물을 내부로 투여하는 단계는 포유류의 중이 또는 내이에 외상 장애가 있기 전에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항의 방법에 있어서, 조성물을 내부로 투여하는 단계는 포유류의 중이 또는 내이에 외상 장애가 있고 1일 내에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항의 방법에 있어서, 포유류에 조성물을 내부로 투여하는 단계는 포유류의 중이 또는 내이에 외상 장애가 있고 적어도 5일간 매일 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항의 방법에 있어서, 미처리된 대조군과 비교하였을 때, 4, 8, 및 16kHz에서 기저 역치 감응성에서 포유류의 역치 변화의 평균 차이는 외상 장애가 5시간 동안 4kHz에서 집중되는 120데시벨 SPL 옥타브 대역 소음에 노출된 후에 얻은 경우에 적어도 25 데시벨인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항의 방법에 있어서, 일중항 산소의 하나의 소거물질은 비타민 A로 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 제3항산화제는 비타민 C로 부가 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 일중항 산소의 하나의 소거물질은 레스베라트롤로 부가 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 일중항 산소의 적어도 하나의 소거물질은 조성물에 적어도 830IU의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서 제3항산화제는 조성물에 적어도 4,000IU의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 도너 항산화제는 비타민 E로 부가 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 비타민 E는 알파-토코페롤의 수용성 유사체로 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 도너 항산화제는 조성물에 적어도 75IU의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 조성물은 위탄올리드를 부가 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 혈관확장제에는 마그네슘이 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 혈관확장제는 적어도 50mg의 양으로 존재하는 것을 특징 으로 하는 방법.
  19. 개별 성분의 효과의 합 이상의 부가 효과를 제공하기 위해 상이한 생물학적 기전을 통하여 기능을 하는 성분들을 포함하는 난청 치료용 조성물에 있어서;
    난청의 원인이 되는 자유 라디칼을 감소시키기 위해 적어도 830IU의 양으로 존재하는 일중항 산소의 적어도 하나의 소거물질;
    난청의 원인이 되는 지질 과산화반응의 증식을 저해시키고 퍼옥실 라디칼을 감소시키기 위해 적어도 75IU의 양으로 존재하는 도너 항산화제;
    적어도 4,000IU의 양으로 존재하는 제3항산화제; 및
    난청의 원인이 되는 산소 투여 및 달팽이관 혈류의 감소를 저해시키기 위해 적어도 50mg의 양으로 존재하는 혈관확장제;
    를 포함하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 일중항 산소의 하나의 소거물질은 비타민 A로 부가 정의되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 제3항산화제는 비타민 C로 부가 정의되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 일중항 산소의 하나의 소거물질은 레스베라트롤로 부가 정의되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 19 항에 있어서, 도너 항산화제는 비타민 E로 부가 정의되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 비타민 E는 알파-토코페롤의 수용성 유사체로 부가 정의되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 19 항에 있어서, 혈관확장제는 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 19 항에 있어서 조성물에는 위탄올리드를 부가 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 19 항의 방법에 있어서, 미처리된 대조군과 비교하였을 때, 4, 8, 및 16kHz에서 기저 역치 감응성에서 포유류의 역치 변화의 평균 차이는 5시간 동안 4kHz에서 집중되는 120 데시벨 SPL 옥타브 대역 소음에 노출된 후에 적어도 25 데시벨인 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1020087018227A 2006-01-19 2007-01-18 난청 치료 조성물 및 방법 Withdrawn KR20080098007A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76005506P 2006-01-19 2006-01-19
US60/760,055 2006-01-19
US11/623,888 2007-01-17
US11/623,888 US7951845B2 (en) 2006-01-19 2007-01-17 Composition and method of treating hearing loss

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080098007A true KR20080098007A (ko) 2008-11-06

Family

ID=38263203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087018227A Withdrawn KR20080098007A (ko) 2006-01-19 2007-01-18 난청 치료 조성물 및 방법

Country Status (9)

Country Link
US (2) US7951845B2 (ko)
EP (1) EP1982559A4 (ko)
JP (1) JP2009523811A (ko)
KR (1) KR20080098007A (ko)
BR (1) BRPI0706926A2 (ko)
CA (1) CA2637394A1 (ko)
IL (1) IL192899A0 (ko)
MX (1) MX2008009255A (ko)
WO (1) WO2008010852A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240176162A (ko) * 2023-06-15 2024-12-24 한국식품연구원 메밀 추출물을 포함하는 청각장애 개선용 조성물
KR20240176161A (ko) * 2023-06-15 2024-12-24 한국식품연구원 결명자 추출물을 포함하는 청각장애 개선용 조성물

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60100814T2 (de) 2000-06-08 2004-07-01 Intercell Biomedizinische Forschungs- Und Entwicklungs Gmbh Immunstimulierende oligodeoxynukleotide
US10238599B2 (en) 2006-01-19 2019-03-26 The Regents Of The University Of Michigan Composition and method for treating congenital cytomegalovirus induced hearing loss
US9889156B2 (en) 2006-01-19 2018-02-13 The Regents Of The University Of Michigan Method for treating noise-induced hearing loss (NIHL)
USRE46372E1 (en) 2006-01-19 2017-04-25 The Regents Of The Univerity Of Michigan Method for treating hearing loss
US9919008B2 (en) 2006-01-19 2018-03-20 The Regents Of The University Of Michigan Method for treating age-related hearing loss (ARHL)
US8338397B2 (en) 2006-01-19 2012-12-25 The Regents Of The University Of Michigan Composition and method of treating side effects from antibiotic treatment
US9770433B2 (en) 2006-01-19 2017-09-26 The Regents Of The University Of Michigan Composition and method for treating tinnitus
US8927528B2 (en) 2006-01-19 2015-01-06 The Regents Of The University Of Michigan Composition for treating hearing loss
US20090258091A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Marine Bio Co., Ltd. Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
PT2293794E (pt) * 2008-05-27 2013-07-10 Univ Melbourne Métodos de tratamento de mamíferos com disfunções da trompa de eustáquio
JP2012001437A (ja) * 2008-10-06 2012-01-05 M's Science Corp 難聴及び難聴に伴う副症状の、予防又は治療のための医薬
EP2204194B1 (en) * 2008-12-25 2017-08-02 Canon Kabushiki Kaisha Probe for a hair cell, and labelling method for a hair cell using the probe for a hair cell
JP2010202617A (ja) * 2009-03-05 2010-09-16 Kose Corp 一重項酸素消去剤およびこれを含有する皮膚外用剤ならびに化粧料
JP2013159572A (ja) * 2012-02-03 2013-08-19 Atsuyoshi Murakami 聴覚喪失予防用の組成物
WO2013120107A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 University Of Rochester Methods and compositions for treating a subject to inhibit hearing loss
WO2014159356A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture
EP2777698A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-17 The Regents Of The University Of Michigan Compositions for Treating Hearing Loss
IL299964A (en) 2014-09-03 2023-03-01 Massachusetts Inst Technology Preparations, systems and methods for producing hair cells in the inner ear to treat hearing loss
JP2019506153A (ja) 2016-01-08 2019-03-07 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 分化した腸内分泌細胞およびインスリン産生細胞の作製
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
CN110392686A (zh) 2016-12-30 2019-10-29 频率治疗公司 1h-吡咯-2,5-二酮化合物以及使用它们来诱导干/祖支持细胞自我更新的方法
WO2020037326A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
CA3109647A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating jag-1
CN109712662B (zh) * 2018-12-06 2020-10-13 天津津航计算技术研究所 嵌有阶段性动态阈值损耗均衡模块的NAND Flash主控芯片
US12329775B2 (en) 2023-08-15 2025-06-17 Soundbites Public Benefit Corporation Composition and method for treating hearing loss

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5597585A (en) 1995-12-26 1997-01-28 Williams; Andrew H. Vitamin/mineral composition
US6187817B1 (en) 1996-10-03 2001-02-13 Southern Illinois University School Of Medicine Therapeutic use of d-methionine to reduce the toxicity of platinum-containing anti-tumor compounds
ID24054A (id) 1997-06-10 2000-07-06 Glaxo Group Ltd Glaxo Turunan turunan benzimidazol
US6649621B2 (en) 1997-12-16 2003-11-18 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
US6177434B1 (en) 1997-12-16 2001-01-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
US6374860B2 (en) * 1998-10-16 2002-04-23 Daniel Industries, Inc. Integrated valve design for gas chromatograph
US6093417A (en) 1999-01-11 2000-07-25 Advanced Medical Instruments Composition to treat ear disorders
US6423321B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US6288106B1 (en) 1999-05-25 2001-09-11 Chronorx, Llc Processes for the synthesis and use of various α-lipoic acid complexes
US6524619B2 (en) 2000-01-27 2003-02-25 Chronorx, Inc. Dosage forms useful for modifying conditions and functions associated with hearing loss and/or tinnitus
US7226916B1 (en) 2000-05-08 2007-06-05 N.V. Nutricia Preparation for the prevention and/or treatment of vascular disorders
US20040033273A1 (en) * 2001-02-14 2004-02-19 Ayurcore, Inc. Withasol and methods of use
US6660297B2 (en) 2001-03-23 2003-12-09 Bausch & Lomb Incorporated Nutritional supplement to treat macular degeneration
EP1258243A1 (en) 2001-05-16 2002-11-20 N.V. Nutricia Lipoic acid for suppressing undesired haematological effects of chemotherapy and/or radiotherapy
US6686340B2 (en) * 2001-06-19 2004-02-03 Matthias Rath Composition and method for prevention and treatment of health conditions caused by constriction of smooth muscle cells
AU2002337815A1 (en) 2001-10-05 2003-04-22 Suwalee Chandrkrachang Active agents using liposome beads
US20040224012A1 (en) 2001-10-05 2004-11-11 Pichit Suvanprakorn Topical application and methods for administration of active agents using liposome macro-beads
KR20040078663A (ko) 2002-01-04 2004-09-10 사운드 파마슈티칼스 인코퍼레이티드 난청의 치료 방법
US7700111B2 (en) * 2002-01-17 2010-04-20 The Regents Of The University Of Michigan Auditory nerve protection and re-growth
US20050287204A1 (en) 2002-06-19 2005-12-29 Hageman Robert J J Nutritional or pharmaceutical compositions for increasing the creatine response of organisms
US6562378B1 (en) 2002-08-16 2003-05-13 Tsar Health Private Ltd. Nutritional supplement for adolescents
MY150740A (en) 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
US7195784B2 (en) 2002-11-14 2007-03-27 Board Of Trustees Of Michigan State University Cyclooxygenase-2 inhibitory withanolide compositions and method
US7220431B2 (en) 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
US20050013854A1 (en) 2003-04-09 2005-01-20 Mannino Raphael J. Novel encochleation methods, cochleates and methods of use
WO2005017094A2 (en) 2003-08-19 2005-02-24 Bioadvantex Pharma Inc. N-acetyl compositions as adjunct therapy for treatment and prevention of cysteine/glutathione deficiency
US7282593B2 (en) * 2003-09-11 2007-10-16 Board Of Trustees Of Michigan State University Withanamide and withanolide compositions and method of use thereof
US20050107338A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-19 Seidman Michael D. Nutritional supplement enhancing mitochondrial function

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240176162A (ko) * 2023-06-15 2024-12-24 한국식품연구원 메밀 추출물을 포함하는 청각장애 개선용 조성물
KR20240176161A (ko) * 2023-06-15 2024-12-24 한국식품연구원 결명자 추출물을 포함하는 청각장애 개선용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009523811A (ja) 2009-06-25
MX2008009255A (es) 2011-08-04
CA2637394A1 (en) 2008-01-24
WO2008010852A9 (en) 2008-03-06
US20110280964A1 (en) 2011-11-17
BRPI0706926A2 (pt) 2012-05-29
WO2008010852A2 (en) 2008-01-24
EP1982559A2 (en) 2008-10-22
EP1982559A4 (en) 2011-06-29
US20070165870A1 (en) 2007-07-19
US8338398B2 (en) 2012-12-25
IL192899A0 (en) 2009-02-11
WO2008010852A3 (en) 2008-05-08
US7951845B2 (en) 2011-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080098007A (ko) 난청 치료 조성물 및 방법
US8338397B2 (en) Composition and method of treating side effects from antibiotic treatment
Ohinata et al. Glutathione limits noise-induced hearing loss
CN1279844C (zh) 用于治疗黄斑变性的营养补剂
US6573299B1 (en) Method and compositions for treatment of the aging eye
US8053424B2 (en) Composition and method of treating hearing loss
USRE46372E1 (en) Method for treating hearing loss
Maruyama et al. Glial cell line-derived neurotrophic factor and antioxidants preserve the electrical responsiveness of the spiral ganglion neurons after experimentally induced deafness
US9770433B2 (en) Composition and method for treating tinnitus
Sergi et al. The role of antioxidants in protection from ototoxic drugs
US8927528B2 (en) Composition for treating hearing loss
Maruyama et al. Effects of antioxidants on auditory nerve function and survival in deafened guinea pigs
US12472203B2 (en) Composition and method for treating hearing loss
US9889156B2 (en) Method for treating noise-induced hearing loss (NIHL)
US9919008B2 (en) Method for treating age-related hearing loss (ARHL)
US10238599B2 (en) Composition and method for treating congenital cytomegalovirus induced hearing loss
US20090023691A1 (en) Delaying the ageing process and disorders caused by ageing
EP2777698A1 (en) Compositions for Treating Hearing Loss
US7534818B1 (en) Method of reducing alopecia and bladder toxicity of cyclophosphamide
Kalleny et al. Synergistic Effect of combined antioxidants on noise-induced acoustic trauma in adult guinea pigs. Audiological and Histological Study
DE102012020542A1 (de) Lokale NF-kB-Modulation durch topisches Tocotrienol
US20090155390A1 (en) Composition and method of treating temporary and permanent hearing loss
Hidayat et al. Protective Role of Melatonin on Streptozotocin induced Renal Damage in Albino Rats

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20080724

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid