KR20080093821A - 베타아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합력을가지는 화합물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

베타아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합력을가지는 화합물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베타아밀로이드 피브릴과 우수한 결합력을 나타내어 치매를 비롯한 퇴행성 뇌질환의 조기 진단과, 이의 예방 및 치료에 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007029533801-PAT00001
상기 식에서, R1, R2 및 X는 명세서 중에 정의한 바와 같다.

Description

베타아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합력을 가지는 화합물 및 이의 제조 방법{COMPOUNDS WITH HIGH BINDING AFFINITY TO AGGREGATES AND FIBRILS, AND PREPARATION METHOD THEREOF}
도 1은 티오플라빈-티(Th-T)의 형광을 이용하여 베타아밀로이드 피브릴 형성을 확인한 그래프이다.
도 2는 베타아밀로이드 피브릴과 2-(4'-디메틸아미노페닐)-6-[125아이오도]아이오도벤조티아졸(125I-TZDM)을 이용하여 TZDM 해리상수(Kd) 값을 나타낸 그래프이다.
지속적인 생활수준 향상과 보건 및 의료 기술의 발달로 국민들의 평균 수명이 연장되고, 그 결과 노인 인구가 급증하고 있다. 이와 같이 인구 구조가 고령화하면서 필연적으로 야기되는 국민 보건 문제, 특히 노년층에서 흔히 관찰되는 퇴행성 신경 질환인 '노인성 치매' 가 노인병 중 가장 심각한 질병 중의 하나로서 주요 사회 문제로 떠오르게 되었다.
치매는 하나의 원인에 의한 질병이 아니라 여러 가지 원인 질환에 의하여 나타나는 임상 증후군으로서 현재까지 알려진 원인 질환은 70여개 이상으로 다양한데, 노인성 치매를 일으키는 것으로 알려진 원인 질환은 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 파킨슨병 등이 있다.
치매 원인 질환의 대부분을 차지하는 것이 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)으로서, 이는 1907년 독일 의사인 알로이 알츠하이머(Alois Alzheimer)에 의해 최초로 발견되었다. 알츠하이머병은 퇴행성 신경 질환으로서, 나이가 많아질수록 발병률이 높아지며, 미국의 통계에 의하면 65세 이상에서는 10명 중 1명, 85세 이상에서는 10명 중 4명이 이 질환에 시달리고 있다.
알츠하이머병을 앓고 있는 환자들은 뇌 조직 부피 감소 현상, 뇌 활동 대사의 감소 현상 등을 나타내며, 대뇌의 신경세포 수가 감소하기 때문에 뇌의 크기는 정상인의 1/4 정도로 작다. 그 증상으로는 기억 상실, 인지 능력 상실, 사고와 판단의 장애, 인성 변화, 감정 장애 등이 있고, 결국 자신을 돌볼 수 없는 상태로 사망하게 된다. 알츠하이머병의 정확한 병인이나 치료법은 아직 밝혀지지 않았으나 환자의 뇌를 보면 신경 전달 물질인 아세틸콜린을 분비하는 신경세포가 선택적으로 퇴화되어 있는 사실을 확인할 수 있다.
아세틸콜린(acetylcoline)은 기억과 학습이라는 뇌 작용에 긴요하게 사용되는 물질로서, 과거에는 아세틸콜린의 감소가 알츠하이머병의 원인이라고 믿어져왔다. 이에 따라 아세틸콜린의 결핍을 해소할 수 있는 여러 가지 기전을 갖는 약물들이 개발되었다. 이 중에서 대표적인 약물로는 미국 식품 의약국(FDA)의 승인을 받 은 Tacrine (제품명 Cognex), Donepezil (제품명 Aricept), Rivastigmine (제품명 Exelon) 등과, 신경 변성을 억제하거나 예방할 수 있는 에스트로겐, 비타민 C 또는 E 등의 항산화제, 비스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 등의 항염증 약물이 있다. 하지만 이들은 아세틸콜린 분해효소 억제제로서 근원적인 치료는 불가능하며, 단지 손상된 인지 기능만 일시적으로 개선시켜 주는 한계가 있는 약물이다. 따라서 근본적인 원인 치료를 가능하게 하는 치료 약물 개발이 필요하다.
알츠하이머병과 관련되어 나타나는 현재까지 알려진 병리학적 소견으로는 신경세포 외부에서 관찰되는 단백질 침전물인 노인성 반(senile plaques(SPs), neuritic plaques)과, 신경세포 내부에 엉킨 실 뭉치처럼 보이는 신경섬유 뭉치(neurofibrillary tangles, NFTs)를 들 수 있다.
노인성 반은 대부분이 약 40-42개의 아미노산으로 이루어진 베타아밀로이드 단백질(beta-amyloid protein)로 형성되어 있고, 심경섬유 뭉치는 미세소관(microtubule) 결합 단백질인 타우(tau)의 과인산화에 따른 세포내 단백질 응집에 의하여 만들어진다. 이 두 현상에서 공통으로 확인되는 비정상적인 단백질 응집 현상이 질환의 발병 과정과 밀접한 관계를 맺고 있을 것으로 추정되고 있다. 따라서 베타아밀로이드가 알츠하이머병의 발병 원인으로 작용할 것이라는 베타아밀로이드 가설은 1980년대 초에 아세틸콜린의 저하가 알츠하이머병의 병인이라고 생각해왔던 아세틸콜린 가설 이후에 여러 가지 실험적 증거에 의하여 유력하게 받아들여지고 있다.
노인성 반은 중심 부분에 1-2 종류의 단백질이 엉켜있다. 이 단백질은 40개 혹은 42개의 아미노산으로 구성되어 있고, 40개의 아미노산으로 구성되어 있는 것을 Aβ40, 42개의 아미노산으로 구성되어 있는 것을 Aβ42라고 한다. Aβ40은 병독성이 거의 없는 반면에, Aβ42는 병독성이 매우 크고, 플라크(plaque) 중심 부분에 존재하는 아밀로이드 침전의 대부분을 차지하기 때문에 알츠하이머병의 주요 원인이 된다.
Aβ42 생성 과정을 살펴보면, 우선 베타아밀로이드 단백질은 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein, APP)로부터 생성된다. 뇌에는 α, β, γ-세크레타아제(secretase)가 존재하는데, 이 중에서 β, γ-세크레타아제가 APP의 Aβ42 아미노산 서열의 양쪽 끝을 분해하면 Aβ42가 생성된다. APP는 정상인의 뇌에 존재하는 단백질이며, 대개 α-세크레타아제에 의해 대사되어 대부분 분비형인 sAPPα로 존재한다. sAPPα는 뇌에서 성장 인자처럼 작용하며, 뇌세포의 성장을 촉진하고, 기억 및 학습 능력에 중요한 역할을 한다. 반면 알츠하이머병 환자의 경우는 이러한 대사에 이상이 생겨서 소량으로 존재하여야 할 Aβ42가 다량으로 생성되어 피브릴(fibril)을 형성하게 되고, 피브릴이 모여 플라크를 형성하게 된다.
오늘날 임상 의학에서 의학 영상이 차지하는 비중은 엄청나게 증대되고 있으며, 엑스선(X-ray), 초음파, 컴퓨터 단층 촬영(CT) 등의 의학 영상 검사는 20세기 의과학 발전과 환자의 진단 및 치료에 크게 기여하였다. 하지만 이러한 해부학적 영상 기술은 병리 해부학적 변화의 조기 발견을 목표로 해왔기 때문에, 분자 또는 세포 수준의 이상을 발견하고 이를 치료에 응용하는 데에는 한계가 있다. 최근에는 분자 생물학의 발전에 힘입어 유전자의 치료, 유전자의 복제 기술이 발달하였고, 1990년 이후 리포터 유전자 기술이 도입되어 생체 내에서 분자 수준, 세포 수준의 변화를 영상화 할 수 있는 분자 영상이 주목받게 되었다.
분자 영상은 살아있는 유기물의 세포 또는 분자 단위에서 생명 현상을 비침습적인 방법으로 영상화하는 것으로서, 질병에 따른 해부학적 변화가 일어나지 않은 초기 상태에 미세한 기능상의 차이를 영상화하여 질병의 진단에 도움을 줄 수 있다. 따라서 분자 영상은 질병 전 상태를 조기에 발견 치료하며, 치료 약제 개발에 있어 새로운 가능성을 제시하고, 치료 후 반응을 조기에 평가하여 치료에 따른 독성을 최소화하면서 각 환자에 대한 적합한 맞춤 치료가 이루어지도록 한다. 이러한 영상을 얻는 검사법으로는 방사성 원소를 이용한 단일 광자 단층 촬영술(single photon emission computed tomography, SPECT)과 양전자 단층 촬영술(positron emission tomography, PET)이 있다. PET나 SPECT를 이용한 영상 기법은 중추신경계의 기능을 평가하기 위하여 매우 빠른 속도로 발전되고 있고, 실제로 기초 의학 연구와 임상에 있어 유용한 기술이다. 정상 상태와 질병의 정보를 구별하기 위하여 두 가지 기술 모두 유용한데, 일반적으로 PET가 더 좋은 민감도(sensitivity) 및 해상도(resolution)를 갖고 있고, 생화학적 변화를 더욱 잘 반영할 수 있어서 정량분석에 더 유용하다.
최근 치매 환자의 뇌 영상에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다. 이 중에서 CT, MRI 등의 해부학적 영상은 종양이나 뇌의 구조적인 이상을 발견할 수 있으나, 전형적인 뇌의 퇴행성 변화를 조기에 민감하게 발견하는 데에는 제한점이 있다. 따 라서 SPECT, PET와 같은 핵의학 기법을 이용한 분자 영상들이 알츠하이머병의 진단을 위한 도구로서 활발히 연구되고 있고, 특히 알츠하이머병의 원인 물질로 생각되는 베타아밀로이드 축적을 영상화하기 위한 PET용 방사성 탐침자들이 개발되어 활발히 연구되고 있다.
베타아밀로이드 피브릴(beta-amyloid fibril)과 잘 결합하는 것으로 알려진 화합물로서 콩고 레드(Congo red, CR), 벤조티아졸(benzothiazole), 나프탈렌(naphthalene) 유도체 등이 있다. 콩고 레드(CR) 유도체는 염료(dye)로서, 베타아밀로이드 피브릴과 강하게 결합하지만 너무 극성이 크고 친수성인 유기산 기를 가지고 있어서 뇌혈관 장벽(brain blood barrier, BBB)을 통과하지 못한다. 벤조티아졸 유도체인 티오플라빈-티(thioflavin-T, Th-T) 역시 양이온과 음이온이 하전되어 있어 뇌혈관 장벽 통과가 매우 어려우므로 실제로 방사성 탐침자로 개발하는 데에는 문제가 있다.
이와 같은 문제점을 보완하기 위해 최근 이들 화합물의 유도체들에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 이 중에서 N-메틸-[11카본]2-(4'-메틸아미노페닐)-6-하이드록시벤조티아졸(Pittsburgh Compound-B, PIB) 화합물(문헌 [Klunk, W. E. et al. Annals of Neurology, 55, 306(2004)] 참조), 6-아이오도-2-(4'-디메틸아미노-)페닐-이미다졸[1,2-α]피리딘 (IMPY 화합물)(문헌 [Kung, H. F. et al. Brain Research, 956, 202(2002)] 참조), 2-(4'-디메틸아미노페닐)-6-아이오도벤조옥사졸 (IBOX 화합물)(문헌 [Kung, H. F. et al. Nuclear Medicine and Biology, 28, 887(2001)] 참조), (E, E)-1-아이오도-2,5-비스(3-하이드록시카보닐-4-메톡시)스티릴벤젠 (IMSB 화합물)(문헌 [Kung, H. F. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 44, 2270(2001)] 참조) 등의 화합물들이 대표적으로 베타아밀로이드와 결합을 잘하고, 뇌혈관 장벽의 통과 역시 용이한 것으로 보고되고 있다. 이들 화합물은 베타아밀로이드 피브릴을 특이적으로 인식하므로, 뇌 속에 노인성 반이나 베타아밀로이드 피브릴이 형성되기 이전에 치매를 진단하는 조기 진단용 시약으로 많은 연구가 되고 있다.
벤조티아졸 유도체인 PIB는 Th-T를 화학적으로 변화시켜 지용성을 증가시킨 것으로서, 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있고, 베타아밀로이드와 강하게 결합하므로, 진단 시약으로서 사용된다. 하지만 PIB는 방사성 동위 원소인 11C로 표지되어 있어서 반감기가 20분으로 매우 짧고, 이 때문에 실용성에 문제가 있어서 사용이 제한된다. 나프탈렌 유도체인 2-(1-{6-[(2-[18플루오린]플루오로에틸)(메틸)아미노]-2-나프틸}에틸리딘}말로니트릴(FDDNP)은 나프록센(naproxen)을 화학적으로 변화시켜 최초로 개발된 소수성 분자 영상 추적자이다. 이 화합물은 뇌혈관 장벽을 통과하며, 베타아밀로이드 피브릴에 높은 친화력을 보이며, 노인성 반(SPs)과 신경섬유 뭉침(NFT)의 양 및 위치를 알 수 있도록 한다고 보고되었다. 하지만 FDDNP는 베타아밀로이드에만 특이적으로 결합하지 못하고 다른 조직에 대해서도 비특이적으로 결합(nonspecific binding)한다는 단점이 있다.
알츠하이머병의 원인은 현재까지 명확하게 밝혀지지 않았으나, 여러 증거들 을 종합해 볼 때 독성 단백질인 베타아밀로이드의 축적과 이로 인한 신경세포의 퇴행이 대표적인 증상 또는 원인으로 알려져 있다. 최근에는 베타아밀로이드 피브릴에 비해 올리고머(oligomer)가 5배 이상의 독성을 가진다는 연구 보고와 Aβ42만이 이와 같은 올리고머 형태를 이룬다는 사실이 밝혀지면서 Aβ42에 의해 생성되는 피브릴과 함께 올리고머도 알츠하이머병의 치료를 위한 새로운 표적으로 떠오르게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 베타아밀로이드 피브릴(beta-amyloid fiblil)과의 결합력이 우수한 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 치매의 조기 진단, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효 성분으로 함유하는 베타아밀로이드 피브릴의 형성 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 벤조옥사졸(benzoxazole) 또는 벤조티아졸(benzothiazole) 구조와, 스티릴벤젠(styrylbenzene) 구조를 공유하는 새로운 형태의 화합물인 스틸벤벤조옥사졸 및 스틸벤벤조티아졸 유도체를 합성하였는데, 이들 화합물은 베타아밀로이드에 대하여 특이적으로 우수한 결합력을 나타내고, 뇌혈관 장벽 투과성이 용 이한 것으로 확인되었다. 본 발명자들은 이들 화합물을 방사성 동위 윈소인 18F로 표지하여 반감기를 증가시킴으로써 진단 시약으로 사용할 때 반감기가 짧은 기존 화합물들의 단점 역시 보완하였다. 본 발명자들은 이들 화합물이 플라크의 형성뿐만 아니라 피브릴 또는 올리고머 형성을 억제하여, 베타아밀로이드 집적과 관련된 질병의 조기 진단, 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 112007029533801-PAT00002
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고,
R1은 H, OH, COOH, 할로겐, C1∼C8 알킬, C1∼C8 알콕시, 토실옥시-C1∼C8 알콕시, 메실옥시-C1∼C8 알콕시, 노실옥시-C1∼C8 알콕시, 할로겐 치환 C1∼C8 알콕시, 또는 C1∼C8 알킬아미노기이며,
R2는 OH, NO2, NH2, C1∼C8 알킬아미노기 또는 C1∼C8 디알킬아미노기이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1 화합물은 방사성 원소로 표지된 화합물, 예컨대 그 분자 구조 내에 1개 이상의 할로겐 원자가 방사성 동위 원소, 예를 들면 18F인 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법과, 상기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효 성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효 성분으로 함유하는, 베타아밀로이드 피브릴과 직접적으로 관련이 있는 질환의 조기 진단, 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 이와 같은 약학 조성물이 진단 시약으로 사용되는 경우, 상기 화학식 1 화합물은 방사성 원소로 표지된 화합물, 예컨대 그 분자 구조 내에 1개 이상의 할로겐 원자가 방사성 동위 원소, 예를 들면 18F인 화합물을 포함하는 화합물일 수 있다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
상기 화학식 1 화합물에 있어서 X가 O인 벤조옥사졸 유도체는 하기 화학식 1a로 표시된다.
Figure 112007029533801-PAT00003
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
하기 화합물 1a-1 내지 1a-49는 본 발명에 따른 화학식 1a로 표시되는 벤조옥사졸 유도체 화합물의 바람직한 예이다.
(1a-1) 2-(4-아미노스틸벤)벤조옥사졸;
(1a-2) 2-(4-아미노스틸벤)-5-클로로벤조옥사졸;
(1a-3) 2-(4-아미노스틸벤)-6-클로로벤조옥사졸;
(1a-4) 2-(4-아미노스틸벤)-5-브로모벤조옥사졸;
(1a-5) 2-(4-아미노스틸벤)-6-브로모벤조옥사졸
(1a-6) 2-(4-아미노스틸벤)-5-요오드벤조옥사졸;
(1a-7) 2-(4-아미노스틸벤)-5-메틸벤조옥사졸;
(1a-8) 2-(4-아미노스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸;
(1a-9) 2-(4-아미노스틸벤)-5-메톡시벤조옥사졸;
(1a-10) 2-(4-아미노스틸벤)-6-메톡시벤조옥사졸;
(1a-11) 2-(4-아미노스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸;
(1a-12) 2-(4-아미노스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸;
(1a-13) 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
(1a-14) 2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
(1a-15) 2-(4-아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
(1a-16) 2-(4-아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
(1a-17) 2-(4-메틸아미노스틸벤)벤조옥사졸;
(1a-18) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-클로로벤조옥사졸;
(1a-19) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-클로로벤조옥사졸;
(1a-20) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-브로모벤조옥사졸;
(1a-21) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-메틸벤조옥사졸;
(1a-22) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸;
(1a-23) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조옥사졸;
(1a-24) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조옥사졸;
(1a-25) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸;
(1a-26) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸;
(1a-27) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
(1a-28) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
(1a-29) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
(1a-30) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
(1a-31) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)벤조옥사졸;
(1a-32) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-클로로벤조옥사졸;
(1a-33) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-클로로벤조옥사졸;;
(1a-34) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-메틸벤조옥사졸;
(1a-35) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸;
(1a-36) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조옥사졸;
(1a-37) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조옥사졸;
(1a-38) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸;
(1a-39) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸;
(1a-40) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
(1a-41) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
(1a-42) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
(1a-43) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
(1a-44) 2-(4-히드록시스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸;
(1a-45) 2-(4-히드록시스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸;
(1a-46) 2-(4-히드록시스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸;
(1a-47) 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-토실옥시에톡시)벤조옥사졸;
(1a-48) 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-18플루오로에톡시)벤조옥사졸; 및
(1a-49) 2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-18플루오로에톡시)벤조옥사졸.
한편, 상기 화학식 1에 있어서 X가 S인 벤조티아졸 유도체는 하기 화학식 1b로 표시된다.
Figure 112007029533801-PAT00004
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
하기 화합물 1b-1 내지 1b-33은 본 발명에 따른 화학식 1b로 표시되는 벤조티아졸 유도체 화합물의 바람직한 예이다.
(1b-1) 2-(4-아미노스틸벤)벤조티아졸;
(1b-2) 2-(4-아미노스틸벤)-6-클로로벤조티아졸;
(1b-3) 2-(4-아미노스틸벤)-6-브로모벤조티아졸;
(1b-4) 2-(4-아미노스틸벤)-6-메틸벤조티아졸;
(1b-5) 2-(4-아미노스틸벤)-5-메톡시벤조티아졸;
(1b-6) 2-(4-아미노스틸벤)-6-메톡시벤조티아졸;
(1b-7) 2-(4-아미노스틸벤)-5-히드록시벤조티아졸;
(1b-8) 2-(4-아미노스틸벤)-6-히드록시벤조티아졸;
(1b-9) 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
(1b-10) 2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
(1b-11) 2-(4-아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸;
(1b-12) 2-(4-아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸;
(1b-13) 2-(4-메틸아미노스틸벤)벤조티아졸;
(1b-14) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-메틸벤조티아졸;
(1b-15) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조티아졸;
(1b-16) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조티아졸;
(1b-17) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조티아졸;
(1b-18) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조티아졸;
(1b-19) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
(1b-20) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
(1b-21) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸;
(1b-22) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸;
(1b-23) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)벤조티아졸;
(1b-24) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메틸벤조티아졸;
(1b-25) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조티아졸;
(1b-26) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조티아졸;
(1b-27) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조티아졸;
(1b-28) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조티아졸;
(1b-29) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
(1b-30) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
(1b-31) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸;
(1b-32) 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸; 및
(1b-33) 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(2-18플루오로에톡시)벤조티아졸.
상기 화학식 1의 화합물은 본 발명 분야의 기술자에게 잘 알려져 있는 통상의 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태를 모두 포함한다. 화학식 1 화합물과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 무기산 또는 유기산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등을 들 수 있다.
이하에서는 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 (1) 하기 화학식 2로 표시되는 4-카르복시-4'-니트로스틸벤을 유기 용매 중에서 염기 존재 하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 2-아미노페놀 또는 2-아미노티오페놀 유도체와 반응시키는 단계와, (2) 상기 단계 (1)의 생성물을 산 존재 하에서 고리화 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure 112007029533801-PAT00005
Figure 112007029533801-PAT00006
상기 식에서, X, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 1에 대하여 정의한 바와 같다.
하기 반응식 1은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법의 한 가지 예를 반응식으로서 도식화한 것이다.
Figure 112007029533801-PAT00007
상기 식에서, X, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 1에 대하여 정의한 바와 같다.
상기 단계 (1)에서는 필요한 경우 화학식 2의 4-카르복시-4'-니트로스틸벤의 카르복시기를 활성화하고, 적당한 유기 용매 중에서 염기 존재 하에서 화학식 3으로 표시되는 2-아미노페놀 또는 2-아미노티오페놀 화합물과 100 내지 120℃에서 반응시켜 아미드 결합을 형성시킨다. 이어서 단계 (2)에서 산 및 적당한 유기 용매 중에서 고리화 반응시켜 화학식 1 화합물을 얻는다.
상기 단계 (1)에서는 염기로서 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등의 알킬아민류나, 치환 또는 비치환 루티딘, 아닐린 등의 방향족 아민을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디메틸아닐린을 사용할 수 있다.
상기 단계 (2)에서는 산으로서 염산 또는 파라톨루엔술폰산을 사용할 수 있다.
상기 단계 (1) 및 (2)의 유기 용매는 각각 자일렌(xylene), 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 방향족 유기 용매, 또는 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류일 수 있다.
본 발명에서 출발 물질로 사용되는 화학식 2의 4-카르복시-4'-니트로스틸벤은 공지의 화합물(문헌 [Chaplais, G. 외, Chem. Mater. 15, 1950(2003)] 참조)인 4-(디에톡시포스포릴메틸)벤조산 에틸 에스테르와 4-니트로벤즈알데히드를 사용하여 하기 반응식 2에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112007029533801-PAT00008
반응식 2에 도시된 바와 같이, 4-(디에톡시포스포릴메틸)벤조산 에틸 에스테르를 유기 용매 중에서 4-니트로벤즈알데히드 및 염기와 0℃ 내지 실온에서 호노 에몬스 반응(Honer-Emmons reaction)시켜 4-에톡시카르보닐-4'-니트로벤젠을 얻고, 이를 유기 용매, 물 및 염기 존재 하에서 가수 분해 반응시키면 본 발명의 화학식 1 화합물 제조 방법에서 출발 물질로 사용하는 화학식 2의 4-카르복시-4'-니트로스틸벤 화합물이 얻어진다.
상기 호노 에몬스 반응에 사용되는 염기로는 소듐 하이드라이드(NaH), 수소화리튬(LiH), 수소화칼륨(KH) 등의 알칼리금속 수소 화합물; n-부틸리튬(n-BuLi) 등의 알킬알칼리금속 화합물; 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 이소프로폭사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 이소프로폭사이드, 리튬 이소프로폭사이드, 포타슘 t-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드; 리튬 디이소프로필아민(LiN(i-Pr)2), 리튬 헥사메틸디실릴아마이드(LiHMDS), 포타슘 헥사메틸디실릴아마이드(KHMDS), 소듐 헥사메틸디실릴아마이드(NaHMDS) 등의 아미드형 알칼리금속 화합물 등을 들 수 있는데, 이 중에서 포타슘 t-부톡사이드 또는 소듐 헥사메틸디실릴아마이드를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
반응식 2에 도시된 반응에 사용되는 유기 용매는 에테르류의 유기용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 구조를 결정하는 화학식 3의 2-아미노페놀 및 2-아미노티오페놀 유도체의 바람직한 예는 하기 화학식 3a 내지 3p로 표시되는 것들이다.
Figure 112007029533801-PAT00009
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법은 반응식 1에 도시된 반응 경로에 따라 얻은 2-(4-니트로스틸벤)벤조옥사졸 또는 2-(4-니트로스틸벤)벤조티아졸 유도체를 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 중에서 산성 조건 하에 주석(Sn), 아연(Zn), 철(Fe), 히드라진(H2N4)/FeCl3, 황산구리(CuSO4) 또는 염화주석(SnCl2), 바림직하게는 염화주석(SnCl2)과, 64℃ 내지 78℃에서 8 내지 12 시간 동안 반응시켜 니트로기를 환원시키는 단계를 추가로 포함할 수 있는데, 이 경우 R2가 아미노기인 화학식 1의 화합물, 즉 화합물 1a-1 내지 1a-10 및 1b-1 내지 1b-6이 얻어진다. 하기 반응식 3은 화학식 2 화합물로부터 화합물 1a-1 내지 1a-10 및 1b-1 내지 1b-6을 제조하는 전체 과정을 예시한 것이다.
Figure 112007029533801-PAT00010
상기 식에서, X 및 R1은 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
니트로기의 환원 반응 단계(반응식 3)의 생성물을 소듐 메톡사이드, 파라포름알데히드 및 소듐 보로하이드라이드와 0 내지 65℃에서 2 내지 3시간 동안 환원적 아민화 반응(reductive amination)시키면 R2가 알킬아미노기인 화학식 1의 화합물, 즉 화합물 1a-17 내지 1a-24 및 1b-13 내지 1b-16이 얻어진다. 하기 반응식 4는 화합물 1a-17 내지 1a-24 및 1b-13 내지 1b-16을 제조하는 대표적인 방법을 예시한 것이다.
Figure 112007029533801-PAT00011
상기 식에서, X 및 R1은 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
R2가 디알킬아미노기인 화학식 1의 화합물, 즉 화합물 1a-31 내지 1a-37 및 1b-23 내지 1b-26은 니트로기의 환원 반응 단계(반응식 3)의 생성물을 아세트산 용매 중에서 파라포름알데히드 및 소듐 시아노보로하이드라이드를 사용하여 실온 내지 30℃에서 6 내지 12시간 동안 가열 교반하는 환원적 아민화 반응(reductive amination)을 통하여 얻을 수 있다. 하기 반응식 5는 이의 대표적인 예를 반응식으로서 도시한 것이다.
Figure 112007029533801-PAT00012
상기 식에서, X 및 R1은 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물 1a-11, 12, 25, 26, 38, 39, 1b-7, 8, 17, 18, 27, 및 28은 상기의 니트로기 환원 반응(반응식 3) 또는 환원적 아민화 반응(반응식 4 또는 5)의 생성물에 디클로로메탄 용매 중에서 보론트리클로라이드, 보론트리플루오라이드, 보론트리브로마이드, 보론트리요오드 또는 요오도트리메틸실란, 바람직하게는 보론트리브로마이드를 가한 후, 실온 내지 70℃에서 8 내지 12시간 동안 교반하여 탈메틸화 반응시켜 제조할 수 있다. 이 과정을 반응식으로서 도식화하면 하기 반응식 6과 같다.
Figure 112007029533801-PAT00013
상기 식에서, X 및 R2는 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물 1a-44 내지 1a-46은 상기의 1a-8, 11 또는 12를 75% 황산에 아질산나트륨을 용해시킨 농축 황산 용액과 -5℃에서 1 내지 3시간 동안 교반하여 디아조늄염을 생성시키고, 60℃에서 질소 가스가 모두 제거될 때까지 물과 반응시키는 히드록시기 치환 반응에 의하여 제조될 수 있다. 이를 반응식으로 도식화하면 하기 반응식 7과 같다.
Figure 112007029533801-PAT00014
상기 식에서, X 및 R1은 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물 1a-47은 상기 화합물 1a-11을 디메틸포름아미드 용매 중에서 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 존재 하에서 일반식 R3O(CH2)nOR3으로 표시되는 화합물(이때, R3은 토실(Ts), 메실(Ms) 또는 노실(Ns)이고, n이 2 또는 3이다)과 70℃에서 1 내지 2시간 동안 친핵성 치환 반응시켜 얻을 수 있다. 이를 반응식으로 도식화하면 하기 반응식 8과 같다.
Figure 112007029533801-PAT00015
상기 식에서, X 및 R1은 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R3은 토실, 메실 또는 노실이다. 여기서, 상기 토실, 메실 및 노실은 각각 본 발명 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 바와 같이 p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 p-니트로벤젠설포닐을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물 1a-13 내지 1a-16, 1a-27 내지 1a-30, 1a-40 내지 1a-43, 1b-9 내지 1b-12, 1b-19 내지 1b-22 및 1b-29 내지 1b-32는 상기 화합물 1a-11, 12, 25, 26, 38, 39, 1b-7, 8, 17, 18, 27 또는 28을 디메틸포름아미드 용매 중에서 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 존재 하에서 일반식 F(CH2)nOR3으로 표시되는 화합물(이때, R3은 토실, 메실 또는 노실이고, n이 2 또는 3이다)과 70℃에서 1 내지 2시간 동안 친핵성 치환 반응시켜 얻을 수 있다. 이를 반응식으로 도식화하면 하기 반응식 9와 같다.
Figure 112007029533801-PAT00016
상기 식에서, X 및 R1은 각각 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R3은 토실, 메실 또는 노실이다.
실시예
이하에서는 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이하에 제시된 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 4-에톡시카르보닐-4'-니트로스틸벤의 제조
4-에톡시카르보닐-벤질포스페이트 3 g (10 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 30 mL에 용해시킨 후 0℃ 질소 기류 하에서 소듐 하이드라이드 480 mg (20 mmol)을 가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서 반응물에 4-니트로벤즈알데히드를 가하고 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되었을 때 감압 증류하여 용매를 제거하고 디에틸에테르를 이용하여 재결정하여 표제 화합물 2.6 g (수율 87%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 3H), 7,27 (q, J=16.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.20 (d, J=8,8 Hz, 2H).
실시예 1: 4-카르복시-4'-니트로스틸벤의 제조 (반응식 2)
4-에톡시카르보닐-4'-니트로스틸벤 2.6 g (8.7 mmol)을 25 mL 메탄올과 물 (1:1)에 용해시키고 수산화나트륨 700 mg (17.4 mmol)을 가한 후 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되었을 때 1N 염산 용액으로 중화한 후 생성된 화합물을 물로 세척하고 여과하여 표제 화합물 2.4 g (수율 98%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.64 (q, J=16.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J=8.5 Hz, 2H).
실시예 2: 2-(4-니트로스틸벤)벤조옥사졸의 제조 (반응식 1)
4-카르복시-4'-니트로스틸벤 539 mg (2.0 mmol)에 8 mL 티오닐클로라이드를 가한 후 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 종료 후 과량의 티오닐클로라이드를 분별 증류하여 제거하고, 얻어진 화합물을 15 mL 클로로벤젠에 용해시키고 2-아미노페놀 218 mg (2.0 mmol)과 디메틸아닐린 0.25 mL (2.0 mmol)을 적가한 후 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되었을 때 반응물을 냉각시킨 후 에탄올을 이용하여 세척하고 여과하여 화합물을 얻고, 이를 10 mL 트리클로로벤젠에 용해시키고 파라톨루엔술폰산 28 mg (0.15 mmol)을 가한 후 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되었을 때 반응물을 냉각시킨 후 에탄올을 이용하여 세척하고 여과하여 표제 화합물 505 mg (수율 78%)을 노란색의 고체로 얻었다
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.0 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.83 (m, 4H).
실시예 3: 2-(4-아미노스틸벤)벤조옥사졸의 제조 (1a-1)
실시예 2에서 얻은 2-(4-니트로스틸벤)벤조옥사졸 982 mg (2.8 mmol)에 20 mL 에탄올을 적가하고 틴클로라이드 2.7 g (14.3 mmo)을 가한 후 24시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되었을 때 1N 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH=10으로 염기화하고 감압 증류하여 에탄올을 제거하고 잔여물을 에틸아세테이트를 이용하여 여과한 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기용매를 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 표제 화합물 808 mg (수율 90%)을 노란색의 고체로 얻었다
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.45 (s, NH2), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (m, 2H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 111.26, 114.38, 120.04, 121.99, 124.22, 124.76, 125.32, 125.80, 126.80, 128.08, 128.66, 132.19, 142.07, 142.19, 149.81, 150.60, 162.85.
실시예 4: 2-(4-메틸아미노스틸벤)벤조옥사졸의 제조 (1a-17)
실시예 3에서 얻은 2-(4-아미노스틸벤)벤조옥사졸 (1a-1) 화합물 62.4 mg (0.2 mmol)을 7 mL 메탄올과 테트라히드로로퓨란에 용해시키고 0℃ 질소 기류 하에서 파라포름알데히드 18 mg (0.6 mmol)과 소듐 메톡사이드 0.016 mL (0.3 mmol)을 적가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 소듐 보로하이드라이드 11.3 mg (0.3 mmol)을 천천히 가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되었을 때 1N 수산화나트륨 용액을 가하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 13 mg (수율 20%)을 노란색의 고체로 얻었다.
Mp: 203~205℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ) δ 6.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 5: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)벤조옥사졸의 제조 (1a-31)
실시예 3에서 얻은 2-(4-아미노스틸벤)벤조옥사졸 (1a-1) 화합물 62.4 mg (0.2 mmol)을 7 mL 아세트산에 용해시키고 파라포름알데히드 60 mg (2.0 mmol)와 소듐 시아노보로하이드라이드 62.8 mg (1.0 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되었을 때 1N 수산화나트륨 용액을 가하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 48 mg (수율 70%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.01 (s, 6H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 6: 2-(4-아미노스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸의 제조 (1a-11)
실시예 3에서와 동일한 방법으로 얻은 2-(4-아미노스틸벤)-5-메톡시벤조옥사졸 (1a-9) 화합물 222 mg (0.62 mmol)을 25 mL 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃ 질소 기류 하에서 보론트리브로마이드 (BBr3) 6.2 mL (6.2 mmol)을 가한 후, 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되었을 때 1N 수산화나트륨을 이용하여 중화하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 123 mg (수율 58%)을 노란색의 고체로 얻었다.
Mp: 285~287℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.45 (s, NH2), 6,56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.24 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 9.59 (s, OH).
실시예 7: 2-(4-히드록시스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸의 제조 (1a-44)
실시예 3에서와 동일한 방법으로 얻은 2-(4-아미노스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸 (1a-8) 화합물 32.6 mg (0.1 mmol)을 3 mL 물로 희석된 75% 황산 용액에 용해시키고 -5℃에서 아질산나트륨 7.6 mg (0.11 mmol)을 농축된 황산 용액에 녹인 후 적가 하였다. 그 후 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 물을 적가하고 60℃에서 질소 가스가 모두 제거될 때 까지 반응시켰다. 반응이 종결되었을 때 과량의 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 20 mg (61%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 9.88 (bs, OH).
실시예 8: 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸의 제조 (1a-13)
실시예 6에서 얻은 2-(4-아미노스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸 (1a-11) 화합물 6.56 mg (20 mmol)을 3 mL 무수 디메틸포름아미드에 용해시키고 0℃ 질소 기류 하에서 탄산칼륨 (K2CO3) 5.5 mg (40 mmol)과 1-플루오로-2-토실옥시에탄 6.5 mg (30 mmol)을 가하고 70℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되었을 때 과량의 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 5 mg (68%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 4.25 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.44 (s, NH2), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.69 (m, 3H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 2H).
실시예 9: 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-토실옥시에톡시)벤조옥사졸의 제조 (1a-47)
실시예 6에서 얻은 2-(4-아미노스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸 (1a-11) 화합물 81 mg (0.25 mmol)을 8 mL 무수 디메틸포름아미드에 용해시키고 0℃ 질소 기류 하에서 탄산칼륨 69 mg (50 mmol)와 1,2-비스(토실옥시에탄) 185 mg (50 mmol)을 가하고 70℃에서 1 내지 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되었을 때 과량의 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 60 mg (46%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.40 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 5.44 (s, NH2), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 2H).
실시예 10: 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2- 18 플루오로에톡시)벤조옥사졸의 제조 (1a-48)
0.5 mL 물 안에 있는 플루오린-18 (319.2 MBq)을 4차 암모늄염이 지지된 고분자 카트리지(Chromafix
Figure 112007029533801-PAT00017
)에 머물게 한 후, 20 mL 4차 부틸암모늄염과 중탄산 이온이 녹아있는 수용액을 포함하는 300 mL 아세토니트릴과 300 mL 물의 혼합액 620 mL를 이용하여 용출해 내었다. 이 용액을 질소 가스를 불어주며 100℃에서 아세토니트릴 (3 x 500 mL)로 공비 혼합 증류하여 수분을 완벽하게 제거하였다. 최종적으로 얻어진 물질 4차 부틸암모늄 18플루오라이드 (TBAF18)를 200 mL 아세토니트릴과 500 mL t-아밀알코올에 녹이고 전구체인 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-토실옥시에톡시)벤조옥사졸 10.0 mg (0.019 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열하여 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-18플루오로에톡시)벤조옥사졸 혼합물을 얻었다. 얇은 막 크로마토그래피를 이용하여 반응 수율을 확인하였다. 반응 용매를 120℃에서 질소 가스를 불어주며 제거하고, 잔사를 1 mL 아세토니트릴에 녹인 후 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸과 함께 주입하여 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-18플루오로에톡시)벤조옥사졸이 합성된 것을 확인하였다. UV와 방사능(radioactive) 크로마토그램에서 21.6분과 23.5분 정도에서 동일한 머무름 시간을 가지는 피크가 얻어졌다. 고성능 액체 크로마토그래피법으로 분석한 결과, 319.2 MBq의 플루오린-18을 시작 방사능으로 하여 정제 후 얻은 최종 방사 화학적 수율은 25.46 ± 4.3% (반감기 수정값)이었고 방사 화학적 순도는 99.82%이었다. 총 합성 시간은 고성능 액체 크로마토그래피를 이용한 정제를 포함하여 93 ± 3분이었다.
고성능 액체 크로마토그래피와 정제 방법
2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-18플루오로에톡시)벤조옥사졸 반응 혼합물을 정제하기 위하여, 고성능 액체 크로마토그래피 펌프, UV 검출기 (TSP, USA)와 소듐 아이오다이드(NaI) 핀 검출기 시스템 (Bioscan, Washington DC, USA)을 사용하였다. 샘플을 주입할 때, 2 mL의 고성능 액체 크로마토그래피 루프와 수동 주입기를 사용하였다. 고성능 액체 크로마토그래피 용리 조건은 5 mM 3,3-디메틸글루타르산 (3,3-dimethylglutaric acid) : 아세토니트릴 = 40 : 60으로 4.0 mL/분의 속도로 흘려주었다. 이 때 Alltech apollo 5 u C8 (250 x 10 mm) 컬럼을 사용하였다.
실시예 11: 2-(4-아미노스틸벤)-6-(2- 18 플루오로에톡시)벤조옥사졸의 제조 (1a-49)
0.5 mL 물 안에 있는 플루오린-18 (299.7 MBq)을 4차 암모늄염이 지지된 고분자 카트리지(Chromafix
Figure 112007029533801-PAT00018
)에 머물게 한 후, 20 mL 4차 부틸암모늄염과 중탄산 이온이 녹아있는 수용액을 포함하는 300 mL 아세토니트릴과 300 mL 물의 혼합액 620 mL를 이용하여 용출해 내었다. 이 용액을 질소 가스를 불어주며 100℃의 조건에서 아세토니트릴 (3x500 mL)로 공비 혼합 증류하여 수분을 완벽하게 제거하였다. 최종적으로 얻어진 물질을 200 mL 아세토니트릴과 500 mL t-아밀알코올에 녹이고 전구 체인 2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-토실옥시에톡시)벤조옥사졸 10.0 mg (19 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열하여 2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-18플루오로에톡시)벤조옥사졸 혼합물을 얻었다. 얇은 막 크로마토그래피를 이용하여 반응 수율을 확인하였다. 반응 용매를 120℃에서 질소 가스를 불어주며 제거한 후, 잔사를 1 mL 아세토니트릴에 녹인 후 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸과 함께 주입하여 2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-18플루오로에톡시)벤조옥사졸이 합성된 것을 확인하였다. UV와 방사능 크로마토그램에서 17.9분과 19.9분 정도에서 동일한 머무름 시간을 가지는 피크를 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 299.7 MBq의 플루오린-18을 시작 방사능으로 하여 정제 후 얻은 최종 방사 화학적 수율은 13.79 ± 6.9% (반감기 수정값)이었고, 방사 화학적 순도는 99.22%이었다. 총 합성 시간은 고성능 액체 크로마토그래피를 이용한 정제를 포함하여 96 ± 2분이었다. 정제 후 얻은 최종 결과물은 고성능 액체 크로마토그래피를 이용한 분석에서 어떠한 방사 화학적 및 화학적 불순물도 함유하지 않는 것을 확인하였다.
실시예 12: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(2- 18 플루오로에톡시)벤조티아졸의 제조 (1b-33)
0.5 mL 물 안에 있는 플루오린-18 (279.8 MBq)을 4차 암모늄염이 지지된 고분자 카트리지(Chromafix
Figure 112007029533801-PAT00019
)에 머물게 한 후, 20 mL 4차 부틸암모늄염과 중탄산 이온이 녹아있는 수용액을 포함하는 300 mL 아세토니트릴과 300 mL 물의 혼합액 620 mL를 이용하여 용출해 내었다. 이 용액을 질소 가스를 불어주며 100℃에서 아세토니트릴 (3x500 mL)로 공비 혼합 증류하여 수분을 완벽하게 제거하였다. 최종적으로 얻어진 물질을 200 mL 아세토니트릴과 500 mL t-아밀알코올에 녹이고 전구체인 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(2-토실옥시에톡시)벤조티아졸 4.0 mg (7.1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열하여 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(2-18플루오로에톡시)벤조티아졸 혼합물을 얻었다. 얇은 막 크로마토그래피로 확인한 결과 반응 수율은 14.52%이었다.
실시예 13 내지 84
이하의 실시예 13 내지 84의 화합물을 상기 실시예 3 내지 8과 유사한 방법으로 제조하였다. 이들 화합물의 구조 확인 결과는 다음과 같다.
실시예 13: 2-(4-아미노스틸벤)-5-클로로벤조옥사졸 (1a-2)
Mp: 214~216℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.45 (s, NH2), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=1.6, 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 112.62, 114.32, 119.75, 121.86, 123.75, 124.66, 125.72, 126.82, 128.28, 128.72, 129.47, 132.50, 142.65, 143.49, 149.49, 149.94, 164.37.
실시예 14: 2-(4-아미노스틸벤)-6-클로로벤조옥사졸 (1a-3)
Mp: 196~199℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.46 (s, NH2), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 111.83, 114.90, 121.03, 122.32, 123.89, 125.45, 125.74, 126.89, 128.19, 128.69, 129.90, 132.28, 141.23, 142.43, 148.75, 150.99.
실시예 15: 2-(4-아미노스틸벤)-5-브로모벤조옥사졸 (1a-4)
Mp: 231~233℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.45 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 113.07, 114.32, 117.20, 121.85, 122.64, 123.70, 124.65, 126.79, 128.28, 128.39, 128.72, 132.47, 142.62, 143.96, 149.83, 149.95, 164.12.
실시예 16: 2-(4-아미노스틸벤)-6-브로모벤조옥사졸 (1a-5)
Mp: 203~205℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.45 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 17: 2-(4-아미노스틸벤)-5-요오드벤조옥사졸 (1a-6)
Mp: 273~275℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz,) δ 5.52 (s, NH2), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73 (m, 3H), 8.11 (m, 3H).
실시예 18: 2-(4-아미노스틸벤)-5-메틸벤조옥사졸 (1a-7)
Mp: 195~197℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.45 (s, 3H), 5.43 (s, NH2), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8,5 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz)
δ 21.48, 110.63, 114.33, 119.89, 121.97, 124.40, 124.72, 126.74, 127.98, 128.65, 132.11, 134.63, 142.06, 142.37, 148.88, 149.87, 162.89.
실시예 19: 2-(4-아미노스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸 (1a-8)
Mp: 193~195℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.47 (s, 3H), 5.43 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8,4 Hz, 2H);
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 21.76, 111.24, 114.33, 119.47, 121.98, 124.44, 124.73, 126.38, 126.75, 127.88, 128.64, 132.06, 135.78, 139.99, 141.96, 149.86, 150.91, 162.30.
실시예 20: 2-(4-아미노스틸벤)-5-메톡시벤조옥사졸 (1a-9)
Mp: 192~195℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 3.82 (s, 3H), 5.46 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.26 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.68 (m, 3H), 8.10 (d, J=8,4 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 56.26, 103.36, 111.41, 113.83, 114.31, 121.95, 124.40, 124.71, 126.77, 127.92, 128.65, 132.14, 142.08, 143.11, 145.20, 149.87, 157.59, 163.55.
실시예 21: 2-(4-아미노스틸벤)-6-메톡시벤조옥사졸 (1a-10)
Mp: 175~177℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 3.85 (s, 3H), 5.44 (s, NH2), 6.58 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.25 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 56.46, 96.23, 113.47, 114.33, 120.13, 122.02, 124.54, 124.75, 126.77, 127.18, 128.61, 131.94, 135.75, 141.70, 149.81, 151.63 158.44, 161.91.
실시예 22: 2-(4-아미노스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸 (1a-12)
Mp: 264~266℃
H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.42 (s, NH2), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.23 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 9.91 (s, OH).
실시예 23: 2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸 (1a-14)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 4.29 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.43 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H).
실시예 24: 2-(4-아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸 (1a-15)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.10 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 5.43 (s, NH2), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.26 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 2H).
실시예 25: 2-(4-아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸 (1a-16)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.11 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 5.42 (s, NH2), 6.58 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43(s, 1H), 7.68 (m, 3H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 2H).
실시예 26: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-클로로벤조옥사졸 (1a-18)
Mp: 230~233℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.9 (s, 3H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J=16.2 Hz, 1H). 7.18 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 29.97, 112.11, 112.64, 119.74, 121.85, 123.71, 124.49, 125.73, 126.82, 128.29, 128.71, 127.47, 132.48, 142.67, 143.49, 149.48, 150.79, 164.38.
실시예 27: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-클로로벤조옥사졸 (1a-19)
Mp: 201~203℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.85 (s, 3H), 5.30 (s, NH), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J=16.4 Hz, 1H). 7.18 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 29.97, 111.88, 112.11, 121.03, 121.87, 123.76, 124.50, 125.74, 126.83, 128.19, 128.70, 129.89, 132.41, 141.24, 142.55, 150.78, 151.01, 163.72.
실시예 28: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-브로모벤조옥사졸 (1a-20)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.71 (d, J=4.8 Hz, 3H), 6.04 (m, NH), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 2H).
실시예 29: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-메틸벤조옥사졸 (1a-21)
Mp: 201~203℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.45 (s, 3H), 2.71 (d, J=5.0 Hz, 3H), 6.03 (m, NH), 6.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 21.48, 29.97, 101.66, 112.10, 119.89, 121.95, 124.37, 124.55, 126.76, 127.62, 127.99, 128.64, 132.10, 134.66, 142.01, 142.38, 148.88, 150.72, 162.90.
실시예 30: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸 (1a-22)
Mp: 225~227℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.47 (s, 3H), 2.70 (d, J=5.0 Hz, 3H), 6.04 (m, NH), 6.55 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=16.2 Hz, 1H). 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 21.77, 29.98, 111.26, 112.11, 119.49, 121.99, 124.42, 124.57, 126.40, 126.77, 127.90, 128.63, 132.06, 135.81, 139.99, 141.99, 150.72, 150.93, 162.32.
실시예 31: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조옥사졸 (1a-23)
Mp: 175~177℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.70 (d, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.04 (m, NH), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.29 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 32: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조옥사졸 (1a-24)
Mp: 178~180℃
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.70 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.02 (m, NH), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.27 (d, J=16.5 Hz, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 33: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸 (1a-25)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.71 (d, J=5.0 Hz, 3H), 6.01 (m, NH), 6.55 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 9.54 (s, OH).
실시예 34: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸 (1a-26)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.71 (d, J=5.0 Hz, 3H), 6.00 (m, NH), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.27 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 2H), 9.87 (bs, OH).
실시예 35: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸 (1a-27)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.71 (d, J=4.8 Hz, 3H), 4.27 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.01 (m, NH), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.29 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.70 (m, 3H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 2H).
실시예 36: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸 (1a-28)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.70 (d, J=4.9 Hz, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.99 (m, NH), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.27 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 2H).
실시예 37: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸 (1a-29)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.10 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.71 (d, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 6.02 (m, NH), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.29 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.69 (m, 3H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 2H).
실시예 38: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸 (1a-30)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.10 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.71 (d, J=4.3 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.72 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.02 (m, NH), 6.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.28 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 2H).
실시예 39: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-클로로벤조옥사졸 (1a-32)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 3.02 (s, 6H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 40: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-클로로벤조옥사졸 (1a-33)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 3.03 (s, 6H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 2H).
실시예 41: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-메틸벤조옥사졸 (1a-34)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.45 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 2H).
실시예 42: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸 (1a-35)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.48 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 6.73 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 43: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조옥사졸 (1a-36)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (d, 6H), 3.83 (s, 3H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 2H).
실시예 44: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조옥사졸 (1a-37)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (d, 6H), 3.85 (s, 3H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 45: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸 (1a-38)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 6H), 6.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.83 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 9.52 (s, OH).
실시예 46: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸 (1a-39)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 6H), 6.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.84 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 9.85 (s, OH).
실시예 47: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸 (1a-40)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 6H), 4.27 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 2H).
실시예 48: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸 (1a-41)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.94 (s, 6H), 4.29 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 2H).
실시예 49: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸 (1a-42)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.11 (t, 1H), 2.17 (t, 1H), 2.95 (s, 6H), 4.15 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.56 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.72 (t, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 2H).
실시예 50: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸 (1a-43)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.10 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 2.95 (s, 6H), 4.16 (t, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.71 (t, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.30 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 51: 2-(4-히드록시스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸 (1a-45)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.11 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 9.53 (s, OH), 9.68 (s, OH).
실시예 52: 2-(4-히드록시스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸 (1a-46)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 6.79 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.11 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 9.70 (s, OH), 9.90 (s, OH).
실시예 53: 2-(4-아미노스틸벤)벤조티아졸 (1b-1)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.41 (s, NH2), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.04 (m, 3H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H).
실시예 54: 2-(4-아미노스틸벤)-6-클로로벤조티아졸 (1b-2)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.43 (s, NH2), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (dd, J= 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.03 (m, 3H), 8.29 (d, J=2.1 Hz, 1H).
실시예 55: 2-(4-아미노스틸벤)-6-브로모벤조티아졸 (1b-3)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.45 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H).
실시예 56: 2-(4-아미노스틸벤)-6-메틸벤조티아졸 (1b-4)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.46 (s, 3H), 5.41 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 2H).
실시예 57: 2-(4-아미노스틸벤)-5-메톡시벤조티아졸 (1b-5)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 3.87 (s, 3H), 5.43 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.00 (m, 3H).
실시예 58: 2-(4-아미노스틸벤)-6-메톡시벤조티아졸 (1b-6)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 3.85 (s, 3H), 5.42 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H).
실시예 59: 2-(4-아미노스틸벤)-5-히드록시벤조티아졸 (1b-7)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.42 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 9.75 (s, OH).
실시예 60: 2-(4-아미노스틸벤)-6-히드록시벤조티아졸 (1b-8)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 5.39 (s, NH2), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 9.89 (s, OH).
실시예 61: 2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸 (1b-9)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 4.31 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.88 (m 1H), 5.44 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.01 (m, 3H).
실시예 62: 2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸 (1b-10)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 4.29 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.87 (m 1H), 5.42 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.96 (m, 3H).
실시예 63: 2-(4-아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸 (1b-11)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.12 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 4.19 (t, J=6.1, 6.3 Hz, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 5.42 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (m, 3H).
실시예 64: 2-(4-아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸 (1b-12)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.11 (t, J=5.9, 6.1 Hz, 1H), 2.20 (t, J=6.0, 6.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J=6.2, 6.3 Hz, 2H), 4.56 (t, J=5.8, 5.8 Hz, 1H), 4.72 (t, J=5.8, 5.9 Hz, 1H), 5.43 (s, NH2), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H).
실시예 65: 2-(4-메틸아미노스틸벤)벤조티아졸 (1b-13)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.71 (s, 3H), 6.00 (s, NH), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.04 (m, 3H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H).
실시예 66: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-메틸벤조티아졸 (1b-14)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.46 (s, 3H), 2.71 (d, J=4.9 Hz, 3H), 6.01 (m, NH), 6.55 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 2H).
실시예 67: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조티아졸 (1b-15)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.70 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.99 (m, NH), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.00 (m, 3H).
실시예 68: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조티아졸 (1b-16)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.71 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.00 (s, NH), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 69: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조티아졸 (1b-17)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.70 (d, J=4.9 Hz, 3H), 6.02 (m, NH), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.94 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 9.84 (s, OH).
실시예 70: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조티아졸 (1b-18)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.70 (d, J=5.0 Hz, 3H), 6.01 (m, NH), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 9.85 (s, OH).
실시예 71: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸 (1b-19)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.71 (d, J=4.9 Hz, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.88 (m 1H), 6.01 (s, NH), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.01 (m, 3H).
실시예 72: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸 (1b-20)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.70 (d, J=5.0 Hz, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.87 (m 1H), 6.00 (m, NH), 6.56 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H).
실시예 73: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸 (1b-21)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.12 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.71 (d, J=5.1 Hz, 3H), 4.19 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 6.01 (m, NH), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.01 (m, 3H).
실시예 74: 2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸 (1b-22)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.11 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 4.17 (t, J=6.0, 6.2 Hz, 2H), 4.56 (t, J=5.6, 5.5 Hz, 1H), 4.72 (t, J=5.7, 5.9 Hz, 1H), 6.00 (m, NH), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H).
실시예 75: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)벤조티아졸 (1b-23)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 6H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.04 (m, 3H), 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1H).
실시예 76: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메틸벤조티아졸 (1b-24)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.46 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 2H).
실시예 77: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조티아졸 (1b-25)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.00 (m, 3H).
실시예 78: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조티아졸 (1b-26)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.93 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 2H).
실시예 79: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조티아졸 (1b-27)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 6H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.85 (s, OH).
실시예 80: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조티아졸 (1b-28)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 6H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.99 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 9.88 (s, OH).
실시예 81: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸 (1b-29)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 6H), 4.31 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.88 (m 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.02 (m, 3H).
실시예 82: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸 (1b-30)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.95 (s, 6H), 4.29 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.87 (m 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=16.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 2H).
실시예 83: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸 (1b-31)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.12 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 4.19 (t, J=6.0, 6.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J=6,0 Hz, 1H), 4.73 (t, 1H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.01 (m, 3H).
실시예 84: 2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸 (1b-32)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.12 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 4.19 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 2H).
약리 활성 시험: 시험관내 125 I-TZDM의 감마선을 이용한 베타아밀로이드 피브릴과의 결합력, IC 50 및 K i 값 분석
베타아밀로이드 펩타이드 (Aβ1-42 peptide, Bachem) 1 mg을 1 mL 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시킨 후 9 mL 인산염 완충액(phosphate buffer, pH 7.4)을 첨가하였다. 이를 37℃에서 60분간 배양하여 베타아밀로이드 피브릴 (Aβ1-42 피브릴)을 만들고 e-튜브에 500 μL씩 분주하여 -80℃ 냉동고에 보관하였다.
아밀로이드베타 피브릴로 형성이 잘되었는지 알아보기 위하여 배양이 끝난 50 μL 베타아밀로이드 펩타이드를 150 μL 티오플라빈-T(Th-T) (5 μM)를 넣어준 후 베타아밀로이드 피브릴과 결합한 Th-T의 형광 밀도 (fluorescence density)를 λex / λem (450 / 480 nm)에서 다중 표시 형광 계수기 (multi label fluorescence counter, LS-55 Luminescence spectrometer: Perkin Elmer)로 측정하였다. 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이 단량체의 베타아밀로이드 단백질 (Aβ1-40)이 Th-T와 결합한 군(대조군)에서는 형광 밀도가 2,134인데 반하여, 베타아밀로이드 피브릴 (Aβ1-42 피브릴)이 Th-T와 결합한 군에서는 176,619±22,605로서 매우 높은 형광 밀도를 나타냄으로써, 아밀로이드베타 피브릴이 형성되었음이 확인되었다.
2-(4'-디메틸아미노페닐)-6-[125아이오도]아이오도벤조티아졸(125I-TZDM)의 해리상수 값(Kd)을 구하기 위하여 12 mm x 75 mm 보로실리케이트 유리 튜브(borosilicate glass tube)에 베타아밀로이드 피브릴 (Aβ1-42 피브릴)을 10 nM의 농도 (최종 반응 농도)로 준비하고, 여기에 125I로 표지된 TZDM을 50 μL (0.046-5.9 pM) 첨가한 후, 10% 에탄올로 1 mL로 맞추어 실온에서 3 시간 동안 배양하였다. 3시간 동안 배양 후 세포 수확기(cell harvester) (Brandel M-24R)를 이용하여 베타아밀로이드 피브릴과 결합한 125I-TZDM과 결합하지 못한 125I-TZDM을 분리하였다. 2 μM Th-T를 이용하여 비 특이결합을 수행하였고, 감마 카운터 (Cobra-2)를 사용하여 계수한 다음 GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA)을 사용하여 해리상수 값 (Kd)을 결정하였다. 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이 베타아밀로이드 피브릴과 125I-TZDM을 이용하여 구한 TZDM의 해리상수 값 (Kd)은 0.13 nM이었다.
베타아밀로이드 피브릴과의 결합력 실험방법으로 12 mm x 75 mm 보로실리케이트 유리 튜브에 10% 에탄올 850 μL를 넣고, 베타아밀로이드 피브릴 (Aβ1-42 피브릴)을 50 μL (최종 반응 농도는 11.5 nM) 첨가한 후, 본 발명의 실시예 화합물들을 50 μL (최종 반응액에서의 농도는 1 nM) 넣었다. 여기에 125I-TZDM을 50 μL (최종 반응 농도는 0.05 nM) 첨가하여 실온에서 3시간 동안 배양하였다. 3시간 동안 배양 후 세포 수확기 (Brandel M-24R)를 이용하여 베타아밀로이드 피브릴과 결합한 125I-TZDM과 결합하지 못한 125I-TZDM을 분리하였다. 2 μM Th-T를 이용하여 비 특이결합을 수행하고, 감마 카운터를 사용하여 계수하였다.
본 발명의 실시예 화합물들에 대한 베타아밀로이드 피브릴과의 결합력과 베타아밀로이드 피브릴과 125I-TZDM의 형성 저해에 대한 IC50 값을 구하고, GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA)을 사용하여 Cheng-Prusoff 식 (Ki = IC50/(1+[L]/Kd) (문헌 [Cheng, Y.; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol, 22, 3099(1973)] 참조)에 따라 저해상수 값 (Ki)을 구하였다. 대조군으로서 N-메틸-[11카본]2-(4'-메틸아미노페닐)-6-하이드록시벤조티아졸(Pittsburgh Compound-B, PIB)(문헌 [Klunk, W. E. et al. Ann. Neurol. 55, 306(2004)] 참조, 본 발명자가 직접 제조하여 사용)와 (E,E)-1-브로모-2,5-비스(3-하이드록시카보닐-4-하이드록시)스티릴벤젠(BSB) (문헌 [Kung, H. F. et al. J. Med. Chem. 44, 2270(2001)] 참조, 본 발명자가 직접 제조하여 사용)를 사용하였다.
이하의 표 1 내지 3은 위와 같은 방법으로 결정된 베타아밀로이드 피브릴에 대한 본 발명 화합물의 결합력, IC50 및 Ki 값을 정리한 것이다.
Figure 112007029533801-PAT00020
Figure 112007029533801-PAT00021
Figure 112007029533801-PAT00022
상기 표 1 및 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 125I-TZDM의 감마카운터를 이용한 베타아밀로이드 피브릴과의 결합력 분석 결과 본 발명의 78개 화합물에 대한 결합력이 최종 농도인 1 nM 농도에서 대조군인 PIB, BSB에 비하여 우수하다. 또한 상기 표 3의 베타아밀로이드 피브릴과 125I-TZDM의 결합 형성을 저해하는 효과에서 본 발명의 24개 화합물의 IC50 및 Ki 값이 대조군인 PIB (Ki = 0.77) 값보다 우수한 것으로 나타났다.
본 발명에 따라 베타아밀로이드 피브릴과의 결합력 및 베타아밀로이드 피브릴과 125I-TZDM의 결합 형성 저해 효능이 우수한 화학식 1의 화합물 및 그 제조 방법이 제공되었다. 본 발명의 화합물은 베타아밀로이드 피브릴과의 결합력 및 베타아밀로이드 피브릴과 125I-TZDM의 결합 형성 저해 효능이 우수하므로, 치매를 비롯한 베타아밀로이드 피브릴과 관련한 질병의 조기 진단, 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112007029533801-PAT00023
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R1은 H, OH, COOH, 할로겐, C1∼C8 알킬, C1∼C8 알콕시, 토실옥시-C1∼C8 알콕시, 메실옥시-C1∼C8 알콕시, 노실옥시-C1∼C8 알콕시, 할로겐 치환 C1∼C8 알콕시 또는 C1∼C8 알킬아미노기이며,
    R2는 OH, NO2, NH2, C1∼C8 알킬아미노 또는 C1∼C8 디알킬아미노기이다.
  2. 제1항에 있어서, 분자 구조 내에 방사성 동위 원소인 할로겐 원자를 1개 이상 갖는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 할로겐 원자는 18F인 화합물 또는 약학적으로 허용 가 능한 이들의 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    2-(4-아미노스틸벤)벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-클로로벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-클로로벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-브로모벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-브로모벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-요오드벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-메틸벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-메톡시벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-메톡시벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-클로로벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-클로로벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-브로모벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-메틸벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-클로로벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-클로로벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-메틸벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조옥사졸;
    2-(4-히드록시스틸벤)-6-메틸벤조옥사졸;
    2-(4-히드록시스틸벤)-5-히드록시벤조옥사졸;
    2-(4-히드록시스틸벤)-6-히드록시벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-토실옥시에톡시)벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-18플루오로에톡시)벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-18플루오로에톡시)벤조옥사졸;
    2-(4-아미노스틸벤)벤조티아졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-클로로벤조티아졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-브로모벤조티아졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-메틸벤조티아졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-메톡시벤조티아졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-메톡시벤조티아졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-히드록시벤조티아졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-히드록시벤조티아졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸;
    2-(4-아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)벤조티아졸;
    2-(4-메틸아미노스스틸벤)-6-메틸벤조티아졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조티아졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조티아졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조티아졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조티아졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸;
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)벤조티아졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메틸벤조티아졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-메톡시벤조티아졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-메톡시벤조티아졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-히드록시벤조티아졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-히드록시벤조티아졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-(2-플루오로에톡시)벤조티아졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-5-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸;
    2-(4-디메틸아미노스틸벤)-6-(3-플루오로프로필옥시)벤조티아졸; 및
    2-(4-메틸아미노스틸벤)-5-(2-18플루오로에톡시)벤조티아졸.
  5. 제1항에 있어서, 퇴행성 뇌질환 진단용으로 사용되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  7. (1) 유기 용매 중에서 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으 로 표시되는 화합물 및 염기와 반응시키는 단계와,
    (2) 산을 이용하여 상기 단계 (1)의 생성물을 고리화하는 단계
    를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112007029533801-PAT00024
    [화학식 2]
    Figure 112007029533801-PAT00025
    [화학식 3]
    Figure 112007029533801-PAT00026
    상기 식 중에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R1은 H, OH, COOH, 할로겐, C1∼C8 알킬, C1∼C8 알콕시, 토실옥시-C1∼C8 알콕시, 메실옥시-C1∼C8 알콕시, 노실옥시-C1∼C8 알콕시, 할로겐 치환 C1∼C8 알콕시 또는 C1∼C8 알킬아미노기이며,
    R2는 OH, NO2, NH2, C1∼C8 알킬아미노 또는 C1∼C8 디알킬아미노기이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 염기는 알킬아민 또는 방향족아민인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 산은 염산, 황산 또는 파라톨루엔술폰산인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 유기 용매는 방향족 유기 용매 또는 에테르류의 유기 용매인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 2-아미노페놀 또는 2-아미노티오페놀 유도체인 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112007029533801-PAT00027
  12. 제7항에 있어서, 산성 조건 하에서 주석 (Sn), 아연 (Zn), 철 (Fe), 히드라진(H2N4)/FeCl3, 황산구리(CuSO4) 또는 염화주석(SnCl2)을 이용하여 상기 단계 (2)의 생성물의 니트로기를 환원 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 환원 반응 단계의 생성물을 소듐 메톡사이드, 파라포름알데히드 및 소듐 보로하이드라이드를 이용하여 환원적 아민화 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 환원 반응 단계의 생성물을 파라포름알데히드 및 소 듐 시아노보로하이드라이드를 이용하여 환원적 아민화 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환원 반응 단계 또는 환원적 아민화 반응 단계의 생성물을 보론트리브로마이드를 이용하여 탈메틸화 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 탈메틸화 반응 단계의 생성물을 R3이 토실, 메실 또는 노실이고, n이 2 또는 3인 일반식 F(CH2)nOR3으로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 탈메틸화 반응 단계의 생성물을 R3이 토실, 메실 또는 노실이고, n이 2 또는 3인 일반식 R3O(CH2)nOR3으로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 친핵성 치환 반응 단계의 생성물을 4차 부틸암모늄 18플루오라이드를 이용하여 친핵성 치환 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 베타아밀로이드 피브릴과의 결합력이 있는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 퇴행성 뇌질환의 진단, 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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