KR20080092163A - (ｓ)-(-)-필로디핀의 제조방법 - Google Patents

(ｓ)-(-)-필로디핀의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이하, "S-(-)-펠로디핀"로 표기되는 S-(-)-에틸메틸 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘-디카르복실레이트의 제조방법에 관한 것으로서, 키랄성 분리화합물을 포함하는 펠로디핀 유도체를 합성하여 (S)-이성질체를 분리한 후 베타히드록시에스테르의 선택적인 에스테르교환반응을 통해 S-(-)-펠로디핀을 합성하는 효율적인 제조방법에 관한 것이다. 상기 키랄성 분리물질은 (R)-글리시돌(Glycidol) 또는 (S)-글리시돌로부터 다양한 친핵체와 에폭사이드와의 반응을 통해 합성한다.
(R)-글리시돌, (S)-글리시돌, (S)-(-)-펠로디핀

Description

(Ｓ)-(-)-필로디핀의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING (S)-(-)-FELODIPINE}
본 발명은 (R)-글리시돌(Glycidol) 또는 (S)-글리시돌을 출발물질로 사용한 S-(-)-펠로디핀의 합성 공정에 관한 것으로, 중간체로 1-히드록시에틸기의 유도체들의 에스테르를 합성하여 (S)-이성질체를 분리한 후, (S)-이성질체로부터 선택적인 에스테르교환반응을 통해 S-(-)-펠로디핀을 합성하는 효율적인 합성공정에 관한 것이다.
펠로디핀은 하기 화학식 1로 표시되는 에틸메틸 4-(2,3-디클로로페닐)- 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘-디카르복실레이트의 일반명으로서, 장기간 작용하는 칼슘채널차단제로, 협심증, 고혈압 등과 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 것으로 잘 알려져 있다.
Figure 112007027818186-PAT00001
상기 화학식 1로 표시되는 바와 같이 펠로디핀은 비대칭 탄소가 존재하는 키랄 화합물이다. 일반적으로 키랄화합물에 대한 약물로서의 치료효과는 이성질체 혼합물보다는 순수한 이성질체 화합물이 보다 우수하며, 또한 이성질체 화합물의 입체 배치상태에 따라 또는 이의 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 특성을 나타내기도 한다. 펠로디핀의 경우 S-(-)-이성질체는 R-(+)이성질체에 비해서 월등한 약효와 약물동력학적 성질을 보여준다(P.A. Soon등, Eur. J. Clin. Pharm. (1993) 44 113 참조). 따라서, 펠로디핀과 같은 키랄 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체로 합성하는 기술의 개발이 필요하다.
라세믹 펠로디핀의 합성 공정개발은 한국 등록특허 10-0488384등에 개시되어 있다. 한편, S-(-)-펠로디핀의 입체선택적 합성은 키랄성 보조기(chiral auxiliary)를 이용한 디아스테레오머 중간체의 분리를 통한 합성방법(B. Lamm등 Tetrahedon Lett. (1989) 30 6423 참조), 중간체인 모노카르복실산의 광학분할을 통한 합성방법( WO 88/07524 참조), 피리딘 화합물로부터 키랄성보조기를 이용한 비대칭환원반응을 통한 입체선택적 합성방법(Molecules(ECHC) (1996) 16 참조) 등이 공지되어 있으나 산업적으로 직접 적용하는 데에는 한계가 있는 것으로 알려져 있으며 상기한 방법 이외에 현재까지 S-(-)-펠로디핀을 광학적으로 순수하게 얻는 방법이나 산업적으로 적용할 수 있는 합성방법은 공지되어 있지 않고, 관련 유도체화합물들의 경우에는 효소를 이용한 광학분할 방법(K. Achiwa등, Curr. Org. Chem. 1999 3 , 77 참조)이 알려져 있으나, S-(-)-펠로디핀의 합성에는 이용되지 않고 있다.
이 중에서 키랄성 보조기를 이용한 합성법이 현재까지는 가장 실용적인 방 법으로 실제 합성법이 자세하게 알려져 있으나, 키랄성보조기로 에스테르를 형성하는 키랄알코올의 베타위치에 음이온을 형성할 수 있는 전자 끄는 기(electron withdrawing group)가 필요하다.
본 발명은 종래 (S)-(-)-펠로디핀의 제조방법이 사용하는 선택적 가수분해반응의 한계성을 극복하기 위하여, 다양한 키랄성보조기를 이용할 수 있는 선택적 에스테르교환반응을 중심반응으로 채택한다.
본 발명은 선택적 에스테르교환반응의 출발물질로 값싼 (R)-글리시돌 또는 (S)-글리시돌을 사용하고, 키랄성 보조기를 이용하여 S-(-)-펠로디핀을 합성하는 방법에 관한 것으로, 기존의 합성법에 비하여 공정이 간편하고 경제적이며, 다양한 중간체의 확보가 가능하여 펠로디핀 이외의 디히드로피리딘 화합물의 비대칭합성 등에도 응용될 수 있다.
본 발명은 (R)-글리시돌 또는 (S)-글리시돌을 출발물질로 사용하여 펠로디핀의 광학분할을 위한 키랄성보조기를 합성하고 이로부터 펠로디핀의 중간체를 합성하고, 두 개의 디아스테레오머를 분리한 후 직접 메톡시나트륨으로 처리하여 베타히드록시에스테르의 선택적인 에스테르 교환반응을 통하여 S-(-)-펠로디핀을 합성하는 방법을 제공한다.
상기에 사용된 광활성 중간체는 에스테르의 선택적 가수분해반응과 메틸에스테르의 합성과정을 거치지 않고 중간체로부터 직접 펠로디핀을 제조할 수 있는 방법이다. 이 방법은 기존의 방법에 비해 공정을 한 단계 줄일 수 있을 뿐 아니라 키랄성 보조기를 회수할 수 있어 재사용할 수 있다는 장점이 있다.
이와 같은 발명을 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 펠로디핀의 광학이성질체를 구별하기 위한 키랄보조기의 합성과 이를 이용한 S-(-)펠로디핀의 합성의 두 가지로 이루어져 있다.
먼저 키랄보조기는 다음 반응식 1에 나타난 바와 같이 (R)-글리시돌 또는 (S)-글리시돌과 디히드로피란을 산촉매, 예를 들어 피리디움 파라톨루엔 술포네이트(PPTs), p-톨루엔술폰산(TsOH), 캠포술폰산(camphoresulfonic acid) 등에서 반응시켜 얻어진 화합물에 다양한 친핵체를 이용한 첨가반응을 통하여 제조한다. 이 때 사용되는 친핵체(Nu)는 R1SH, R1R2NH, R1OH, RR2R3CH등과 이의 짝염기, 즉 수소이온을 떼어낸 형태의 것들 뿐 아니라 에폭시드와 반응할 수 있는 모든 친핵체를 포함하고, 상기 식에서 R 및 R3은 H이고, R1는 페닐이고, R2는 톨루엔술포네이트(Ts) 등 이다.
Figure 112007027818186-PAT00002
이렇게 얻어진 키랄보조기를 이용한 펠로디핀 중간체의 합성은 반응식 2에 나타난 바와 같이 디키틴과의 반응에서 얻어진 케토스테르를 2,3-디클로로벤즈알데히드와 반응시킨 후 에틸 3-아미노-2-부테노에이트와의 반응을 통하여 제조한다.
Figure 112007027818186-PAT00003
S-(-)-펠로디핀의 제조는 반응식 3에서와 같이 상기 반응식에서 얻어진 디아스테레오머의 혼합물을 p-톨루엔술폰산, 캠포술폰산, 피리디늄 토실레이트 및 아세트산과 같은 산으로 처리하여 히드록시기를 만든 후 재결정 또는 실리카겔을 이용한 크로마토그라피로 이성질체를 분리한다.
이렇게 분리된 이성질체들은 각각 메톡시나트륨(NaOMe)과 같은 메톡시 염과 반응시키면 베타히드록시에스테르만이 선택적으로 에스테르교환반응을 하여 직접 S-(-)-펠로디핀을 제조한다.
Figure 112007027818186-PAT00004
이때 S-(-)-펠로디핀 제조시에 회수되는 키랄보조기는 반응식 4에서와 같이 알려진 방법(A.T. Khan 등, E. J. Org. Chem. (2005) 4891 참조)에 의해서 선택적인 반응을 통해 다시 사용할 수 있다.
Figure 112007027818186-PAT00005
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기에 기술된 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상을 해치지 않는 범위 내에서 많은 변형이 가능함은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 자명하다.
실시예 1(Nu= PhSH)
과정 1.
Figure 112007027818186-PAT00006
(R)-글리시돌 6 g(80.99 mmol)을 염화메틸렌(CH2Cl2) 70 ml(1.1 M)의 용매 하에 녹인 후 3,4-디히드로피란(dihydropyran:DHP) 11.3 ml(1.5 eq)와 피리디늄파라톨루엔술포네이트(PPTs) 1 g(0.05 eq)을 첨가한다. 상온에서 6시간 동안 반응시킨 뒤, 물 15 내지 20 ml를 넣는다. 탄산수소나트륨(NaHCO3) 20 내지 30 ml를 넣어 중화시킨 후, 에테르 100 ml로 3번 정도 추출한다. 이를 무수황산나트륨(Na2SO4)을 넣어 탈수시킨 후 용매를 감압농축하여 8.8 g(55 mmol, 수율 69.1 %)을 얻었다.
과정 2.
Figure 112007027818186-PAT00007
수소화나트륨(NaH) 2.65 g(1.2 eq)을 테트라히드로푸란(THF) 40 ml에 녹인 후 벤젠 티올 6.87 ml(1.2 eq)을 0 ℃에서 천천히 첨가한다. 30 분 동안 반응물을 섞어준 뒤, 과정 1에서 얻은 생성물 8.8 g (55 mmol)을 테트라히드로푸란 20 ml에 녹이고, 만들어진 벤젠티올나트륨염에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 상온에서 12 시 간 동안 반응시킨다. 물을 10 내지 15 ml 넣고, 염화암모늄(NH4Cl) 30 내지 40 ml를 넣어 중화시킨 뒤, 에틸아세테이트(EA) 80 ml로 3번 추출한다. 이를 무수황산나트륨(Na2SO4)을 넣어 탈수시킨 후 용매를 감압농축하여 생성물 14.23 g (53 mmol, 수율 96 %)을 얻었다.
과정 3.
Figure 112007027818186-PAT00008
과정 2의 생성물을 1.77 g(6.59 mmol)을 아세톤 15 ml(0.44 M)에 녹인 후, 디키틴 606 ㎕(1.2 eq)과 피리딘 107 ㎕(0.2 eq)을 넣고, 4 시간 동안 환류교반한 후 용매를 감압농축하여 에틸아세테이트와 핵산의 비율(EA:Hx)이 1:5인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 1.7 g(4.823 mmol, 수율 73.1 %)를 얻었다.
과정 4.
Figure 112007027818186-PAT00009
과정 3에서의 생성물 1.7 g(4.823 mmol)을 벤젠 12 ml(0.4 M)에 녹인 후, 2,3-디클로로벤젠알데히드 1.02 g(1.2eq), 피페리딘 96 ㎕(0.3 eq) 및 아세트산 55 ㎕(0.3eq)를 넣는다. 2 시간 동안 환류교반한 뒤 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후, 에틸아세테이트와 핵산의 비율(EA:Hx)이 1:5인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 1.9 g(3.737 mmol, 수율 77.4 %)을 얻었다.
과정 5.
Figure 112007027818186-PAT00010
과정 4에서의 생성물 1.9 g(3.737 mmol)에 피리딘 10 ml를 넣은 후, 에틸-3-아미노크로토네이트 520 ㎕(1.1 eq)를 넣고 4시간 동안 환류교반한 뒤 상온으로 온도를 내린 후, 피리딘을 농축하여 제거한다. 그런 다음, 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:3인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 1.67 g(2.69 mmol, 수율 72 %)을 얻었다.
과정 6.
Figure 112007027818186-PAT00011
과정 5에서의 생성물 644 mg(1.038 mmol)을 에탄올 4 ml(0.25 M)에 녹인 후, 파라-톨루엔술폰산(p-TsOH) 394 mg(2 eq)을 넣고 상온에서 4시간 동안 반응시킨다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:1인 전 개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 412 mg(0.768 mmol, 수율 74 %)을 얻었다.
과정 7.
Figure 112007027818186-PAT00012
나트륨 5 mg(1.1 eq)을 메탄올 0.5 ml(0.4 M)에 녹인 후, 과정 6에서의 생성물 107 mg(0.1995 mmol)에 천천히 가한 뒤 70 ℃ 5.5 시간 환류교반한다. 용매를 모두 감압농축하여 물을 넣고 염화암모늄(aq.)으로 처리한 후, 에틸아세테이트로 추출한 뒤 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:1인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 (S)-(-)-펠로디핀 61.3 mg(0.1596 mmol, 수율 80 %)을 얻고, 보호기가 없어진 키랄보조기 19 mg(수율 51 %)을 얻었다.
Figure 112007027818186-PAT00013
= -7.13° C=1, 메탄올 (TL paper reference ;
Figure 112007027818186-PAT00014
= -7.3° C=1, 메탄올)과 같은 조건 하에 비선광도를 측정한 결과, 97.6 %의 (S)-형태 에난시오머 접근율(Enantiomeric excess)을 얻었다.
실시예 2(Nu = PhOH)
과정 1.
Figure 112007027818186-PAT00015
실시예 1의 과정 1에서의 생성물 1 g(6.32 mmol)과 수산화나트륨 320 mg( 8.00 mmol)을 증류수 6 ml(1M)에 녹인 후 100 ℃에서 8시간 동안 반응시킨 뒤 1N 염산 8 ml를 넣어 중화시킨 후, 에틸아세테이트 10 ml로 3번 추출한다. 이를 무수황산나트륨을 넣어 탈수시킨 후 용매를 감압농축 후 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:3인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 1.35 g(5.35 mmol, 수율 84.7 %)을 얻었다.
과정 2.
Figure 112007027818186-PAT00016
과정 1에서의 생성물 1.35 g(5.35 mmol)을 아세톤 10 ml(0.5M)에 녹인 후, 디키틴 0.5 ml(1.2 eq)과 피리딘 90 ㎕ (0.2 eq)을 넣고, 4시간 동안 환류교반한 후 물(10ml)을 넣어준 뒤 에틸아세테이트 20 ml로 3번 추출한다. 여기에 무수황산나트륨을 넣어 탈수시킨 후 용매를 감압농축하여 생성물 1.71 g(5.08 mmol, 수율 95.0 %)을 얻었다.
과정 3.
Figure 112007027818186-PAT00017
과정 2에서의 생성물 1.71 g(5.08 mmol)을 벤젠 10 ml(0.5M)에 녹인 후, 2,3-디클로로벤즈알데히드 1.07 g(1.2 eq), 피페리딘 150 ㎕(0.3 eq) 및 아세트산 87 ㎕(0.3 eq)를 넣는다. 2시간 동안 환류교반한 뒤 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후, 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:5인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 1.88 g(3.81 mmol, 수율 75.0 %)을 얻었다.
과정 4.
Figure 112007027818186-PAT00018
과정 3에서의 생성물 1.88 g(3.81 mmol)에 피리딘 8 ml(0.5 M)을 넣은 후, 에틸-3-아미노크로토네이트 0.6 ml(1.2 eq)를 넣고 4시간 동안 환류교반한 뒤 상온으로 온도를 내린 후, 피리딘을 농축하여 제거한다. 그런 다음, 에틸아세테이트 대 핵산 의 비율이 1:2인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 1.73 g(2.86 mmol, 수율 75.1 %)을 얻었다.
과정 5.
Figure 112007027818186-PAT00019
과정 4에서의 생성물 1.73 g(2.86 mmol)을 에탄올 10 ml(0.29 M)에 녹인 후, 파라톨루엔술폰산 1.1 g(2 eq)을 넣고 상온에서 4시간 동안 반응시킨다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:2인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 1.19g (2.29 mmol, 수율 80 %)을 얻었다.
과정 6.
Figure 112007027818186-PAT00020
나트륨 5.3 mg(1.2 eq)을 메탄올 1 ml(0.19 M)에 녹인 후, 과정 5에서의 생성물 100 mg(0.191 mmol)에 천천히 가한 뒤 70℃에서 2시간 동안 환류교반한다. 용매를 모두 감압농축한 후 물을 넣고 염화암모늄(aq.)으로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출한 뒤 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:1인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 (S)-(-)-펠로디핀 73.4 mg(0.153 mmol, 수율 80 %)을 얻었다.
실시예 3 (Nu = MeSO2Ph)
과정 1.
Figure 112007027818186-PAT00021
메틸페닐술폰 1.18 g(7.55 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 80 ml에 녹인 후, - 78 ℃에서 노르말-부틸리튬(n-BuLi) 12.1 ml(1.6 M)을 가해준다. 이 온도에서 30분간 교반한후 실시예 1의 과정 1에서의 생성물 1 g(6.32 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml를 가해준 후 천천히 상온으로 온도를 올려주고 상온에서 2시간 동안 반응시킨 뒤 염화암모늄 100 ml를 넣어 중화시킨 후, 에틸아세테이트 100 ml로 3번 추출한다. 이를 무수황산나트륨을 넣어 탈수시킨 후 용매를 감압농축하고, 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:3인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 생성물 1.85 g(수율 93 %)을 얻었다.
과정 2.
Figure 112007027818186-PAT00022
과정 1에서의 생성물 1.85 g(5.88 mmol)을 아세톤 10 ml(0.6M)에 녹인 후, 디키틴 0.54 ml(1.2 eq)과 피리딘 97 ㎕(0.2 eq)을 넣고 4시간 동안 환류교반한 후 물 10 ml을 넣어준 뒤 에틸아세테이트 20 ml로 3번 추출한다. 여기에 무수황산나트 륨을 넣어 탈수시킨 후 용매를 감압농축하여 생성물 2.11 g(5.29 mmol, 수율 90.0 %)을 얻었다.
과정 3.
Figure 112007027818186-PAT00023
과정 2에서의 생성물 2.11 g(5.29 mmol)을 벤젠 10 ml(0.5 M)에 녹인 후, 2,3-디클로로벤즈알데히드 1.11 g(1.2 eq), 피페리딘 160 ㎕(0.3 eq) 및 아세트산 90 ㎕(0.3 eq)를 넣는다. 2시간 동안 환류교반한 뒤 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후, 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:5인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 2.06 g(3.71 mmol, 수율 70.1 %)을 얻었다.
과정 4.
Figure 112007027818186-PAT00024
과정 3에서의 생성물 2.06 g(3.71 mmol)에 피리딘 8 ml(0.5M)을 넣은 후, 에틸-3-아미노크로토네이트 0.6 ml(1.2 eq)를 넣고 4시간 동안 환류교반한 뒤 상온으로 온도를 내린 후, 피리딘을 농축하여 제거한다. 그런 다음, 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:2인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 1.73 g(2.60 mmol, 수율 70.1 %)을 얻었다.
과정 5.
Figure 112007027818186-PAT00025
과정 4에서의 생성물 1.73 g(2.60 mmol)을 에탄올 10 ml(0.26M)에 녹인 후, 파라-톨루엔술폰산 1.0 g(2 eq)을 넣고 상온에서 4시간 동안 반응시킨다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:2인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 1.29 g(수율 85 %)을 얻었다.
과정 6.
Figure 112007027818186-PAT00026
나트륨 4.7 mg(1.2 eq)을 메탄올 1 ml(0.17 M)에 녹인 후, 과정 5에서의 생성물 100 mg(0.172 mmol)에 천천히 가한 뒤 70 ℃에서 2시간 환류교반한다. 용매를 모두 감압농축한 후 물을 넣고 염화나트륨(aq.)으로 처리한 후, 에틸아세테이트로 추출한 뒤 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:1인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 (S)-(-)-펠로디핀 53 mg(0.137 mmol, 수율 80 %)을 얻었다.
실시예 4 (Nu = PhNHTs)
과정 1.
Figure 112007027818186-PAT00027
실시예 1의 과정 1에서의 생성물 1 g(6.32 mmol)을 1,4-디옥산 6 ml(1 M) 용매 하에 녹인 후 탄산칼륨(potassium carbonate:K2CO3) 88 mg(0.1 eq)과 트리에틸벤질암모늄클로라이드(TEBA) 144 mg(0.1 eq)과 파라톨루엔술폰아닐라이드(p-toluenesulfonanilide) 1.72 g(1.1 eq)을 넣는다. 120 ℃에서 8시간 동안 반응시킨 뒤 물 3 내지 4 ml를 넣어준다. 염화암모늄 4 내지 5 ml를 넣어 중화시킨 후, 에틸아세테이트 10 ml로 3번 추출한다. 여기에 무수황산나트륨을 넣어 탈수시키고 용매를 감압농축한 후 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:3인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 2 g(4.93 mmol, 수율 78 %)을 얻었다.
과정 2.
Figure 112007027818186-PAT00028
과정 1에서의 생성물 1.23 g(3.03 mmol)을 아세톤 6 ml(0.5 M)에 녹인 후, 디키틴 280 ㎕(1.2 eq)와 피리딘 50 ㎕(0.2 eq)를 넣고, 4시간 동안 환류교반한 후 물 3 내지 4 ml를 넣어준 뒤 에틸아세테이트 10 ml로 3번 추출한다. 여기에 무수황산나트륨을 넣어 탈수시킨 후 용매를 감압농축하여 생성물 1.46 g(2.982 mmol, 수율 98.4 %)을 얻었다.
과정 3.
Figure 112007027818186-PAT00029
반응 2에서의 생성물 1.46 g(2.982 mmol)을 벤젠 7.5 ml(0.4 M)에 녹인 후, 2,3-디클로로벤즈알데히드 626 mg(1.2 eq), 피페리딘 88 ㎕(0.3 eq) 및 아세트산 51 ㎕(0.3 eq)을 넣는다. 2시간 동안 환류교반한 뒤 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후, 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:5인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 생성물 1.43 g(2.212 mmol, 수율 74.2 %)을 얻었다.
과정 4.
Figure 112007027818186-PAT00030
과정 3에서의 생성물 1.43 g(2.212 mmol)에 피리딘 5 ml(0.44 M)를 넣은 후, 에틸-3-아미노크로토네이트 308 ㎕(1.1 eq)를 넣고 4시간 동안 환류교반한 뒤 상온으로 온도를 내린 후, 피리딘을 농축하여 제거한다. 그런 다음, 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:2인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 1.34 g(1.769 mmol, 수율 80 %)을 얻었다.
과정 5.
Figure 112007027818186-PAT00031
과정 4에서의 생성물 520 mg(0.686 mmol)을 에탄올 2.5ml(0.27 M)에 녹인 후, 파라톨루엔술폰산 262 mg(2 eq)을 넣고 상온에서 4시간 동안 반응시킨다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:2인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 생성물 300 mg(수율 65 %)을 얻었다.
과정 6.
Figure 112007027818186-PAT00032
나트륨 3.8 mg(1.2 eq)을 메탄올 1 ml(0.13 M)에 녹인 후, 반응 5에서의 생성물 93 mg(0.138 mmol)에 천천히 가한 뒤 70 ℃에서 2시간 동안 환류교반한다. 용매를 모두 감압농축한 후 물을 넣고 염화암모늄(aq.)으로 처리한 후, 에틸아세테이트로 추출한 뒤 에틸아세테이트와 핵산의 비율이 1:1인 전개용매를 사용한 컬럼을 통해 정제하여 (S)-(-)-펠로디핀 44.5 mg(0.116 mmol, 수율 84 %)을 얻었다.
실시예 5 : 출발물질로 (S)-글리시돌을 이용한 펠로디핀의 합성
과정 1.
Figure 112007027818186-PAT00033
(S)-글리시돌 60g(0.8 mol)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 반응들을 거쳐서 (R,S)-3-에틸 5-((S)-1-하이드록시-3-(페닐티오)프로판-2-일) 4-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 5 g(9.3 mmol)을 얻었다. 이 다이아스테레오머 혼합물을 8 ml의 벤젠과 에틸아세테이트의 비율이 2:1인 용매에 넣고 가열해주어 용액을 만든 후 상온에서 결정을 만들어 여과하여 순수한 (R)-3-에틸 5-((S)-1-하이드록시-3-(페닐티오)프로판-2-일) 4-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 1.75 g(3.3 mmol)을 얻었다.
과정 2.
Figure 112007027818186-PAT00034
과정 1에서의 생성물을 실시예 1 에서와 같이 메톡시나트륨과 반응시켜 (S)-(-)-펠로디핀을 얻었다.
Figure 112007027818186-PAT00035
= -7.25° C=1,메탄올 (TL paper reference;
Figure 112007027818186-PAT00036
= -7.3° C=1, 메탄올)과 같은 조건 하에 비선광도를 측정한 결과, 99.3 %의 (S)-형태 에난시오머 접근율을 얻었다.
본 발명은 종래 (S)-(-)-펠로디핀의 제조방법이 사용하는 선택적 가수분해반응의 한계성을 극복하기 위하여, 다양한 키랄성보조기를 이용할 수 있는 선택적 에스테르교환반응을 이용하여 (S)-(-)-펠로디핀을 합성하는 방법에 관한 것으로, 기존의 합성법에 비하여 공정이 간편하고 값싼 출발물질인 (R)- 또는 (S)-글리시돌을 사용하여 경제적이며, 다양한 중간체의 확보가 가능하여 펠로디핀 이외의 디히드로피리딘 화합물의 비대칭합성 등에도 응용될 수 있다.

Claims (6)

  1. (a) 하기 화학식 2의 (R)- 또는 (S)-글리시돌을 DHP(디하이드로피란)과 반응시킨 후 친핵체(Nu)를 첨가하여 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
    Figure 112007027818186-PAT00037
    Figure 112007027818186-PAT00038
    (b) 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 디키틴과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 얻는 단계;
    Figure 112007027818186-PAT00039
    Figure 112007027818186-PAT00040
    (c) 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 2,3-디클로로벤즈알데히드와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻는 단계;
    Figure 112007027818186-PAT00041
    Figure 112007027818186-PAT00042
    (d) 상기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 3-아미노-2-부테노에이트와 반응시켜 하기 화학식 9의 펠로디핀 중간체를 얻는 단계;
    Figure 112007027818186-PAT00043
    Figure 112007027818186-PAT00044
    (e) 상기 화학식 9의 펠로디핀 중간체를 산으로 처리한 후 (S)-이성질체를 분리하는 단계; 및
    (f) 상기 (S)-이성질체를 메톡시염으로 선택적 에스테르 교환반응시켜 하기 화학식 1의 (S)-(-)-펠로디핀을 얻는 단계를 포함하는 (S)-(-)-펠로디핀의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112007027818186-PAT00045
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (S)-(-)-펠로디핀의 제조 후 회수되는 키랄보조기를 DHP와 반응시켜 화학식 3의 화합물로 다시 전환시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-펠로디핀의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 친핵체(Nu)는 R1SH, R1R2NH, R1OH, RR2R3CH과 이들의 짝염기를 포함하는 에폭시드와 반응할 수 있는 친핵체로 구성되는 그룹에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-펠로디핀의 제조방법(단, 상기 식에서 R 및 R3은 H이고, R1는 페닐이고, R2는 토실레이트이다(Ts)).
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 산은 p-톨루엔술폰산, 캠포술폰산(camphoresulfonic acid), 피리디늄 토실레이트 및 아세트산 중 하나인 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-펠로디핀의 제조방 법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 메톡시염은 메톡시나트륨인 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-펠로디핀의 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 (c)단계는 재결정 또는 실리카겔을 이용한 크로마토그래피를 이용하여 이성질체를분리하는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-펠로디핀의 제조방법.
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