KR20080081338A

KR20080081338A - 폴리우레탄 군으로부터의 필름-형성 헤어 케어 폴리머의용도 및 이를 포함한 약학적 제제와 플라스터

Info

Publication number: KR20080081338A
Application number: KR1020087017947A
Authority: KR
Inventors: 슈로더 인네스 주르도; 파트릭 프랑케; 스테판 브라크; 클라우스-미카엘 레흐; 울리크 스카퍼
Original assignee: 에피나믹스 게엠베하
Priority date: 2005-12-23
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2008-09-09
Also published as: RU2008125099A; KR101333100B1; ATE476969T1; AU2006332066B2; MX2008008211A; JP2009520741A; JP5243262B2; EP1962815A1; CA2633599C; BRPI0620431B8; DK1962815T3; CA2633599A1; BRPI0620431B1; DE502006007664D1; RU2437680C2; AU2006332066A1; BRPI0620431A8; WO2007077029A1; PL1962815T3; BRPI0620431A2

Abstract

본 발명은, 활성 성분의 피부 투여 또는 경피 투여를 위한 약학적 제제에 있어, 헤어 케어 제품에서 사용되는 필름-형성 폴리우레탄의 용도 혹은 상기 폴리우레탄과 다른 폴리머의 혼합물의 용도뿐만 아니라, 상기 헤어 케어 폴리우레탄을 함유하는 플라스터 및 약학적 제제에 관한 것이다.

필름 형성 폴리우레탄, 활성 성분, 경피 투여

Description

폴리우레탄 군으로부터의 필름-형성 헤어 케어 폴리머의 용도 및 이를 포함한 약학적 제제와 플라스터{USE OF FILM-FORMING HAIR-CARE POLYMERS FROM THE GROUP OF POLYURETHANES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND PLASTERS CONTAINING SAID POLYMERS}

본 발명은 폴리우레탄 군로부터의 필름-형성 헤어 케어 폴리머의 용도 및, 활성 성분의 피부 투여(dermal administration) 또는 경피 투여(transdermal administration)를 위해 이들 헤어 케어 폴리머를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 상기 약학적 제제는 액체 형태로 피부에 도포된다. 추가로 함유된 용매의 증발에 의해, 이들은 가요성이고, 미용상 눈에 띄지 않으며, 쉽게 접착되고, 끈적이지 않는 필름을 형성하며, 상기 필름으로부터 피부로 혹은 체순환에 있어 피부를 통해 활성 성분의 서방이 수행된다.

약학적 성분 투여의 표적 기관으로서의 인간 피부는 현재 2가지 측면으로 사용되고 있다. 하나는, 건선(psoriasis) 또는 신경 피부염(neurodermatitis)과 같은 각종 피부 질환의 치료를 위해 활성 성분이 국소적으로 투여되는 것이다. 다른 하나는, 전신 질환의 치료를 위해, 그리고 호르몬 치환을 위해 활성 성분이 경피적으로 투여될 수 있는 것이다.

국소 투여의 경우, 연고, 크림 또는 겔과 같이 반고형(semisolid) 제제가 지배적이다. 대부분의 경우, 경피 투여는 매트릭스 혹은 레저버형 패치(reservoir patch)와 같은 경피 치료 시스템을 통해 이루어진다. 최근에는 반고형 제품 (수성 알코올성 겔, 예를 들어, Testogel^®) 또한 경피 투여를 위해 사용되고 있다.

시중에서 발견되고 있는 경피 투여용 겔 조성물의 경우, 알코올 용액으로서 침투하는 활성 성분이 존재한다. 이들은 폴리머 (예를 들어, 폴리아크릴산)에 의해 점도가 증가되어 수성 알코올성 겔의 형태로 피부에 매일 1회 도포된다.

알코올은 신속하게 증발하기 때문에, 활성 성분 역시 표피로의 투입을 위해 단지 짧은 시간을 가진다. 이 때문에 90% 이상의 활성 성분이 혈액 속으로 들어가지 않고, 대부분 피부의 표면에 남게 된다. 용매의 빠른 손실은 과포화 상태를 초래하여 종종 활성 성분이 결정화되어 나오기도 한다. 나아가, 활성 성분은 용해된 형태로만 피부 내로 확산될 수 있기 때문에, 침투에는 상당한 방해가 존재하게 된다.

피부에 고정되지 않은 활성 성분 잔류물은 투여량 손실의 위험뿐만 아니라 의복 또는 타인에 대한 오염을 일으킬 위험도 가진다.

특히 경피 투여의 경우, 피부를 통해 필요량의 활성 성분을 전달하기 위해 매우 종종 넓은 도포 면적이 요구된다. 이는 일회량 당 수 밀리리터의 높은 겔 부피를 필요로 한다. 이러한 사실은 환자들에게 취급상 비실용적일 뿐만 아니라 불쾌한 일이다. 나아가, 표준 겔 제제를 가지고 연장된 기간 동안 활성 성분의 방출을 제어하는 것은 가능하지 않다.

이와 대조적으로, 경피 치료 시스템에서는 활성 성분의 서방이 가능하지만, 일반적으로는 제공된 투여량의 수가 마케팅 물류를 이유로 제한된다. 따라서, 개개의 환자 관련 투여량은 제한된 정도로 가능할 뿐이다. 또한, 피부에서 경피 치료 시스템의 접촉 표면적과 관련하여, 투여량 범위에 제한이 존재한다. 20㎠ 보다 큰 패치의 경우 이들이 고정되는 피부의 면적이 넓기 때문에 착용이 불편하다. 다른 단점은 패치의 접착제 층에 의해 발생하는 피부 자극과 미용상 손상이다. 또한, 경피 패치의 제조에는 고가의 장비와 공정이 필요하다.

전술한 단점 중 많은 경우를 위해, 해결책들이 이미 제안되어 있다. 따라서, EP1150661B1호는, 필름 형성 조성물 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 국소 스프레이를 청구하고 있다. 상기 스프레이는, i.a., 필름-형성 폴리머를 포함한다. 피부에 도포되었을 때, 이는 가요성이고 쉽게 고착되는 통기성 필름을 생산한다.

본 발명의 목적은, 피부에 도포되었을 때, 공지된 제제에 비하여 활성 성분 투과와 관련하여 향상된 필름을 형성하는 대안적인 약학적 제제를 제공하는 것이다.

상기 목적은 통상 헤어 케어제에서 사용되는 필름-형성 폴리우레탄 또는 이러한 폴리우레탄과 다른 각종 폴리머의 혼합물을 활성 성분의 피부 또는 경피 투여를 위한 약학적 제제에서 사용함에 의해 달성된다.

충분히 놀랍게도, 헤어 케어제에서 사용되고 있는 폴리우레탄은, 명확히 상승된 활성 성분 투과의 경우, (예를 들어, Eudragit^®과 같이) 공지된 폴리머를 사용한 투과와 유사하게, 가요성, 피부 상에서의 안정성 및 통기 활동의 관점에서 우수한 물성을 나타내는 것이 확인되었다.

이러한 목적으로, 필름-형성 폴리우레탄을 적절한 용매 내에서 하나 이상의 활성 성분과 함께 그리고 몇몇 아주반트의 첨가와 함께 용해 또는 현탁시키고, 이로써 형성된 약학적 제제는 액체 형태로 피부에 도포된다.

예를 들어, 손톱 건선 또는 손톱 진균증 (손발톱 진균증)의 치료를 위해, 상기와 같이 형성된 약학적 제제를 손톱에 도포하는 것도 가능하다.

용매가 피부 상에서 증발한 후, 상기 약학적 제제는 얇고, 가요성이며 눈에 보이지 않는 필름을 형성한다. 형성된 필름으로부터 하나 이상의 활성 성분이 생성된 폴리머 레저버를 경유하여 피부로 유도될 수 있거나, 혹은 피부를 통해 체순환 속으로 방출될 수 있다. 여기서 제안된 투여 방법은, 예를 들어, 약학적 제제의 분사(spraying) 또는 브러슁(brushing)에 의한 것과 같은 단순 투여, 유연한 투여량 및 연장된 기간에 걸친 활성 성분의 서방성을 특징으로 한다. 생성된 필름은 피부 상에서 우수한 접착성을 보이며, 자극 가능성이 낮고 눈에 띄지 않는 외관을 가진다. 피부 상에서 필름 내에 활성 성분을 고정함에 의해, 의복과의 접촉에 의한 활성 성분의 손실 또는 타인의 오염이 방지된다. 본 발명의 또 다른 장점은, 경피 패치의 제조에서와 달리, 고가의 장비나 공정이 필요하지 않다는 것이다. 다양한 성분을 단지 용매에 용해시키거나, 혹은 현탁시키고 가만히 따라낸다(decant). 용액의 도포는 피부 상태와 독립적으로 수행될 수 있다. 털이 없고 매끄러운 위치에 적용되어야 하는 패치와는 대조적으로, 존재하는 털 또는 주름이 어떠한 문제도 일으키지 않는다.

용매가 증발하는 동안, 사용된 활성 성분의 재결정이 발생하지 않는다. 이보다는, 높은 열역학적 활성을 보이는 과포화된 용액이 생성된다. 그 결과, 피부에서의 활성 성분의 투과가 영구적으로 강화된다. 또한, 건조된 필름에서는, 활성 성분이 결정화되어 나오는 것이 아니라, 용해된 형태로 존재하게 된다. 이는 필름 내에서의 확산을 가능케 하여 필름이 건조된 후 활성 성분 또한 계면으로 확산되어 피부로 방출될 수 있다. 조성물 내에서, 개개의 활성 성분이 첨가될 수 있거나 혹은 복수개의 활성 성분 (예를 들어, 레보놀게스트렐(levonorgestrel)과 같은 게스타겐과 조합된 에티닐에스트라디올과 같은 에스트로겐)이 첨가될 수 있으며, 이들은 피부를 통해 함께 또는 병렬로 전달된다. 헤어 케어 폴리우레탄에 의해, 활성 성분의 재결정화가 방지되며, 동시에 피부를 통한 활성성분의 흡수가 열역학적으로 촉진된다.

본 발명에 따른 약학적 제제에서의 사용을 위해 적절한 헤어 케어 폴리머는 폴리우레탄 군에 속한다. 헤어 케어 제품에서 단독으로 혹은 아크릴레이트와 같은 다른 폴리머와 조합하여 사용되고 있는 폴리우레탄은, 형성된 필름이 높은 가요성을 가지는 동시에 보다 높은 강도를 가지기 때문에 본 응용을 위해 특히 적합하다. 적절한 폴리우레탄의 예를 하기 목록에서 발견할 수 있다. 하기 목록에서, 폴리우레탄은 이들의 상품명에 따라 인용되어 있다. 상응하는 괄호 안에는, 폴리우레탄의 종류와 각각의 현재 제조업체가 기재되어 있다.

- Luviset^® P.U.R. (폴리우레탄-1, BASF),

- DynamX^® (폴리우레탄-14 및 AMP-아크릴레이트 코폴리머, 내셔널 스타치 앤드 케미칼),

- Avalure^® UR 405, Avalure^® UR 425 (폴리우레탄-2, Noveon),

- Avalure^® UR 445 (폴리우레탄-4, Noveon),

- Avalure^® UR 450 (폴리프로필렌글리콜-17/이소포론디이소시아네이트/디메틸프로피온산 코폴리머, Noveon)

- Aquamere^TM A/H (폴리비닐피롤리돈/폴리카바밀/폴리글리콜에스테르)

- Aquamere^TMC (폴리비닐피롤리돈/디메틸아미노에틸메타크릴레이트/폴리카바밀/폴리글리콜에스테르)

- Aquamere^TMS (폴리비닐피롤리돈/디메티코닐아크릴레이트/폴리카바밀/폴리글리콜에스테르)

하기로 이루어진 반응 생성물을 포함하는, 선택적으로 중화되고(neutralized) 완전히 반응한(completely reacted) 카르복시화 선형 폴리우레탄(carboxylated linear polyurethane)의 사용이 바람직하다;

(1) 하기 화학식 1에 의해 제조되고, 폴리우레탄 그램 당 0.35 내지 2.25 밀리당량(milliequivalent)의 카르복시 작용기를 생성하기에 충분한 중량의 양으로 존재하는, 1종 이상의 2,2-히드록시메틸-치환 카르복시산(들):

(식 중, R은 수소 또는 C₁-C₂₀ 의 알킬임)

(2) 각각의 경우 2개 보다 많은 활성 수소원자를 가지지 않고, 폴리우레탄 중량에 대하여 10 내지 90 중량%의 1종 이상의 유기 화합물(들), 및

(3) 상기 2,2-히드록시메틸-치환 카르복시산의 카르복실레이트에서의 수소를 제외하고, 상기 2,2-히드록시메틸-치환 카르복시산 및 상기 유기 화합물의 활성 수소 원자와 반응하기에 충분한 양으로 존재하는 하나 이상의 유기 디이소시아네이트(들).

상기 2,2-히드록시메틸 치환 카르복시산은 화학식 1에 의해 제조된다:

[화학식 1]

(식 중, R은 수소 또는 C₁-C₂₀ 의 알킬, 바람직하게는 C₁-C₈ 의 알킬이다).

특정예는, 2,2-디(히드록시메틸)아세트산, 2,2-디(히드록시메틸)프로피온산, 2,2-디(히드록시메틸)부티르산, 2,2-디(히드록시메틸)펜타논산 등을 포함한다. 바람직한 산은, 2,2-디(히드록시메틸)프로피온산이다. 상기 2,2-히드록시메틸 치환 카르복시산은, 폴리우레탄 그램 당 0.35~2.25 밀리당량, 바람직하게는 0.5~1.85 밀리 당량의 카르복시산 작용기를 생산하는 양으로 존재하며, 이는, 일반적으로 폴리우레탄 폴리머의 대략 5 내지 30 중량% 이다.

이소시아네이트와 반응하여 본 발명에 따라 폴리우레탄 폴리머의 제조를 위해 사용될 수 있는 유기 화합물은 (Zerewitinoff 법에 따라 측정된) 2개 이하의 활성 수소원자를 가진다. 활성 수소원자는 통상 산소, 질소 또는 황 원자에 결합되어 있다. 이들 화합물은 약 300 내지 20,000, 바람직하게는 약 500 내지 8,000의 분자량을 가진다. 상기 화합물은, 중합 반응 동안 겔화를 방지하기 위해 바람직하게는 선형이지만, 소량의 비-선형 화합물도, 이들의 사용이 어떠한 겔화도 가져오지 않는다는 조건 하에 사용될 수 있다. 상기 유기 화합물은 폴리우레탄의 10 내지 90 중량%의 양으로, 바람직하게는 15 내지 70 중량%의 양으로 존재한다.

2개의 활성수소 원자를 가진 바람직한 상기 유기 화합물은 선형의 이관능성 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜이며, 이들 중 상업적으로 입수할 수 있고, 에틸렌옥시드 (또는 프로필렌옥시드)와 물, 에틸렌글리콜 (또는 프로필렌글리콜) 또는 디에틸렌글리콜 (또는 디프로필렌글리콜)이 촉매로서 소디움 히드록시드 의 존재 하에 반응하여 제조된 것이 특히 바람직하다. 이들 폴리글리콜은 분자량이 약 600 내지 20,000, 바람직하게는 약 1,000 내지 8,000 이다. 균일한 분자량을 가진 폴리글리콜 또는 상이한 분자량을 가진 글리콜의 혼합물이 사용될 수 있다. 또한, 공중합에 의해 소량의 추가의 알킬렌옥시드를 상기 폴리글리콜로 도입할 수 있다.

2개의 활성 수소를 가진 다른 적절한 유기 화합물은 히드록시, 카르복시, 아미노 또는 머캅토기를 가진 것들이다. 이들 중, 폴리히드록시화합물, 예를 들어, 폴리에테르디올, 폴리에스테르디올, 폴리아세탈디올, 폴리아미드디올, 폴리에스테르폴리아미드디올, 폴리(알킬렌에테르)디올, 폴리티오에테르디올 및 폴리카아보네이트디올이 바람직하다. 또한, 이들 부류 내에서 2개 이상의 상이한 기를 가진 화합물, 예를 들어, 아미노알콜 및 2개의 아미노기와 하나의 히드록시기를 가진 아미노알콜이 사용될 수 있다. 이관능성 화합물이 바람직하게 사용되지만, 소량의 삼관능성 및 다관능성 화합물도 사용될 수 있다.

적절한 폴리에테르디올류는, 예를 들어, 에틸렌옥시드, 프로필렌옥시드, 부틸렌옥시드 또는 테트라히드로퓨란으로 이루어진 축합 생성물 및 이들의 공중합, 그라프트 중합 또는 블록 중합 생성물, 예를 들어, 혼합 에틸렌옥시드, 프로필렌 옥시드 축합물 및 높은 압력 하에서 언급된 알킬렌 옥시드 축합물과 올레핀의 반응으로부터의 그라프트 중합 생성물이다. 적절한 폴리에테르는 전술한 알킬렌 옥시드와 다가 알코올, 예를 들어 에틸렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜 및 1,4-부탄디올과의 축합에 의해 생성된다.

적절한 폴리에스테르디올, 폴리에스테르아미드디올 및 폴리아미드디올은, 바람직하게는 포화되어 있으며, 예를 들어, 포화 또는 불포화의 카르복시산과 포화 또는 불포화의 다가 알코올, 디아민 또는 폴리아민과의 반응에 의해 수득된다. 이들 화합물의 생산을 위해, 적절한 카르복시산은, 예를 들어, 아디프산, 숙신산, 프탈산, 테레프탈산 및 말레산을 포함한다. 폴레에스테르의 생산을 위해, 적절한 다가 알코올은, 예를 들어, 에틸렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜, 1,4-부탄디올, 네오펜틸글리콜 및 헥산디올을 포함한다. 에탄올아민과 같은 아미노알콜 역시 적절하다. 폴리에스테르아미드 및 폴리아미드의 제조를 위해 적절한 디아민은, 예를 들어, 에틸렌디아민 및 헥사메틸렌디아민이다.

적절한 폴리아세탈은 예를 들어, 1,4-부탄디올 또는 헥산디올 및 포름 알데히드로부터 제조될 수 있다. 적절한 폴리티오에테르는, 예를 들어, 티오디글리콜을 단독으로 또는 에틸렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜과 같은 다른 글리콜과 조합하여 혹은 전술한 바와 같은 다른 폴리히드록시 화합물과 조합하여 축합시킴에 의해 생산될 수 있다. 우레아 또는 우레탄기를 이미 포함하는 폴리히드록시 화합물 및, 추가로 개질될 수 있는 천연의 다가 알코올, 예를 들어 캐스터 오일 및 탄수화물도 사용될 수 있다.

폴리우레탄 폴리머의 제조에 있어, 2개 이하의 활성수소를 가지고 많은 경우 고분자량을 가진 상기 유기 화합물에 더하여, 상기 폴리머를 보다 낮은 분자량, 바람직하게는 약 300 이하 및 60 이상의 유기 화합물의 사용과 함께 사슬 연장 반응에 투입하는 것이 바람직할 수 있다. 전형적인 사슬 연장제는 에틸렌글리콜, 디에 틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜 등과 같은 포화 또는 불포화의 글리콜; 에탄올아민, 프로판올아민, 부탄올아민 등과 같은 아미노 알코올; N-메틸디에탄올아민, N-올레일디에탄올아민, N-시클로헥실디이소프로판올아민, N,N-디히드록시에틸-p-톨루이딘, N,N-디히드록시프로필나프틸아민 등과 같은 모노- 및 디- 알콜시화 지방족, 지환족, 방향족 및 헤테로시클릭 1차 아민; 에틸렌디아민, 피페라진, N,N-비스-감마-아미노프로필-N-메틸아민 등과 같은 디아민; 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 세바신산, 테레프탈산, 나프탈렌-1,5-디카르복시산, 말레산, 푸마르산, 디글리콜산, 퀴놀린산, 루티딘산 등과 같이, 지방족, 지환족, 방향족 및 헤테로시클릭 디카르복시산을 포함하는 카르복시산; 글리신, 알파- 및 베타-알라닌, 6-아미노카프론산, 4-아미노부티르산, p-아미노벤조산 및 5-아미노나프토산 등과 같은 아미노카르복시산을 포함한다. 바람직한 사슬 연장제는 지방족 디올이다.

상기 유기 화합물과 반응할 수 있는, 유기 폴리이소시아네이트 또는 폴리이소시아네이트의 혼합물은 지방족 또는 방향족 폴리이소시아네이트 또는 이들의 혼합물이다. 폴리이소시아네이트는 바람직하게는,디이소시아네이트로서, 선형 중합체가 생성되지만, 상기 디이소시아네이트와 함께 소량의 3관능성 이소시아네이트도 사용될 수 있다. 상기 이소시아네이트는, 2,2-히드록시메틸 치환 카르복시산의 카르복실레이트에 있는 수소를 제외하고, 상기 2,2-히드록시메틸 치환 카르복시산 및 상기 유기 화합물의 활성 수소와 반응하기에 충분한 양으로 존재한다. 이러한 양은, 카르복시산 및 유기 화합물의 양에 기초하여 변화한다.

디이소시아네이트의 예는, 메틸렌디-p-페닐디이소시아네이트, 메틸렌-비 스(4-시클로헥실이소시아네이트), 이소포론디이소시아네이트, 톨루엔디이소시아네이트, 1,5-나프탈렌디이소시아네이트, 4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트, 2,2'-디메틸-4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트, 4,4'-디벤질디이소시아네이트, 1,3-페닐렌 디이소시아네이트, 1,4-페닐렌디이소시아네이트, 2,4- 및 2,6-톨루엔디이소시아네이트의 혼합물, 2,2'-디클로로-4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트, 2,4-디브로모-1,5-나프탈렌디이소시아네이트, 부탄-1,4-디이소시아네이트, 헥산-1,6-디이소시아네이트, 및 시클로헥산-1,4-디이소시아네이트를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

고분자 사슬을 연장하는 것이 요구되지 않는 경우, 2개의 활성 수소 원자를 포함하는 상기 유기 화합물과 상기 디이소시아네이트의 반응은, 남아있는 모든 이소시아네이트 작용기를 소비하도록 활성 수소를 포함하는 일관능성 화합물을 첨가함에 의해 중지된다. 이러한 사슬 중지제(chain stopper)의 예는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며; 본 시스템의 경우, 바람직한 사슬 중지제는 에탄올이다.

우레탄의 중합은 당해 기술분야에 공지되어 있는 우레탄 반응을 위한 촉매와 함께 혹은 촉매 없이 반응 매질에서 수행된다. 적절한 촉매는 디부틸틴-디라우레이트, 탄소수 2 내지 18의 카르복시산의 주석(II)염, 예를 들어 주석(II)라우레이트, 주석(II)스테아레이트, 주석(II)아세테이트, 주석(II)부티레이트, 주석(II)옥토에이트 등 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 적절한 촉매는 디부틸틴옥시드, 디부틸틴설파이드, 리드레지네이트(lead resinate), 리드벤조에이트, 리드 살리실레이트, 리드-2-에틸헥소에이트, 리드올리에이트, 철아세틸아세토네이트, 코발 트벤조에이트, 테트라(2-에틸헥실)-티타네이트, 테트라부틸티타네이트 등을 포함한다. 많은 다른 화합물이, 이소시아네이트 기의 어떤 다른 반응 보다, 이소시아네이트와 히드록시기 또는 다른 기의 반응을 촉진시키며, 이러한 화합물 들 중 어느 것도 사용될 수 있다. 전문가는 개개의 우레탄 반응에 소망하는 특성을 부여하기 위해 특정한 촉매를 선택한다. 존재하는 특정 화합물들이 바람직한 화합물이며 예시적으로 언급되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 추가로, 임의의 적절한 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸렌디아민, N-에틸몰포린, N-메틸몰포린, 또는 4-디메틸아미노-에틸피페라진은 단독으로 혹은 금속 촉매와 함께 사용될 수 있다.

공반응제의 비율은, 활성 수소 원자에 대한 이소시아네이트기의 분자 비가 가능한 한 1:1에 가깝도록 선택된다. 물론, 이러한 정확한 비율이 실제 항상 달성될 수 있는 것은 아니다: 따라서, 약 0.7:1 내지 1.3:1, 바람직하게는 약 0.9:1 내지 1.2:1의 비가 추구되어야 하며, 과잉의 이소시아네이트는, 전술한 바와 같이, 활성 수소를 포함하는 일관능성 화합물에 의해 억제될 수 있다.

중합은 폴리우레탄 생산을 위해 공지된 중합 공정에 따라 수행되며, 이는 전문가에게 주지되어 있다. 예를 들어, 중합 공정 및 반응 조건은 DE69401230T2의 실시예에 기재되어 있다.

폴리우레탄-14-AMP-아크릴레이트 공중합체 (DynamX^®)의 사용이 특히 바람직하다.

상기 목록에 나열된 폴리우레탄 군으로부터의 헤어 케어 폴리머는 미용상 눈 에 띄지 않고 가요성인 필름을 피부 상에 형성한다. 만일 형성된 상기 필름이 투명하고 피부에 간신히 혹은 적당히 고정된 경우, 미용상 눈의 띄지 않고 가요성인 상기 필름은 항상 존재한다. 피부에 강력하게 부착되는 것은, 바람직하지 않는 주름의 발생을 초래할 수 있다. 착용시 편안함 및 미용상 매력도가 감소한다. 적어도 24시간의 착용 시간 동안, 상기 필름은 충분한 접착성을 나타내고(즉, 벗겨짐 또는 탈착됨이 없고), 높은 가요성을 가지기 때문에 상기 시간 동안 눈에 보이는 크랙이 형성되지 않는다. (1주당 2회 투여에 상응하는) 72 내지 84 시간의 연장된 착용 기간도 고려해 볼 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 제제는, 단순 투여 및 유연한 투여량을 결합시킨다. 이는 신속히 건조하고 끈적이지 않으며, 쉽게 접착된다. 활성 성분의 방출은 연장된 기간에 걸쳐 제어될 수 있다. 호르몬의 경우, 본 발명은 인간의 표피를 통해, 시판되고 있는 통상의 호르몬 패치에서 보다, 혹은 동일한 농도의 에탄올 호르몬 용액으로부터 보다 더 높은 활성 성분 투과를 달성할 수 있다. 의복 또는 타인에 대한 오염이 없다.

점도와 미용상 이유로 인해, 약학적 제제에서 필름-형성 헤어 케어 폴리 우레탄의 농도는 특정 한계 내에서만 움직여야 한다. 과도한 폴리머 비율은 점도에서 상당한 증가를 가져온다. 투여, 예를 들어 분사에 의한 투여가 방해받을 수 있다. 다른 결과는 지나치게 두꺼운 필름이 형성되어 피부에 강력한 고착을 가져와 바람직하지 않은 주름을 형성할 수 있다는 것이다. 약학적 제제를 피부에 도포함에 의해 형성된 폴리머 필름의 두께는 1㎛ 이상이지만, 100㎛를 초과해서는 않된다. 바 람직한 필름 두께는 5㎛ 내지 50㎛이다.

그러나, 함유되어 있는 폴리우레탄의 양 또한 활성 성분 부하 용량에 영향을 주기 때문에, 농도 범위는 폴리머 및 활성 성분의 특성에 기초하여 필름을 생성하는 개개의 폴리우레탄 마다 개별적으로 정해질 수 있고, 상기 필름은 소망하는 기간에 걸쳐 활성 성분의 적절한 투과를 가능케 하는 동시에 미용상 요구 조건(주름 없음)에 부합할 수 있다. (분사제 없는) 약학적 액체 제제 내의 폴리우레탄 농도는, 0.01 내지 40%(w/w) 바람직하게는 5 내지 30%의 값을 취한다.

나아가, 폴리우레탄 필름은 낮은 폐쇄도(occlusivity), 즉, 0.05g*cm^-2*24h^-1이상의 수증기 투과도(water vapor permeability) (측정은 Ph.Brit 1993 추록 XXJ에 따름)를 가진다. 이들은 또한 연장된 기간 동안의 사용에 적절하다.

하나 이상의 전술한 폴리우레탄에 추가하여, 선택에 따라 추가의 폴리머의 혼합물로서, 본 발명에 따른 약학적 제제는 하나 이상의 적절한 용매 뿐만 아니라 하나 이상의 활성 성분도 포함할 수 있다.

활성 성분으로서는, 폴리우레탄 용액에 혼합될 수 있고 해당하는 지시에서 피부 또는 경피 투여를 허용하는 모든 약학적 활성 성분이 적절하다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 제제에 의해, 예를 들어, 진균증과 같은 피부 질환의 치료를 위한 활성 성분의 투여도 고려해 볼 수 있다. 따라서, 피부 병변(skin lesions)이, 예를 들어, 폴리우레탄 용액의 도포에 의해 특정하게 치료될 수 있다. 상처입은 피부의 치료를 위해서는 용매의 적합성(compatibility)에 대하여 주의를 기울여야 한 다.

하기의 목록은 본 발명에 따른 약학적 제제로 투여하기 위해 적절한 활성 성분을 나열한 것이다:

경피 투여를 위해, 하기가 적절하다:

- 테스토스테론 및 그 에스테르(예를 들어, 테스토스테론 디프로피오네이트), 7-메틸-11-플루오로-19-노르테스토스테론 또는 7-메틸-19-노르테스토스테론과 같은 안드로겐

- 에티닐에스트라디올(ethinyl estradiol), 메스트라놀(mestranol), 퀴네스트라놀(quinestranol), 에스트라디올(estradiol), 에스트론(estrone), 에스트란(estrane), 에스트리올(estriol), 에스테트롤(estetrol) 및 공액화 에퀸 에스트로겐(conjugated equine estrogens)과 같은 에스트로겐

- 프로게스테론(progesterone), 하이드로프로게스테론 카프로에이트(hydroprogesterone caproate), 레보놀게스트렐(levonorgestrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 노르에티스테론(norethisterone), 드로스피레논(drospirenone), 디드로게스테론(dydrogesterone), 노렐게스트로민(norelgestromin), 레보놀게스트렐(levonorgestrel), 디에노게스트(dienogest), 리네스트레놀(lynestrenol), 에토노게스트렐(etonogestrel), 메드로게스톤(medrogestone), 네스토론(nestorone) 및 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)와 같은 게스타겐

- 스코폴아민(scopolamine), 트로스피움 클로라이드(trospium chloride), 티 오트로퓸(tiotropium) 및 호마트로핀(homatropine)과 같은 m-코리노셉터 길항제(m-cholinoceptor antagonists)

- 디노프로스트(dinoprost), 미소프로스톨(misoprostol), 설프로스톤(sulprostone), 및 제머프로스트(gemeprost)와 같은 프로스타글란딘(prostaglandin)

- 다나졸(danazol), 피나스터라이드(finasteride), 라록시펜(raloxifene), 니코틴(nicotine), 옥시토신(oxytocin), 니트로글리세린(nitroglycerin), 펜타닐( fentanyl), 나록손(naloxone), 부프로피온(bupropion), 클로니딘(clonidine), 프로프라노롤(propranolol), 메토프로롤(metoprolol), 딜티아젬(diltiazem), 니카르디핀(nicardipine), 캅토프릴(captopril), 이소소르바이드 디니트레이트(isosorbide dinitrate), 이소소르바이드 모노니트레이트(isosorbide mononitrate), 디메틸이소소르바이드(dimethyl isosorbide), 탈리노롤(talinolol), 리도카인(lidocaine), 프로피포카인(propipocaine), 디아제팜(diazepam), 미다졸람(midazolam), 메틸페니데이트(methyl phenidate), 부갑상샘 호르몬(parathormone), 로티고틴(rotigotine), 인슐린(insulin), 헤파린(heparin), 옥시부티닌(oxybutynin), 술파구아니딘(sulfaguanidine) 및/또는 지도부딘(zidovudine),

이들의 키랄 형태 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

피부 도포를 위해서는, 하기가 적절하다:

- 무두질제(tanning material)에 포함되어 있는 카테킨의 올리고머, 플레이반(flavan) 유도체를 가진 갈로탄닌(gallotannins)의 올리고머, 페노카르복시산, 갈릭산(gallic acid) 및 그 유도체의 에스테르화 당

- 클로로헥시딘(chlorhexidine), 트리클로산(triclosan) 및 에타크리딘(ethacridine)과 같은 항균제제

- 푸시딘산(fusidic acid), 에리스로마이신(erythromycin), 록시스로마이신(roxithromycin), 클라리스로마이신(clarithromycin), 스피라마이신(spiramycin), 미노시클린(minocycline), 클린다마이신(clindamycin), 네오마이신 B(neomycin B), 카나마이신(kanamycin), 젠타마이신(gentamycin), 아미카신(amikacin), 토브라마이신(tobramycin), 네틸마이신 메트로니다졸(netilmicin metronidazole), 니모라졸(nimorazole), 티니다졸 폴리마이신 B(tinidazole polymyxin B), 콜리스틴(colistin), 티로트리신(tyrothricin), 바시트라신(bacitracin), 무피로신(mupirocin) 및 세팔렉신(cephalexin)과 같은 항생제

- 케토코나졸(ketoconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 앰포테리신 B (amphotericin B), 그리세오플빈(griseofulvin), 플루코나졸(fluconazole), 아모롤핀(amorolfine), 플루시토신(flucytosine), 테르비나핀(terbinafine), 나프티핀(naftifine), 시클로피록스(ciclopirox), 나타마이신(natamycin), 니스타틴(nystatin), 운데센산(undecenoic acid) 및 이소코나졸(isoconazole)과 같은 항진균제

- 메틸프레드니솔론 아세포네이트(methylprednisolone aceponate), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 모메타손 프오레이트(mometasone fuorate), 히드로코르티손(hydrocortisone), 베타메타손-17-벤조에이 트(betamethasone-17-benzoate), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 디플루코르톨론 발러레이트(diflucortolone valerate), 트리아미시닐론 아세토나이드(triamcinilone acetonide), 암시노나이드(amcinonide), 데족시메타손(desoxymethasone), 플루오코르톨론(fluocortolone) 및 플루티카손(fluticasone)과 같은 국소 코르티코스테로이드(topical corticosteroids)

- 타크로리무스(tacrolimus) 및 피메크로리무스(pimecrolimus) 뿐만 아니라에포틸론(epothilone)과 같은 국소 면역조절제(Topical immunomodulators) (마크로리드) (macrolides)

- 항히스타민제(antihistamines) 아젤라스틴(azelastine), 펙소페나딘(fexofenadine), 레보카바스틴(levocabastine), 로라타딘(loratadine), 미졸라스틴(mizolastine), 클레마스틴(clemastine), 바미핀(bamipine), 세티리진(cetirizine), 디메티딘(dimetidine), 케토티펜(ketotifen), 및 에메다스틴(emedastine)

- 면역 억제제 시클로스포린(cyclosporin), 아자티오프린(azathioprine) 및 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)

- 안트랄린(anthralins) 시그놀린 (cignolin) 및 디트라놀(dithranol)

- 비타민 D3 유사체 칼시포트리올(calcipotriol) 및 타칼시톨(tacalcitol)

- 국소 레티노이드 트레티노인(tretinoin), 이소트레티노인(isotretinoin), 아시트레틴(acitretin), 아다팔렌(adapalene) 및 타자로텐(tazarotene)

- 세포증식 억제제 메토트렉세이트(methotrexate), 5-플루오로우라실(5- fluorouracil), 5-히드록시타목시펜(5-hydroxytamoxifen), 아연-피리티온(zinc-pyrithione) 및 플루다라빈(fludarabin)

- UV 보호 스틸벤 유도체

- 식물 추출물 녹차 추출물, 센텔라 아시아티카 추출물(Centella asiatica extract), 버드나무 가지 추출물(willow bark extract), 자작나무 추출물(birch extract), 차나무 오일, 올리브 잎 추출물, 알로에 베라 추출물, 금송화 추출물(marigold extract), 패숀 블러섬 추출물(passion blossom extract), 금루매(witch hazel) 추출물, 케모마일 추출물(chamomile extract), 월귤나무(bearberry) 잎 추출물 및 감초근(licorice root) 추출물, 예를 들어, 18β-글리시레틴산(18β-glycyrrhetic acid) (Zn 조합) (Zn combination) 또는 이들의 혼합물, 뿐만 아니라,

- 우레아, 락트산(lactic acid), 푸마르산 에스테르, 아젤라산(azelaic acid), 히드로퀴논, 벤조일 퍼옥시드, 벤질 벤조에이트, 케토프로펜(ketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 살리실레이트(salicylate), 나프록센(naproxen), 디클로페낙-Na(diclofenac-Na) 및 염, 케토로락(ketorolac), 인도메타신(indomethacin), 피록시캠(piroxicam), 니코틴아미드(nicotinamide), 디프로필 프탈레이트, 아미노피린(aminopyrine), 플루페나민산(flufenamic acid), 케토티펜(ketotifen), 폴리도카놀(polidocanol), 올리고뉴클레오티드(oligonucleotides), si-RNA 및 리보자임(ribozyme), RNA 데코이 뉴클레오티드(RNA decoy nucleotides), 아시클로비르(aciclovir), 펜시클로비르(penciclovir), 이독수리딘(idoxuridine), 트리플루리 딘(trifluridine), 비다라빈(vidarabine), 트로맨타딘(tromantadine), 5-아미노라부린산(5-aminolavulinic acid), 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine) 및 신코카인(cinchocaine),

이들의 키랄 형태 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함함.

이 경우, 활성 성분은 용해된 형태로, 그리고 에멀젼 또는 현탁액으로 모두 존재할 수 있다.

상기 약학적 제제로부터 생산된 폴리머 필름 내의 활성 성분의 농도는 달성하고자 하는 활성 성분 수준에 의존한다. 이는, 활성 성분의 피부 투과성 및 선택에 따라 조성물 내의 투과 촉진제의 존재에 의존한다. 용액 내에서 혼합시키고자 하는 활성 성분의 양은, 상기 용액 내에서의 상기 활성 성분의 포화 용해도에 의해 한정된다. 포화 용해도를 초과한 경우, 활성 성분은 부분적으로는 용해된 상태로, 부분적으로는 현탁된 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 약학적 제제 내에 포함된 활성 성분의 양은 0.01 내지 30%(w/w), 바람직하게는 0.01 내지 15% (w/w)이다.

본 발명에 따른 폴리우레탄 필름은 제한된 부하 용량(loading capacity)을 가진 매우 얇은 시스템이다. 따라서, 활성 성분은, 바람직하게는 우수한 피부 투과성을 구조적으로 제공하며 폴리머 시스템 그 자체 혹은 투과-촉진 첨가제에 의해 피부를 통해 매우 효율적으로 전달될 수 있거나 혹은 매우 강력하여 소량으로만 투여되어야 하는 이러한 시스템에 의한 투여를 위해 적절하다. 이러한 점에서, 호르몬, 주로, 에스트로겐, 게스타겐, 및 안드로겐, 특히 에티닐에스트라디올 및 레보놀게스트렐이 특히 적절하다.

조성물의 건조까지 오랜 시간을 기다리게 되는 것은 환자 적응성(patient compliance)을 손상시킬 수 있으므로, 이를 피하기 위해, 피부 적합성(skin-compatible)이고, 약간 휘발성인 용매가 사용된다. 이들은, 바람직하게는, 에탄올, 소프로판올, 에틸아세테이트, 휘발성 실리콘(silicone), 아세톤 및 물이다. 용매는 단독으로 또는 서로 혼합되어 사용될 수 있다. 수성 용매 혼합물의 경우, 물의 비율은, 그렇지 않은 경우 연장된 건조 기간에 기초하여, 바람직하게는 50%(w/w)이하 이다.

선택에 따라서 하나 이상의 연화제(softener)가 상기 약학적 제제에 첨가될 수 있다. 바람직한 연화제는 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리아세틴, 디부틸프탈레이트, 트리부틸세바케이트, 디에틸프탈레이트, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 또는 캐스터 오일이다. 이 경우, 연화제 함량이 너무 높으면 필름이 끈적거리기 때문에, 연화제 함량은 폴리우레탄 및 그의 농도에 맞추어 져야 한다. 그러나, 연화제 함량이 너무 낮은 경우, 접착성 및 가요성이 감소한다. 특정 시간 경과 후 필름은 벗겨져 떨어지거나(flak off) 혹은 크랙이 발생할 것이다. 선택에 따라, 본 발명의 약학적 조성물에 첨가되는 연화제의 비율은 바람직하게는 0.01 내지 20% (w/w) 이다. 연화제는 단독으로 혹은 조합하여 사용될 수 있다.

추가로, 선택에 따라, 습윤제 및 에멀젼화제와 같이, 약학적으로 상용성인 성분이 본 발명에 따른 약학적 조성물에 부가될 수 있다.

습윤제로서는, 바람직하게는 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 폴리에틸 렌글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈 뿐만 아니라 이들의 조합이 적절하다. 이들의 약학적 제제의 비율은, 바람직하게는 0.01 내지 10%(w/w)이다.

본 발명에 따라 바람직한 에멀젼화제는 Na-세틸스테아릴 설페이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 레시틴, 지방 알코올, 콜레스테롤, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌(POE)-지방산 에스테르, POE-지방산 글리세리드 또는 POE-지방 알코올 에테르이다. 후자는 상기 약학적 제제 내에 바람직하게는 0.01 내지 10%(w/w)로 부가될 수 있다.

피부에 있어 폴리머 시스템으로부터 활성 성분의 전달의 조절은 특정의 투과 촉진제(permeation enhancer) 또는 다양한 성분의 조합의 선택에 의해 그리고 부가되는 성분 또는 성분들의 양에 의해 수행될 수 있다.

선택에 따라 부가되는 바람직한 투과 촉진제는, 라우로카프람(laurocapram), 술폭시드, 테르펜 혹은 에테르 오일, 올레산, 올레일알코올, 라우릴알코올, 프로필렌글리콜, 프로필렌카아보네이트, N-메틸-피롤리돈 또는 이소프로필미리스테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 경우, 투과 촉진제는 개별적으로 및 조합으로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 것은 올레산, 테르펜 R-(+)-리모넨 및 이소프로필미리스테이트이다. 보다 특히 바람직한 것은, 모노-이소프로필미리스테이트 및, 프로필렌글리콜과 올레산, R-(+)-리모넨 혹은 이소프로필미리스테이트의 바람직하게는 1:1 비의 조합이다.

예를 들어, 주로 프로필렌글리콜과 조합된, R-(+)-리모넨, 올레산 및 이소프로필미리스테이트는, 활성 성분 에티닐에스트라디올에 대하여 특히 유리하다. 약학 적 제제에서 이들의 비는, 바람직하게는 0.01 내지 15% (w/w) 이다.

투과 촉진제에 부가하여, 예를 들어, 에탄올, 에틸아세테이트 또는 이소프로판올과 같은 기본 용매 역시 투과 촉진에 기여할 수 있다. 그러나, 에탄올성 폴리머 용액로부터 생성된 폴리머 필름으로 이루어진 활성 성분의 투과는 폴리머 없이 활성 성분의 에탄올성 용액으로부터의 투과에 비하여 명백히 뛰어나다. 따라서, 유기 용매가 단독으로 존재하는 것은 인간 표피를 통한 활성 성분의 투과의 증가를 가져오지 않는다. 이 과정에서 폴리머가 중요한 역할을 한다. 이러한 관찰은 또한 상이한 폴리머를 포함한 제제들로부터 다른 양의 활성성분이 인간 표피를 통해 전달된다는 것으로부터도 뒷받침된다.

많은 양의 활성성분을 포함하거나 혹은 약학적 아주반트를 많이 부가하는 경우, 접착성과 같은 필름의 특성이 부가된 성분에 의해 바뀔 수 있으므로, 조성물은, 예를 들면, 연화제의 함량을 증가시키는 등에 의해 적응되어야 한다.

본 발명에 따른 약학적 제제를, 시판되는 도포기(applicator)로 가만히 옮겨 부을 수 있고(decant), 이들의 도움으로 피부에 도포할 수 있다. 이와 관련하여, 롤러, 펌프 스프레이 바틀(pump spray bottle), 스프레이어, 튜브, 브러시 바틀(brush bottle) 또는 피펫 바틀(pipette bottle)이 특히 적절하다. 하나의 스프레이어로 가만히 옮겨 붓는 경우, 분사제(propellant)의 추가적 혼합이 필요하다. 분사제로서는, 예를 들어, 디메틸에테르, 또는 프로판과 부탄의 조합이 사용될 수 있다. 이 경우, 활성 성분의 투약은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 장치 또는 방법에 의해 수행될 수 있다.

에티닐에스트라디올 및 레보놀게스트렐의 경우, 투과 촉진제와 함께 혹은 투과 촉진제 없이 신규한 상기 약학적 제제를 가지고, 동일한 농도의 에탄올성 용액으로부터 보다 더 많은 양의 활성 성분을, 인간 표피를 통해 전달시킬 수 있다. 신규한 상기 폴리머 시스템은 24시간 내에 투과되는 활성 성분의 양의 관점에서, 동일한 활성 성분 농도를 가지는 단순 에탄올성 용액보다 월등하다.

본 발명에 따른 약학적 제제로부터, 투과 촉진제의 첨가와 함께 혹은 투과 촉진제의 첨가 없이, 상업적으로 입수 가능한 피임약 패치(EVRA^®; 활성 성분: 에티닐에스트라디올 및 노렐게스트로민)로부터 보다, 단위 면적 당 더 많은 양의 에티닐 에스트라디올을 24 시간 내에 인간 표피를 통해 전달시킬 수 있다. 투과 촉진제의 첨가와 함께, 본 발명에 따른 약학적 제제로부터 인간 표피를 통해 24시간 내에 단위 면적 당 레보놀게스트렐이 호르몬 치환 치료용 시판 패치 (Fem7® Combi, PhaseII: 활성성분: 에스트라디올 및 레보놀게스트렐)로부터와 같은 양으로 투과된다.

도 1 [실시예 3]은, 투과 촉진제를 포함하거나(폐쇄형 사각형) 포함하지 않은 (폐쇄형 삼각형) 본 발명에 따른 약학적 제제로부터 및 에탄올 용액 (개방형 사각형)으로부터의 활성성분 투과(에티닐에스트라디올)에 대한 비교 시험의 결과를 나타낸 것이다.

도 2 [실시예 4]는, 투과 촉진제를 포함하거나(폐쇄형 사각형) 포함하지 않 은 (폐쇄형 삼각형) 본 발명에 따른 약학적 제제로부터 및 피임약 패치(개방형 사각형)로부터의 활성성분 투과(에티닐에스트라디올)에 대한 비교 시험의 결과를 나타낸 것이다.

도 3 [실시예 5]은, 폴리머 DynamX 를 포함한 본 발명에 따른 약학적 제제(폐쇄형 삼각형)로부터 및, Klucel LF (= 히드록시프로필셀룰로오스, 개방형 사각형), SGM 36 (= 실리콘 고무, 폐쇄형 사각형)와 Eudragit RL PO (= 암모늄메타크릴레이트 코폴리머, 개방형 삼각형)과 같은 다른 폴리머를 포함한 폴리머 시스템으로부터 뿐만 아니라 에탄올 용액(개방형 원)으로부터의 활성 성분 투과(에티닐에스트라디올)에 대한 비교시험 결과를 나타낸 것이다.

도 4 [실시예 6]는 투과 촉진제를 포함하거나(폐쇄형 사각형) 포함하지 않은 (폐쇄형 삼각형) 본 발명에 따른 약학적 제제로부터 및 에탄올 용액 (개방형 사각형)으로부터의 활성 성분 투과(레보놀게스트렐)에 대한 비교 시험의 결과를 나타낸 것이다.

도 5 [실시예 7]는 투과 촉진제를 포함한 본 발명에 따른 약학적 제제 (폐쇄형 사각형)로부터 및 상업적으로 입수 가능한 패치 Fem7^® Combi PhaseII (개방형 사각형)으로부터의 활성 성분 투과(레보놀게스트렐)에 대한 비교 시험의 결과를 나타낸 것이다.

도 6 [실시예 8]은 EVRA^® 패치의 1회 투여 후 돼지에서의 에티닐에스트라디올-플라즈마 레벨을 나타낸 것이다 (동물 1:▲ ,동물 2:●, 동물 3:□, 동물 4:■)

도 7 [실시예 8]은 필름-형성 폴리머 용액 (용액 내의 5% 에티닐에스트라디올)의 1회 투여 후 돼지에서의 에티닐에스트라디올-플라즈마 레벨을 나타낸 것이다 (동물 5:▲, 동물 7:■, 동물 8:□)

도 8 [실시예 8]은 필름-형성 폴리머 용액 (용액 내의 5% 에티닐에스트라디올)의 1회 투여 후 돼지에서의 에티닐에스트라디올-플라즈마 레벨을 나타낸 것이다 (동물 6:●)

실시예 1: 투과 촉진제를 포함하지 않은 약학적 제제

피부 상에서 가요성이고 미용상 눈에 띄지 않는 필름으로 건조하는, 투과 촉진제 없는 약학적 제제를 찾기 위해, 선택에 따라 투여하고자 하는 활성 성분을 일반적으로 96% 에탄올에서 가열하면서 용해시켰다. 활성 성분이 용해된 후, 폴리머를 부가하고, 상기 폴리머가 완전히 용해될 때까지 자성 교반기에서 상기 제제를 교반하였다. 투명 용액이 얻어진 후에, 선택에 따라 가교제 또는 연화제를 부가하고 상기 용액을 다시 24시간 동안 교반하였다. 상기 폴리머 용액을 실리콘화된 고무 플러그 및 알루미늄 플랜지 캡으로 단단하게 밀봉된 유리 용기에 저장하였다. 이들 조성물 시험에서 폴리머, 폴리머 함량, 연화제 및 연화제 함량을 변화시켰다.

점도, 건조시간, 외측의 점착성, 미용상 매력도 및 피부 상에서의 내구성의 기준에 기초하여, 수득된 제제를 후술하는 바와 같이 평가하였다. 이를 위해, (10mg/㎠에 상응하는) 약 50mg의 수득한 조성물을 금속성 템플레이트의 보조하에 피부에 도포하였다.

상기 제제가 피부에 도포된 후 5분 경과 시, 유리 슬라이드를 압력 없이 필름 상에 놓음에 의해 필름의 건조 상태를 평가하였다. 필름을 올린 후에 슬라이드 상에 액상 잔류물이 검출되지 않을 경우, 필름을 건조라 간주하였다. 양호한 환자 적응성을 보장하기 위해, 5분 후 건조된 것으로 판단되는 필름만을 선택한다.

필름의 외측 점착성을 시험하기 위해, 뭉친 면(cotton)을 건조된 필름 상에 약간 압력을 가하면서 적용하였다. 필름에 남겨진 면 섬유의 양에 기초하여 평가를 수행하였다.

필름의 미용상 매력도는, 두께, 투명도 및 필름의 피부에 부착된 정도의 측면에서 육안으로 시각적으로 평가하였다.

24시간 동안 부착 후에, 10 배 확대시켜 확대경을 가지고 피부 상에 필름의 내구성을 시각적으로 평가하였다. 필름의 크랙과 갭(gap) (플래이킹)이 적을수록 더 우수한 품질을 가진 것이다.

분사에 의해 투여될 수 있는 낮은 점도 내지 중간 점도를 선택하기 위한 목적으로, 저장 용기 내에서 용액의 점도를 시각적으로 평가하였다.

전술한 기준 모두에서, 최상의 평가(낮은 점도 내지 중간 점도, 5분 후 건조, 필름의 외측에 점착성이 거의 없거나 없음, 얇은 두께, 우수한 투명도, 피부에 약간만 부착됨 및 24시간 후 크랙이나 갭의 형성이 거의 없거나 없음)를 달성한 경우, 제제를 성공으로 간주하였다. 본 발명에 따른 약학적 제제에서 이들의 함량 또는 농도에 대한 임의의 변화는, 필름 물성에서의 변화를 가져오며, 이는 전술한 기준의 평가에 변화를 초래할 수 있다. 특정한 한계 내에서 이러한 변화는 수용 가능 하며, 따라서 개개 성분에 대하여 농도의 범위를 지정할 수 있다. 그러나, 크게 벗어나게 되는 경우, 피부 상의 폴리머 필름이 더 이상 전술한 바람직한 물성을 가지지 않게 되므로 계획된 용도에 더 이상 적절하지 않게 되는 결과를 초래한다.

하기 표는, 상기 약학적 제제가 피부 상에서 가요성이고, 쉽게 접착되며, 끈적이지 않고, 미용상 눈에 띄지 않는 필름을 형성하는 양적 범위를 포함한다.

	양적 범위	실시예 1
DynamX^®	0.1 ~ 40% (w/w)	10% (w/w)
트리에틸시트레이트	0.1 ~ 18% (w/w)	1% (w/w)
물	0.1 ~ 50% (w/w)	16% (w/w)
에탄올	32 ~ 99.7 % (w/w)	68% (w/w)
활성성분	0.1 ~ 30% (w/w)	5% (w/w)

10%(w/w) 의 DynamX^®, 1%(w/w)의 트리에틸시트레이트, 16%(w/w)의 물, 68%(w/w)의 에탄올 및 5(w/w)의 활성성분으로 이루어진 약학적 조성물이 특히 적절한 필름을 형성한다.

실시예 2: 투과 촉진제를 포함한 약학적 제제

피부를 통한 활성 성분의 전달을 증가시키기 위해, 전술한 기준의 관점에서 긍정적으로 평가된 조성물에 투과 촉진 물질을 첨가할 수 있다.

	양적 범위	A	B	C	D	E	F
DynamX^®	0.1~40 %	10 %	10 %	10 %	10 %	10 %	10 %
트리에틸시트레이트	0.1~18 %	1 %	1 %	1 %	1 %	1 %	1 %
올레산	0.1~10 %	5 %	2.5 %	1.5 %
R-(+)-리모넨	0.1~10 %				5 %	2.5 %
이소프로필미리스테이트	0.1~10 %						5 %
프로필렌글리콜	0.1~10 %		2.5 %	1.5 %		2.5 %
에탄올	22~99.8 %	62.2 %	62.2 %	62.2 %	62.2 %	62.2 %	62.2 %
물	0.1~50 %	16.8 %	16.8 %	16.8 %	16.8 %	16.8 %	16.8 %
활성성분	0.1~30 %	5 %	5 %	5 %	5 %	5 %	5 %

% 데이타 = %(w/w)를 의미함.

실시예 3: 에탄올 용액과의 에티닐 에스트라디올-투과 비교

피부 투과 시험을 위해, 성형외과 수술로부터의 인간 복부 피부가 사용되었다. 상기 피부는 하층의 지방조직으로부터 유리되어 사용시까지 냉동상태로 저장되었다. 준비를 위해, 피부 조각으로부터 원형 시료를 펀칭해 내고, 다른 피부 성분으로부터 열 분리에 의해 표피를 분리하였다. (Kligman, A. M., Christophers, E., Preparation of Isolated Sheets of Human Stratum Corneum. Archives of Dermatology, 1963. 88: pp. 702-705) 수직의 Franz 확산 셀 내에서 적절한 지지막(supporting membrane)과 함께 상기 표피를 클램핑하였다. 수용체 매질로서, 0.5% γ-시클로덱스트린을 포함한 보다 중성의 포스페이트 버퍼를 용해자(solubilizer)로서 사용하였다. 전체 시험 동안, 상기 셀을 32℃로 조절(temper)하고, 상기 셀 내에서 상기 수용체 매질을 자성 교반 막대로 연속하여 완전히 혼합하였다. 각각의 조성물을 상기 표피에 적용한 후(각각의 경우, 조성물 당 4개의 셀), 정해진 시간에서 각각의 셀로부터 시료를 제거하고, 부피는 미사용의 수용자 매질에 의해 교체되었다. 시료의 활성 성분 함량을 추가의 가공(working-up) 없이 HPLC로 측정하였다.

열-분리된 인간 표피에 의해, 투과 촉진제 (올레산 2.5% (w/w); 프로필렌글리콜 2.5% (w/w))를 포함하거나 포함하지 않은, 본 발명에 따른 폴리머 시스템 (DynamX 10% (w/w); 에티닐에스트라디올 함량 5%(w/w))으로부터 에티닐에스트라디올의 투과를 측정하고, 에탄올 용액 (5% (w/w) 에티닐 에스트라디올)으로부터의 투과와 비교하였다. 투과 결과를 도 1에 그래프로 나타내었다.

실시예 4: 패치와의 에티닐에스트라디올-투과 비교

투과 촉진제(올레산 2.5%(w/w); 프로필렌글리콜 2.5%(w/w))를 포함하거나 포함하지 않은 본 발명의 폴리머 시스템(DynamX 10%(w/w); 에티닐에스트라디올 함량 5%(w/w))으로부터의 에티닐에스트라디올의 투과를 열-분리된 인간 표피에 의해 측정하고 상업적으로 입수 가능한 피임약 패치 (EVRA^®)로부터의 에티닐에스트라디올의 투과와 비교하였다. 투과 시험의 결과는 도 2에 그래프로서 나타내었다.

실시예 5: 상이한 폴리머 용액들의 에티닐 에스트라디올-투과 비교

본 발명의 폴리머 시스템(DynamX 10%(w/w); 에티닐에스트라디올 함량 5%(w/w))으로부터 에티닐에스트라디올의 투과를 열-분리된 인간 표피에 의해 측정하고, 다른 폴리머들 및 동일한 에티닐 에스트라디올 함량(5% (w/w))을 가진 폴리머 용액 및 에탄올 용액 (5% (w/w) 에티닐 에스트라디올))으로부터의 에티닐에스트라디올의 투과와 비교하였다. 시험된 조성물의 조성은 하기 표에 언급되어 있다.

조성		EUD	DYN	KLU	SIL	REF
폴리머		Eudragit^® RL PO	DynamX^®	Klucel^®LF	SGM 36	-
폴리머 함량	[%]	20.0	10.0	5.0	10.0	-
트리에틸시트레이트	[%]	6.0	1.0	1.0	-
에탄올	[%]	69.0	67.2	89.0	25.0	95.0
물	[%]	-	16.8	-	-	-
Q7-9180	[%]	-	-	-	51.5	-
193 유체	[%]	-	-	-	8.5	-
에티닐 에스트라디올	[%]	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0

이 경우, Eudragit^®RL PO는 암모늄메타크릴레이트 공중합체이고, SGM 36은 실리콘 고무이며, Klucel^®LF는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 또한, Q7-9180은 다우 코닝 Q7-9180 실리콘 유체 0.65 cst (헥사메틸디실록산 및 옥타메틸트리실록산의 혼합물)이고, 193 유체는 다우 코닝 193 유체 (PEG-12 디메티콘)를 의미한다. 투과 시험의 결과는 도 3에 그래프로 나타내었다.

실시예 6: 에탄올 용액과의 레보놀게스트렐-투과 비교

투과 촉진제(올레산 2.5%(w/w); 프로필렌글리콜 2.5%(w/w))를 포함하거나 포함하지 않은 본 발명의 폴리머 시스템(DynamX 10%(w/w); 레보놀게스트렐 함량 0.3%(w/w))으로부터의 레보놀게스트렐의 투과를, 열-분리된 인간 표피에 의해 측정하고 에탄올 용액(0.3% (w/w) 레보놀게스트렐)으로부터의 레보놀게스트렐의 투과와 비교하였다. 투과 시험의 결과는 도 4에 그래프로 나타내었다.

실시예 7: 패치와의 레보놀게스트렐-투과 비교

투과 촉진제(올레산 5%(w/w); 프로필렌글리콜 5%(w/w))를 포함한 본 발명의 폴리머 시스템(DynamX 10%(w/w); 레보놀게스트렐 함량 0.3%(w/w))으로부터의 레보놀게스트렐의 투과를, 열-분리된 인간 표피에 의해 측정하고, 상업적으로 입수 가능한 패치(Fem7^® Combi, PhaseII)로부터의 레보놀게스트렐의 투과와 비교하였다. 투과 시험의 결과는 도 5에 그래프로 나타내었다.

실시예 8: 경피 패치 또는 필름-형성 폴리머 용액의 1회 투여 후 돼지에서의 에티닐에스트라디올 플라즈마 레벨의 측정

시험은, 8 마리의 암컷 돼지 (German landrace, 3-4월령)를 가지고, 독일 동물 보호법에 따라 그리고 담당 관청의 허가를 얻어 수행하였다. 상기 동물들을 각각 4마리씩 2개의 군으로 분리하였다. 분리는 중량에 따라 랜덤하게 수행하여 2개의 군은 유사한 평균 체중 (23.5kg±0.5kg)을 가지도록 하였다. 실험 전날, 동물의 등에 시험 영역을 피부의 상해 없이 면도하였다. 시험약이 투여되기 전, 피부를 알코올로 조심스럽게 세정하였다. 하나의 EVRA^® 패치 (20㎠, 0.03mg의 EE/㎠) 각각을 1군의 동물들에 투여하였다. 시험 중 패치 탈착의 경우 (피부 접촉 ＜ 90%), 패치를 제거하고 다른 피부 면에 새로운 패치로 교체하였다. 300㎕의 필름 형성 제제 (조성: 10.0 DynamX^®, 1.0% 트리에틸시트레이트, 67.2%의 에탄올, 16.8% 물, 5.0% 에티닐에스트라디올)을 20㎠ 상에 2군의 동물들에게 투여하였다. 양 제제를 각 경우에 한번 씩 시험 시작 시 투여하였다. 약물 치료 상태를 시험 기간 (7일) 동안 관찰하고 가능한 피부 반응을 기록하였다. 투약 시점으로부터 시작하여, 6시간 후, 12시간 후, 24시간 후, 48시간 후, 72시간 후, 144시간 후, 및 168시간 후 혈액 샘플을 채취하고, 에티닐에스트라디올 상에서 GC-MS 당 플라즈마를 분석하였다.

에티닐에스트라디올-플라즈마 레벨은 도 6 내지 도 8에서 볼 수 있다. 농도-시간 곡선(AUC _{0-168 시간}) 아래의 면적 뿐만 아니라 최대 플라즈마 수준의 시간(t_max)을 하기 표에 나타내었다.

EVRA^®패치	필름 형성 폴리머 용액
동물 번호 t_max AUC _{0-168 시간} [시간] [pgml^-1h]	동물 번호 t_max AUC _{0-168 시간} [시간] [pgml^-1h]
1 48 146 2 48 111 3 - - 4 48 659	5 72 1353 6 24 10572 7 6 555 8 - 279

2개의 약학적 제품은 모두 시험 기간 동안 적절한 피부 접촉을 나타내었다. 투여 후, 폴리머 용액은 피부 상에 투명하고 밝은 필름을 형성하였고, 24시간 경과 후 크랙을 보이기 시작했다. 상기 필름은 3일 내지 6일 경과 후 더 이상 보이지 않았다. 피부 반응은 관찰되지 않았다. 단지 패치 군에서 한마리의 동물이 피부가 붉게 되는 현상을 보였으며, 이는 탈착되는 패치의 제거에 기인한 것으로 추정된다. 양쪽 군에서 에티닐에스트라디올 플라즈마 레벨은 상당한 변동을 나타내었다. 나아가, 필름 형성 제제의 군에서는, 상이한 시간에서 최대의 플라즈마 수준이 관찰되었다. 그러나, 농도-시간 곡선 아래에서 계산된 표면적은, 패치 군에서보다 필름 형성 제제를 사용한 군에서 더 높은 수준을 나타내었다. 필름 형성 폴리머 용액의 도움으로, 생체 조건 내에서 측정 가능한 에티닐에스트라디올 플라즈마 수준이 돼지에서 생성되었으며, 상기 수준은 패치 군에서 달성된 플라즈마 수준보다 더 높은 경향을 가졌다.

Claims

하기로 이루어진 반응 생성물을 포함하는, 중화되고 완전히 반응한 카르복시화 선형 폴리우레탄의 용도:

(1) 화학식 1에 의해 생성되고, 폴리우레탄 그램 당 0.35 내지 2.25 밀리당량의 카르복시 작용기를 생성하기에 충분한 중량의 양으로 존재하는, 1종 이상의 2,2-히드록시메틸-치환 카르복시산(들):

[화학식 1]

[식 중, R은 수소 또는 C₁~C₂₀ 알킬임],

(2) 각각의 경우 2개 이하의 활성 수소 원자를 가지는, 폴리우레탄 중량에 대하여 10 내지 90 중량%의 1종 이상의 유기 화합물, 및

(3) 상기 2,2-히드록시메틸 치환 카르복시산의 카르복실레이트에서의 수소를 제외하고, 상기 2,2-히드록시메틸 치환 카르복시산 및 상기 유기 화합물의 활성 수소원자와 반응하기에 충분한 양으로 존재하는, 1종 이상의 유기 디이소시아네이트(들).
제1항에 있어서,

헤어 케어제에서 사용되는 필름-형성 폴리우레탄이 폴리우레탄-14-AMP-아크릴레이트 코폴리머인 것을 특징으로 하는 용도.
제2항에 있어서,

헤어 케어제에서 사용되는 상기 필름-형성 폴리우레탄이 폴리우레탄-14-AMP-아크릴레이트-코폴리머 DynamX^®인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

용액 내의 폴리머 농도가 0.01 내지 40%, 바람직하게는 5 내지 30%인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제3항에 기재된 1종 이상의 헤어 케어 폴리우레탄에 부가하여, 하기를 함유하는 약학적 액체 제제:

- 1 종 이상의 활성 성분 0.01 내지 30% (w/w),

- 1 종 이상의 용매 0.01 내지 99.98% (w/w),

- 선택에 따라, 1종 이상의 연화제 0.01 내지 20% (w/w),

- 선택에 따라, 1종 이상의 습윤제 0.01 내지 10% (w/w),

- 선택에 따라, 1종 이상의 에멀젼화제 0.01 내지 10%(w/w), 및/또는

- 선택에 따라, 1종 이상의 투과 촉진제 0.01 내지 15%(w/w).
제5항에 있어서,

용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제.
제5항 또는 제6항에 있어서,

활성 성분의 경피 투여용인 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제.
제7항에 있어서,

하기의 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제:

- 안드로겐 테스토스테론 및 (예를 들어, 테스토스테론 디프로피오네이트와 같은) 그 에스테르, 7-메틸-11-플루오로-19-노르테스토스테론 또는 7-메틸-19-노르테스토스테론

- 에스트로겐 에티닐에스트라디올(ethinyl estradiol), 메스트라놀(mestranol), 퀴네스트라놀(quinestranol), 에스트라디올(estradiol), 에스트론(estrone), 에스트란(estrane), 에스트리올(estriol), 에스테트롤(estetrol) 및 공액화 에퀸 에스트로겐(conjugated equine estrogens)

- 게스타겐 프로게스테론(progesterone), 하이드로프로게스테론 카프로에이트(hydroprogesterone caproate), 레보놀게스트렐(levonorgestrel), 노르게스티메 이트(norgestimate), 노르에티스테론(norethisterone), 드로스피레논(drospirenone), 디드로게스테론(dydrogesterone), 노렐게스트로민(norelgestromin), 레보놀게스트렐(levonorgestrel), 디에노게스트(dienogest), 다나졸(danazol), 리네스트레놀(lynestrenol), 에토노게스트렐(etonogestrel), 메드로게스톤(medrogestone), 네스토론(nestorone) 및 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)

- m-코리노셉터 길항제(m-cholinoceptor antagonists) 스코폴아민(scopolamine), 트로스피움 클로라이드(trospium chloride), 티오트로퓸(tiotropium) 및 호마트로핀(homatropine)

- 프로스타글란딘(prostaglandin) 디노프로스트(dinoprost), 미소프로스톨(misoprostol), 설프로스톤(sulprostone), 및 제머프로스트(gemeprost)

- 피나스터라이드(finasteride), 라록시펜(raloxifene), 니코틴(nicotine), 옥시토신(oxytocin), 니트로글리세린(nitroglycerin), 펜타닐(fentanyl), 나록손(naloxone), 부프로피온(bupropion), 클로니딘(clonidine), 프로프라노롤(propranolol), 메토프로롤(metoprolol), 딜티아젬(diltiazem), 니카르디핀(nicardipine), 캅토프릴(captopril), 이소소르바이드 디니트레이트(isosorbide dinitrate), 디메틸이소소르바이드(dimethyl isosorbide), 탈리노롤(talinolol), 리도카인(lidocaine), 프로피포카인(propipocaine), 디아제팜(diazepam), 미다졸람(midazolam), 메틸페니데이트(methyl phenidate), 부갑상샘 호르몬(parathormone), 로티고틴(rotigotine), 인슐린(insulin), 헤파린(heparin), 옥 시부티닌(oxybutynin), 술파구아니딘(sulfaguanidine) 및/또는 지도부딘(zidovudine), 및

이들의 키랄 형태 및 약학적으로 허용 가능한 염.
제5항 또는 제6항에 있어서,

활성 성분의 피부 투여용인 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제.
제9항에 있어서,

하기 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활성성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제:

- 무두질제(tanning material)에 포함되어 있는 카테킨의 올리고머, 플레이반(flavan) 유도체를 가진 갈로탄닌(gallotannins)의 올리고머, 페노카르복시산, 갈릭산(gallic acid) 및 그 유도체의 에스테르화 당

- 항균제제 클로로헥시딘(chlorhexidine), 트리클로산(triclosan) 및 에타크리딘(ethacridine)

- 항생제 푸시딘 산(fusidic acid), 에리스로마이신(erythromycin), 록시스로마이신(roxithromycin), 클라리스로마이신(clarithromycin), 스피라마이신(spiramycin), 미노시클린(minocycline), 클린다마이신(clindamycin), 네오마이신 B(neomycin B), 카나마이신(kanamycin), 젠타마이신(gentamycin), 아미카신(amikacin), 토브라마이신(tobramycin), 네틸마이신 메트로니다졸(netilmicin metronidazole), 니모라졸(nimorazole), 티니다졸 폴리마이신 B(tinidazole polymyxin B), 콜리스틴(colistin), 티로트리신(tyrothricin), 바시트라신(bacitracin), 무피로신(mupirocin) 및 세팔렉신(cephalexin)

- 항진균제 케토코나졸(ketoconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 앰포테리신 B (amphotericin B), 그리세오플빈(griseofulvin), 플루코나졸(fluconazole), 아모롤핀(amorolfine), 플루시토신(flucytosine), 테르비나핀(terbinafine), 나프티핀(naftifine), 시클로피록스(ciclopirox), 나타마이신(natamycin), 니스타틴(nystatin), 운데센산(undecenoic acid) 및 이소코나졸(isoconazole)

- 국소 코르티코스테로이드(topical corticosteroids) 메틸프레드니솔론 아세포네이트(methylprednisolone aceponate), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 모메타손 푸오레이트(mometasone fuorate), 히드로코르티손(hydrocortisone), 베타메타손-17-벤조에이트(betamethasone-17-benzoate), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 디플루코르톨론 발러레이트(diflucortolone valerate), 트리아미시닐론 아세토니드(triamcinilone acetonide), 암시노나이드(amcinonide), 데족시메타손(desoxymethasone), 플루오코르톨론(fluocortolone) 및 플루티카손(fluticasone)

- 국소 면역조절제(topical immunomodulators) (마크로리드) (macrolides) 타크로리무스(tacrolimus) 및 피메크로리무스(pimecrolimus)

- 항히스타민제(antihistamines) 아젤라스틴 (azelastine), 펙소페나딘(fexofenadine), 레보카바스틴(levocabastine), 로라타딘(loratadine), 미졸라스 틴(mizolastine), 클레마스틴(clemastine), 바미핀(bamipine), 세티리진(cetirizine), 디메티딘(dimetidine), 케토티펜(ketotifen), 및 에메다스틴(emedastine)

- 면역 억제제 시클로스포린(cyclosporin), 아자티오프린(azathioprine) 및 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)

- 안트랄린(anthralins) 시그놀린 (cignolin) 및 디트라놀(dithranol)

- 비타민 D3 유사체 칼시포트리올(calcipotriol) 및 타칼시톨(tacalcitol)

- 국소 레티노이드 트레티노인(tretinoin), 이소트레티노인(isotretinoin), 아시트레틴(acitretin), 아다팔렌(adapalene) 및 타자로텐(tazarotene)

- 세포증식 억제제 메토트렉세이트(methotrexate), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 5-히드록시타목시펜(5-hydroxytamoxifen), 아연-피리티온(zinc-pyrithione) 및 플루다라빈(fludarabin)

- UV 보호 스틸벤 유도체

- 식물 추출물 녹차 추출물, 센텔라 아시아티카 추출물(Centella asiatica extract), 버드나무 가지 추출물, 자작나무 추출물, 차나무 오일, 올리브 잎 추출물, 알로에 베라 추출물, 금송화 추출물, 패숀 블러섬 추출물(passion blossom extract), 금루매(witch hazel) 추출물, 케모마일 추출물(chamomile extract), 월귤나무(bearberry) 잎 추출물 및 감초근(licorice root) 추출물, 예를 들어, 18β-글리시레틴산(18β-glycyrrhetic acid) (Zn 조합) (Zn combination) 또는 이들의 혼합물, 뿐만 아니라,

- 우레아, 락트산(lactic acid), 푸마르산 에스테르, 아젤라산(azelaic acid), 히드로퀴논, 벤조일 퍼옥시드, 벤질 벤조에이트, 케토프로펜(ketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 살리실레이트(salicylate), 나프록센(naproxen), 디클로페낙-Na(diclofenac-Na) 및 염, 케토로락(ketorolac), 인도메타신(indomethacin), 피록시캠(piroxicam), 니코틴아미드(nicotinamide), 디프로필 프탈레이트, 아미노피린(aminopyrine), 플루페나민산(flufenamic acid), 케토티펜(ketotifen), 폴리도카놀(polidocanol), 올리고뉴클레오티드(oligonucleotides), si-RNA 및 리보자임(ribozyme), RNA 데코이 뉴클레오티드(RNA decoy nucleotides), 아시클로비르(aciclovir), 펜시클로비르(penciclovir), 이독수리딘(idoxuridine), 트리플루리딘(trifluridine), 비다라빈(vidarabine), 트로맨타딘(tromantadine), 5-아미노라부린산(5-aminolavulinic acid), 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine) 및 신코카인(cinchocaine), 및

이들의 키랄 형태 및 약학적으로 허용가능한 염.
제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 용매는 피부에 적합하고(compatible) 휘발성인 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제.
제11항에 있어서,

하기의 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제:

-에탄올,

-이소프로판올,

-에틸아세테이트,

-휘발성 실리콘,

-아세톤 또는

-물.
제11항 또는 제12항에 있어서,

상기 용매는 물의 비율이 50% (w/w) 이하인 수성 용매 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제.
제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

하기의 군으로부터 선택된 1종 이상의 연화제(softener)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제:

-트리에틸시트레이트,

-트리부틸시트레이트,

-아세틸트리에틸시트레이트,

-아세틸트리부틸시트레이트,

-트리아세틴,

-디부틸프탈레이트,

-디부틸세바케이트,

-디에틸프탈레이트,

-프로필렌글리콜,

-폴리에틸렌글리콜,

-글리세롤, 또는

-캐스터 오일.
제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

하기의 군으로부터 선택된 1종 이상의 습윤제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제:

-글리세롤,

-소르비톨,

-프로필렌글리콜

-폴리에틸렌글리콜 또는

-폴리비닐피롤리돈.
제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

하기 군으로부터 선택된 하나 이상의 에멀젼화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제:

-Na-라우릴설페이트,

-Na-세틸스테아릴설페이트,

-글리세롤지방산에스테르,

-레시틴,

-지방 알코올,

-콜레스테롤,

-소르비탄 지방산 에스테르,

-폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르,

-폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드,

-폴리옥시에틸렌 지방 알코올에테르.
제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

하기 군으로부터 선택된 1종 이상의 투과 촉진제(permeation enhancer)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제:

-라우로카프람(laurocaprams),

-술폭시드,

-테르펜 또는 에테르 오일,

-올레산,

-올레일알코올,

-라우릴산,

-프로필렌글리콜,

-프로필렌카아보네이트,

-N-메틸-피롤리돈 또는

-이소프로필미리스테이트.
제17항에 있어서,

하기 군으로부터 선택된 1종 이상의 투과 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제:

- 올레산,

- R-(+)-리모넨,

- 이소프로필미리스테이트, 특히, 모노-이소프로필미리스테이트,

- 올레산과 프로필렌글리콜의 조합, 바람직하게는 1:1 비율의 조합, 또는

- R-(+)-리모넨과 프로필렌글리콜, 바람직하게는 1:1 비율, 또는

- 이소프로필미리스테이트와 프로필렌글리콜.
제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약학적 액체 제제는 분사될 수 있고, 선택에 따라 추가로 분사제(propellant)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 액체 제제.
제5항 내 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학적 액체 제제를 포함하는, 특히 롤러, 펌프 스프레이어(pump sprayer), 스프레이어, 튜브, 브러시 바틀(brush bottle) 또는 피펫 바틀(pipette bottle)의 형태의 도포기(applicator).
제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약학적 액체 제제를 피부 상에 도포하고 후속적으로 용매를 증발시킴에 의해 수득될 수 있고, 활성 성분의 피부 또는 경피 투여를 위한, 가요성이고 쉽게 접착되며 끈적이지 않고 미용상 눈에 띄지 않는 패치.
제21항에 있어서,

수증기 투과도가 0.05g*cm^-2*24h^-1 이상인 것을 특징으로 하는 패치.