KR20080072823A - ＲＡＲ-α 작동제의 유효성의 예측방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 악성종양에 대한 RAR-α 작동제의 예방 및/또는 치료효과를 예측하는 방법에 관한 것으로서, 환자의 악성종양으로부터 채취된 시료 중의 p160 패밀리 분자군의 발현량 및 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 측정하여, p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형에 있어서 p160 패밀리 분자군 우위인 경우에 RAR-α 작동제가 그 환자의 악성종양의 치료에 유효하다고 판정하는 공정을 포함하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＲＡＲ-α 작동제의 유효성의 예측방법{Method for prediction of effectiveness of RAR-α agonist}
본 발명은 악성종양 환자에 대한 RAR-α 작동제의 유효성의 예측방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 간암 등의 악성종양 환자에 있어서의 RAR-α 작동제의 치료효과를 간편하고 정확하게 예측하는 방법에 관한 것이다.
간암은 악성도가 매우 높아, 이 질환으로 매년 100만명의 환자가 사망하고, 환자수는 세계에서 제5위를 차지하고 있다[El-Serag, H. B., and Mason, A. C., Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States., N. Engl. J. Med., 340, pp. 745750, 1999; Taylor-Robinson, S. D., Foster, G. R., Arora, S., Hargreaves, S., and Thomas, H. C., Increase in primary liver cancer in the UK, 197994 Lancet, 350, pp. 11421143, 1997].
간암은 간염 바이러스나 알코올의 간으로의 폭로(曝露)에 의해, 복수의 암세포가 각각의 장소로부터 동시에 또는 시간을 두지 않고 계속해서 발생하여 발증하는 것으로 생각되고 있다[Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W., "Field cancerization" in oral stratified squamous epithelium; Clinical implications of multicentric origin., Cancer, 6, pp. 963-968, 1953]. 일본국에서는 간암의 발생원인은 주로 C형 간염 바이러스 감염에 의한 것으로 생각되고 있다. 일시적으로 암세포를 제거 또는 사멸시켜도 C형 간염 바이러스를 제거한 것은 아니기 때문에, 암의 재발 가능성이 크다. 1990년부터 1997년까지의 재발률은 16~29%로 보고되어 있다[간암, I 환자수의 추이 3. 환자수의 산출방법, 암 환자 동향과 치료법별 실태, 주식회사 메디컬리서치, pp. 20-30, 2001].
간암의 치료방법에 대해서는, 가시(可視)병소를 대상으로 하는 외과적 간 절제, 라디오파 소작(燒灼)요법, 에탄올 주입요법, 및 마이크로웨이브 응고괴사요법 등이 있지만, 당해 요법으로는 대처할 수 없는 경우가 있어, 전신(全身)요법으로서의 화학요법이 요망되고 있다.
현재 화학요법으로서는, 전술한 치료법 및 간동맥 색전술의 적응이 되지 않는 진행예나, 이들의 치료 후에 재발한 증례에 대해, CDDP, ADM이나 5-FU의 동맥내 주사(動注)요법이 행해지고 있다. 그러나, 유성 조영제 리피오돌(lipiodol)과 상기 약제의 병용에 의한 간 동맥주사 화학요법으로는 저효(현저한 효과, 著效) 13.0%, 유효(有效) 30.0%이고, 간동맥 색전요법 및 리피오돌의 병용을 제외한 화학요법으로는 저효 2.5%, 유효 3.1%로 보고되어 있을 뿐, 치료성적은 반드시 양호하다고는 할 수 없다. 또한, 이 병용요법으로는 궤양 등의 합병증을 발생시키는 등의 문제가 있다[다니가와 규이치, 국소주사요법 및 동맥주사요법, 암의 임상, 40, pp. 1490-1497, 1994].
이와 같이, 간암에 대해 어느 정도의 치료성적을 안정하게 보증하는 표준적인 치료방법은 아직 존재하지 않는다. 특히, 동맥내 주사는 손기술의 측면 및 환자 부담의 측면에서 문제가 있어, 이것을 대신할 화학요법의 개발이 요망되고 있다. 또한, 간암은 화학요법 저항성이 높아, 일시적인 종양 안정화, 즉 종양을 증식시키지 않고 연명을 도모하는 치료조차 곤란하게 여기어지는 측면에서, 종양의 온존(溫存)요법을 가능하게 하는 화학요법의 개발도 절실히 요망되고 있다.
4-[3,5-비스(트리메틸셀릴)벤즈아미도]안식향산(이하, 본 명세서에서 「TAC-101」이라고 부르는 경우가 있다.)은 하기 구조식(1)로 표시되는 합성 레티노이드로서, 암 치료제, 암세포의 분화유도제, 암 전이 억제제, 혈관성 질환 치료제, 또는 심비대증 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다(일본국 특허공개 평2-247185호 공보, 국제공개 WO96/32101호 공보, 국제공개 WO03/089005호 공보 등).
Figure 112008027988130-PCT00001
TAC-101은, 핵내 수용체 패밀리에 속하는 전사인자인 레티노산 수용체의 서브타입 α(이하, 「RAR-α」라고 부르는 경우가 있다)에 결합하여 동 수용체를 매개로 하는 전사를 활성화하는 작용을 갖는 RAR-α 작동제로서, 전사활성화에 의해 항종양 효과를 발휘한다. 간암에서는 RAR-α의 발현이 증가하고 있는 것이 알려져 있고(Clin. Cancer Res., 9, pp. 3679-3683, 2003), 간암의 동물모델을 사용한 약효 약리시험에 있어서 TAC-101의 항종양 활성이 인정되어 있다(Clin. Exp. Metastasis. 16, pp. 633-643, 1998; Clin. Exp. Metastasis., 16, pp. 323-331, 1998; J. Cancer Res., 90, pp. 1254-1261, 1999). 인간의 간암에 대한 TAC-101의 임상효과에 대해서는, 미국 제2상(相) 시험에 있어서 43%의 종양 진행 정지가 확인되어 있다.
RAR-α의 활성화에는 레티노산 등의 리간드 분자의 결합이 필요한 것이 알려져 있다. 리간드의 결합에 의해 활성화된 핵내 수용체는 표적으로 하는 DNA 서열에 결합하여 DNA의 번역을 개시하지만, DNA는 히스톤과 결합하여 크로마틴 구조를 형성하고 있는 측면에서, 전사활성화에는 히스톤의 아세틸화에 의한 크로마틴 구조의 변화가 필수이다. RAR-α의 전사활성화를 높이는 보조 활성인자(coactivator)는, 히스톤 아세틸화에 필요한 히스톤 아세틸화 효소 그 자체, 또는 히스톤 아세틸화 효소의 전사활성화 부위로의 리쿠르트를 담당하고 있는 분자군으로서, 주로 전자로서의 역할을 담당하는 p300 패밀리 분자군(Curr. Biol., 7(9), pp. 689-692, 1997)과, 후자로서의 역할을 담당하는 p160 패밀리 분자군(Mol. Endocrinol., 17(9), pp. 1681-1692, 2003)으로 크게 구별된다. 이들의 보조 활성인자 분자군은 전사활성을 양으로 조절한다. p160 패밀리 분자군의 하나인 AIB1(Amplified In Breast Cancer-1)은 유방암 세포에서 과잉 발현되는 스테로이드 수용체 보조 활성인자의 하나로서, 스테로이드 호르몬 응답성 암의 진단에 유용한 것이 알려져 있다(국제공개 WO98/57982호 공보). 또는 전립선암의 예측, 유방암의 타목시펜 감수성의 예측에 유용한 것도 알려져 있다(국제공개 WO02/10452호 공보, 국제공개 WO03/189호 공보, 국제공개 WO03/89904호 공보 등). 또한, SRC-1(Steroid Receptor Coactivator-1)도 스테로이드 수용체 보조 활성인자의 하나로서, 스테로이드 수용체 활성에 관계되는 질환의 치료에 유용한 것이 알려져 있다(국제공개 WO97/10337호 공보). 또 한, TIF2(translation initiation factor-2)도 마찬가지로 스테로이드 수용체 보조 활성인자로서 핵내 수용체의 AF-2 부위에 작용하여, 리간드 의존성의 전사활성화 작용을 촉진하는 인자인 것이 알려져 있다(EMBO J., Jul 15, pp. 3667-3675, 1996).
또한, RAR-α의 전사활성을 억제하는 보조 억제인자(corepressor) 분자군의 존재도 알려져 있다. 이들은 히스톤 탈아세틸화 효소로서의 활성을 갖는 것이 많아, 히스톤의 크로마틴화를 촉진함으로써 핵내 수용체에 의한 DNA 번역을 음으로 조절한다(White JH, et al, Vitam. Horm., 68, pp. 123-143, 2004). 최근, 간세포암에서 발현하고 있는 SP110 패밀리 분자군이 RAR-α 선택적 보조 억제인자인 것이 보고되었다(Watashi K., et al, Mol. Cell Biol., 23(21), pp. 7498-7509, 2003). 핵내 수용체에 의한 전사활성화 메커니즘은 이들의 보조 활성인자 및 보조 억제인자의 균형에 의해서 제어되고 있는 것으로 생각된다. 또한, 국제공개 WO02/8383호 공보에 있어서는 SP110b를 포함하는 SP110 패밀리 분자군이 단리되어, 원발성 담즙성 경화증(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)의 진단에 유용한 것이 알려져 있다.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 과제는, 간암 등의 악성종양 환자에 있어서의 TAC-101 등의 RAR-α 작동제의 유효성의 판정방법을 제공하는 것에 있다. 보다 구체적으로는, 간암 등의 악성종양에 대한 RAR-α 작동제의 치료효과를 간편하고 정확하게 예측하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자 등은 상기의 과제를 해결하기 위해 연구하던 중, RAR-α가 미발현 상태에서는 TAC-101 등의 RAR-α 작동제는 간암에 대해 유효성을 나타내지 않지만, RAR-α의 발현강도는 반드시 전사 조절기능의 강약과는 관련되어 있지 않아, RAR-α 작동제의 간암에 대한 항종양 활성과 RAR-α의 발현 사이에는 명확한 상관은 인정되지 않는 것을 발견하였다. 또한, 보조 활성인자 분자군 중 AIB1, SRC-1 또는 TIF2 등의 p160 패밀리 분자군과 RAR-α 작동제에 의해 유도되는 RAR-α의 전사활성이 양의 상관관계에 있는 한편, RAR-α 선택적인 보조 억제인자인 SP110b의 발현과 RAR-α 작동제에 의해 유도되는 RAR-α의 전사활성이 음의 상관관계에 있지만, 그들의 보조 활성인자 및 보조 억제인자의 발현량은 각 암세포에 있어서 제각각으로, RAR-α 작동제의 간암에 대한 유효성을 판단하는 지표로서의 이용이 곤란한 것을 발견하였다.
본 발명자 등은 이들의 지견(知見)을 토대로 추가적으로 예의 연구를 진행한 결과, 보조 활성인자인 p160 패밀리 분자군의 발현량과 보조 억제인자인 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 비가 RAR-α 작동제에 의해 유도되는 RAR-α의 전사활성화와 매우 높은 상관관계를 나타내는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기의 지견을 토대로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명에 의해 악성종양에 대한 RAR-α 작동제의 치료효과를 예측하는 방법으로서, 환자의 악성종양에 있어서의 p160 패밀리 분자군의 발현량 및 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 측정하여 각 발현량의 균형을 확인하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 의해, 악성종양에 대한 RAR-α 작동제의 치료효과를 예측하는 방법으로서, 환자의 악성종양에 있어서의 p160 패밀리 분자군의 발현량 및 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 측정하고, p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형을 확인하여, p160 패밀리 분자군 우위인 경우에, RAR-α 작동제가 그 환자의 악성종양의 치료에 유효하다고 판정하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
상기의 발명의 바람직한 태양에 의하면, p160 패밀리 분자군 중 AIB1, SRC-1 또는 TIF2의 발현량을 측정하는 상기의 방법; SP110 패밀리 분자군으로서 SP110b의 발현량을 측정하는 상기의 방법; 악성종양이 간암인 상기의 방법; RAR-α 작동제가 4-[3,5-비스(트리메틸실릴)벤즈아미도]안식향산인 상기의 방법이 제공된다. 또한, p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형에 상관하여 변동하는 혈중 마커를 측정하는 공정을 포함하는 상기의 방법도 본 발명에 의해 제공된다.
다른 관점에서는, 본 발명에 의해, 환자의 악성종양으로부터 채취된 시료 중의 p160 패밀리 분자군의 발현량 및 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 각각 측정하기 위한 시약의 조합을 포함하는 키트가 제공된다.
또 다른 관점에서는, 본 발명에 의해, 악성종양의 치료방법으로서, 하기의 공정:
(a) 악성종양 환자로부터 악성종양의 시료를 채취하는 공정;
(b) 상기 시료 중의 p160 패밀리 분자군의 발현량 및 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 측정하는 공정:
(c) p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형을 확인하여, p160 패밀리 분자군 우위인 경우에 RAR-α 작동제를 그 환자에게 투여하는 공정
을 포함하는 방법, 및 악성종양의 치료를 위한 의약으로서, RAR-α 작동제를 유효성분으로서 포함하고, 환자에 있어서의 p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형이 p160 패밀리 분자군 우위인 경우에 투여되는 의약이 제공된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 수립(樹立) 인간 유래 간세포암주에 있어서의 p160 패밀리 분자군의 하나인 AIB1의 발현을 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 수립 인간 유래 간세포암주에 있어서의 p160 패밀리 분자군의 하나인 SRC-1의 발현을 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 수립 인간 유래 간세포암주에 있어서의 p160 패밀리 분자군의 하나인 TIF2의 발현을 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 수립 인간 유래 간세포암주에 있어서의 SP110 패밀리 분자군의 하나인 SP110b의 발현을 확인한 결과를 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 방법은 악성종양에 대한 RAR-α 작동제의 치료효과를 예측하는 방법으로서, 환자의 악성종양에 있어서, RAR-α의 전사활성화를 높이는 보조 활성인자인 p160 패밀리 분자군의 발현량 및 RAR-α의 전사활성화를 억제하는 보조 억제인자인 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 측정하여 각 발현량의 균형을 확인하는 것을 특징으로 하고 있다. 또한, 환자의 악성종양에 있어서의 p160 패밀리 분자군의 발현량 및 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 측정하고, p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형을 확인하여, p160 패밀리 분자군 우위인 경우에, RAR-α 작동제가 그 환자의 악성종양의 치료에 유효하다고 판정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하고 있다.
본 발명에 있어서의 RAR-α 작동제의 치료효과란, 원발 종양에 있어서의 종양 축소·종양 소실 또는 종양 안정화 뿐 아니라, 종양의 재발방지, 전이방지, 재연(再燃)방지 효과도 포함된다.
p160 패밀리 분자군으로서는, 예를 들면 AIB1, SRC-1 또는 TIF2 등을 들 수 있지만, 본 발명의 방법에 있어서는 AIB1의 발현량을 측정하는 것이 바람직하다. AIB1에 대해서는 스테로이드 수용체 보조 활성인자로서의 작용 등이 알려져 있어, 간세포암에 있어서의 예후 예측에도 이용할 수 있는 것이 알려져 있기 때문에(Cancer, 95(11), pp. 2346-2352, 2002), 당업자는 AIB1의 발현량을 용이하게 측정하는 것이 가능하다. 또한, SRC-1 및 TIF2도 스테로이드 수용체 보조 활성인자로서의 작용 등이 알려져 있어, 당업자는 SRC-1 또는 TIF2의 발현량을 용이하게 측정하는 것이 가능하다(국제공개 WO97/10337호 공보).
SP110 패밀리 분자군으로서는, 예를 들면 SP110b 등을 들 수 있다. SP110b에 대해서는 RAR-α 선택적인 보조 억제인자인 것이 알려져 있어(Hijikata, W. k. et al, Mol. Endocrinol., 17(9), pp. 1681-1692, 2003), 당업자는 SP110b의 발현량을 용이하게 측정할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형을 확인한다」란 예를 들면, 시료 중의 각 분자군의 발현량을 측정하고, 그 발현량의 비(보조 활성인자/보조 억제인자, 즉 p160 패밀리 분자군의 발현량/SP110 패밀리 분자군의 발현량)를 확인하는 것을 의미하고 있다. 본 명세서에 있어서, 「p160 패밀리 분자군 우위이다」란, 예를 들면 p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 상대적으로 비교한 경우, RAR-α 전사활성을 유의(有意)하게 증가시키는 p160 패밀리 분자군의 발현량이 인정되는 것을 의미한다. 예를 들면, AIB1과 SP110b의 조합의 경우, 환자의 악성종양으로부터 채취된 시료 중의 각각의 발현량을 측정하고, 그 발현량의 비(AIB1의 발현량/SP110b의 발현량)를 산출하여, 그 비가 0.05를 초과하는 경우, 바람직하게는 0.1을 초과하는 경우에 p160 패밀리 분자군 우위로서, RAR-α 작동제가 그 환자의 악성종양의 치료에 유효하다고 판정한다. SRC-1과 SP110b의 조합의 경우, 환자의 악성종양으로부터 채취된 시료 중의 각각의 발현량을 측정하고, 그 발현량의 비(SRC-1의 발현량/SP110b의 발현량)를 산출하여, 그 비가 0.3을 초과하는 경우, 바람직하게는 0.5를 초과하는 경우에 p160 패밀리 분자군 우위로서, RAR-α 작동제가 그 환자의 악성종양의 치료에 유효하다고 판정한다. TIF2와 SP110b의 조합의 경우, 환자의 악성종양으로부터 채취된 시료 중의 각각의 발현량을 측정하고, 그 발현량의 비(TIF2의 발현량/SP110b의 발현량)를 신출하여, 그 비가 0.1을 초과하는 경우, 바람직하게는 0.12를 초과하는 경우에 p160 패밀리 분자군 우위로서, RAR-α 작동제가 그 환자의 악성종양의 치료에 유효하다고 판정한다.
본 발명의 방법에 의한 판정의 대상이 되는 악성종양의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 간암, 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 자궁암, 난소암, 유방암, 전립선암 등의 고형암 및 백혈병, 림프종, 골수종 등의 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 악성종양을 들 수 있고, 바람직한 판정대상은 간암 또는 폐암이며, 보다 바람직하게는 간세포암이고, 특히 바람직하게는 진행성의 원발성 간세포암이다. 본 발명의 방법은 화학요법 및/또는 방사선요법 등의 암치료를 행하기 전의 환자에 대해 적용할 수 있을 뿐 아니라, RAR-α 작동제 이외의 화학요법제 및/또는 방사선요법에 의한 1차 요법에 저항성을 나타내 기대했던 효과를 얻을 수 없었던 환자에 대해 2차 요법으로서 RAR-α 작동제에 의한 화학요법을 행하기 위한 판정방법으로서도 이용할 수 있다.
본 발명의 방법을 행할 때, 통상은 환자의 악성종양으로부터 생체시료를 생체외로 취출(取出)할 필요가 있는데, 일반적으로는 생체검사 또는 수술 등에 의해 악성종양 조직을 채취하는 것이 가능하다. 혈액암을 대상으로 하는 경우에는 채혈을 행함으로써 시료를 채집할 수 있는 경우가 있다.
본 발명에 있어서의 p160 패밀리 분자군 및 SP110 패밀리 분자군 유전자 또는 그의 유전자산물 단백을 측정하는 수단으로서는, 본 발명의 실시예에 기술한 RT-PCR 외에 확정진단시에 채취된 조직표본을 사용한 조직내 혼성화(In-situ hybridization)(Genome Research, 13, pp. 1324-1334, 2003) 또는 면역조직 염색법(Journal of Pathology, 185, pp. 25-31, 1998) 등을 들 수 있지만, 동일하게 측정할 수 있는 수단이라면 이들에 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법에 의해 유효성을 판정 가능한 RAR-α 작동제의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 TAC-101(4-[3,5-비스(트리메틸실릴)벤즈아미도]안식향산, Yamakawa, T., et al., J. Med. Chem., 33, pp. 1430-1437, 1990) Am80(4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]안식향산, Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp. 1300-1307, 1990), Am580(4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르복사미도]안식향산, Kagechika H, et al., J Med Chem., 31, 2182-2192, 1988), E6060(4-[5-[7-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조[b]푸란-2-일]-1H-피롤로-2-일]안식향산, Yamauchi T., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 312, pp 938-944, 2005) 및 ER-38925(4-(5-벤조푸란-2-일-1H-피롤-2-일)안식향산, Yoshimura H., J. Med. Chem., 43, pp 2929-2937, 2000) 등을 들 수 있다. 물론 RAR-α 작동제는 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법에 의해, 바람직하게는 TAC-101의 유효성을 판정할 수 있다. RAR-α 수용체 서브타입에 대한 검사대상 약제의 결합 친화성은, 예를 들면 트리튬 등의 방사표지를 실시한 검사대상 약제와 리간드 결합영역을 갖는 각종 수용체 서브타입의 친화성에 대한 경합시험에 의해 용이하게 측정할 수 있다(Pijnappel WW., et al., Nature(London), 366, pp. 340-344, 1993; Apfel C., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89(15), pp. 7129-7133, 1992). 예를 들면, TAC-101이 RAR-α 선택적 작동제인 것은, Hashimoto Y., et al., Biol. Pharm. Bull., 19(10), pp. 1322-1328, 1996 또는 Sun SY, et al., Cancer Res., 57(21), pp. 4931-4939, 1997 등에 기재되어 있다. 또한, 상기 논문 중에서 TAC-101은 Am555S로 호칭되고 있다.
본 발명의 방법에 의하면, p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형에 있어서 보조 활성인자인 p160 패밀리 분자군 우위인 경우에, RAR-α 작동제가 그 환자의 악성종양의 치료에 유효하다고 판정할 수 있다. 종래, RAR-α 작동제가 항종양 작용을 갖는 것은 알려져 있었지만, RAR-α의 발현량에 상관된 항종양 작용은 인정되지 않아, RAR-α 작동제가 특정 환자에 대해 항종양제로서 유효하게 작용하는지 여부를 투여 전에 확실하게 예측할 수 있는 방법은 알려져 있지 않았다.
본 발명의 방법을 사용함으로써, RAR-α 작동제가 특정 환자에 대해 항종양제로서 유효하게 작용하는지 여부를 간편하고 정확하게 판정하는 것이 가능해져, 적절한 항종양 치료가 가능해진다. 상기의 목적을 위해서는, 시료 중의 p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 각각 측정하고, 그 비(p160 패밀리 분자군/SP110 패밀리 분자군)를 구해도 되지만, 예를 들면 p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 비에 상관하여 변동하는 혈중 마커를 이용함으로써, 환자의 혈액을 채취하여 상기 마커의 농도를 측정하고, 상기 비의 대체 파라미터로서 이용하는 것도 가능하다.
또한, 본 발명에 의하면, 악성종양의 치료방법도 제공된다. 이 치료방법에서는 악성종양 환자로부터 악성종양의 시료를 채취하고, 이 시료 중의 p160 패밀리 분자군의 발현량 및 보조 억제인자의 발현량을 측정하여, p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형에 있어서 p160 패밀리 분자군 우위인 경우에, RAR-α 작동제를 그 환자에게 투여할 수 있다. SP110 패밀리 분자군 우위인 경우에도 RAR-α 작동제를 상기 환자에게 투여해도 지장이 없지만, 저효 또는 유효성은 기대할 수 없는 경우가 많다.
예를 들면, 본 발명의 방법을 사용하여 TAC-101에 의해 간암의 치료를 행하는 경우에는, 간암 환자에 대해 TAC-101을 1일당 10~30 ㎎ 투여하는 것이 바람직하고, 1일당 15~25 ㎎ 투여하는 것이 보다 바람직하며, 1일당 20 ㎎ 투여하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 상기의 투여량을 사용하여 1~4주간의 연일투여 후, 1~3주간 휴약하는 치료코스에 의해 치료를 행하는 것이 바람직하고, 2주간의 연일투여 후, 1주간 휴약하는 치료코스에 의해 치료를 행하는 것도 바람직하며, 또는 상기 중 어느 하나의 치료코스를 4회 이상 반복하는 것도 바람직하다. 또한, 간암의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 원발성 간암인 것이 바람직하고, 진행성의 원발성 간세포암인 것이 더욱 바람직하다. 간암의 치료로서 외과적 간 절제, 라디오파 소작요법, 에탄올 주입요법, 및 마이크로웨이브 응고괴사요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요법을 병용해도 좋다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범 위는 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
도 1, 도 2 및 도 3은 수립 인간 유래 간세포암주에 있어서의 p160 패밀리 분자군인 AIB1, SRC-1 및 TIF2의 발현, 도 4는 SP110 패밀리 분자군인 SP110b의 발현을 확인한 결과를 나타낸다. 각 인자의 발현량의 확인시험은 하기와 같이 행하였다.
인간 간암세포로부터 RNA를 추출하고(RNeasyTM Mini Kit, QIAGEN사), cDNA를 제작하였다(2.1.5.1 Reverse Transcription System, Promega사). p160 패밀리 분자군 각종 및 SP110 패밀리 분자군 각각에 특이적인 PCR 검출용 프라이머를 제작하였다(어플라이드 바이오시스템즈 재팬 주식회사).
AIB1 프라이머 서열:
포워드: GCAGGCTGCATCCATCTATCA
리버스: TGCCATTCATGTGCACCATAC
SRC-1 프라이머 서열:
포워드: GCAGAGAACCATCTTATGCCAGA
리버스: GCTAAGCATTGTCCCATCATTCA
TIF2 프라이머 서열:
포워드: TGGCAAGAAGAGTTCCCATGA
리버스: TTCTTACCAGGTCCTCCCAGC
SP110b 프라이머 서열:
포워드: GTTGGATCCATGAGCACAAATCC
리버스: GTTCTCGAGTCACCCGGGCTGAGCCC
전술한 cDNA를 사용하여 실시간 PCR을 실시하였다. 증류수로 25배 희석한 cDNA 25 μL와 0.4 μM 검출용 프라이머, 0.2 μM 검출용 프로브(Universal PCR Master Mix)를 PCR 프로덕트 자동검출/정량시스템(ABI PRISM 7700, 어플라이드 바이오시스템즈 재팬 주식회사)에 제공하여 유전자 증폭반응을 행하였다. 내부표준과의 상대값을 이하의 식에 따라서 산출하였다. 내부표준과의 상대값=(각 측정인자의 검출용 프로브·프라이머에 의한 측정값)/(TaqManTM β-actin Control Reagents에 의한 측정값).
RAR-α 전사활성의 확인시험은 이하와 같이 행하였다.
각 간세포암 세포에 RAR-α 결합서열을 포함하여 하류에 SEAP 유전자를 삽입한 리포터 플라스미드(pRARE-SEAP-TA-vector, clontech사)를 도입한 세포에 RAR-α 작동제를 처치한 후, 배양상청 중의 SEAP 알칼리포스파타아제 활성을 측정하였다. 배양 간세포암 세포에 배양액과 FuGENE6액을 100:6의 비율로 조제한 트랜스펙션 시약과 혼합한 RARE 리포터 플라스미드를 도입하여 24시간 배양하였다. RAR-α 작동제인 TAC-101을 함유한 배양액으로 치환하고, 추가로 24시간 배양한 후, 배양상청을 회수하고, 알칼리포스파타아제 활성 측정시약(SEAP 검출 키트, clontech사)을 사용하여 전사활성을 확인하였다. RAR-α의 전사활성에 대해서는, 약제 무처리 상태의 전사활성을 100으로 한 경우의, 약제처리를 실시한 것의 전사활성을 상대 값(T/C)으로서 구하고, T/C값이 200 이상인 반응(response)이 보이는 암주를 RAR-α 전사활성이 유의하게 높은 것으로 하였다.
표 1, 표 2 및 표 3에는 각종 인간 유래 간세포암주에 있어서의 p160 패밀리 분자군/SP110 패밀리 분자군의 발현량의 비와 RAR-α의 전사활성의 관계를 나타낸다. 이로부터, p160 패밀리 분자군/SP110 패밀리 분자군의 비가 높은, 즉 p160 패밀리 분자군 우위일수록 RAR-α 전사활성이 강한 것을 나타내고 있다.
Figure 112008027988130-PCT00002
Figure 112008027988130-PCT00003
Figure 112008027988130-PCT00004
또한, 이들 보조인자(cofactor) 균형과 치료효과에 대해서 검토한 결과, p160 패밀리 분자군 우위인 HCC-C 및 HCC-E 세포에서는 RAR-α 작동제인 TAC-101에 의해 유도되는 RAR 전사활성이 강한 한편, SP110b 우위인 HCC-D 세포에서는 RAR 전사활성이 약하였다.
다음으로, 이들의 세포주는 누드 마우스의 간에 이식함으로써, 간 동소 재건모델을 실시하는 것이 가능하였기 때문에, RAR-α 작동제로의 감수성에 관한 치료실험을 검토하였다. 배양한 간암세포 1×106개를 누드 마우스의 간좌엽 외측(BALB/cA Jcl-nu, 일본 클레아 주식회사)에 이식하고, RAR-α 작동제인 TAC-101을 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스 현탁액(신에쯔 화학)으로서 연일 경구투여하고, 3주간 후에 간에 형성된 종양의 중량을 측정하여, 평균값의 억제율을 구하였다. 이들의 간암모델에 있어서의 결과를 표 4에 나타낸다. HCC-C 및 HCC-E 모델에서 각각 81%, 67%의 종양 증식억제 효과가 확인되었다. 또한 이들의 항종양 효과는 양쪽 스튜던트 T 검정에 있어서 통계적으로 유의한 억제작용인 것도 확인되었다. 한편, HCC-D 모델에서는 억제율 -3%로, 치료효과는 인정되지 않았다.
또한 연명평가가 가능한 암세포주를 사용하여, 보조인자 균형과 연명효과의 관계에 대해서 검토하였다. AIB1/SP110b 비가 0.08로서, SP110b 우위인 대장암주 CAC 세포와 전술한 HCC-E 세포는, 누드 마우스 비장에 접종하면 용이하게 간내 파종(播種)을 일으켜, 간내 전이병태를 형성한다. CAC 또는 HCC-E 세포 1×106개를 이식하여 TAC-101을 4주간 연일 경구투여한 후, 각각의 모델 동물의 생존기간을 관찰하였다. 연명효과의 결과를 표 5에 나타낸다. SP110b 우위인 CAC 모델에서는 26%의 생존기간 연장에 머물렀지만, p160 패밀리 분자군 우위인 HCC-E 모델에서는 81%로 2배 가까운 생존기간의 연장작용이 확인되었다. 또한 이 HCC-E 모델에 있어서의 효과는 통계적으로도 유의한 결과(P<0.001)였다. 이들의 결과는 전술한 p160 패밀리 분자군/SP110 패밀리 분자군 발현비에 있어서 p160 패밀리 분자군 우위인 암종에 대해 RAR-α 작동제가 유효한 것을 명확하게 나타내고 있다.
Figure 112008027988130-PCT00005
Figure 112008027988130-PCT00006
본 발명의 방법에 의해, 간암 등의 악성종양에 대한 RAR-α 작동제의 치료효 과를 간편하고 정확하게 예측할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> TAIHO Pharmaceutical Co., LTD. <120> Method for estimation of effectiveness of RAR-α agonist <130> A61644M <150> US 60/729175 <151> 2005-10-24 <150> US 60/816616 <151> 2006-6-27 <160> 8 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> artificial <223> forward primer <400> 1 gcaggctgca tccatctatc a 21 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> artificial <223> reverse primer <400> 2 tgccattcat gtgcaccata c 21 <210> 3 <211> 23 <212> DNA <213> artificial <223> forward primer <400> 3 gcagagaacc atcttatgcc aga 23 <210> 4 <211> 23 <212> DNA <213> artificial <223> reverse primer <400> 4 gctaagcatt gtcccatcat tca 23 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> artificial <223> forward primer <400> 5 tggcaagaag agttcccatg a 21 <210> 6 <211> 21 <212> DNA <213> artificial <223> reverse primer <400> 6 ttcttaccag gtcctcccag c 21 <210> 7 <211> 23 <212> DNA <213> artificial <223> forward primer <400> 7 gttggatcca tgagcacaaa tcc 23 <210> 8 <211> 26 <212> DNA <213> artificial <223> reverse primer <400> 8 gttctcgagt cacccgggct gagccc 26

Claims (13)

  1. 악성종양에 대한 RAR-α 작동제의 치료효과를 예측하는 방법으로서, 환자의 악성종양에 있어서의 p160 패밀리 분자군의 발현량 및 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 측정하여 각 발현량의 균형을 확인하는 공정을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자의 악성종양에 있어서의 p160 패밀리 분자군의 발현량 및 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 측정하고, p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형을 비교하여, p160 패밀리 분자군 우위인 경우에, RAR-α 작동제가 그 환자의 악성종양의 치료에 유효하다고 판정하는 공정을 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, p160 패밀리 분자군 중, AIB1, SRC-1 또는 TIF2의 발현량을 측정하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, SP110 패밀리 분자군 중, SP110b의 발현량을 측정하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자의 악성종양으로부터 채취된 시료 중의 AIB1과 SP110b의 발현량을 측정하고, 그 발현량의 비(AIB1의 발현량/SP110b의 발현 량)가 0.05를 초과하는 경우에 RAR-α 작동제가 그 환자의 악성종양의 치료에 유효하다고 판정하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자의 악성종양으로부터 채취된 시료 중의 SRC-1과 SP110b의 발현량을 측정하고, 그 발현량의 비(SRC-1의 발현량/SP110b의 발현량)가 0.3을 초과하는 경우에 RAR-α 작동제가 그 환자의 악성종양의 치료에 유효하다고 판정하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자의 악성종양으로부터 채취된 시료 중의 TIF2와 SP110b의 발현량을 측정하고, 그 발현량의 비(TIF2의 발현량/SP110b의 발현량)가 0.1을 초과하는 경우에 RAR-α 작동제가 그 환자의 악성종양의 치료에 유효하다고 판정하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 악성종양이 간암, 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 자궁암, 난소암, 유방암, 전립선암의 고형암 및 백혈병, 림프종, 골수종의 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 악성종양인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 악성종양이 간암인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 악성종양이 간세포암인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, RAR-α 작동제가 4-[3,5-비스(트리메틸실릴)벤즈아미도]안식향산인 방법.
  12. 악성종양의 치료방법으로서, 하기의 공정:
    (a) 악성종양 환자로부터 악성종양의 시료를 채취하는 공정;
    (b) 상기 시료 중의 p160 패밀리 분자군의 발현량 및 SP110 패밀리 분자군의 발현량을 측정하는 공정:
    (c) p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형에 있어서 p160 패밀리 분자군 우위인 경우에 RAR-α 작동제를 그 환자에게 투여하는 공정
    을 포함하는 방법.
  13. 악성종양의 치료를 위한 의약으로서, RAR-α 작동제를 유효성분으로서 포함하고, 환자에 있어서의 p160 패밀리 분자군의 발현량과 SP110 패밀리 분자군의 발현량의 균형이 p160 패밀리 분자군 우위인 경우에 투여되는 의약.
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