KR20080070056A - 약학적 조성물 - Google Patents

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KR20080070056A
KR20080070056A KR1020087013620A KR20087013620A KR20080070056A KR 20080070056 A KR20080070056 A KR 20080070056A KR 1020087013620 A KR1020087013620 A KR 1020087013620A KR 20087013620 A KR20087013620 A KR 20087013620A KR 20080070056 A KR20080070056 A KR 20080070056A
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azd2171
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데이빗 브래들리 브룩 심슨
줄리 케이 카힐
세바스티앙 리셰
대런 제임스 컴버배치
데이빗 쟌 홀트
엘리자베스 앤 스웨인
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 AZD2171 또는 약학적 허용염 및 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제를 포함하는 약학적 조성물을 비롯한, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 약학적 조성물, 특히 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 함유하는 약학적 조성물, 상기 약학적 조성물의 제조 방법, 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성(antiangiogenic) 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 상기 약학적 조성물, 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 약학적 조성물의 용도, 및 이러한 약학적 조성물의 투여를 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법에 관한 것이다.
정상적인 혈관형성(angiogenesis)은 배아 발생, 상처 치유 및 여성 생식 기능의 몇몇 성분을 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 않거나 병리적인 혈관형성은 당뇨성 망막병증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 죽종, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련되어 왔다[문헌(Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci . 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31)]. 혈관 투과성의 변화는 정상 및 병리적 생리 과정 모두에서 역할을 하는 것으로 생각된다[문헌(Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324)]. 산성 및 염기성 섬유 아세포 성장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯한, 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 갖는 몇몇 폴리펩티드가 확인되었다. 그의 수용체의 제한된 발현에 의해, FGF와는 대조적으로, VEGF의 성장 인자 활성은 내피 세포에 대해 상대적으로 특이적이다. 최근의 증거는 VEGF가 정상 및 병리적 혈관형성[문헌(Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155)] 및 혈관 투과성[문헌(Connolly et al., 1989, J. Biol . Chem. 264: 20017-20024)] 모두의 중요한 자극 인자임을 시사한다. 항체로 VEGF를 차단하는 것에 의한 VEGF 작용의 길항 작용은 종양 성장의 억제로 귀결될 수 있다[문헌(Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844)].
수용체 티로신 키나아제(RTK)는 세포의 원형질막을 가로질러 생화학적 신호를 전달함에 있어 중요하다. 이들 막횡단 분자들은 원형질막내의 분절을 통해 세포내 티로신 키나아제 도메인에 연결된 세포외 리간드 결합 도메인으로 구성되는 것을 특징으로 한다. 수용체에의 리간드의 결합은 수용체와 연관된 티로신 키나아제 활성의 자극을 초래하며, 이는 수용체 및 기타의 세포내 분자 모두의 티로신 잔기의 인산화를 야기한다. 이러한 티로신 인산화에서의 변화는 시그널링 캐스케이드(signaling cascade)를 개시시켜 다양한 세포 반응으로 이끈다. 현재까지, 아미노산 서열 상동성에 의해 정의된 19개 이상의 다른 RTK 서브패밀리가 확인되었다. 이들 서브패밀리 중 하나는 현재 fms 유사 티로신 키나아제 수용체, Flt-1(VEGFR-1이라도고 함), 키나아제 삽입 도메인 함유 수용체, KDR(VEGFR-2 또는 Flk-1이라고 도 함), 및 기타 fms 유사 티로신 키나아제 수용체, Flt-4로 구성된다. 이들 관련 RTK 중 2개인 Flt-1 및 KDR은 높은 친화도로 VEGF에 결합하는 것으로 밝혀졌다[문헌(De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem . Biophys . Res. Comm . 1992, 187: 1579-1586)]. 이종성 세포에서 발현된 이들 수용체에의 VEGF의 결합은 세포 단백질의 티로신 인산화 상태 및 칼슘 유량의 변화와 관련되어 있다.
VEGF는 혈관생성(vasculogenesis) 및 혈관형성의 중요한 자극 인자이다. 이 시토카인은 내피 세포 증식, 단백 분해 효소 발현 및 이동, 및 모세관 형성을 위한 세포의 후속 조직화를 유도함으로써 혈관 스프라우팅(sprouting) 표현형을 유도한다{문헌[Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., 및 Connolly, D.T., Science(Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., 및 Charles, S.T., Microvasc. Res ., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. 및 Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996]}. 또한, VEGF는 병리적 혈관형성의 특징인 초투과성 미숙 혈관 네트워크의 형성을 촉진하면서, 유의적인 혈관 투과를 유도한다{문헌[Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., 및 Senger, D.R., (Int . Arch . Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. 및 Williams, B. J. Physiol . (Lond.), 533: 263-272, 2001]}.
KDR 단독의 활성화는 내피 세포 증식, 이동 및 생존, 및 혈관 투과의 유도를 비롯한, VEGF에 대한 주요한 표현형 반응 모두를 촉진시키기에 충분한 것으로 밝혀졌다[문헌(Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., 및 Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. 및 Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem ., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. 및 Ferrara, N., J. Biol. Chem ., 276: 3222-3230, 2001)].
VEGF 수용체 티로신 키나아제의 억제제인 퀴나졸린 유도체가 국제 특허 출원 공개 제WO 00/47212호에 기재되어 있다. AZD2171은 WO 00/47212 및 이의 실시예 240에 기재되어 있다. AZD2171은 하기 화학식의 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린이다:
Figure 112008040494801-PCT00001
AZD2171
AZD2171은 WO 00/47212(80-83 페이지)에 기재된 시험관내 (a) 효소 및 (b) HUVEC 분석에서 우수한 활성을 나타낸다. 효소 분석에서 단리된 KDR(VEGFR-2) 및 Flt-1(VEGFR-1) 티로신 키나아제 활성의 억제에 대한 AZD2171 IC50 값은 각각 < 1 nM 및 5±2 nM이었다. AZD2171은 잠재적으로 VEGF 자극 내피 세포 증식을 억제하지만(HUVEC 분석에서의 IC50 값 0.4±0.2 mM), > 1250배 높은 농도에서는 인지할 수 있을 정도로 기저 내피 세포 증식을 억제하지 않는다(IC50 값은 > 500 nM임). WO 00/47212(83 페이지)에 기재된 생체내 고형 종양 모델에서의 Calu-6 종양 이종 이식의 성장은 각각 1.5, 3 및 6 ㎎/kg/일 AZD2171로 1 일 1 회 경구 치료를 28 일간 수행한 후 49%**, 69%*** 및 91%*** 억제되었다(P** < 0.01, P*** < 0.0001; 단측 t 시험). AZD2171은 1 일 1 회 경구 투여에 따라 다수의 모델에서 넓은 스펙트럼의 항종양 활성을 끌어내는 것으로 밝혀졌다[문헌(Wedge et al., 2005, Cancer Research 65: 4389-4440)].
AZD2171의 바람직한 염은 국제 특허 출원 공제 제WO 05/061488호에 개시된 AZD2171 말레에이트 염이다.
WO 00/47212에서, 실시예 326은 화학식 I의 화합물의 특정 약학적 제형을 개시한다.
일반적으로, WO 00/47212에서의 화학식 I의 화합물의 약학적 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. AZD2171의 경구 제형(예, 정제, 캡슐, 과립, 펠렛, 로젠지 등)을 임상적 시도 및 상업적 용도를 위해 조사하였다.
경구 제형, 특히 정제의 개발시에는, 활성 약학 성분 및 임의의 제안된 부형제의 기계적 특성을 고려해야 한다.
분말과 같은 물질의 기계적 특성은 하기 특성의 측면에서 설명할 수 있다:
(a) 함입 경도 시험에 의해 측정할 수 있는 변형에 대한 내성 또는 경도;
(b) 다짐(compaction) 연구에 의해 측정할 수 있는, 가소성 변형이 발생하는 시점의 항복 압력(Py로 나타내며, 또한 항복 응력으로도 공지됨);
(c) 다짐 연구에 의해 측정할 수 있는, 느린 천공 속도로부터 빠른 천공 속도로 변경시 항복 압력의 증가율(%)인 변형율 감도(Strain Rate Sensitivity, SRS); 및
(d) 제제 분야의 당업자에게 잘 알려진 다수의 방법에 의해 측정할 수 있는, 신장(변형)에 대한 응력의 비율인 탄성 모듈러스.
물질은 일반적으로 취성 파괴 또는 가소성 변형에 의해, 압축력 하에 변형되는 방식에 의해 분류할 수 있다. 취성 물질에 대한 변형도는 이러한 물질에 대해 0%의 변형율 감도를 제공하는 압축 이벤트(compression event)(즉, 적용된 압축)의 속도 및 지속 기간에 독립적이다. 가소성 물질의 변형은 압축 이벤트의 속도 및 지속 기간에 따라 달라지며, 이는 변형율 감도에 의해 설명된다.
경구 제형, 특히 정제 제제의 개발시, 분말의 혼합물, 즉 변형율 감도를 최소화시키기 위해 취성 특성을 갖는 것, 및 압축 동안 결합을 형성시키는 데에 이용 가능한 표면을 증가시키기 위해 적당한 가소성 특성을 갖는 것의 혼합물을 사용하는 것이 일반적이다.
상업적인 제조에 이용되는 타정기는 통상적으로 연구 및 개발에 이용되는 것보다 훨씬 빠른 속도로 작동된다. 타정기의 속도가 증가하면서, 압축 이벤트의 지 속 기간(즉, 압축이 적용된 기간, 체재 기간이라고도 공지됨)이 감소한다. 이는 SRS가 소위 0%인 취성 물질의 압축에 대한 영향은 없지만, 변형이 압축의 속도 및 지속 기간에 따라 달라지는 가소성 물질에 대해서는 타정기 속도가 더 빨라지면 통상적으로 더 연질의 정제가 제조된다. 따라서, 제제 내 과량의 가소성 물질은 실제 규모 생산에서 이용되는 더 빠른 속도의 압축기로 규모를 증가시킬 경우 문제를 일으킬 수 있다.
AZD2171은 가소성 물질로서, 예컨대 AZD2171 말레에이트를 시험시 26.9 MPa의 낮은 항복 압력을 가짐이 밝혀졌다. 2개의 추가 배취의 AZD2171 말레에이트를 시험하였고, 29.2 MPa 및 31.0 MPa의 항복 압력을 가짐이 밝혀졌다. 수행된 실험으로부터, AZD2171 말레에이트는 25 내지 32 MPa 범위의 항복 압력을 나타냈다.
물질의 가소성으로 인해 AZD2171의 고상 경구 제형의 제조가 어렵다. 예컨대, 정제 제조에서, 특히 소수의 정제의 연구 및 개발에 사용되는 비교적 속도가 느린 타정기(이에 따라 압축 이벤트가 길어짐)로부터 실제 규모의 상업적인 제조에 사용되는 속도가 더 빠른 압축기(압축 이벤트가 짧음)로 규모를 증가시킬 경우, 이러한 성질로 인해 적절하게 경질인 정제를 얻는 데에 문제가 생길 수 있다.
AZD2171과 같은 약물의 가소성을 중화시키기 위해, 당업자는 통상적으로 취성 충전제와 같은 보완적인 부형제를 첨가하여 물질의 특성을 변경시키려 할 것이다. 그러나, 이는 제제에서 달성할 수 있는 약물 부하, 즉 제제 내 활성 성분의 %를 제한할 수 있어, 정제를 삼키기에 어려울 정도로 매우 커지게 할 수 있다. 또한, AZD2171은 가수분해 및 산화에 의한 분해로 인해 안정성이 비교적 불량한 것으 로 밝혀졌다. 취성 충전제인 이염기성 인산칼슘 이수화물은 AZD2171로 가수분해되었다. 따라서, AZD2171의 낮은 안정성으로 인해, 수화된 취성 충전제 및 수화된 부형제는 AZD2171의 제제에 사용하기에 부적절할 수 있음은 명백하다. 따라서, AZD2171의 초기 시험 제제에는 2가지 가소성 충전제(plastic filler), 즉 락토오스 및 만니톨을 사용하는 것으로 제한되었다. 시험 제제는 하기를 포함하였다:
AZD2171 5 ㎎ 정제 코어(tablet core)(락토오스 제제=도 1에서 믹스 E)의 조성물
성분 mg/정제 기능
AZD2171 말레에이트 6.30 활성제
Fast-Flo™ 락토오스 88.70 가소성 충전제
전분글리콜산나트륨 4.00 붕괴제
스테아르산마그네슘 1.00 윤활제
총 압축 중량 100 ㎎
AZD2171 5 ㎎ 정제 코어(만니톨 제제=도 1에서 믹스 D)의 조성물
성분 mg/정제 기능
AZD2171 말레에이트 6.30 활성제
만니톨(Pearlitol™ 200 SD) 88.70 가소성 충전제
전분글리콜산나트륨 4.00 붕괴제
스테아르산마그네슘 1.00 윤활제
총 압축 중량 100 ㎎
AZD2171 유리 염기로부터 AZD2171 말레에이트로의 중량 기준 전환 인자는 1.26이므로, AZD2171 말레에이트 6.3 ㎎는 AZD2171 유리 염기 5 ㎎에 상당한다.
락토오스계 제제(믹스 E)는 매우 연질의 정제를 생성시키지만, 제조에 이용되는 다짐 압력(compaction pressure)과 일치하는 압축 범위, 즉 150 내지 250 MPa에 걸쳐 캡핑의 흔적은 없었다(도 1 참조). 만니톨계 제제(믹스 D)는 또한 매우 연질의 정제를 생성시키는 데다가, 높은 캡핑 경향을 나타냈다. 만니톨계 제제 정제 의 경도는 약 200 MPa에서 최고였고(도 1 참조), 300 MPa를 초과하는 다짐 압력에서 캡핑이 관찰되었다. 락토오스계 제제 정제는 만니톨계 제제 정제보다 압축성이 낮았다(도 1 참조). 만나톨계 및 락토오스계 제제 모두 허용 가능한 외형을 갖는 정제를 생성시켰지만, 후속 가공 및 취급에 견딜만큼 강도가 충분하지 않았다.
개발시 비교적 저속 압축기를 사용하면 이들 문제점이 발견되었는데, 이는 고속 압축기로 규모를 증가시킬 때 심해질 수 있다.
본 발명의 목적은 소정의 양호한 압축 특성, 필요한 경도, 내마손성(resistance to friability)을 가지며, 정제로 제조시 약물 부하를 높이고 캡핑되지 않는 소정의 양호한 붕괴 및 용해 특성을 갖는 AZD2171의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
바람직하게는, AZD2171의 약학적 조성물은 AZD2171의 고상 경구 제형, 특히 AZD2171의 정제이다.
더욱 바람직하게는, AZD2171의 약학적 조성물은 AZD2171 말레에이트의 고상 경구 제형, 특히 AZD2171 말레에이트의 정제이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 주요 부형제로서 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제를 포함하는 AZD2171의 제제가 특히 유리한 특성을 가짐을 발견하였다. AZD2171 자체가 가소성 물질이어서, AZD2171의 제제에 추가의 가소성 물질을 첨가시 적절한 정제 경도에서 압축 및 붕괴 특성에 불리할 수 있다고 예상되므로, 이는 예상과는 상반된다. 임의의 가소성 물질에 대해 경도와 붕괴 특성 사이에 평형이 존재함은 당업계에 공지되어 있다. 적용된 다짐 압력이 더 커질수록, 정제는 더 단단해지고 이의 표면적은 더 작아질 것인데, 이는 정제의 다공도가 감소하겠지만 붕괴 시간이 더 길어질 것이기 때문이다. 따라서, 적용된 다짐 압력이 더 커질수록, 정제는 더 단단해지고 다공도는 더 낮아질 것이지만, 붕괴 시간은 더 길어질 것이다. 역으로, 적용된 다짐 압력이 더 작아질수록, 정제의 경도는 더 낮아지지만, 붕괴 시간은 더 짧아진다.
본 발명에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염 및 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
표면적이 큰 가소성 충전제는 Parteck M™ 만니톨 및 규화 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
본 발명의 일구체예에서, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제는 Parteck M™ 만니톨이다.
본 발명의 일구체예에서, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제는 규화 미정질 셀룰로오스이다.
예상 밖으로 그리고 놀랍게도, 본 발명자들은 AZD2171 제제에 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스(SMCC)를 사용하면 양호한 용해 및 붕괴 특성을 여전히 유지하면서, 경도 및 캡핑 내성의 측면에서 개선된 압축 특성을 갖는 정제가 생성됨을 발견하였다.
규화 미정질 셀룰로오스의 바람직한 형태는 Prosolv®[독일 로젠베르그 소재의 제이 레뗀마이어 운트 조네 게엠베하 운트 코 카게(제이알에스 파르마) 제조]이다. Prosolv SMCC®은 98%의 미정질 셀룰로오스 및 2%의 콜로이드 이산화규소를 포함하며, 제이알에스 파르마 웹사이트 http://www.jrspharma.com/excip_prosolv.php에 기재되어 있다. 상이한 등급의 Prosolv®, 예컨대 Prosolv® HD 90, Prosolv SMCC® 50, Prosolv SMCC® 90 및 Prosolv SMCC® 90LM이 구입 가능하다.
Prosolv® HD 90은 영역 내 중간 입자 크기가 90 ㎛인 고밀도의 규화 미정질 셀룰로오스이다.
Prosolv SMCC® 50은 영역 내 중간 입자 크기가 50 ㎛인 규화 미정질 셀룰로오스이다.
Prosolv SMCC® 90은 영역 내 중간 입자 크기가 90 ㎛인 규화 미정질 셀룰로오스이다.
Prosolv SMCC® 90LM은 영역 내 중간 입자 크기가 90 ㎛인 저수분의 규화 미정질 셀룰로오스이다.
예컨대, Prosolv SMCC® 50의 총 표면적을 일시험에서 측정하였는데, 6.00 ㎡/g으로 밝혀졌다. 총 표면적의 측정은 실험마다 그리고 동일한 물질의 상이한 샘플에 따라 약간 달라질 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 6.00 ㎡/g이라는 수치는 Prosolv SMCC® 50의 평균 총 표면적의 일대표예로서 제공한 것이다.
본 발명에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염 및 규화 미정질 셀룰로오스인 가소성 충전제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일구체예에서, 규화 미정질 셀룰로오스의 형태는 Prosolv®이다.
본 발명의 일구체예에서, 규화 미정질 셀룰로오스의 형태는 Prosolv® HD 90이다.
본 발명의 일구체예에서, 규화 미정질 셀룰로오스의 형태는 Prosolv SMCC® 50이다.
본 발명의 일구체예에서, 규화 미정질 셀룰로오스의 형태는 Prosolv SMCC® 90이다.
본 발명의 일구체예에서, 규화 미정질 셀룰로오스의 형태는 Prosolv SMCC® 90LM이다.
Prosolv®을 포함하는 AZD2171 말레에이트의 정제를 하기에 나타내며, 하기 실시예 5에서 예시한다.
AZD2171 30 ㎎ 정제 코어[9.0 ㎜ 표준 오목(normal concave, N/C) 원형]의 조성물
성분 mg/정제 기능
AZD2171 말레에이트 37.8 활성제
Prosolv SMCC® 90 245.7 가소성 충전제
전분글리콜산나트륨 12.0 붕괴제
스테아르산마그네슘 4.5 윤활제
합계 300 ㎎
표면적을 증가시키는 한 가지 방법은 다공도를 증가시키는 것이며, 다공성 물질은 표면적이 크다.
놀랍게도, 본 발명자들은 주요 부형제로서 락토오스를 제외한 개방 다공 구조(open porous structure)를 갖는 가소성 충전제를 포함하는 AZD2171의 정제가 특히 유리한 특성을 가짐을 발견하였다. 예상 밖으로 그리고 놀랍게도, 본 발명자들은 AZD2171 정제에 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 예컨대 Parteck M™ 만니톨을 사용하면, 양호한 용해 및 붕괴 특성을 여전히 유지하면서, 경도 및 캡핑 내성의 측면에서 개선된 압축 특성을 갖는 정제가 생성됨을 발견하였다.
본 발명에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염 및 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 희석제 또는 충전제는 바람직하게는 Parteck M™ 만니톨이다. 머크 카게아아, 다름슈타트, 저머니 앤드 머크 케미컬즈 리미티드 유케이는 http://www.merck.de/servlet/PB/menu/1228300/index.html에서 Parteck M™ 만니톨이 '침상 미세 구조'를 가진다고 기재하며, 제제의 경도를 증가시키기 위해 이를 추천한다. 과립형 만니톨 또는 통상적인 분무 건조 만니톨에 비해, Parteck M™ 만니톨은 등가 제제에서 경도를 증가시킨다고 한다. 그러나, 이를 가소성 물질과 함께 사용하는 것은 추천하지 않는다고 한다.
Parteck M™ 만니톨은 입자 크기를 기준으로 한 상이한 등급으로 구입 가능하다. 예컨대, Parteck M™ 200 만니톨 및 Parteck M™ 300 만니톨은 평균 입자 크기가 각각 200 ㎛ 및 300 ㎛이다.
본 발명의 일구체예에서, Parteck M™ 200 만니톨을 사용한다.
본 발명의 일구체예에서, Parteck M™ 300 만니톨을 사용한다.
본 발명의 일구체예에서, Parteck M™ 100 만니톨을 사용한다.
AZD2171 5 ㎎ 정제 코어(Parteck M™ 만니톨 제제=도 1에서 믹스 C)의 조성물
성분 mg/정제 기능
AZD2171 말레에이트 6.30 활성제
Parteck M™ 만니톨 88.70 가소성 충전제
전분글리콜산나트륨 4.00 붕괴제
스테아르산마그네슘 1.00 윤활제
총 압축 중량 100 ㎎
Parteck M™ 만니톨을 포함하는 AZD2171 말레에이트의 등가 제제를 이하 실시예 1에서 예시한다.
Fast-Flo™ 락토오스, Pearlitol™ 만니톨 및 Parteck M™ 만니톨을 포함하는 AZD2171 말레에이트의 시험 제제의 압축 프로파일을 도 1에 나타낸다. Parteck M™ 만니톨을 포함하는 제제(믹스 C)는 다짐 압력 증가에 대해 경도가 증가하며, 락토오스 제제(믹스 E) 및 다른 등급의 만니톨 제제(믹스 D) 모두보다 확실히 양호하다.
Pearlitol™200 만니톨, Parteck M™ 만니톨 및 Prosolv SMCC® 500을 포함하는 AZD2171 말레에이트의 시험 제제의 압축 프로파일을 도 3에 나타낸다. Pearlitol™200 만니톨은 표면적이 1.5 ㎡/g 미만이고, 따라서 표면적이 큰 가소성 충전제로서 분류되지 않는다. Prosolv SMCC® 50 및 Parteck M™ 만니톨을 포함하는 제제는 다짐 압력 증가에 대해 강도가 증가하며, Pearlitol™200 만니톨 제제보다 확실히 양호하다.
예컨대 일실험에서, Pearlitol™200 만니톨의 총 표면적을 측정하였고, 0.38 ㎡/g인 것으로 밝혀졌다.
예컨대 일실험에서, Parteck M™ 200 만니톨의 총 표면적을 측정하였고, 3.52 ㎡/g인 것으로 밝혀졌다.
총 표면적의 측정은 실험마다 그리고 동일한 물질의 상이한 샘플 사이에서 약간 달라질 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 상기 수치들은 Pearlitol™200 만니톨 및 Parteck M™ 200 만니톨에 대한 총 표면적의 2개의 대표적인 예이다.
상기 설명하고 실시예 5에 예시된 Prosolv SMCC®을 포함하는 제제는 유리한 압축 및 붕괴 특성을 갖지만, 약 150 MPa를 초과하는 다짐 압력에서 캡핑이 발생하는 것으로 밝혀졌다.
상기 설명한 Parteck M™ 만니톨을 포함하는 제제는 유리한 압축 및 붕괴 특성을 갖지만, AZD2171 부하가 약 5% 이상 증가할 경우, 즉 AZD2171의 양이 약 5% 이상 증가할 경우, 제제의 캡핑 경향도 증가함이 밝혀졌다. 제제의 가소성을 중화하고 캡핑 경향을 감소시키기 위해, 취성 충전제의 첨가를 이용하였다. AZD2171은 가수분해되기 쉬우므로, 무수 취성 충전제를 조사하였다. 하기 취성 충전제를 평가하였다:
(a) 이염기성 인산칼슘, 무수물, 미분쇄 및 분쇄 등급;
(b) 삼염기성 인산칼슘, 무수물; 및
(c) 탄산칼슘, 무수물.
예상 밖으로 그리고 놀랍게도, 본 발명자들은 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제 및 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 포함하는 약학적 조성물이 양호한 용해 및 붕괴 특성을 여전히 유지하면서, 더 양호한 안정성을 제공하며 경도 및 캡핑 내성의 측면에서 개선된 압축 특성을 제공함을 발견하였다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제 및 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일측면에서, 표면적이 큰 가소성 충전제는 SMCC, 바람직하게는 Prosolv®이고, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제는 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급이다.
Prosolv SMCC® 및 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급을 포함하는 AZD2171 말레에이트의 제제를 하기에 나타내며, 이하 실시예 6에서 예시한다.
AZD2171 30 ㎎ 정제 코어(9.0 ㎜ N/C 원형 Prosolv®/이염기성 인산칼슘 제제)의 조성물
성분 mg/정제 기능
AZD2171 말레에이트 37.8 활성제
Prosolv SMCC® 200.7 가소성 충전제
이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급 45.0 취성 충전제
전분글리콜산나트륨 12.0 붕괴제
스테아르산마그네슘 4.5 윤활제
합계 300 ㎎
예상 밖으로 그리고 놀랍게도, 본 발명자들은 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제 및 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 포함하는 약학적 조성물이 양호한 용해 및 붕괴 특성을 여전히 유지하면서, 더 양호한 안정성을 제공하며 경도 및 캡핑 내성의 측면에서 개선된 압축 특성을 제공함을 발견하였다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제 및 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일측면에서, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제는 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급이다.
본 발명의 일측면에서, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제는 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급이고, 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제는 Parteck M™ 만니톨이다.
AZD2171 30 ㎎ 정제 코어(Parteck M™/이염기성 인산칼슘 제제)의 조성물
성분 mg/정제 기능
AZD2171 말레에이트 37.80 활성제
Parteck M™ 만니톨 200.70 가소성 충전제
이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급 (Calipharm A™) 45.00 취성 충전제
전분글리콜산나트륨 12.00 붕괴제
스테아르산마그네슘 4.50 윤활제
합계 300 ㎎
Parteck M™ 만니톨 및 Calipharm A™을 포함하는 이 AZD2171 말레에이트의 제제를 하기 실시예 2에 예시한다.
도 2에서, 실시예 2의 것과 실질적으로 동일하지만 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급의 양이 상이한 AZD2171 말레에이트(이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급을 5% 포함하는 AZD2171 말레에이트 및 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급을 20% 함유하는 AZD2171 말레에이트)의 제제에 대해, 증가된 다짐 압력에서의 상대적인 정제 경도를 나타낸다. 각각의 곡선 상의 마지막 점은 캡핑이 나타날 때의 것이다. AZD2171 말레에이트 단독에 대해서는 비교적 낮은 다짐 압력에서 캡핑이 나타났지만, 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급을 포함하는 제제 양쪽에 대해서는 훨씬 높은 다짐 압력 및 제조 공정에 필요한 것 이상의 다짐 압력에서만 캡핑이 발생했다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염 및 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 말레에이트 및 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
도 4에서, 15%의 이염기성 인산칼슘 및 Pearlitol™ 300DC 만니톨(표면적이 1.5 ㎡/g 미만인 가소성 충전제), 15%의 이염기성 인산칼슘 및 Parteck M™ 만니톨 및 Prosolv SMCC® 90을 함유하는 AZD2171 말레에이트의 3개 제제에 대해 상대 정제 경도를 나타낸다(실시예 5). Prosolv® 및 Pearlitol™ 300DC 제제에 대한 곡선 상의 마지막 점은 캡핑이 나타날 때의 것이다. Parteck M™ 만니톨 제제 사용시에는 캡핑이 나타나지 않았다. Pearlitol™ 300DC 만니톨 제제에 대해서는 비교적 낮은 다짐 압력에서 캡핑이 나타났지만, Parteck M™ 만니톨 제제에 대해서는 제조 공정에 필요한 것보다 높은 압력을 비롯한 시험된 다짐 압력 중 어느 것에서도 캡핑이 나타나지 않았다. Prosolv SMCC® 90 정제는 더 낮은 다짐 압력에서 가장 높은 경도를 나타냈지만, Prosolv SMCC® 90을 포함하는 제제는 이염기성 인산칼슘을 함유하지 않았고, 약 150 MPa에서 캡핑이 발생했다.
상기 및 실시예 2에 기재된 제제는 양호한 압축 특성을 가지며 약 5%를 초과하는 약물 부하를 가능하게 하지만, 제제의 불량한 유동 특성으로 인해 정제의 중량 균일성이 불량함이 밝혀졌다. 불량한 중량 균일성으로 인해, 정제는 또한 외관에 문제가 있으며 쉽게 손상되고 마손된다.
예상 밖으로 그리고 놀랍게도, 제2 가소성 충전제 형태에 추가의 가소성 물질을 첨가하면, 경도 및 캡핑 내성의 측면에서 양호한 압축 특성, 및 양호한 용해 및 붕괴 특성을 유지하면서. 정제의 외관을 개선시킴을 발견하였다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제 및 임의로 제2 가소성 충전제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제 및 임의로 제2 가소성 충전제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제 및 제2 가소성 충전제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
제2 가소성 충전제는 전분 및 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
본 발명의 일측면에서, 제2 가소성 충전제는 미정질 셀룰로오스이다.
AZD2171 30 ㎎ 정제 코어(미정질 셀룰로오스 제제)의 조성물
성분 mg/정제 기능
AZD2171 말레에이트 37.80 활성제
Parteck M™ 만니톨 163.20 가소성 충전제
이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급 (Calipharm A™) 45.00 취성 충전제
미정질 셀룰로오스(Avicel™) 37.50 제2 가소성 충전제
전분글리콜산나트륨 12.00 붕괴제
스테아르산마그네슘 4.50 윤활제
합계 300 ㎎
Parteck M™ 만니톨, Calipharm A™ 및 Avicel™을 포함하는 이 AZD2171 말레에이트의 제제를 이하 실시예 3에서 예시한다.
놀랍게도, 미정질 셀룰로오스와 같은 제2 가소성 충전제를 사용하면 외관이 양호한 정제가 제공될 뿐 아니라, 붕괴 시간을 불리하게 연장하지 않으면서 제제의 캡핑 경향도 감소된다. 따라서, 실시예 2에 대한 정제의 붕괴 시간은 1 분인 반면, 실시예 3에 대한 정제의 붕괴 시간은 2.5 분으로서, 여전히 15 분 미만의 허용 가능한 범위 내에 있다.
Prosolv®은 고기능성 부형제(HFE)이다. HFE는 다기능성이다. 즉, 이는 단일 성분 내에 1 이상의 기능을 겸비한다. Prosolv®은 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 함유하는 약학적 조성물에서 제1 및 제2 가소성 충전제, 즉 표면적이 큰 가소성 충전제 및 제2 가소성 충전제 모두의 기능을 제공할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따르면, Prosolv®을 함유하는 제제에 제2 가소성 충전제는 첨가하지 않는다.
적절하게는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트 대 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제의 중량비는 4:1 내지 1:950, 예컨대 1:1 내지 1:500, 바람직하게는 1:2.5 내지 1:250, 특히 1:2.5 내지 1:150, 더욱 특히 1:2.5 내지 1:10이다.
적절하게는, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제 대 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제의 중량비는 2:1 내지 1:950, 예컨대 1:1 내지 1:50, 더욱 특히 1:2 대 1:15, 특히 1:2 대 1:7이다.
적절하게는, 약학적 조성물은 예컨대 조성물의 총 중량을 기준으로 15 내지 95 중량%, 특히 30 내지 85 중량%, 더욱 특히 35 내지 75 중량%, 특히 45 내지 70 중량%의 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제를 함유한다.
적절하게는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트 대 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제의 중량비는 4:1 내지 1:950, 예컨대 1:1 내지 1:500, 더욱 특히 1:2.5 내지 1:250, 더더욱 특히 1:2.5 내지 1:150, 더더욱 특히 1:2.5 내지 1:10이다.
적절하게는, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제 대 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제의 중량비는 2:1 내지 1:950, 예컨대 1:1 내지 1:50, 더욱 특히 1:2 내지 1:15이다.
제2 가소성 충전제가 적절하게 사용되는 경우, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트 대 제2 가소성 충전제의 중량비는 4:1 내지 1:950, 바람직하게는 4:1 내지 1:50, 예컨대 2:1 내지 1:50, 더욱 특히 2:1 내지 1:15, 특히 2:1 내지 1:5이다.
적절하게는, 약학적 조성물은 예컨대 조성물의 총 중량을 기준으로 15 내지 95 중량%, 특히 30 내지 80 중량%, 더욱 특히 35 내지 75 중량%, 특히 45 내지 70 중량%, 더욱 특히 45 내지 65 중량%의 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제를 함유한다.
적절하게는, 약학적 조성물은 예컨대 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%, 특히 2 내지 40 중량%, 더욱 특히 5 내지 30 중량%, 특히 10 내지 20 중량%의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 함유한다.
제2 가소성 충전제가 적절하게 사용되는 경우, 약학적 조성물은 예컨대 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%, 특히 2 내지 40 중량%, 더욱 특히 5 내지 30 중량%, 특히 10 내지 20 중량%의 제2 가소성 충전제를 함유한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유리하게는 단위 제형으로 제공된다. AZD2171은 통상적으로 동물의 체면적 ㎡ 당 1 내지 50 ㎎, 예컨대 인간에서는 약 0.03 내지 1.5 ㎎/kg 범위의 단위 용량으로 온혈 동물에게 투여할 수 있다. 예컨대, 0.01 내지 1.5 ㎎/kg, 바람직하게는 0.03 내지 0.5 ㎎/kg 범위의 단위 용량이 고려되며, 이는 통상적으로 치료 유효 용량이다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 일반적으로 예컨대 1 내지 60 ㎎의 활성 성분을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 0.03 내지 0.5 ㎎/kg 범위의 1일 용량을 이용한다.
따라서, 조성물은 0.5 내지 100 ㎎의 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 함유할 수 있다. AZD2171 또는 이의 약학적 허용염의 적절량은 필요 용량 및 약학적 조성물의 특정 형태에 따라 예컨대 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 45, 50, 60 또는 100 ㎎을 포함한다. 본 발명의 일측면에서, 약학적 조성물은 10, 15, 20, 30, 45, 60 또는 90 ㎎의 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 함유한다. 본 발명의 일측면에서, 약학적 조성물은 10, 15, 20, 30, 45, 60 또는 90 ㎎의 AZD2171의 등가물을 함유한다.
통상적으로, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트는 0.5 내지 99 중량%, 적절하게는 0.5 내지 50 중량%, 예컨대 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 20 중량%, 특히 0.5 내지 15 중량% 범위의 약학적 조성물의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제 및 붕괴제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제 및 붕괴제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 제2 가소성 충전제 및 붕괴제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
적절한 붕괴제는 문헌(The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, eds Rowe, R. C. et al., Pharmaceutical Press, 2003)에 기재된 것들과 같은 제제 분야에 공지된 것들을 포함한다. 바람직한 붕괴제는 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 전분을 포함한다.
AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트 대 붕괴제의 적절한 중량비는 25:1 내지 0.0125:1, 특히 10:1 내지 0.1:1, 더욱 특히 8:1 내지 0.5:1, 더더욱 특히 3.5:1 내지 1.25:1이다.
적절하게는, 약학적 조성물은 0.01 내지 10 중량%, 예컨대 1 내지 8 중량%, 특히 2 내지 7 중량%, 더욱 특히 3 내지 6 중량%의 붕괴제를 함유할 수 있다.
다른 추가의 부형제가 본 발명에 따른 약학적 조성물에 임의로 포함될 수 있다. 추가의 부형제는 예컨대 윤활제를 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제, 붕괴제 및 윤활제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제, 붕괴제 및 윤활제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 제2 가소성 충전제, 붕괴제 및 윤활제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일측면에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
적절하게는, 1 이상의 윤활제가 0.1 내지 10 중량%, 예컨대 0.5 내지 2.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제, 붕괴제, 윤활제 및 결합제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제, 붕괴제, 윤활제 및 결합제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 제2 가소성 충전제, 붕괴제, 윤활제 및 결합제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일측면에서, 결합제는 폴리비닐 피롤리돈(포비돈, PVP) 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다.
적절하게는, 1 이상의 결합제는 0.5 내지 50 중량%, 예컨대 1 내지 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
첨가될 수 있는 다른 추가의 부형제는 보존제, 안정화제, 산화 방지제, 실리카 유동 조절제, 부착 방지제 또는 활택제를 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 명세서에 기재된 구체예 중 임의의 것에 따른 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 경구 투여용 고상 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 특정한 약학적 조성물은
(a) 0.1 내지 50(특히 0.5 내지 30) 부의 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트;
(b) 15 내지 95(특히 35 내지 85) 부의 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제; 및
(c) 0 내지 50(특히 10 내지 20) 부의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제
[여기서 모든 부는 중량부이고, 부의 합 (a)+(b)+(c)=100임]
를 포함한다.
본 발명의 다른 특정한 약학적 조성물은
(a) 0.1 내지 50(특히 0.5 내지 30) 부의 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트;
(b) 15 내지 95(특히 35 내지 85) 부의 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제;
(c) 0 내지 50(특히 10 내지 20) 부의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제;
(d) 0 내지 50(특히 10 내지 20) 부의 제2 가소성 충전제;
(e) 0.1 내지 10(특히 1 내지 10) 부의 붕괴제; 및
(f) 0.01 내지 8(특히 0.05 내지 5) 부의 윤활제
[여기서 모든 부는 중량부이고, 부의 합 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100임]
를 포함한다.
본 발명의 다른 특정한 약학적 조성물은
(a) 0.1 내지 50(특히 0.5 내지 30) 부의 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트;
(b) 15 내지 95(특히 45 내지 75) 부의 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제; 및
(c) 1 내지 50(특히 10 내지 20) 부의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제
[여기서 모든 부는 중량부이고, 부의 합 (a)+(b)+(c)=100임]
를 포함한다.
본 발명의 다른 특정한 약학적 조성물은
(a) 0.1 내지 50(특히 0.5 내지 30) 부의 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트;
(b) 15 내지 95(특히 45 내지 65) 부의 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제;
(c) 1 내지 50(특히 10 내지 20) 부의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제;
(d) 0 내지 50(특히 10 내지 20) 부의 제2 가소성 충전제;
(e) 0.1 내지 10(특히 1 내지 10) 부의 붕괴제; 및
(f) 0.01 내지 8(특히 0.05 내지 5) 부의 윤활제
[여기서 모든 부는 중량부이고, 부의 합 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100임]
를 포함한다.
본 발명의 다른 특정한 약학적 조성물은
(a) 0.1 내지 50(특히 0.5 내지 30) 부의 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트;
(b) 15 내지 95(특히 45 내지 65) 부의 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제;
(c) 1 내지 50(특히 10 내지 20) 부의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제;
(d) 1 내지 50(특히 10 내지 20) 부의 제2 가소성 충전제;
(e) 0.1 내지 10(특히 1 내지 10) 부의 붕괴제; 및
(f) 0.01 내지 8(특히 0.05 내지 5) 부의 윤활제
[여기서 모든 부는 중량부이고, 부의 합 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100임]
를 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물이 정제, 펠렛 또는 과립과 같은 고상 제형일 경우, 고상 조성물은 임의로 적절한 코팅, 예컨대 필름 코팅을 더 포함할 수 있다. 코팅은 제제를 착색하거나 또는 제제로부터 AZD2171의 방출을 변경 또는 조절하기 위해, 예컨대 수분 진입 또는 빛에 의한 분해에 대한 보호를 제공하는 데에 사용될 수 있다.
본 발명의 일측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제 및 임의로 제2 가소성 충전제를 포함하는 코어, 및 코팅을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제 및 임의로 제2 가소성 충전제를 포함하는 코어, 및 코팅을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제 및 제2 가소성 충전제를 포함하는 코어, 및 코팅을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제, 붕괴제 및 윤활제를 포함하는 코어, 및 코팅을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제, 붕괴제 및 윤활제를 포함하는 코어, 및 코팅을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일측면에 따르면, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 제2 가소성 충전제, 붕괴제 및 윤활제를 포함하는 코어, 및 코팅을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
용어 '양호한 압축 특성'은 분말화된 성분의 재료 또는 혼합물의 기계적 특성에 관한 것이다. 필요한 경도를 가지며, 기계적 교반 동안 쉽게 손상되지 않고, 쉽게 캡핑되기 않으며, 변형 속도가 더 빠르고 압축에 이용 가능한 시간이 더 짧은 경우 더 높은 가공 속도로 형성될 수 있는 "압축물(compact)"을 형성하기 위해 압축 특성이 양호한 재료를 압축력 하에서 압밀할 수 있다.
용어 '필요한 경도'는 후속 가공 또는 수송 동안 압축물이 손상되는 것을 방지할 수 있는 충분한 기계적 강도를 의미한다. 이는 정제의 크기와 관련이 있으며, kp로 측정시 통상적으로 적어도 0.8×정제 직경(mm), 바람직하게는 적어도 1×정제 직경, 더욱 바람직하게는 적어도 1.1×정제 직경, 특히 적어도 1.2×정제 직경, 특히 적어도 1.3×정제 직경이다. 경도가 더 클수록 정제의 강도는 더욱 커지지만, 매우 높은 수준의 경도에서는 붕괴 시간이 과도하게 길어질 수 있다.
용어 '적절한 정제 경도'는 붕괴 시간이 적당하면서도 가공을 견디기에 충분히 딱딱한 정제를 의미한다.
용어 '캡핑'은 정제를 형성하기 위한 재료의 압축 동안 또는 후속 공정 및/또는 취급 동안 정제의 상부 또는 하부 표면으로부터 받침접시형 디스크(saucer-shaped disc)가 완전히 또는 부분적으로 분리되는 것을 의미한다. 캡핑은 문헌[Carstensen, J. T., Solid pharmaceutics : mechanical properties and rate phenomena., Academic press, New York(1980) 및 Sheth et al., Pharmaceutical dosage forms : Tablets . Vol 1. Ed Liebermann and Lachmann, Pub. Marcel Dekker, New York(1980)]에 기재되어 있다. 재료의 캡핑 경향이 높은 경우, 이는 더 낮은 다짐 압력에서 캡핑될 것이다.
용어 '마손도(friability)'는 (예컨대 가공, 취급 또는 운송 동안) 기계적 교반 처리시, 정제 표면이 손상되고 및/또는 균열 또는 파손의 흔적이 나타나는 현상을 의미한다.
용어 '붕괴'는 액체와 접촉시 정제가 이의 구성 입자로 파괴되는 과정을 의미한다.
용어 '적절한 붕괴 시간'은 예컨대 15 분 미만, 편리하게는 12 분 미만, 유리하게는 10 분 미만, 적절하게는 9 분 미만, 바람직하게는 8 분 미만, 더욱 바람직하게는 7 분 미만, 특히 6 분 미만, 더욱 특히 5 분 미만, 특히 4 분 미만의 붕괴 시간을 의미한다.
용어 '용해'는 약물 입자가 용해되는 과정을 의미한다. 약물을 흡수시키기 위해, 이는 우선 흡수 위치에서 유체에 용해되어야 한다.
용어 '약물 부하' 또는 'AZD2171 부하'는 고형 경구 제형, 예컨대 정제 내 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염의 양을 의미한다. 예컨대, 직경이 9 ㎜인 10% AZD2171의 약물 부하는 정제의 압축 중량, 즉 총 중량이 300 ㎎인 30 ㎎의 정제를 생성시킨다.
'취성 충전제 또는 취성 희석제'에서와 같은 용어 '취성'은 물질이 300 MPa를 초과하는 항복 압력(Py) 및/또는 0 내지 10%의 변형율 감도를 가짐을 의미한다.
'가소성 충전제 또는 가소성 희석제'에서와 같은 용어 '가소성'은 물질이 150 MPa 미만, 바람직하게는 120 MPa 미만, 특히 100 MPa 미만의 항복 압력, 및/또는 10 내지 150%, 바람직하게는 10 내지 100%, 특히 30 내지 80%의 변형율 감도를 가짐을 의미한다.
'표면적이 큰 가소성 충전제'는 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제일 수 있거나, 또는 다공도는 중간이거나 낮지만 그럼에도 불구하고 표면적이 큰 가소성 충전제일 수 있다.
용어 '큰 표면적'은 약 1.5 ㎡/g 초과, 바람직하게는 약 1.8 ㎡/g 초과, 더욱 바람직하게는 약 1.9 ㎡/g 초과, 특히 약 2.0 ㎡/g 초과, 더욱 특히 약 2.5 ㎡/g 초과, 특히 약 2.8 ㎡/g 초과의 총 표면적을 의미한다.
본 발명의 일구체예에서, '큰 표면적'은 약 1.5 내지 약 10 ㎡/g 범위의 총 표면적을 의미한다.
본 발명의 일구체예에서, '큰 표면적'은 1.5 내지 10 ㎡/g 범위의 총 표면적을 의미한다.
본 발명의 일구체예에서, '큰 표면적'은 약 2.0 내지 약 10 ㎡/g 범위의 총 표면적을 의미한다.
본 발명의 일구체예에서, '큰 표면적'은 2.0 내지 10 ㎡/g 범위의 총 표면적을 의미한다.
본 발명의 일구체예에서, '큰 표면적'은 약 2.5 내지 약 10 ㎡/g 범위의 총 표면적을 의미한다.
본 발명의 일구체예에서, '큰 표면적'은 2.5 내지 10 ㎡/g 범위의 총 표면적을 의미한다.
'락토오스를 제외한 개방 다공 구조'를 갖는 가소성 충전제는 락토오스가 아니며 다공도가 높은 가소성 충전제를 의미한다. 가소성 충전제의 다공도를 증가시키는 한 가지 방법은 예컨대 Parteck M™ 만니톨에서와 같이 침상 미세 구조를 갖게 하여 충전제의 내표면적을 최대화한 내부 구조를 갖게 하는 것이다.
용어 '낮은 표면 산성도'은 약 pH 5.0 초과의 표면 pH, 특히 약 pH 5.5 초과의 표면 산성도를 의미한다.
본 발명은 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
약학적 조성물에 사용하기 위한 AZD2171의 염은 약학적 허용염일 수 있지만, 다른 염이 AZD2171 및 이의 약학적 허용염의 제조에 유용할 수 있다. 이러한 염은 약학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 무기 또는 유기 염기를 사용하여 형성시킬 수 있다. 무기 또는 유기 염기를 갖는 이러한 염은 예컨대 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민을 갖는 염을 포함한다.
특히 바람직한 염은 AZD2171 말레에이트 염이다.
AZD2171은 공지된 AZD2171의 제조 공정 중 임의의 것에 따라 합성할 수 있다. 예컨대 AZD2171은 WO 00/47212에 개시된 공정 중 임의의 것, 예컨대 이의 실시예 240에 기재된 것에 따라 제조할 수 있다. AZD2171 말레에이트 염은 공지된 AZD2171 말레에이트 염의 제조 공정 중 임의의 것에 따라 합성할 수 있다. 예컨대, AZD2171 말레에이트 염은 WO 05/061488에 개시된 공정 중 임의의 것에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 일측면에서, AZD2171 말레에이트 염을 본 발명의 약학적 조성물의 제조에 사용한다.
본 발명의 다른 측면에서, AZD2171 무수 유리 염기를 본 발명의 약학적 조성물의 제조에 사용한다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 습식 또는 건식 과립화, 또는 건식 블렌딩, 압축에 의해, 그리고 그 다음 임의로 코팅이 필요할 경우 필름 코팅 공정을 이용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 건식 과립화에 의해 제조한다.
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계; 및 임의로
(b) 건조 분말을 윤활제와 블렌딩하고, 이렇게 형성된 블렌드를 정제 코어로 압축하는 단계; 및 임의로
(c) 통상적인 팬 코터(pan coater)를 이용하여 정제 코어를 코팅하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 예컨대 SMCC, 특히 Prosolv SMCC®, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 예컨대 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계; 및 임의로
(b) 건조 분말을 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘과 블렌딩하고, 이렇게 형성된 블렌드를 정제 코어로 압축하는 단계; 및 임의로
(c) 통상적인 팬 코터를 이용하여 정제 코어를 코팅하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
필름 코트는 코팅 성분의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무함으로써 도포할 수 있다.
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계; 및 임의로
(b) 건조 분말을 윤활제와 블렌딩하고, 이렇게 형성된 블렌드를 정제 코어로 압축하는 단계; 및 임의로
(c) 통상적인 팬 코터를 이용하여 정제 코어를 코팅하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 예컨대 Parteck M™ 만니톨, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 예컨대 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급, 제2 가소성 충전제, 예컨대 미정질 셀룰로오스 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계; 및 임의로
(b) 건조 분말을 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘과 블렌딩하고, 이렇게 형성된 블렌드를 정제 코어로 압축하는 단계; 및 임의로
(c) 통상적인 팬 코터를 이용하여 정제 코어를 코팅하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
필름 코트는 코팅 성분의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무함으로써 도포할 수 있다.
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 균질 혼합물을 컴팩터(compactor)에 통과시켜 건조 과립을 제조하는 단계;
(c) 추가의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 첨가하고, 혼합물을 혼합하는 단계; 및
(d) 이렇게 형성된 건조 과립을 윤활제와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
분말은 건식 과립화 기술, 예컨대 롤러 다짐에 의해 과립으로 형성시킬 수 있다.
결과로 나온 과립을 정제 코어로 압축할 수 있으며, 그 다음 이를 필요에 따라 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅할 수 있다. 필름 코트는 코팅 성분의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무함으로써 도포할 수 있다.
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 예컨대 SMCC, 특히 Prosolv SMCC®, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 예컨대 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 균질 혼합물을 컴팩터에 통과시켜 건조 과립을 제조하는 단계;
(c) 추가의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 예컨대 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급을 첨가하고, 혼합물을 혼합하는 단계; 및
(d) 이렇게 형성된 건조 과립을 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘과 블렌딩하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
분말은 건식 과립화 기술, 예컨대 롤러 다짐에 의해 과립으로 형성시킬 수 있다.
결과로 나온 과립을 정제 코어로 압축할 수 있으며, 그 다음 이를 필요에 따라 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅할 수 있다. 필름 코트는 코팅 성분의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무함으로써 도포할 수 있다.
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 균질 혼합물을 컴팩터에 통과시켜 건조 과립을 제조하는 단계;
(c) 추가의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 첨가하고, 혼합물을 혼합하는 단계; 및
(d) 이렇게 형성된 건조 과립을 윤활제와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
분말은 건식 과립화 기술, 예컨대 롤러 다짐에 의해 과립으로 형성시킬 수 있다.
결과로 나온 과립을 정제 코어로 압축할 수 있으며, 그 다음 이를 필요에 따라 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅할 수 있다. 필름 코트는 코팅 성분의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무함으로써 도포할 수 있다.
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 예컨대 Parteck M™ 만니톨, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 예컨대 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급, 제2 가소성 충전제, 예컨대 미정질 셀룰로오스 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 균질 혼합물을 컴팩터에 통과시켜 건조 과립을 제조하는 단계;
(c) 추가의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 예컨대 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급을 첨가하고, 혼합물을 혼합하는 단계; 및
(d) 이렇게 형성된 건조 과립을 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘과 블렌딩하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
분말은 건식 과립화 기술, 예컨대 롤러 다짐에 의해 과립으로 형성시킬 수 있다.
결과로 나온 과립을 정제 코어로 압축할 수 있으며, 그 다음 이를 필요에 따라 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅할 수 있다. 필름 코트는 코팅 성분의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무함으로써 도포할 수 있다..
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 습윤 덩어리가 얻어질 때까지, 혼합하면서 액상 결합제를 분말에 첨가하는 단계;
(c) 습윤 과립을 스크린에 통과시켜 큰 입자를 제거하는 단계;
(d) 혼합물을 건조시키는 단계; 및
(e) 이렇게 형성된 건조 과립을 추가의 스크린에 통과시키고, 혼합물을 윤활제와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
결과로 나온 과립을 정제 코어로 압축할 수 있으며, 그 다음 이를 필요에 따라 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅할 수 있다. 필름 코트는 코팅 성분의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무함으로써 도포할 수 있다.
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 예컨대 SMCC, 특히 Prosolv SMCC®, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 예컨대 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 습윤 덩어리가 얻어질 때까지, 혼합하면서 액상 결합제, 예컨대 포비돈을 분말에 첨가하는 단계;
(c) 습윤 과립을 스크린에 통과시켜 큰 입자를 제거하는 단계;
(d) 혼합물을 건조시키는 단계; 및
(e) 이렇게 형성된 건조 과립을 추가의 스크린에 통과시키고, 혼합물을 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘과 블렌딩하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
결과로 나온 과립을 정제 코어로 압축할 수 있으며, 그 다음 이를 필요에 따라 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅할 수 있다. 필름 코트는 코팅 성분의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무함으로써 도포할 수 있다.
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 습윤 덩어리가 얻어질 때까지, 혼합하면서 액상 결합제를 분말에 첨가하는 단계;
(c) 습윤 과립을 스크린에 통과시켜 큰 입자를 제거하는 단계;
(d) 혼합물을 건조시키는 단계; 및
(e) 이렇게 형성된 건조 과립을 추가의 스크린에 통과시키고, 혼합물을 윤활제와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
결과로 나온 과립을 정제 코어로 압축할 수 있으며, 그 다음 이를 필요에 따라 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅할 수 있다. 필름 코트는 코팅 성분의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무함으로써 도포할 수 있다.
본 발명에 따르면,
(a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 특히 AZD2171 말레에이트, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 예컨대 Parteck M™ 만니톨, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 예컨대 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급, 제2 가소성 충전제, 예컨대 미정질 셀룰로오스 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 습윤 덩어리가 얻어질 때까지, 혼합하면서 액상 결합제, 예컨대 포비돈을 분말에 첨가하는 단계;
(c) 습윤 과립을 스크린에 통과시켜 큰 입자를 제거하는 단계;
(d) 혼합물을 건조시키는 단계; 및
(e) 이렇게 형성된 건조 과립을 추가의 스크린에 통과시키고, 혼합물을 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘과 블렌딩하는 단계
를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
결과로 나온 과립을 정제 코어로 압축할 수 있으며, 그 다음 이를 필요에 따라 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅할 수 있다. 필름 코트는 코팅 성분의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무함으로써 도포할 수 있다.
조제된 본 발명의 약학적 조성물을 정제 또는 과립 또는 캡슐로 제조할 수 있으며, 하기 설명하는 방법을 이용하여 시험할 수 있다.
용해 시험 방법
하기 표 1에 기재된 방법을 이용하여 AZD2171 말레에이트 정제의 용해를 시험하였다. 45 분에서 임시 평가 기준 Q=75%(여기서 Q는 소정 시간에서 방출된 AZD2171의 %임)를 적용하였다.
표 1
장치 : USP 장비 - 테플론 코팅된 패들, 투명 유리 용해 포트,
최소 6개 위치, United States Pharmacopoeia Apparatus
2(패들)
중간 부피 : 900 ㎖
용해 매질 : pH 4.5(±0.05) 완충액
교반 속도 : 100 rpm
온도 : 37.0℃±0.5℃
샘플링 부피 : 20 ㎖
샘플링 시간 : 15, 30 및 45 분
용해 매질 제조
예컨대 9.9 ℓ의 수 중 28.60 ㎖의 빙초산을 용해시켜 pH 4.5 완충액을 제조하였다. 수산화나트늄 용액(5M)을 사용하여 용액의 pH를 4.5(±0.05)로 조정하고, 물을 넣어 10 ℓ로 만들었다.
붕괴 시험 방법
침지 유체로서 물을 사용하고 디스크를 생략하여 유럽 약전(Ph Eur 2002)의 시험 A에 기재된 바와 같이 6개 각각의 정제의 붕괴 시간을 측정하였다. 6개 정제 모두가 붕괴된 시간(분)을 기록하였다.
(i) 스크린 상에 잔류물이 남아 있지 않거나, 또는
(ii) 잔류물이 있는 경우, 이것이 명백하게 딱딱하고 습기가 없는 코어를 포함하지 않는 연질 덩어리로 구성되거나, 또는
(iii) 코팅의 단편만이 남아 있을 경우,
붕괴가 달성된 것으로 고려한다.
6개 모두가 30 분 이내에 붕괴된 경우, 정제는 시험을 통과한 것이다.
정제 중 어느 하나가 30 분 이내에 붕괴되지 않는 경우, 붕괴 매질로서 0.1M HCl을 사용하여 추가 6개의 정제에 대해 시험을 반복하였다.
항복 압력 시험 방법
간단한 일축 톱니형 변위(saw tooth displacement)/시간 프로파일을 이용하여 다짐 시뮬레이터에서 재료를 압축하고 상당하는 힘을 측정함으로써 재료의 항복 압력을 측정할 수 있다. 다짐 시뮬레이터에는 10 ㎜ 평면 천공이 있었고, 재료를 특정 천공 속도에서 다공도 0으로 압축하였다. 생성된 힘/변위 데이터를 처리하여 헤켈 플롯을 산출하였는데, 항복 압력은 헤켈 플롯의 직선 부분의 역수에 해당한다. 상이한 천공 속도에서 이 시험을 수행하여, 재료의 변형 특성에 대한 규모 증가의 효과를 측정할 수 있다.
헤켈 식
Figure 112008040494801-PCT00002
상기 식 중, K 및 A는 플롯의 기울기 및 절편으로부터 얻은 상수이고, D는 압력 P에서의 상대 밀도이다.
[참고: Roberts, R. J. and Rowe, R.C., The effect of punch velocity on the compaction of a variety of materials. J. Pharm . Pharmacol ., 37(1985) 377-384]
변형율 감도( SRS )
빠른 천공 속도(300 ㎜ s-1) 및 느린 천공 속도(0.033 ㎜ s-1)에서 재료에 대해 계산된 평균 항복 압력(Py)을 이용하여 재료의 변형율 감도를 계산할 수 있다.
Figure 112008040494801-PCT00003
(참고: Rowe, R. C., Roberts, R.J., Chapter 1, pg 34 in Advances in Pharmaceutical Sciences. Eds Ganderton, Jones, McGinity. Vol. 7 1995)
경도 시험 절차(정제)
Schleuniger Hardness Tester Model 6D 또는 등가물을 이용하여 정제 제조 동안 제조 과정 점검의 일부로서 매 30 분마다 5개 정제의 경도를 시험하였다. 각각의 정제의 경도를 이의 직경과 함께 측정하였다. 평균 '경도'를 kp로 보고하였다.
마손도 시험 방법
20개 정제의 중량을 정확하게 재고, 회전 드럼(Copley TA-10 또는 등가물)에 넣었다. 드럼을 100 회 회전시키고, 정제를 제거하였다. 정제로부터 유리된 먼지를 제거하고, 정제의 중량을 다시 쟀다. 마손도를 질량의 손실로서 표시하고, 초기 중량에 대한 %로서 계산하였다.
무수 이염기성 인산칼슘과 같은 취성 충전제의 표면 pH 의 측정을 위한 방법론
샘플의 고농도 수성 슬러리의 pH를 측정하여 표면 pH의 추정치를 얻었다. 고농도는 1 g/㎖ 이상이다. 이산화탄소 무함유 수 중 고농도 슬러리를 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 용기에서 제조하고, 2 분 동안 교반하여 혼합하였다. 그 다음 분석 전에 2 분 동안 질소를 사용하여 슬러리를 탈기시켰다. 슬러리에 삽입 후 최대 pH를 나타내는 적절한 pH 탐침을 이용하여 pH를 측정하였다.
본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 정제로 조제하지만, 경구 투여에 적절한 다른 형태(예컨대 펠렛, 과립, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 분산 가능한 분말 또는 과립), 또는 질 또는 직장 투여에 적절한 다른 형태로(예컨대 페서리 또는 좌약으로서) 제조할 수 있다.
상기 기술한 바와 같이, 특정 질병 상태의 치료적 또는 예방적 치료에 필요한 AZD2171의 용량 크기는 당연히 치료받는 수용자, 투여 경로 및 치료받을 질병의 심각도에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 0.03 내지 0.5 ㎎/kg 범위의 1 일 용량이 이용된다. 그러나, 1 일 용량은 당연히 치료받는 수용자, 특정 투여 경로 및 치료받을 질병의 심각도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사가 결정할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 요법에 의해 인간 또는 동물의 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에서 상기 설명한 바의 본 발명에 따른 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학적 조성물은 VEGF 수용체 티로신 키나아제 활성을 억제하므로, 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과성의 감소를 초래하는 능력이 중요하다.
본 발명의 추가의 특징은 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에서 상기 설명한 바의 본 발명에 따른 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물, 편리하게는 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성을 위한 약제로서 사용하기 위한, 본 명세서에서 상기 설명한 바의 본 발명에 따른 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물이다.
따라서 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 상기 설명한 바의 본 발명에 따른 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 명세서에서 상기 설명한 바의 본 발명에 따른 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을, 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 필요로 하는, 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.
상기 기술한 바와 같이, 본 명세서에 정의된 바의 본 발명의 약학적 조성물은 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 효과가 중요하다. 혈관형성 및/또는 혈관 투과성의 증가는 암(백혈병, 다발 골수종 및 림프종 포함), 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재협착, 자가 면역 질환, 급성 염증, 천식, 림프 부종, 자궁 내막증, 기능 부전성 자궁 출혈, 및 연령 관련 황반 변성을 비롯한 망막 혈관 증식을 동반하는 눈병을 비롯한 광범위한 질병 상태에 존재한다. 본 발명의 약학적 조성물은 암 및 카포시 육종과 같은 질병의 예방 및 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 약학적 조성물은 예컨대 결장, 췌장, 뇌, 방광, 간, 유방, 전립선, 폐, 연조직(예컨대 연조직 육종) 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 늦출 것으로 기대된다. 더욱 특히, 본 발명의 약학적 조성물은 직장결장암 및 폐암, 예컨대 중피종, 소세포 폐암(SCLC) 및 비소세포 폐암(NSCLC)에서 종양의 성장을 유리하게 늦출 것으로 기대된다. 더욱 특히, 본 발명의 약학적 조성물은 백혈병, 다발 골수종 및 림프종을 비롯한 VEGF와 관련된 암의 임의의 형태를 억제하고, 또한 예컨대 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예컨대 결장(직장 포함), 췌장, 뇌, 방광, 유방, 전립선, 폐, 음문, 피부의 특정 종양 및 특히 NSCLC를 비롯한, 성장 및 확산에 대해 VEGF에 상당히 의존적인 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 명세서에 정의된 바의 본 발명의 약학적 조성물은 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 성장 및 확산에 대해 VEGF에 상당히 의존적인 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
본 명세서에 정의된 바의 본 발명의 약학적 조성물은 단독 요법으로서 투여될 수 있거나, 또는 본 발명의 조성물 이외에, 1 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 수반할 수 있다. 이러한 공동 치료는 치료의 개별 성분의 동시, 순차 또는 개별 투여에 의해 달성할 수 있다. 의학 종양학 분야에서, 암을 앓는 각각의 환자를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료의 조합을 이용하는 것이 보통 관례이다. 의학 종양학에서, 본 명세서에서 상기 정의한 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 치료 이외에, 이러한 공동 치료의 다른 요소(들)는 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법일 수 있다.
수술은 본 명세서에서 설명한 바의 약학적 조성물의 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후에 부분 또는 완전 종양 절제 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 정의된 바의 본 발명의 약학적 조성물과 함께 임의로 사용하기 위한 다른 화학 요법제는 본 명세서에서 모두 참고로 인용하는 WO 00/47212 및 WO 05/061488에 개시된 것들을 포함한다. 이러한 화학 요법제는 하기 요법제의 5 가지 주요 카테고리를 포괄할 수 있으며;
(i) 혈관 표적제(targeting agent)를 비롯한 다른 항혈관형성제;
(ii) 세포 증식 억제제;
(iii) 생물학적 반응 개질제(예컨대 인터페론);
(iv) 항체(예컨대 에드레콜로맙); 및
(v) 의학 종양학에서 사용되는 바의 항증식/항신생물 약물 및 이의 조합;
제제의 다른 카테고리는 하기와 같다:
(vi) 안티센스 요법;
(vii) 유전자 요법 접근법; 및
(ix) 면역 요법 접근법.
본 발명을 하기의 비제한적인 실시예에 의해 이하에 예시한다:
실시예 1
AZD2171 0.5 ㎎ 코팅 정제[6.0 ㎜ 표준 오목(N/C) 원형]의 조성물
성분 mg/정제 기능
정제 코어
AZD2171 말레에이트 0.63 활성제
만니톨1 94.37 가소성 충전제
전분글리콜산나트륨2 4.00 붕괴제
스테아르산마그네슘3 1.00 윤활제
합계 100 ㎎
정제 코팅
히프로멜로오스4 1.53 필름 형성제
Macrogol 3005 0.30 가소제
적산화철6 0.18 안료
황산화철6 0.18 안료
이산화티타늄7 0.10 불투명화제
용매
합계 2.29 ㎎
공칭 코팅 정제 중량 102.29 ㎎
주: 하기 부형제를 실시예 1에서 사용하였다:
[1] Parteck M™ 만니톨(영국 풀 소재 머크 케미컬즈 리미티드 제조)
[2] Glycolys™ 전분글리콜산나트륨(프랑스 레스트랑 62080 소재 로께뜨 프레르 제조)
[3] 스테아르산마그네슘(미국 미주리주 세인트 루이스 소재 말린크로트 제조)
[4] Pharmacoat™ 606, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등급 2910, 6cP 역학 점도(20℃에서 수 중 2%w/v에서 측정)(예컨대 신 에츠 제조)
[5] 폴리에틸렌 글리콜 300(영국 런콘 소재 레전트 케미컬 서비스 리미티드 제조)
[6] 적산화철, 황산화철 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 일부는 Orange Speedpaste(영국 소재 안스테즈 리미티드 제조) 중에 제공하였다.
[7] 이산화티타늄 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 일부는 White Speedpaste(영국 소재 안스테즈 리미티드 제조) 중에 제공하였다.
실시예 1과 같이 기재된 제제를 통상적인 직접 압축 및 필름 코팅 공정에 의해 제조하였다.
AZD2171 말레에이트 및 만니톨을 약 1/4 만니톨, AZD2171 말레에이트, 약 1/4 만니톨의 순서로 보울에 체를 친 후, 10 분 동안 플래너터리 믹서에서 함께 혼합하였다. 그 다음 나머지 만니톨 및 전분글리콜산나트륨을 보울에 첨가하고, 혼합물을 추가 10 분 동안 혼합하였다. 그 다음 스테아르산마그네슘을 체를 통해 첨가하고, 혼합물을 추가 5 분 동안 혼합하였다. 그 다음 결과로 나온 혼합물을 정제 코어로 압축하고, 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅하였다. 히프로멜로오스(히드 록시프로필 메틸셀룰로오스), 폴리에틸렌 글리콜 300, 적산화철, 황산화철 및 이산화티타늄의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무하여 필름 코트를 도포하였다.
실시예 1 제제의 정제를 단일 천공 F-프레스를 이용하여 압축하고, 상기 기재한 방법을 이용하여 시험하였다.
200 MPa에서 압축된 정제 코어의 경도는 11 kp였고, 정제 코어의 평균 마손도는 0.29%였다. 경도가 11 kp인 정제 코어의 평균 붕괴 시간은 2 분이었다. 코팅 정제를 이용한 용해 시험에서, AZD2171의 75% 이상이 pH 4.5에서 45 분 이내에 용해되는 것으로 관찰되었다.
실시예 2
AZD2171 30 ㎎ 코팅 정제(9.0 ㎜ N/C 원형)의 조성물
성분 mg/정제 기능
정제 코어
AZD2171 말레에이트 37.80 활성제
만니톨1 200.70 가소성 충전제
이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급2 45.00 취성 충전제
전분글리콜산나트륨3 12.00 붕괴제
스테아르산마그네슘4 4.50 윤활제
합계 300 ㎎
정제 코팅 5
히프로멜로오스 6.759 필름 형성제
Macrogol 400 0.676 가소제
적산화철 0.030 안료
황산화철 0.122 안료
흑산화철 0.008 안료
이산화티타늄 3.220 불투명화제
정제수 용매
합계 10.815 ㎎
공칭 코팅 정제 중량 310.815 ㎎
주: 하기 부형제를 실시예 2에서 사용하였다:
[1] Parteck M™ 만니톨(영국 풀 소재 머크 케미컬즈 리미티드 제조)
[2] Calipharm A™ 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급(프랑스 에뚜알 빠르디유 소재 로디아 인코포레이티드 제조)
[3] Glycolys™ 전분글리콜산나트륨(프랑스 레스트랑 62080 소재 로께뜨 프레르 제조)
[4] 스테아르산마그네슘(미국 미주리주 세인트 루이스 소재 말린크로트 제조)
[5] Opadry Beige 03B27164로서 공급된 코팅(영국 켄트 다트포드 소재의 컬러콘 리미티드 제조)
실시예 2와 같이 기재된 제제를 통상적인 건식 과립화, 압축 및 필름 코팅 공정에 의해 제조하였다.
AZD2171 말레에이트 및 만니톨을 약 1/4 만니톨, AZD2171 말레에이트, 약 1/4 만니톨의 순서로 보울에 체를 친 후, 10 분 동안 플래너터리 믹서에서 함께 혼합하였다. 그 다음 나머지 만니톨, 1/6 이염기성 인산칼슘 및 전분글리콜산나트륨을 보울에 첨가하고, 혼합물을 추가 10 분 동안 혼합하였다. 그 다음 1/3 스테아르산마그네슘을 체를 통해 첨가하고, 혼합물을 추가 2 분 동안 혼합하였다. 그 다음 결과로 나온 혼합물을 롤러 컴팩터에 통과시켜 건조 과립을 제조하였다. 그 다음 추가의 이염기성 인산칼슘을 과립에 첨가하고, 혼합물을 추가 5 분 동안 혼합하였다. 그 다음 결과로 나온 과립을 체로 친 추가의 스테아르산마그네슘과 함께 블렌더에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 5 분 동안 블렌딩하였다. 그 다음 과립을 정제 코어로 압축하고, 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅하였다. 히프로멜로오스, Macrogol 400, 적산화철, 황산화철, 흑산화철 및 이산화티타늄의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무하여 필름 코트를 도포하였다.
실시예 2 제제의 정제를 고속 회전 프레스를 이용하여 압축하고, 상기 기재한 방법을 이용하여 시험하였다.
200 MPa에서 압축된 정제 코어의 경도는 12 kp였고, 정제 코어의 평균 마손도는 0.15%였다. 경도가 12 kp인 정제 코어의 평균 붕괴 시간은 1 분 미만이었다. 코팅 정제를 이용한 용해 시험에서, AZD2171의 75% 이상이 pH 4.5에서 45 분 이내에 용해되는 것으로 관찰되었다.
실시예 3
AZD2171 30 ㎎ 코팅 정제(9.0 ㎜ N/C 원형)의 조성물
성분 mg/정제 기능
정제 코어
AZD2171 말레에이트 37.8 활성제
만니톨1 163.2 가소성 충전제
이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급2 45.0 취성 충전제
미정질 셀룰로오스3 37.5 제2 가소성 충전제
전분글리콜산나트륨4 12.0 붕괴제
스테아르산마그네슘5 4.5 윤활제
합계 300 ㎎
정제 코팅 6
히프로멜로오스 6.759 필름 형성제
Macrogol 400 0.676 가소제
적산화철 0.030 안료
황산화철 0.122 안료
흑산화철 0.008 안료
이산화티타늄 3.220 불투명화제
정제수 용매
합계 10.815 ㎎
공칭 코팅 정제 중량 310.815 ㎎
주: 하기 부형제를 실시예 3에서 사용하였다:
[1] Parteck M™ 만니톨(영국 풀 소재 머크 케미컬즈 리미티드 제조)
[2] Calipharm A™ 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급(프랑스 에뚜알 빠르디유 소재 로디아 인코포레이티드 제조)
[3] Avicel™ 미정질 셀룰로오스(예컨대 미국 펜실베이니아주 필라델피아 소재 에프엠씨 인터내셔널 제조)
[4] Glycolys™ 전분글리콜산나트륨(프랑스 레스트랑 62080 소재 로께뜨 프레르 제조)
[5] 스테아르산마그네슘(예컨대 미국 미주리주 세인트 루이스 소재 말린크로트 제조)
[6] Opadry Beige 03B27164로서 공급된 코팅(영국 켄트 다트포드 소재의 컬러콘 리미티드 제조)
실시예 3과 같이 기재된 제제를 통상적인 건식 과립화, 압축 및 필름 코팅 공정에 의해 제조하였다.
AZD2171 말레에이트 및 만니톨을 약 1/4 만니톨, AZD2171 말레에이트, 약 1/4 만니톨의 순서로 보울에 체를 친 후, 10 분 동안 플래너터리 믹서에서 함께 혼합하였다. 그 다음 나머지 만니톨, 1/3 이염기성 인산칼슘 및 전분글리콜산나트륨을 보울에 첨가하고, 혼합물을 추가 10 분 동안 혼합하였다. 그 다음 1/6 스테아르산마그네슘을 체를 통해 첨가하고, 혼합물을 추가 2 분 동안 혼합하였다. 그 다음 결과로 나온 혼합물을 롤러 컴팩터에 통과시켜 건조 과립을 제조하였다. 그 다음 추가의 이염기성 인산칼슘을 과립에 첨가하고, 혼합물을 추가 5 분 동안 혼합하였 다. 그 다음 결과로 나온 과립을 체로 친 추가의 스테아르산마그네슘과 함께 블렌더에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 5 분 동안 블렌딩하였다. 그 다음 과립을 정제 코어로 압축하고, 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅하였다. 히프로멜로오스, Macrogol 400, 적산화철, 황산화철, 흑산화철 및 이산화티타늄의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무하여 필름 코트를 도포하였다.
실시예 3 제제의 정제를 고속 회전 프레스를 이용하여 압축하고, 상기 기재한 방법을 이용하여 시험하였다.
200 MPa에서 압축된 정제 코어의 경도는 12 kp였고, 정제 코어의 평균 마손도는 0.08%였다. (캡핑을 비롯한) 정제 결점은 이 정제의 제조 동안 관찰되지 않았다. 경도가 12 kp인 정제 코어의 평균 붕괴 시간은 2.5 분이었다. 코팅 정제를 이용한 용해 시험에서, AZD2171의 75% 이상이 pH 4.5에서 45 분 이내에 용해되는 것으로 관찰되었다.
실시예 4
AZD2171 45 ㎎ 코팅 정제(8.0 ㎜ N/C 원형)의 조성물
성분 mg/정제 기능
정제 코어
AZD2171 말레에이트 56.70 활성제
만니톨1 77.50 가소성 충전제
이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급2 30.00 취성 충전제
미정질 셀룰로오스3 20.80 제2 가소성 충전제
전분글리콜산나트륨4 8.00 붕괴제
포비돈5 4.00 결합제
스테아르산마그네슘6 3.00 윤활제
합계 200 ㎎
정제 코팅 7
히프로멜로오스 4.506 필름 형성제
Macrogol 400 0.451 가소제
적산화철 0.020 안료
황산화철 0.081 안료
흑산화철 0.005 안료
이산화티타늄 2.147 불투명화제
정제수 용매
합계 7.210 ㎎
공칭 코팅 정제 중량 207.210 ㎎
주: 하기 부형제를 실시예 4에서 사용하였다:
[1] Parteck M™ 만니톨(영국 풀 소재 머크 케미컬즈 리미티드 제조)
[2] Calipharm A™ 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급(프랑스 에뚜알 빠르디유 소재 로디아 인코포레이티드 제조)
[3] Avicel™ 미정질 셀룰로오스(미국 펜실베이니아주 필라델피아 소재 에프엠씨 인터내셔널 제조)
[4] Glycolys™ 전분글리콜산나트륨(프랑스 레스트랑 62080 소재 로께뜨 프레르 제조)
[5] Plasdone™ 포비돈 K29-K32(미국 뉴저지주 웨인 소재 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠 제조)
[6] 스테아르산마그네슘(미국 미주리주 세인트 루이스 소재 말린크로트 제조)
[7] Opadry Beige 03B27164로서 공급된 코팅(영국 켄트 다트포드 소재의 컬러콘 리미티드 제조)
실시예 4와 같이 기재된 제제를 통상적인 습식 과립화, 압축 및 필름 코팅 공정에 의해 제조하였다.
AZD2171 말레에이트, 만니톨, 이염기성 인산칼슘, 미정질 셀룰로오스 및 전분글리콜산나트륨을 10 분 동안 고전단 과립기에서 함께 혼합하여 균질 혼합물을 제조하였다. 그 다음 포비돈의 13.3% w/v 용액을 2 분 30 초의 총 혼합 시간으로 분말에 첨가하여 습윤 덩어리를 생성시켰다. 습윤 과립을 스크린에 통과시켜 큰 입자를 제거한 후 건조시켰다. 그 다음 건조된 입자를 추가의 스크린에 통과시키고, 1.5% w/w의 예비 분쇄된 스테아르산마그네슘과 5 분 동안 블렌딩하였다. 결과로 나온 블렌드를 정제 코어로 압축한 다음, 통상적인 팬 코터를 이용하여 코팅하였다. 히프로멜로오스, Macrogol 400, 적산화철, 황산화철, 흑산화철 및 이산화티타늄의 수성 현탁액을 정제 코어 상에 분무하여 필름 코트를 도포하였다.
실시예 4 제제의 정제를 고속 회전 프레스를 이용하여 압축하고, 상기 기재한 방법을 이용하여 시험하였다.
200 MPa에서 압축된 정제 코어의 경도는 17 kp였고, 정제 코어의 평균 마손도는 0.17%였다. (캡핑을 비롯한) 정제 결점은 이 정제의 제조 동안 관찰되지 않았다. 경도가 17 kp인 정제 코어의 평균 붕괴 시간은 4 분 9 초였다. 코팅 정제를 이 용한 용해 시험에서, AZD2171의 75% 이상이 pH 4.5에서 45 분 이내에 용해되는 것으로 관찰되었다.
실시예 5
AZD2171 30 ㎎ 정제 코어(9.0 ㎜ N/C 원형)의 조성물
성분 mg/정제 기능
정제 코어
AZD2171 말레에이트 37.8 활성제
규화 미정질 셀룰로오스1 245.7 가소성 충전제
전분글리콜산나트륨2 12.0 붕괴제
스테아르산마그네슘3 4.5 윤활제
합계 300 ㎎
주: 하기 부형제를 실시예 5에서 사용하였다:
[1] Prosolv SMCC®90(독일 로젠베르그 소재 제이알에스 파르마 게엠베하 운트 코 카게 제조)
[2] Glycolys™ 전분글리콜산나트륨(프랑스 레스트랑 62080 소재 로께뜨 프레르 제조)
[3] 스테아르산마그네슘(미국 미주리주 세인트 루이스 소재 말린크로트 제조)
실시예 5와 같이 기재된 제제를 통상적인 직접 압축에 의해 제조하였다.
AZD2171 말레에이트 및 Prosolv SMCC®90을 약 1/4 규화 미정질 셀룰로오스(SMCC), AZD2171 말레에이트, 약 1/4 SMCC의 순서로 보울에 체를 친 후, 10 분 동안 플래너터리 믹서에서 함께 혼합하였다. 그 다음 나머지 SMCC 및 전분글리콜산나트륨을 보울에 첨가하고, 혼합물을 추가 10 분 동안 혼합하였다. 그 다음 스테아 르산마그네슘을 체를 통해 첨가하고, 혼합물을 추가 5 분 동안 혼합하였다. 그 다음 결과로 나온 혼합물을 정제 코어로 압축하였다. 실시예 5 제제의 정제를 단일 천공 F-프레스를 이용하여 압축하고, 상기 기재한 방법을 이용하여 시험하였다.
100 MPa에서 압축된 정제 코어의 경도는 11 kp였다. 약 150 MPa를 초과하는 다짐 압력에서 캡핑이 보였다. 경도가 11 kp인 정제 코어의 평균 붕괴 시간은 16 초였다.
실시예 6
AZD2171 30 ㎎ 정제 코어(9.0 ㎜ N/C 원형)의 조성물
성분 mg/정제 기능
정제 코어
AZD2171 말레에이트 37.8 활성제
규화 미정질 셀룰로오스1 200.7 가소성 충전제
이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급2 45.0 취성 충전제
전분글리콜산나트륨3 12.0 붕괴제
스테아르산마그네슘4 4.5 윤활제
합계 300 ㎎
주: 하기 부형제를 실시예 6에서 사용하였다:
[1] Prosolv SMCC®50(독일 로젠베르그 소재 제이알에스 파르마 게엠베하 운트 코 카게 제조)
[2] Calipharm A™ 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급(프랑스 에뚜알 빠르디유 소재 로디아 인코포레이티드 제조)
[3] Glycolys™ 전분글리콜산나트륨(프랑스 레스트랑 62080 소재 로께뜨 프레르 제조)
[4] 스테아르산마그네슘(미국 미주리주 세인트 루이스 소재 말린크로트 제 조)
실시예 6과 같이 기재된 제제를 통상적인 직접 압축에 의해 제조하였다.
AZD2171 말레에이트 및 Prosolv SMCC®50을 약 1/4 규화 미정질 셀룰로오스(SMCC), AZD2171 말레에이트, 약 1/4 SMCC의 순서로 보울에 체를 친 후, 10 분 동안 플래너터리 믹서에서 함께 혼합하였다. 그 다음 나머지 SMCC, 이염기성 인산칼슘 무수물 및 전분글리콜산나트륨을 보울에 첨가하고, 혼합물을 추가 10 분 동안 혼합하였다. 그 다음 스테아르산마그네슘을 체를 통해 첨가하고, 혼합물을 추가 5 분 동안 혼합하였다. 그 다음 결과로 나온 혼합물을 정제 코어로 압축하였다. 실시예 6 제제의 정제를 단일 천공 F-프레스를 이용하여 압축하고, 상기 기재한 방법을 이용하여 시험하였다.
75 MPa에서 압축된 정제 코어의 경도는 11 kp였다. 이 정제의 제조 동안 캡핑의 흔적은 관찰되지 않았다. 경도가 11 kp인 정제 코어의 평균 붕괴 시간은 12 초였다.

Claims (25)

  1. AZD2171 또는 이의 약학적 허용염 및 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제(plastic filler)를 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제는 규화 미정질 셀룰로오스인 것인 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 표면적이 큰 가소성 충전제는 Prosolv®인 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 표면적이 큰 가소성 충전제는 락토오스를 제외한 개방 다공 구조(open porous structure)를 갖는 가소성 충전제인 것인 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제는 Parteck M™ 만니톨인 것인 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제 및 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, AZD2171은 AZD2171 말레에이트의 형태이며, 표면적이 큰 가소성 충전제는 규화 미정질 셀룰로오스이고, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제는 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급인 것인 약학적 조성물.
  8. 제4항에 있어서, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제 및 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, AZD2171은 AZD2171 말레에이트의 형태이며, 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제는 Parteck M™ 만니톨이며, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제는 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급인 것인 약학적 조성물.
  10. AZD2171 또는 이의 약학적 허용염 및 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제는 이염기성 인산칼슘 무수 분쇄 등급인 것인 약학적 조성물.
  12. 제6항에 있어서, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면 적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제 및 임의로 제2 가소성 충전제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제 및 임의로 제2 가소성 충전제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제 및 제2 가소성 충전제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  18. (a) 0.1 내지 50 부의 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염;
    (b) 15 내지 95 부의 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제; 및
    (c) 0 내지 50 부의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제
    [여기서 모든 부는 중량부이고, 부의 합 (a)+(b)+(c)=100임]
    를 포함하는 약학적 조성물.
  19. (a) 0.1 내지 50 부의 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염;
    (b) 15 내지 95 부의 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제;
    (c) 0 내지 50 부의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제;
    (d) 0 내지 50 부의 제2 가소성 충전제;
    (e) 0.1 내지 10 부의 붕괴제; 및
    (f) 0.01 내지 8 부의 윤활제
    [여기서 모든 부는 중량부이고, 부의 합 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100임]
    를 포함하는 약학적 조성물.
  20. (a) 0.1 내지 50 부의 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염;
    (b) 15 내지 95 부의 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제; 및
    (c) 1 내지 50 부의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제
    [여기서 모든 부는 중량부이고, 부의 합 (a)+(b)+(c)=100임]
    를 포함하는 약학적 조성물.
  21. (a) 0.1 내지 50 부의 AZD2171 또는 이의 약학적 허용염;
    (b) 15 내지 95 부의 락토오스를 제외한 개방 다공 구조를 갖는 가소성 충전제;
    (c) 1 내지 50 부의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제;
    (d) 1 내지 50 부의 제2 가소성 충전제;
    (e) 0.1 내지 10 부의 붕괴제; 및
    (f) 0.01 내지 8 부의 윤활제
    [여기서 모든 부는 중량부이고, 부의 합 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100임]
    를 포함하는 약학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 코어, 및 코팅을 포함하는 약학적 조성물.
  23. (a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계; 및 임의로
    (b) 건조 분말을 윤활제와 블렌딩하고, 이렇게 형성된 블렌드를 정제 코어(tablet core)로 압축하는 단계; 및 임의로
    (c) 통상적인 팬 코터(pan coater)를 이용하여 정제 코어를 코팅하는 단계
    를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  24. (a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 균질 혼합물을 컴팩터(compactor)에 통과시켜 건조 과립을 제조하는 단계;
    (c) 추가의 표면 산성도가 낮은 취성 충전제를 첨가하고, 혼합물을 혼합하는 단계; 및
    (d) 이렇게 형성된 건조 과립을 윤활제와 블렌딩하는 단계
    를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  25. (a) AZD2171 또는 이의 약학적 허용염, 락토오스를 제외한 표면적이 큰 가소성 충전제, 표면 산성도가 낮은 취성 충전제, 임의로 제2 가소성 충전제 및 임의로 다른 부형제를 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 습윤 덩어리가 얻어질 때까지, 혼합하면서 액상 결합제를 분말에 첨가하는 단계;
    (c) 습윤 과립을 스크린에 통과시켜 큰 입자를 제거하는 단계;
    (d) 혼합물을 건조시키는 단계; 및
    (e) 이렇게 형성된 건조 과립을 추가의 스크린에 통과시키고, 혼합물을 윤활제와 블렌딩하는 단계
    를 포함하는, AZD2171 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP2299982B1 (de) * 2008-06-20 2018-04-04 Merck Patent GmbH Direkt verpressbare und schnell zerfallende tablettenmatirx
CA2729303A1 (en) 2008-06-30 2010-01-14 Angioblast Systems, Inc. Treatment of eye diseases and excessive neovascularization using a combined therapy
TW201129386A (en) 2009-11-05 2011-09-01 Fmc Corp Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
US11230589B2 (en) 2012-11-05 2022-01-25 Foundation Medicine, Inc. Fusion molecules and uses thereof
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2014113729A2 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Mecicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
CN110448537A (zh) 2013-06-06 2019-11-15 菲布罗根有限公司 Hif羟化酶抑制剂的药物制剂
WO2017139417A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Vitrisa Therapeutics, Inc. Compositions with improved intravitreal half-life and uses thereof
CN115400136B (zh) * 2022-07-22 2023-10-03 江苏亚邦爱普森药业有限公司 一种克拉霉素固体制剂及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL199802B1 (pl) 1999-02-10 2008-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania
DE60036205T2 (de) * 2000-07-27 2008-05-21 Roquette Frères Granulat bestehend aus Stärke und Laktose
SE0101329D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
CA2363528A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Immediate release tablet containing naproxen sodium
AU2003202094B2 (en) * 2002-02-01 2009-10-08 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
EP1531799A1 (en) * 2002-06-10 2005-05-25 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives ("statins"), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives

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