KR20080068669A - 신규한 4차 폴리머 - Google Patents

신규한 4차 폴리머 Download PDF

Info

Publication number
KR20080068669A
KR20080068669A KR1020087009538A KR20087009538A KR20080068669A KR 20080068669 A KR20080068669 A KR 20080068669A KR 1020087009538 A KR1020087009538 A KR 1020087009538A KR 20087009538 A KR20087009538 A KR 20087009538A KR 20080068669 A KR20080068669 A KR 20080068669A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
formula
quaternary
polymer
Prior art date
Application number
KR1020087009538A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101424239B1 (ko
Inventor
죽카 호랍파
토미 아에르비넨
타피오 네발라이넨
주코 사보라이넨
루스탐 사핀
Original Assignee
펜노파마 오이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 펜노파마 오이 filed Critical 펜노파마 오이
Publication of KR20080068669A publication Critical patent/KR20080068669A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101424239B1 publication Critical patent/KR101424239B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B3/00—Preparation of cellulose esters of organic acids
    • C08B3/14—Preparation of cellulose esters of organic acids in which the organic acid residue contains substituents, e.g. NH2, Cl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
    • C08B31/02—Esters
    • C08B31/04—Esters of organic acids, e.g. alkenyl-succinated starch

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 4차화된 폴리머, 특히 키틴/키토산 타입, 및 4차화된 암모늄기, 특히 피페라지늄기를 포함하는 탄수화물 폴리머에 관한 것이다. 그러한 폴리머의 특징은 용해도 특성이 향상된 것이다.
4차화 폴리머, 키틴, 키토산, 피페라지늄

Description

신규한 4차 폴리머{NOVEL QUATERNARY POLYMERS}
본 발명은 공유 결합된, 상이한 스페이서에 의하여 올리고머 또는 폴리머, 예컨대 임의의 천연, 반합성 또는 합성 폴리머에, 좋기로는 키토산 및 키틴에 4차 암모늄 부분을 첨가하는 방법과, 신규한 4차 폴리머에 관한 것이다. 상기 4차 암모늄 폴리머 유도체는 많은 산업적 응용 분야에서, 예컨대, 약학적 응용 분야에서, 화장품 분야에서, 식물 과학, 물의 정제, 펄프 및 종이 산업 분야에서 및 직물 산업 분야에서의 수성 용해도, 이용도 (usability) 및 활성도가 증강되었다. 폴리머의 모노머 단위 내에 1개 이상의 4차 부분을 삽입할 수 있다. 본 발명은 상기 폴리머를 제조하는 데에 사용할 수 있는 모노- 자(ja) 디-4차 피페라지늄산과 그의 제조 방법에 관한 것이다.
키토산 (폴리-1,4-β-D-글루코사민)은 염기성 조건에서 키틴을 탈아세틸화시켜 얻는 비독성 (Journal of Biomedical Material Research 59, 2002, 585) 및 생물 분해 가능한 (Biomaterials 20, 1999, 175)의 다당류이다. 키토산이라는 용어는 탈아세틸화의 정도 및 분자량에 따라, 매우 다양한 글루코사민 및 N-아세틸글루코사민의 헤테로폴리머를 설명하는 데에 사용된다. 키토산은 매우 다양한 분야, 예컨 대, 약학 및 의학 (Drug Development and Industrial Pharmacy 24, 1998, 979; Pharmaceutical Research 15, 1998, 1326; S.T.P. Pharma Science 10, 2000, 5), 식품 과학 (International Dairy Journal 14, 2004, 273; Agro Food Industry Hi-Tech 14, 2003, 39), 물의 정제 (Water Research 34, 2000, 1503), 펄프 및 종이 산업 (Journal of Applied Polymer Science 91, 2004, 2642)에서, 및 직물 산업 (Journal of Macromolecular Science Polymer Reviews C43, 2003, 223)에서 응용될 수 있는 많은 잠재성을 가지고 있다.
상이한 응용 분야에서 키토산을 사용할 때의 주된 문제점은 용해도 특성이 나쁜 것, 특히 수성 용해도가 나쁜 것이다. 키틴 및 키토산의 용해도가 불량한 것은 고결정화된 구조를 유발하는, 분자 내 및 분자 간의 강한 수소 결합으로부터 기인된다. 키토산은 폴리머 내의 아미노기가 프로톤화됨으로써 산성 수용액에만 용해된다. 키토산은 모든 일반적인 유기 용매에는 잘 용해되지 않는다. 키토산은 분자내 수소 결합을 형성하는 데에 바람직하지 못한 입체 형태로 인하여 탈프로톤화 정도가 대략 50 %일 때 물에 용해될 수 있다 (Biomacromolecules 1, 2000, 609). 주로 키토산의 용해도를 향상시키기 위하여, 다양한 키틴 및 키토산 유도체를 고안하고 합성하여 왔다 (Progress in Polymer Science 26, 2001, 1921; Progress in Polymer Science 29, 2004, 887). 음이온성 물에 용해될 수 있는 키토산 유도체로는 카르복실산 유도체 (International Journal of Biological Macromolecules 14, 1992, 122; European Polymer Journal 39, 2003, 1629), 포스페이트 (Carbohydrate Polymers 44, 2001, 1) 및 술페이트 (Catbohydrate Research 302, 1997, 7)가 있 다. 기타 물에 용해될 수 있는 키토산 유도체로는 폴리(에틸렌 글리콜화된) 유도체 (Carbohydrate Polymers 36, 1998, 49)가 있다.
물에 용해될 수 있는 키토산 유도체 중 중요한 것은 4차 암모늄 부분을 포함하는 유도체이다. 이들 유도체는 모 (parent) 키토산에 비하여 2개의 주요한 장점을 가진다: (1) 이들은 중성 및 염기성 조건을 포함하는, 광범위한 pH-범위에서 물에 용해될 수 있고, (2) 이들은 폴리머 골격에 영구 양전하를 가진다. 키토산의 독특한 성질과 활성은 다중 양이온성에서 기인하는 것으로 일반적으로 생각된다. 폴리머 내에 이미 존재하는 아미노기를 4차화시킴으로써 또는 4차 암모늄 부분을 첨가함으로써 4차 키토산 유도체를 제조할 수 있다. (N,N,N)-트리메틸키토산을 합성하는 것은 널리 연구되고 보고되어 왔다 (Carbohydrate Polymers 5, 1985, 297; International Journal of Biological Macromolecules 8, 1986, 105; Carbohydrate Polymers 24, 1994, 209; Carbohydrate Polymers 36, 1998, 157; Drug Development 및 Industrial Pharmacy 27, 2001, 373). (N,N,N)-트리메틸키토산의 약학적 성질은 널리 연구되어 왔다 (예컨대, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58, 2004, 225; Biomaterials 23, 2002, 153; Carbohydrate Research 333, 2001, 1). 그러나, 하이드록실기를 보호하지 않는 한, 직접 메틸화로는 명확하고 일정한 키토산 유도체 구조를 얻을 수 없다. 또한 폴리머 내의 하이드록실기, 즉, 6 위치의 1차 하이드록실 및 3 위치의 2차 하이드록실이 또한 메틸화된다. 다당류의 전체를 O-메틸화시키지 않고는 4차화도를 높일 수 없다 (Carbohydrate Polymers 36, 1998, 157).
또한 알데히드를 사용하여 키토산 내의 아미노기를 1차로 환원성 알킬화시켜 이민을 형성시킨 후, N-알킬 유도체를 얻도록 이를 환원시킴으로써 4차화시켜 왔다. 이들 알킬 유도체를 알킬 아이오다이드로 더 4차화시켜 왔다 (Polymer Bulletin 38, 1997, 387; Carbohydrate Research 333, 2001, 1; European Polymer Journal 40, 2004, 1355). 우라가미 및 공동 연구자들은 여러 다양한 가교제를 사용하여, 예컨대, 테트라에톡시실란을 사용하여 (Biomacromolecules 5, 2004, 1567) 및 디에틸렌 글리콜디글리시딜에테르를 사용하여 (Macromolecular Chemistry and Physics 203, 2002, 1162) (N,N,N)-트리메틸키토산을 가교시켜 왔다. 무라타 등은 키토산의 갈락토오스 유도체 내의 아미노기의 일부를 4차화시켰다 (Carbohydrate Polymers 29, 1996, 69; Carbohydrate Polymers 32, 1997, 105). 우체크부 등은 4차 암모늄 팔미토일 키토산을 제조하여 약물 전달에 사용하는 폴리소프 (polysoap)를 얻었다 (International Journal of Pharmaceutics 224, 185-199). 그러나, 이 모든 연구에는 (N,N,N)-트리메틸키토산으로 인한 문제점이 있는데, 즉 합성 공정 중 폴리머의 하이드록실기를 메틸화시키는 것으로 인하여 균일한 구조를 얻을 수 없었다.
4차 암모늄 부분은 여러 스페이서를 통하여 폴리머 구조 내부에 삽입될 수 있다. 키토산을 글리시딜트리메틸암모늄 클로라이드와 반응시켜 N-[(2-하이드록시-3-트리메틸암모늄)프로필]키토산 클로라이드를 얻을 수 있었다 (Biomaterials 24, 2003, 5015; Carbohydrate Research 339, 2004, 313; Coloration Technology 120, 2004, 108; Colloids and Surfaces A: Physicochemical Engineering Aspects 242, 2004, 1; Polymer Journal 32, 2000, 334; International Journal of Biological Macromolecule 34, 2004, 121-126). 이러한 N-[(2-하이드록시-3-트리메틸암모늄)프로필]키토산은 화장품과 같은 상이한 응용 분야에서 연구되어 왔다 (예컨대, 미국 특허 제4,772,690호 ; 미국 특허 제4,822,598호 ; 미국 특허 제4,976,952호). 또한, 4차 질소에 결합되어 있는 알킬 사슬의 길이가 다양한 이 유도체는 항균제로서 (미국 특허 제6,306,835호) 및 콜레스테롤 저하제로서 (WO9206136) 개시되어 왔다.
4차 키토산 유도체의 또 하나의 예로는 N-베타이네이트 키토산이 있다 (Macromolecules 37, 2004, 2784; S.T.P. Pharma Sciences 8, 1998, 291). 이 (Lee) 등은 4차화된 디아미노알킬키토산을 제조하여 2개의 4차 부분을 가진 키토산 유도체를 얻었다 (Bioscience Biotechnology and Biochemistry 63, 1999, 833; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 2002, 2949). 천호 등은 (트리에틸아미노에틸)키틴의 항균 활성을 제조 및 연구하였다 (Polymers for Advanced Technologies 8, 1997, 319). 스즈키 등은 N-p-(N-메틸피리디니오)메틸화된 키토산 및 N-4-[(3-트리메틸암모니오)프로팍시] 벤질화된 키토산을 제조하여 및 이들 물질의 전기 저항을 연구하였다 (Polymer Journal 32, 2000, 334).
기타 다당류는 4차 암모늄 부분, 예컨대, 셀룰로오스 (Macromolecular Materuals and Engineering 286, 2001, 267) 및 녹말 (International Journal of Biological Macromolecule 31, 2003, 123)을 삽입함으로써 변형되어 왔다. 녹말 및 셀룰로오스의 이러한 수용성 4차 유도체를 상업적으로 제조하는 몇몇 회사들이 있다. 트사이 등은 녹말을 모노4차 4,4-디에틸-1-(클로로에틸)피페라지늄 클로라이드 하이드로클로라이드로 및 디4차 1-글리시딜-1,4,4-트리메틸피페라지늄 디클로라이드로 알킬화시키는 것을 보고하였다 (미국 특허 제5,349,089호). 그러나, 이들 알킬화된 녹말 유도체의 어떠한 물리화학적 성질, 예컨대 수성 용해도가 보고된 바는 없었다.
우리는 키토산의 비(non)-4차 N-메틸피페라진 유도체을 예전에 제조하였지만, 이는 모 키토산에 비하여 물에 상대적으로 더 잘 녹을 뿐이었다 (Biomacromolecules 6, 2005, 858). 4차 피페라진 유도체를 제조함으로써, 우리는 넓은 pH 범위에서 수용성이 큰 유도체를 얻을 수 있다. 그러나, 4차 피페라진 유도체는 이러한 비(non)-4차 키토산 유도체로부터 직접 제조될 수는 없다. 4차 질소 원자를 얻기 위하여, 과량의 알킬화 시약을 일반적으로 사용하는 가혹한 반응 조건이 필요하다. 이러한 접근은 모노머 내에 디4차 및 모노4차 피페라진 부분 양자가 모두 있는 헤테로폴리머를 생성하는 결과를 얻게 하므로 비(non)-4차 키토산 유도체를 알킬화시킴으로써 명확한 키토산 유도체를 얻는 것은 불가능하다. 또한, 키토산 내의 하이드록실기는 알킬화될 것이다. 키토산의 하이드록실기를 알킬화시키는 것은 키토산의 수성 용해도를 감소시키는 것으로 보이는데, 예컨대, 시에발 등은 O-메틸화도가 크고, 심지어 4차화도가 큰 4차 키토산 유도체는 물에 불용성이라고 보고하였다 (Carbohydrate Polymers 36, 1998, 157). 이것은 또한 심지어 4차화도가 큰 4차 키토산 유도체가 필요한 정도로 물에 용해되는 것은 아니라는 것을 입증한다.
발명의 요약
첫번째 관점에 따르면, 본 발명은 다음 일반식으로 나타내는 폴리머의 신규한 기에 관한 것이다.
Figure 112008028344250-PCT00001
상기 식 중에서,
T는 NH 또는 O이고,
X1, X2및 X3은 독립적으로 H 또는
Figure 112008028344250-PCT00002
인데,
T가 NH (즉, 키틴 및 키토산)인 경우, X1, X2 및 X3은 또한
Figure 112008028344250-PCT00003
일 수 있으며,
그밖에 X1은 또한
Figure 112008028344250-PCT00004
일 수 있고 (위의 식 중에서, R2 및 R3은 독립적으로 H이거나 또는 탄소 원자가 1 내지 6개인 직선형 또는 분지형의, 치환 또는 비치환 알킬 사슬이고, m은 1 내지 12의 정수이다),
Y는 다음 화학식의 기,
Figure 112008028344250-PCT00005
의 피페라진 부분 중에서 선택되거나 또는
다음 화학식의 기,
Figure 112008028344250-PCT00006
중에서 선택되는 4차 암모늄 부분이며 (위의 식 중에서, R4 및 R5는 독립적으로 탄소 원자가 1 내지 6개인 직선형 또는 분지형의, 치환 또는 비치환 알킬 사슬이고, Z-는 음으로 하전된 상대 이온 (counter ion), 좋기로는 Cl-, Br-, I-, OH-, R1COO-, R1SO4 - (식 중에서, R1은 H 또는 탄소 원자가 1 내지 6개인 알킬기이다.) 또는 방향족 부분으로 이루어진 군 중에서 선택된다.),
이에 따라 X1, X2 및 X3기의 전체에 대한 4차 치환기의 치환도 (degree of substitution; ds)는 0.01 이상이고,
n은 중합도로서, 2~100,000의 정수일 수 있는데,
다만 T가 O인 경우, Y는 위에서 정의한 화학식 (A), (B), (C) 또는 (E)의 기의 의미만을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 신규한 4차 폴리머의 제조 방법 뿐 아니라 다음 화학식의 모노- 및 디-4차 피페라지늄 산과 그의 염기 염 그리고 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112008028344250-PCT00007
식 중에서, R2, R3, R4, R5, m 및 Z-는 위에서 정의한 것과 같다.
추가의 관점에 따르면, 본 발명은 X1, X2 또는 X3에 대하여 위에서 정의한 바와 같고, 식 중에서 Y는 위에서 정의한 화학식 (A), (B), (C) 또는 (E)의, 모노- 또는 디-4차화된 피페라진 기인, 4차기로 치환된 하이드록실 또는 아미노기를 가진, 임의의 탄수화물 폴리머, 또는 임의의 기타 천연, 반합성 또는 합성 폴리머의 신규한 유도체에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
4차 폴리머의 모노머 단위는 X1, X2 및 X3기에 의하여 독립적으로 치환될 수 있다. 따라서, 폴리머 내에는 상이한 모노머가 있을 수 있으며, 즉 모노머 단위 중 일부에의 1개 이상의 작용기는 4차기로 치환되고 (즉, X1, X2 및/또는 X3 =
Figure 112008028344250-PCT00008
), 일부는 비치환이다 (즉, X1, X2 및 X3 = H). T가 NH (즉, 키틴 및 키토산)인 경우, X1, X2 및 X3은 또한
Figure 112008028344250-PCT00009
일 수 있고, 그밖에, X1은 또한
Figure 112008028344250-PCT00010
일 수 있다.
이와 같이 상이한 모노머는 폴리머 구조 내에 고르게 분포될 수 있거나, 또는 블록 구조를 형성할 수도 있다. 폴리머 구조 내에서의 4차 치환기의 치환도는
Figure 112008028344250-PCT00011
X1, X2 및 X3 각각에 대하여 독립적으로 0 내지 1일 수 있지만, X1, X2 및 X3기 전부에 대한 전체 치환도는 폴리머 내에서의 필수적인 4차 치환기의 함량을 제공하도록 모두 합하여 0.01 이상이다. 최대 치환도는 3인데, 이 경우 폴리머의 각 모노머 단위 내에 모노머 당 3개의 4차 치환기가 있다. 치환도는 예를 들어, 치환기에 관하여 0.01이라는 것은 폴리머 내의 100 모노머 단위 당 상기 치환기가 평균 1개인 것을 의미하고, 치환도가 1이라는 것은 폴리머 내의 각 모노머 단위에 평균 1개의 치환기가 있는 것을 의미한다. 일반적으로 4차기의 치환도는 0.05 내지 1의 범위 내에 있을 것이다. 그러나, 최적의 치환도는 이들 4차 폴리머 유도체가 사용되는 때의 적용에 따른다.
상기 화학식에서, R1 내지 R5의 정의에서의 알킬기는 좋기로는 직쇄 내에 탄소 원자 1 내지 6개, 좋기로는 탄소 원자 1 내지 4개를 포함한다. 하나의 우수한 알킬기로는 메틸기가 있다. 상기 화학식에서, R2 및 R3은 좋기로는 수소이다. 상기 알킬기는 비치환 또는 치환일 수 있는데, 이에 따라 치환기는 저급 알콕시 (1-3 탄소 원자), 하이드록시 또는 할로겐일 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 방향족 기는 좋기로는 페닐기, 벤질기 또는 나프틸기인데, 이들은 비치환이거나, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 (1-3 탄소 원자) 또는 할로겐 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식에서, n은 중합도를 의미하는 것으로서, 2~100,000의 구조 단위를 가지는 폴리머를 나타내는 정수일 수 있으며, 즉 폴리머는 2개의 모노머를 가진 다이머 내지 분자량이 10,000,000 이상인 폴리머의 범위 내일 수 있다.
폴리머의 바람직한 기로는 T가 NH이고, X1, X2 및 X3은 위에서 정의한 바와 같으며, Y는 화학식 (A), (B) 또는 (C)를 가지는 기 중 하나이고, 4차기의 치환도는 0.01 내지 1, 좋기로는 0.05 내지 1인 것이 있다.
폴리머 유도체의 바람직한 기는 화학식 (I) (위의 식 중에서 T는 NH이고, X2 및 X3은 수소이며, X1은 수소, 아세틸 또는 4차 암모늄 부분, 특히 화학식 (A) 내지 (E), 및 특히 화학식 (A), (B) 또는 (C)를 가지는 기 중 하나를 포함하는 기이다.)을 가지는 것에 의하여 형성된다. 이런 경우 4차기의 치환도는 0.01 내지 1, 좋기로는 0.05 내지 1의 범위일 것이다.
바람직한 구체 실시 상태에 따르면, 폴리머 골격이 녹말, 셀룰로오스, 풀루란 또는 덱스트린인 경우, 폴리머 유도체의 일반식은
Figure 112008028344250-PCT00012
(식 중에서 X1, X2, X3은 위에서 정의한 화학식을 가지고, 식 중에서 Y는 화학식 (A), (B), (C) 또는 (E)의 4차기를 의미하며, R2, R3, R4, R5, Z-, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고, 폴리머 내의 4차기의 치환도는 0.01 내지 1이다.)이다.
키틴 및 키토산의 경우에서와 같이, 화학식 (II)의 상기 폴리머 내에는 상이한 모노머 단위가 있을 수 있는데, 즉, 임의의 모노머 내에서 1개 이상의 작용기는 치환될 수 있거나 (즉, X1, X2, 및/또는 X3 =
Figure 112008028344250-PCT00013
) 또는 작용기는 비치환될 수 있다 (즉, X1, X2, 및 X3 = H). 상이한 모노머 단위는 고르게 분포될 수 있거나 또는 폴리머 구조 내에서 블록 구조를 또한 형성할 수 있다, 4차기의 치환도는 키틴 및 키토산 구조에 대하여 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 아래에 나타내는 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 모노- 및 디-4차 피페라지늄 산 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 타입의 부분은 모 화합물의 수성 용해도를 강화시키기 위하여 예컨대 전구체 분자 내에 구축되어 왔다 (Pharmaceutical Research 13, 1996, 469). 보고된 4차 피페라지늄 유도체는 우선 목적하는 화합물에 2차 또는 3차 피페라진 부분을 결합시키고, 뒤이어 알킬 할라이드로 4차화시킴으로써 합성되어 왔다. 불행하게도, 이러한 전략은 종종 생성물의 혼합물을 생성시키는 결과를 낳고, 특히 모 분자가 수많은 작용기를 가지는 경우, 모노- 및 디4차 피페라지늄 염 및 부산물을 힘들게 분리할 필요가 있다.
신규한 모노- 및 디-4차 피페라지늄 산 및 그의 염은 다음의 화학식을 가진다.
Figure 112008028344250-PCT00014
식 중에서 R2, R3, R4, R5, m 및 Z-는 위에서 정의한 바와 같다.
적절한 염기 염 형태로는, 예를 들어, 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리토 금속염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 및 이와 유사한 것, 유기 염기의 염, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, N-메틸-N,N-디에탄올아민, 에틸렌디아민, 및 아미노산 염, 예를 들어, 아르기닌, 라이신 및 이와 유사한 것이 있다.
상기 피페라지늄 산은 다음의 화학식을 가지는 화합물
Figure 112008028344250-PCT00015
(식 중에서 R2, R3, R4 및 m은 위에서 정의한 의미를 가지고, E는 수소 또는 카르복실 부분에 대한 보호기로서 일반적으로 사용되는 임의의 것이며 (Green TW, Wuts PGM: Protection for the carboxyl group. Protective groups in Organic Syntesis 3rd edition. Pages 369-453. John Wiley & Sons 1999), 좋기로는 에틸 (예를 들어 가수분해에 의하여 제거되어 대응산을 형성한다.)을 R5기에 대응하는 4차화 화합물, 예컨대 적절한 알킬 할라이드, 알킬 플루오로술포네이트, 디알킬 술페이트, 알킬 토실레이트, 또는 알킬 메실레이트와 반응시켜 다음 화학식을 가지는 화합물의 혼합물을 형성하며,
Figure 112008028344250-PCT00016
(식 중에서 R2, R3, R4, R5, m 및 E는 위에서 정의한 바와 같은 의미를 가진다.) 그런 후에, 화합물을 분리하고, 필요하다면, 분리시킨 화합물을 그 대응산으로 변환시키며, 이로 인해 얻은 산을 위에서 정의한 바와 같은 염으로 임의로 변환시킴으로써 제조된다. 2개의 화합물을 분리시키는 것은 좋기로는 적절한 용매를 선택하여 화합물 중 하나, 좋기로는 디4차 피페라지늄 산 (즉, VIIIa')를 침전시키고, 이에 따라 나머지 화합물은 용액 상태로 잔류시켜 수행될 것이다.
사용하기 적절한 용매로는, 예컨대, 아세토니트릴, 피리딘, t-부탄올, 1-부탄올, 메틸 에틸케톤, 2-프로판올, 1-프로판올, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 니트로벤젠, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, DMSO 및 물이 있다. 당업자는 예를 들어 용매의 유전 상수에 기초하여 용매를 용이하게 선택할 수 있고, 여기서 예컨대 디-4차화된 화합물은 침전되고, 모노-4차화된 화합물은 용액 상태로 남아 있어서 예를 들어 증발에 의하여 회수될 수 있다.
이하에서, 키토산이라는 용어가 사용되는 경우, 이는 키틴 및 키토산 양자를 모두 의미하는 것으로 의도된다.
X1, X2 및/또는 X3에 4차 암모늄기를 포함하는, 본 발명에 따른 키틴 및 키토산 유도체는 유리 아미노 또는 하이드록실기를 가지는 키틴 또는 키토산 유도체의 반응으로 일반적으로 제조될 수 있는데, 이에 따라 잔여 반응기는 화학식 V'를 가진 화합물로 또는 화학식 III을 가진 화합물로 임의로 보호되고
Figure 112008028344250-PCT00017
(식 중에서 A는 활성기이고, Y'은 적절한 이탈기이거나 4차 암모늄기 Y이며, R2, R3, m 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.)
Figure 112008028344250-PCT00018
(식 중에서 L은 이탈기이고, Y'은 4차 암모늄기 Y 또는 이탈기이며, 및 R2, R3 , m 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고, 이에 따라 L은 이탈기 Y'과 대비시 양호하거나 또는 더 양호하거나 또는 더욱 반응성이 있는 이탈기이다.), 이탈기 Y'을 포함하는 중간체 화합물이 얻어지는 경우, 중간체를 4차 암모늄기 Y에 대응하는 3차 아민 또는 방향족 아민과 더 반응시켜 목적하는 4차 폴리머를 얻고, 임의의 보호기를 제거한다.
화학식 III에서, L은 예를 들어 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 브로마이드 또는 아이오다이드일 수 있고, Y'는 이탈기로서 예를 들어 염화물일 수 있다.
본 발명에 따라, X1, X2 및/또는 X3이 수소인, 수득 화합물을 화학식 III 또는 V'의 화합물 (식 중에서 기호는 위에서 정의한 바와 같다.)과 반응시키고, 이탈기 Y'을 포함하는, 수득 중간체를 4차 암모늄기 Y에 대응하는 3차 아민 또는 방향족 아민과 반응시키며, 반응에서 임의로 사용한 임의의 보호기를 제거함으로써 상기 X1, X2 및/또는 X3이 수소가 아닌 화합물로 변환시킬 수 있다.
본 발명에 따라, X2 및/또는 X3기가 수소가 아니고, X1이 4차화기를 포함하는 기가 아닌 화합물을 제조하기 위하여, 키틴 또는 키토산 유도체 (식 중에서 아미노기는 보호되고, 하이드록실기 중 하나 또는 양자 모두 비보호된다.)를 화학식 III 또는 V'의 화합물 (식 중에서 기호는 위에서 정의한 바와 같은 의미를 가진다.)과 반응시키고, Y'이 이탈기인, 임의의 수득 중간체를 4차 암모늄기 Y에 대응하는 3차 아민 또는 방향족 아민과 반응시키며, 임의의 보호기를 제거한다.
예를 들어 3 및/또는 6-위치의 하이드록실기가 임의로 보호되고, 키토산 폴리머의 모노머 단위 중 1개 이상에 유리 아미노기를 가지는 키틴 또는 키토산 폴리머를 위에서 정의한 식 화학식 III 또는 V'의 화합물과, 제2 단계에서, 필요하다면, 4차 암모늄 기 Y에 대응하는 3차 아민 또는 방향족 아민과 반응시키고, 임의의 보호기를 제거함으로써, 본 발명에 따른 키틴 또는 키토산 유도체 (식 중에서, X1이 4차 암모늄기를 함유한다.)를 제조할 수 있다.
구체 실시 상태에 따르면, X1이 4차 암모늄기를 포함하는, 위에서 정의한 바와 같은 기이고, X2 및 X3이 수소인 폴리머는 3 및/또는 6-위치의 하이드록실기가 임의로 보호되고, 폴리머의 모노머 단위 중 1개 이상의 아미노기가 X1기에 대응하는 알킬 또는 알킬옥시기를 가지며, 식 중에서 Y기는 적절한 이탈기로 치환되는 키틴 또는 키토산 폴리머를 4차 암모늄기 Y에 대응하는 3차 아민 또는 방향족 아민과 반응시키고 임의의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
제2 구체 실시 상태에 따르면, 4차 암모늄기를 포함하는 X1기로 치환된 아미노기를 가지는 폴리머를 제조하기 위하여, 유리 아미노기를 가지고 3 및/또는 6-위치의 하이드록실기가 임의로 보호되는 키틴 및/또는 키토산 폴리머를 상기 정의한 바와 같은 화학식 III 또는 V'로 나타내는 화합물과 반응시키고, 화학식 III 또는 V' 내의 Y'이 이탈기인 경우, 수득한 중간체 화합물을 Y기에 대응하는 3차 아민 또는 방향족 아민과 반응시키고, 임의의 보호기를 제거한다.
그러한 방법의 예는 각각 반응식 I 및 II에 나타낸 방법 A 또는 방법 B에 의하여 설명된다. 반응식 I은 출발 폴리머 Ia 내의 모노머 단위에 관하여 설명한다 (식 중에서, 아미노기는 이탈기 Y'을 가진 알킬기 또는 알킬옥시기로 치환된다.).
방법 A
Figure 112008028344250-PCT00019
반응식 I.
따라서, 폴리머 Ia를 Y기에 대응하는 3차 아민 또는 방향족 아민과 치환 반응을 시켜 화학식 VII의 4차 암모늄 폴리머를 제조할 수 있다. 화학식에서, P는 독립적으로 H 또는 보호기이다. 보호기는 예컨대 트리페닐메틸기 (Tr), 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, t-부틸, 알릴 또는 아세틸 기일 수 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 특히 바람직한 보호기로는 트리페닐메틸 (Tr) 기이고; Y'는 적절한 이탈기, 예컨대, 염소, 토실레이트, 요오드 등, 좋기로는 브롬 또는 염소이다. R2 및 R3은 위에서 정의된 바와 같고, q는 0 또는 1인데, 이는 아미노 치환기 내의 케토기의 부재 (q = 0) 또는 존재 (q = 1)를 나타낸다.
제1 단계 (a)에서, 보호 또는 비보호 중간체 Ia를 부분 Y를 포함하는 4차 암모늄기에 대응하는 임의의 3차 아민 또는 방향족 아민과, 좋기로는 1,4-디메틸피페라진, 피리딘 또는 1-메틸이미다졸과 반응시켜 4차 폴리머 VI를 얻는다.
제2 단계 (b)에서, 수소화 분해 (예를 들어, 팔라듐 블랙 촉매의 존재 하에서)에 의한 환원, 하이드로할라이드산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산 또는 요오드화수소산으로의 처리 또는 트리플루오로아세트산으로의 처리와 같은 반응에 의하여 가능한 보호기를 제거할 수 있다. 좋기로는 1M 염산을 사용한다.
방법 B
Figure 112008028344250-PCT00020
반응식 II.
반응식 II는 유리 아미노기를 포함하는 폴리머 1b 내의 모노머 단위의 반응을 보여 준다. 중간체 1b의 아미노기를 위에서 정의한 것과 같은 화학식 V' 또는 III을 가진 화합물 (식 중에서, Y'은 4차 암모늄기 Y이다.)과, 좋기로는 다음 화학식의 모노- 또는 디-4차 피페라지늄산과 축합시켜 화학식 VII'의 4차 암모늄 폴리머 (식 중에서 X2 및 X3은 수소 또는 4차기이고, 기타의 기호는 위에서 정의한 것과 같다.)를 제조할 수 있다.
Figure 112008028344250-PCT00021
(식 중에서 R2, R3, R4, R5, m 및 Z-는 위에서 정의한 바와 같다.)
화학식 Ib에서, P는 독립적으로 H 또는 위에서 정의한 것과 같은 보호기이다. 단계 c에서, P'는 보호기, 수소 또는 X2 또는 X3를 나타내는 화합물 VI'를 형성한다. 화합물 V'과의 반응은 활성제, 예컨대 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에서 바람직한 영향을 받는다. 반응은 지방족 또는 방향족, 좋기로는 할로겐화된 탄화수소, 알코올, 에테르, 글리콜, 아미드, 예컨대 포름아미드, 디메틸 포름아미드 또는 아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 인산 트리스-(디메틸아미드), 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 및 테트라메틸렌 술폰과 같은 불활성 용매 내에서 수행된다. 물은 또한 용매로서 사용될 수 있다.
제2 단계 (d)에서, 위에서 정의한 것과 같이 가능한 보호기를 제거한다.
보호기 (P)가 사용되지 않는 경우, 키틴 및 키토산 내의 X2 및 X3 작용기 중 1개 이상은 또한 4차기로 치환될 수 있는데, 즉 X2 및 X3기의 치환도는 위에서 설명한 것과 같이 독립적으로 0~1이다.
4차 치환기가 1차 또는 2차 하이드록실, 즉 X2 및 X3에 각각 위치선택적으로 (regioselective) 결합된 경우에는, 보호기가 필요하다. 키토산의 아미노기는 예를 들어 프탈리미도 부분으로, 1차 하이드록실은 트리페닐메틸 부분으로 및 2차 하이드록실은 아세틸 부분으로 보호될 수 있다 (Macromolecules 24, 1991, 4745). 이들 보호기는 모두 편리하게 절단될 수 있고, 이들은 키토산의 위치선택성 변형을 가능하게 한다 (Macromolecules 24, 1991, 4745).
녹말, 셀룰로오스 및 하이드록실기를 포함하는 기타 탄수화물 폴리머는 에스테르화 반응에 의하여 일반식 (II)의 4차 폴리머 유도체로 변환될 수 있다.
탄수화물 폴리머를 화학식 (V')의 반응성 카르복실 유도체와 반응시켜 에스테르를 제조할 수 있다.
Figure 112008028344250-PCT00022
(식 중에서, A는 임의의 활성기이고, Y'은 적절한 이탈기, 예컨대, 염소, 토실레이트, 요오드 등, 좋기로는 브롬 또는 염소이거나 또는 4차 암모늄기 Y이며, R2, R3, m 및 Y는 위에서 정의한 것과 같고, 및 화합물이 이탈기 Y'을 포함하는 중간체로서 얻어지는 경우, 중간체를 Y기에 대응하는 3차 아민 또는 방향족 아민과 더 반응시켜 목적하는 4차 폴리머를 얻는다.
화학식 (V')의 반응성 카르복실 유도체로는 산 염화물 (A=Cl), 산 무수물 (A =
Figure 112008028344250-PCT00023
), 활성 에스테르, 활성 아미드가 있다. 산 무수물로는 대칭성 무수물 및 혼산 무수물 (mixed acid anhydride)이 있다. 활성 에스테르로는 p-니트로페닐 에스테르, N-하이드록시숙신이미드와의 에스테르 등이 있다. 활성 아미드로는 이미다졸과의 아미드가 있다. 활성제로서 카르보디이미드를 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC) 또는 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC)를 사용하여 카르복실 유도체를 활성화시킬 수 있다. 이 방법에 있어서, 탄수화물 폴리머 및 카르복실 유도체를 수성 또는 비수성 용매 내에서 카르보디이미드 시약과 혼합시킨다. 카르복실 유도체를 대응 우레아로 변환시키는데, 대응 우레아는 탄수화물 폴리머의 염기성 하이드록실기와 반응하여 각각 에스테르 결합을 형성한다.
헥산, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 비극성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 산 수용체 과량의 존재 하에서 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드와의 반응으로 산 염화물을 제조할 수 있다. 산 염화물은 분리되거나 인시츄 (in situ)로 발생될 수 있다.
대안적으로, 카르복실기는 트리에틸아민의 존재하에서 에틸클로로포르메이트에 의하여 활성화되어 혼합 무수물을 생성하고, 그런 후에 후자를 탄수화물 폴리머와 반응시키며 아미드 또는에스테르 결합을 형성시킨다.
탄수화물 폴리머를 화학식 (V') 내에서 보이는 반응성 카르복실 유도체와 반응시키는 경우, 이탈기 Y'을 포함하는 중간체를 Y기에 대응하는 3차 아민 또는 방향족 아민과, 좋기로는 1,4-디메틸피페라진, 피리딘 또는 1-메틸이미다졸과 더 반응시켜 4차 폴리머 II를 얻는다.
셀룰로오스 및 녹말의 변형에 대한 검토를 위한 참고 문헌은 Prog. Polym. Sci 26, 2001, 1689, 및 Robyt J: Polysaccharides II. Chemical modifications 및 their applications, Essential of Carbohydrate Chemistry. Pages 228-244. Springer-Verlag, New York, 1998이다.
본 발명은 다음의 실시예에 의하여 설명되는데, 이러한 실시예는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
특성화. 1H 및 13C 스펙트럼은 Bruker AVANCE DRX 500로 각각 500.13 MHz 및 125.76 MHz에서 작업하여 기록되었다. 화합물을 D2O 내에 용해시키고, 3-(트리메틸실릴)프로피오네이트-d 4를 국제 표준으로 사용하였다. 측정은 300 K 또는 343 K에서 수행하였다. 1H 및 1H 짝풀림 13C 스펙트럼을 일반적인 방식으로 기록하였다. 1H 스펙트럼에 있어서, 재순환 시간 (recycling time)은 4.6초이었고, 128 트랜지언트를 얻었다. {1H}-13C 스펙트럼에 있어서, 재순환 시간은 5.2초이었고, 8192 트랜지언트가 축적되었다. 13C-1H 기울기 강화 다핵 단일 양자 보정 (gradient-enhanced heteronuclear single quantum correlation; ge-HSQC) 실험을 Echo/Antiecho-TPPI 기울기 선택을 사용하여 상 민감 모드에서 수행하였다. Nicolet 510 P 분광계로 KBr 펠릿에 대한 FT-IR 스펙트럼을 기록하였다.
합성 공정:
이전에 보고된 방법 (Macromolecules 37, 2004, 2784)을 사용하여 키토산을 N-프탈로일키토산 및 N-프탈로일-6-O-트리페닐메틸키토산을 경유하여 6-O-트리페닐메틸키토산으로 변환시켰다. 6-O-트리페닐메틸키토산 (실시예에서 화합물 4) 또는 N-클로로아실-6-O-트리페닐메틸키토산 (실시예에서 1 및 17)을 4차화 반응을 위한 출발 물질로 사용하였다. Biomacromolecules 6, 2005, 858에 설명된 방법으로 N-클 로로아실-6-O-트리페닐메틸키토산을 제조하였다.
이하의 실시예에서, 폴리머 구조를, 단지 모노머 단위의 반응을 볼 수 있다.
실시예 1. N -[1- 카르복시메틸 -2-(1,4- 디메틸피페라지늄 )]키토산 클로라이드
Figure 112008028344250-PCT00024
2.a) ds 0.4: N-클로로아세틸-6-O-트리페닐메틸키토산 (1) (N-클로로아세틸화도 0.4) 1 g, 1,4-디메틸피페라진 4.74 ml (35 mmol) 및 KI 232 mg (1.4 mmol)을 아르곤의 존재하에서 N-메틸피롤리돈 50 ml 중에서 60 ℃로 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에서 냉각시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 침전시키며, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다.
2.b) ds 0.46: N-클로로아세틸-6-O-트리페닐메틸키토산 (1) (N-클로로아세틸화도 0.46) 1.4 g, 1,4-디메틸피페라진 12.51 ml (92.5 mmol) 및 KI 0.614 g (3.7 mmol)을 아르곤의 존재하에서 N-메틸피롤리돈 70 ml 중에서 60 ℃로 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에서 냉각시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 침전시키며, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다.
2.c) ds 0.85: N-클로로아세틸-6-O-트리페닐메틸키토산 (1) (N-클로로아세틸화도 0.85) 2 g, 1,4-디메틸피페라진 24.3 ml (180 mmol) 및 KI 1.195 g (7.2 mmol)을 아르곤의 존재하에서 N-메틸피롤리돈 100 ml 중에서 60 ℃로 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에서 냉각시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 침전시키며, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다.
실온에서, 화합물 2a-c를 1M HCl과 교반시키는 3시간의 반응 중에 6-O-트리페닐메틸 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 생성물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 실온에서 24시간 동안 물에 투석시킨 후, 냉각 건조시켰다 (ThermoSavant ModulyoD-230, Savant, Holbrook, NY).
3.a) 2a 730 mg으로 3a 360 mg을 수득하였다 (94 %). 1H NMR로 결정한 치환도는 0.40이었다.
3.b) 2b 960 mg으로 3b 387 mg을 수득하였다 (76 %). 1H NMR로 결정한 치환도는 0.46이었다.
3.c) 2c 1.35 g으로 3c 720 mg을 수득하였다 (96 %). 1H NMR로 결정한 치환도는 0.85이었다.
IR (KBr): υ 3600-3100 (O-H), 3000-2700 (C-H), 1682 (아미드 I), 1565 (아미드 II), 1470 (C-N), 1150-950 cm-1 (C-O, 피라노오스). 343K에서의 1H NMR (D2O): δ 2.0 (CH3, N-아세틸), 2.4 (H-11), 2.8-3.0 (H-10), 3.0-3.1 (H-2, 아미노기가 비치환인 경우), 3.3-3.4 (H-12), 3.4-3.9 (H-9, H-6, H-5, H-4, H-3, H-2 치환), 4.2 (H-8), 4.6-4.8 ppm (H-1). 343K에서의 13C NMR (D2O): δ 25.0 (CH3, N-아세틸), 46.5 (C-11), 50.3 (C-10), 51.4 (C-12), 58.4 (C-2, 치환), 59.1 (C-2, 비치환), 63.1 (C-6, 치환), 63.3 (C-6, 비치환), 63.8 (C-9), 63.9 (C-9), 65.3 (C-8), 74.7 (C-3), 77.7 (C-5), 80.5 (C-4 비치환), 81.4 (C-4, 치환), 102.9 (C-1, 치환), 104.0 (C-1, 비치환), 167.0 (C-7), 177.1 ppm (C=O, N-아세틸).
실시예 2. N -[1- 카르복시메틸 -2-(4,4- 디메틸피페라지늄 )]키토산 클로라이드
Figure 112008028344250-PCT00025
4-카르복시메틸-1,1-디메틸피페라지늄 아이오다이드의 제조는 실시예 9 일반 공정에서 설명된다. 6-O-트리페닐메틸키토산 (4) (유리 아미노기 함량 2.074 mmol) 1 g을 N-메틸피롤리돈 50 mL에 용해시켰다. 4-카르복시메틸-1,1-디메틸피페라지늄 아이오다이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드를 N-메틸피롤리돈 20 mL에 용해시켰다. 용액을 배합하고, 실온, 아르곤의 존재하에서 96시간 동안 교반시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 침전시키고, 메탄올 및 디에틸에테르로 세척하였다.
5.a) 사용된 시약량: 4-카르복시메틸-1,1-디메틸피페라지늄 아이오다이드 (0.34 당량) 214 mg (0.713 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 110 mg (0.814 mmol, 0.39 당량) 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 171 mg (0.829 mol, 0.40 당량). 생성물 5a 674 mg (61 %)을 수득하였다.
5.b) 사용된 시약량: 4-카르복시메틸-1,1-디메틸피페라지늄 아이오다이드 410 mg (1.366 mmol, 0.66 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 219 mg (1.620 mmol, 0.78 당량) 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 337 mg (1.633 mmol, 0.79 당량). 생성물 5b 897 mg (70 %)을 수득하였다.
5.c) 사용된 시약량: 4-카르복시메틸-1,1-디메틸피페라지늄 아이오다이드 828 mg (2.759 mmol, 1.33 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 447 mg (3.241 mmol, 1.56 당량) 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 677 mg (3.281 mmol, 1.582 당량). 생성물 5c 1.714 g (100 %)을 수득하였다.
실온에서, 화합물 5a-c를 1M HCl과 교반시키는 3시간의 반응 중에 6-O-트리페닐메틸 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 생성물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 실온에서 24시간 동안 물에 투석시킨 후, 냉각 건조시켰다 (ThermoSavant ModulyoD-230, Savant, Holbrook, NY).
6.a) 5a 650 mg으로 6a 269 mg을 수득하였다 (82 %). 1H NMR로 결정한 치환도는 0.15이었다.
6.b) 5b 880 mg으로 6b 329 mg을 수득하였다 (71 %). 1H NMR로 결정한 치환도는 0.42이었다.
6.c) 5c 1,61 g으로 6c 550 mg을 수득하였다 (61 %). 1H NMR로 결정한 ㅊ치환도는 0.87이었다.
IR (KBr): υ 3600-3100 (O-H), 3000-2700 (C-H), 1658 (아미드 I), 1534 (아미드 II), 1475 (C-N), 1150-950 cm-1 (C-O, 피라노오스). 343K에서의 1H NMR (D2O): δ 2.0 (CH3, N-아세틸), 2.9-3.0 (H-9), 3.0-3.1 (H-2, 아미노기가 비치환인 경우), 3.1-3.2 (H-11, H-12), 3.25-3.5 (H-8), 3.45-3.8 (H-10), 3.5-3.7 (H-5), 3.6-4.0 (H-6), 3.55-3.7 (H-4, 치환), 3.6-3.8 (H-3), 3.7-3.9 (H-2, 치환), 3.75-3.9 (H-4, 비치환), 4.6-4.8 ppm (H-1). 343K에서의 13C NMR (D2O): δ 25.0 (CH3, N-아세틸), 49.0 (C-9), 54.4 (C-11, C-12), 58.0 (C-2, 치환), 59.1 (C-2, 비치환), 61.9 (C-8), 63.0 (C-6, 치환), 63.3 (C-6, 비치환), 64.3 (C-10), 74.3 (C-3, 비치환), 74.7 (C-3, 치환), 77.4 (C-5, 치환), 77.7 (C-5, 비치환), 80.9 (C-4 비치환), 81.8 (C-4, 치환), 102.1 (C-1, 비치환), 103,4 (C-1, 치환), 175.2 (C-7), 177.2 ppm (C=O, N-아세틸).
실시예 3. N -[1- 카르복시메틸 -2-(1,4,4- 트리메틸피페라지 -1,4- 디움 )]키토산 디클로라이드
Figure 112008028344250-PCT00026
1-카르복시메틸-1,4,4-트리메틸피페라지-1,4-디움 디아이오다이드의 제조는 실시예 9의 일반 공정에서 설명된다. 6-O-트리페닐메틸키토산 (4) 1 g (유리 아미노기 함량 2.074 mmol)을 N-메틸피롤리돈 50 mL에 용해시켰다. 1-카르복시메틸-1,4,4-트리메틸피페라지-1,4-디움 디아이오다이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드를 N-메틸피롤리돈 20 mL에 용해시켰다. 용액을 배합하고, 실온, 아르곤의 존재하에서 96시간 동안 교반시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 침전시키고, 메탄올 및 디에틸에테르로 세척하였다.
7.a) 사용된 시약량: 1-카르복시메틸-1,4,4-트리메틸피페라지-1,4-디움 디아이오다이드 (6-O-트리페닐메틸키토산 내의 유리 아미노기에 대비시 0.52 당량) 473 mg (1.07 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 173 mg (1.28 mmol, 0.62 당량) 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 264 mg (1.28 mmol, 0.62 당량). 생성물 7a 1.08 g (87 %)을 수득하였다.
7.b) 사용된 시약량: 1-카르복시메틸-1,4,4-트리메틸피페라지-1,4-디움 디아이오다이드 941 mg (2.13 mmol, 1.03 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 346 mg (2.56 mmol, 1.23 당량) 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 528 mg (2.56 mmol, 1.23 당량). 생성물 7b 1.29 g (93 %)을 수득하였다.
7.c) 사용된 시약량: 1-카르복시메틸-1,4,4-트리메틸피페라지-1,4-디움 디아이오다이드 1.883 mg (4.26 mmol, 2,05 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 691 mg (5.11 mmol, 2.46 당량) 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 1.054 g (5.11 mmol, 2.46 당량) mg. 생성물 7c 1.71 g (100 %)을 수득하였다.
실온에서, 화합물 7a-c를 1M HCl과 교반시키는 3시간의 반응 중에 6-O-트리페닐메틸 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 생성물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 실온에서 24시간 동안 물에 투석시킨 후, 냉각 건조시켰다 (ThermoSavant ModulyoD-230, Savant, Holbrook, NY).
8.a) 7a 1.08 g으로 8a 460 mg을 수득하였다 (81 %). 1H NMR로 결정한 치환도는 0.34이었다.
8.b) 7b 1.29 g으로 8b 590 mg을 수득하였다 (84 %). 1H NMR로 결정한 치환도는 0.54이었다.
8.c) 7c 1,71 g으로 8c 640 mg을 수득하였다 (68 %). 1H NMR로 결정한 치환도는 0.65이었다.
IR (KBr): υ 3600-3100 (O-H), 3000-2700 (C-H), 1682 (아미드 I), 1563 (아미드 II), 1481 (C-N), 1150-950 cm-1 (C-O, 피라노오스). 343K에서의 1H NMR (D2O): δ 2.0 (CH3, N-아세틸), 3.0-3.1 (H-2, 아미노기가 비치환인 경우), 3.4- 3.6 (H-11, H-12), 3.5-3.6 (H-13), 3.55-3.8 (H-5), 3.6-4.0 (H-6), 3.6-3.9 (H-4), 3.65-3.8 (H-3), 3.7-4.5 (H-9, H-10), 3.7-3.8 (H-2, 치환), 4.3-4.4 (H-8), 4.6-4.8 ppm (H-1). 343K에서의 13C NMR (D2O): δ 25.0 (CH3, N-아세틸), 52.0 (C-13), 53.7 (C-11), 56.9 (C-12), 57.9 및 58.1 (C-9), 58.4 (C-10), 58.9 (C-2, 치환), 59.0 (C-2, 비치환), 63.4 (C-6), 65.6 (C-8), 63.3, 74.4 (C-3), 77.7 (C-5), 80.9 (C-4), 102.2 (C-1, 비치환), 102,8 (C-1, 치환), 166.5 (C-7), 177.1 ppm (C=O, N-아세틸).
실시예 4. N -(1- 카르복시메틸 -2- 피리디늄 )키토산 클로라이드
Figure 112008028344250-PCT00027
N-클로로아세틸-6-O-트리페닐메틸키토산 (1) (N-클로로아세틸화도 0.85) 300 mg을 아르곤 존재하에서 60 ℃로 72 시간 동안 피리딘 10 ml 중에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물 9의 상대적 수율은 176 mg (51 %)이었다.
실온에서, 화합물 9 170 mg을 1M HCl 20 ml와 교반시키는 3시간의 반응 중에 6-O-트리페닐메틸 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 생성 물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 1H NMR 스펙트럼으로부터 계산한 치환도는 0.85이었다. 생성물 (10)의 수율은 63 mg (65 %)이었다. IR (KBr): υ 3600-3100 (O-H), 3100-3000 (C-H, 피리딜), 2950-2700 (C-H), 1687 (아미드 I), 1559 (아미드 II), 1490 (C=C, 피리딜), 1374 (C=C, 피리딜), 1150-950 (C-O, 피라노오스), 783 (아롬, 피리딜), 725 (아롬, 피리딜), 677 cm-1 (아롬, 피리딜). 300K에서의 1H NMR (D2O): δ 2.0 (CH3, N-아세틸), 3.5-3.6 (H-5), 3.7-4.0 (H-6), 3.7-3.8 (H-4), 3.8-4.0 (H-3), 3.85-4.0 (H-2), 4.7-4.8 (H-1), 5.5-5.7 (H-8), 8.1-8.2 (H-10), 8.65-8.75 (H-11), 8.75-8.9 ppm (H-9). 300K에서의 13C NMR (D2O): δ 25.0 (CH3, N-아세틸), 58.8 (C-2), 63.0 (C-6), 64.6 (C-8), 74.7 (C-3), 77.6 (C-5), 81.1 (C-4), 103.3 (C-1), 131.0 (C-10), 148.6 (C-9), 149.8 (C-11) 169.4 ppm (C-7).
실시예 5. N -[1- 카르복시메틸 -2(1- 메틸이미다졸리움 )]키토산 클로라이드
Figure 112008028344250-PCT00028
N-클로로아세틸-6-O-트리페닐메틸키토산 (1) (N-클로로아세틸화도 0.85) 295 mg을 아르곤의 존재하에서 60 ℃로 72 시간 동안 1-메틸이미다졸 10 ml 중에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물 11의 상대적 수율은 116 mg (34 %)이었다.
실온에서, 화합물 11 105 mg을 1M HCl 15 ml와 교반시키는 3시간의 반응 중에 6-O-트리페닐메틸 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 1H NMR 스펙트럼으로부터 계산한 치환도는 0.85이었다. 생성물 (12)의 수율은 45 mg (77 %)이었다. IR (KBr): υ 3600-3100 (O-H), 3100-3000 (C-H, 이미다졸), 2950-2700 (C-H), 1685 (아미드 I), 1560 (아미드 II), 1375 (C=C, 이미다졸), 1150-950. 300K에서의 1H NMR (D2O): δ 2.1 (CH3, N-아세틸), 3.5-3.6 (H-5), 3.6-3.9 (H-6), 3.6-3.8 (H-4), 3.7-3.9 (H-3), 3.8-3.9 (H-2), 3.9-4.0 (H-12), 4.6-4.8 (H-1), 5.1-5.3 (H-8), 7.50 (H-11), 7.52 (H-10), 8.75-8.85 ppm (H-9). 300K에서의 13C NMR (D2O): δ 25.0 (CH3, N-아세틸), 38.8 (C-12), 53.6 (C-8), 58.6 (C-2), 63.0 (C-6), 74.7 (C-3), 77.6 (C-5), 81.3 (C-4), 103.4 (C-1), 126.3 (C-11), 126.5 (C-10), 140.3 (C-9) 170.5 ppm (C-7).
실시예 6. N -(1- 카르복시부틸 -4- 피리디늄 )키토산 클로라이드
Figure 112008028344250-PCT00029
N-클로로부티릴-6-O-트리페닐메틸키토산 (17) (N-클로로부티릴화도 0.67) 220 mg을 아르곤의 존재하에서 60 ℃로 72 시간 동안 피리딘 8 ml 중에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 18의 상대적 수율은 140 mg (57 %)이었다.
실온에서, 화합물 18 140 mg을 1M HCl 14 ml와 교반시키는 3시간의 반응 중에 6-O-트리페닐메틸 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 1H NMR 스펙트럼으로부터 계산한 19의 치환도는 0.67이었다. 생성물 (19)의 수율은 44 mg (56 %)이었다. IR (KBr): υ 3600-3100 (O-H), 3000-2700 (C-H), 1655 (아미드 I), 1554 (아미드 II), 1489 (C=C), 1150-950 cm-1 (C-O, 피라노오스). 343K에서의 1H NMR (D2O): δ 2.0 (CH3, N-아세틸), 2.3-2.4 (H-9), 2.4-2.5 (H-8), 3.1-3.2 (H-2, 아미노기가 비치환인 경우), 3.4-3.9 (H-6, H-5, H-4, H-3, H-2 치환), 4.5-4.6 (H-1, 치환), 4.6-4.7 (H- 10), 4.8-4.9 (H-1, 비치환), 8.1-8.2 (H-12), 8.5-8.6 (H-13), 8.8-8.9 ppm (H-11). 343K에서의 13C NMR (D2O): δ 25.1 (CH3, N-아세틸), 29.1 (C-9), 34.8 (C-8), 58.2 (C-2, 치환), 58.8 (C-2, 비치환), 63.2 (C-6, 치환), 63.4 (C-6, 비치환), 63.7 (C-10), 73.5 (C-3, 비치환), 74.9 (C-3, 치환), 77.6 (C-5, 치환), 78.1 (C-5, 비치환), 80.2 (C-4 비치환), 82.2 (C-4, 치환), 100.5 (C-1, 비치환), 103,8 (C-1, 치환), 131.3 (C-12), 147.0 (C-13), 148.8 (C-11), 177.3 (C-7).
실시예 7: 4차 피페라지늄 산
Figure 112008028344250-PCT00030
Journal of Medicinal Chemistry 43, 2000, 1489에 개시된 바와 같은 방법으로 1-메틸피페라진 및 에틸브로모아세테이트로부터 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸피페라진 (20)을 제조하였다. 화합물 20을 건조 아세토니트릴 중에서 MeI와 반응시키는 경우, 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,4,4-트리메틸피페라지-1,4-디움 디아이오다이드 (21)는 순수한 화합물로서 침전되고, 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,1-디메틸피페라지늄 아이오다이드 (22)는 용액 상태로 잔류되었다. 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸피페라진 (20) 6.96 g (37.37 mmol) 및 MeI 9.3 ml (149 mmol, 4 당량)을 ACN 270 ml 중에서 48 시간 동안 반응시켰다. 침전물을 여과시키고, 아세토니트 릴로 세척하였다. 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,4,4-트리메틸피페라지-1,4-디움 디아이오다이드 (21) 2.354 g (13 %)의 침전물을 수득하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,1-디메틸피페라지늄 아이오다이드 (22)의 수율은 9.998 g (82 %)이었다. 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸피페라진 (20) 7.8 g (41.9 mmol) 및 MeI 26.1 mL (420 mmol, 10 당량)으로 이 반응을 반복하였다. 반응을 ACN 300 ml 중에서 240 시간 동안 진행시켰다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,4,4-트리메틸피페라지-1,4-디움 디아이오다이드 (21)의 침전물 11.124 g (57 %)을 수득하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,1-디메틸피페라지늄 아이오다이드 (22)의 수율은 5.82 g (42.2 %)이었다.
1-(2-에톡시-2-옥소 에틸 )-1,4,4-트리 메틸피페라지 -1,4- 디움 디아이오다이 드 (21): 300K에서의 1H NMR (D2O): δ 1.33 (2H, t, J = 14 Hz), 3.44 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.9-4.3 (8H, bm), 4.37 (2H, q, J = 14 Hz), 4.67 (2H, d)
343K에서의 13C NMR (D2O): δ 16.03, 51.89, 53.60, 57.01, 57.75 (2C), 58.27 (2C), 58.49, 67.08, 167.03
4-(2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )-1,1- 디메틸피페라지늄 아이오다이드 (22): 300K에서의 1H NMR 300K (D2O): δ 1.28 (2H, t, J = 14 Hz), 3.01 (4H, s), 3.21 (6H, s), 3.49 (4H, s), 3.51 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 14 Hz)
343K에서의 13C NMR (D2O): δ 16.18, 48.58 (2C), 54.50 (2C), 60.04 (2C), 64.25, 64.98, 174.44
에틸 에스테르기는 물 중에서 화합물 21 및 22를 환류시켜 절단시켰다.
1- 카르복시메틸 -1,4,4- 트리메틸피페라지 -1,4- 디움 디아이오다이드 (23).
1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,4,4-트리메틸피페라지-1,4-디움 디아이오다이드 (21) 8.5 g을 물 700 ml 중에서 96 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 공정을 반복하였다. 생성물을 아세톤으로 세척하고, 에탄올을 사용하여 물로부터 결정화시켰다. 흰색 분말 4.98 g (62 %)을 수득하였다. 300K에서의 1H NMR (D2O): δ 3.41 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.9-4.1 (6H, bm), 4.35 (2H, s), 4.4-4.5 (2H, bm)
343K에서의 13C NMR (D2O): δ 51.79, 53.45, 56.85 (3C), 58.44 (2C), 66.58, 169.53
4- 카르복시메틸 -1,1- 디메틸피페라지늄 아이오다이드 (24). 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,1-디메틸피페라지늄 아이오다이드 (22) 11.77 g을 물 600 ml 중에서 48 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성물을 디에킬 에테르를 사용하여 에탄올로부터 결정화시켰다. 흰색 분말 5.484 g (51 %)을 수득하였다. 300K에서의 1H NMR (D2O): δ 3.30 (6H, s), 3.51 (4H, s), 3.69 (2H, s), 3.73 (4H, bm)
343K에서의 13C NMR (D2O): δ 48.86 (2C), 54.84 (2C), 60.47, 62.74 (2C), 173.72

Claims (10)

  1. 다음 일반식으로 나타내는 4차 폴리머.
    Figure 112008028344250-PCT00031
    상기 식 중에서,
    T는 NH 또는 O이고,
    X1, X2및 X3은 독립적으로 H 또는
    Figure 112008028344250-PCT00032
    인데,
    T가 NH (즉, 키틴 및 키토산)인 경우, X1, X2 및 X3은 또한
    Figure 112008028344250-PCT00033
    일 수 있으며,
    그밖에 X1은 또한
    Figure 112008028344250-PCT00034
    일 수 있고 (위의 식 중에서, R2 및 R3은 독립적으로 H이거나 또는 탄소 원자가 1 내지 6개인 직선형 또는 분지형의, 치환 또 는 비치환 알킬 사슬이고, m은 1 내지 12의 정수이다),
    Y는 다음 화학식의 기,
    Figure 112008028344250-PCT00035
    의 피페라진 부분 중에서 선택되거나 또는
    다음 화학식의 기,
    Figure 112008028344250-PCT00036
    중에서 선택되는 4차 암모늄 부분이며 (위의 식 중에서, R4 및 R5는 독립적으로 탄소 원자가 1 내지 6개인 직선형 또는 분지형의, 치환 또는 비치환 알킬 사슬이고, Z-는 음으로 하전된 상대 이온 (counter ion), 좋기로는 Cl-, Br-, I-, OH-, R1COO-, R1SO4 - (식 중에서, R1은 H 또는 탄소 원자가 1 내지 6개인 알킬기이다.) 또는 방향족 부분으로 이루어진 군 중에서 선택된다.),
    이에 따라 X1, X2 및 X3기의 전체에 대한 4차 치환기의 치환도 (degree of substitution; ds)는 0.01 이상이고,
    n은 중합도로서, 2~100,000의 정수일 수 있는데,
    다만 T가 O인 경우, Y는 위에서 정의한 화학식 (A), (B), (C) 또는 (E)의 기의 의미만을 나타낼 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, T는 NH이고, X1, X2 및 X3은 제1항에서 정의한 바와 같으며, Y는 화학식 (A), (B) 또는 (C)를 포함하는 기 중의 1개 (식 중에서, 4차기의 치환도는 0.01 내지 1, 좋기로는 0.05 내지 1이다.)인 것인 폴리머.
  3. 제1항에 있어서, T는 NH이고, X2 및 X3은 수소이며, X1은 수소, 아세틸 또는 제1항에서 정의한 4차 암모늄 부분을 포함하는 기, 특별히 화학식 (A) 내지 (E) 및 특히 화학식 (A), (B) 또는 (C)를 포함하는 기 중 1개이고, 4차기의 치환도는 0.01 내지 1, 좋기로는 0.05 내지 1의 범위 내인 것인 폴리머.
  4. 제1항에 있어서, T는 O이고, X1, X2 및 X3은 수소 또는 제1항에서 정의한 4차 암모늄 부분을 포함하는 기이며, Y는 화학식 (A), (B), (C) 또는 (E)를 포함하는 기 중 1개이고, 4차기의 치환도는 0.01 내지 1, 좋기로는 0.05 내지 1인 것인 폴리머.
  5. I) a) 유리 아미노 또는 하이드록실기를 함유하고 나머지 반응기는 임의로 보호된 형태인 키틴 또는 키토산 유도체를
    다음 화학식 V',
    Figure 112008028344250-PCT00037
    의 화합물 (식 중에서, A는 활성기이고, Y는 적절한 이탈기이거나 4차 암모늄기 Y이며, R2, R3, m 및 Y는 제1항에서 정의한 것과 같다.)과 반응시키거나,
    다음 화학식 III,
    Figure 112008028344250-PCT00038
    의 화합물 (식 중에서, L은 이탈기이고, Y는 4차 암모늄기 Y이거나 적절한 이탈기이며, R2, R3 , m 및 Y는 위에서 정의한 것과 같고, 이에 따라 L은 이탈기 Y'에 비하여 반응성이 양호하거나 더욱 양호한 이탈기이다.)과 반응시키고,
    이탈기 Y'를 함유하는 중간체 화합물이 생성되는 경우, 이 중간체를 4차 암모늄기 Y에 대응하는 3차 또는 방향족 아민과 더 반응시켜서 목적하는 4차 폴리머를 생성시킨 다음 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
    b) 3 및/또는 6-위치의 하이드록실기가 임의로 보호되고, 폴리머의 모노머 단위 중 1개 이상의 아미노기에 X1기 (식 중에서, Y기는 적절한 이탈기에 의하여 치 환된다.)에 대응하는 알킬 또는 알킬옥시기를 함유하는 키틴 또는 키토산 폴리머를 4차 암모늄기 Y에 대응하는 3차 또는 방향족 아민과 반응시키고, 임의의 보호기를 제거함으로써, 4차 암모늄기를 함유하는 X1기로 치환된 아미노기를 함유하고, X2 및 X3은 수소인 키틴 또는 키토산 유도체를 제조하거나, 또는
    c) 유리 아미노기를 함유하고 3 및/또는 6-위치의 하이드록실기가 임의로 보호되는 키틴 또는 키토산 폴리머를 위에서 정의한 화학식 III 또는 V'를 포함하는 화합물과 반응시키고, 화학식 III 또는 V' 중의 Y'이 이탈기일 경우 반응에서 생성된 중간체 화합물을 Y기에 대응하는 3차 또는 방향족 아민과 반응시키고 임의의 보호기를 제거하며,
    이에 따라 X1, X2 및/또는 X3이 수소인 화합물을 위에서 정의한 화학식 III 또는 V'의 화합물과 반응시키고, 이때 생성된 이탈기 Y'를 함유하는 중간체를 4차 암모늄기 Y에 대응하는 3차 또는 방향족 아민과 반응시키고 반응에서 임의로 사용한 임의의 보호기를 제거함으로써 X1, X2 및/또는 X3이 수소가 아닌 화합물로 변환시킬 수 있는 것인, 4차 암모늄기를 함유하는 X1기로 치환된 아미노기를 함유하는 키틴 또는 키토산 유도체를 제조하여
    T가 NH인 화합물을 제조하거나,
    II. 1개 이상의 비보호 하이드록실기를 함유하는 탄수화물 폴리머를 다음 화학식,
    Figure 112008028344250-PCT00039
    (식 중에서, A는 활성기이고, Y'은 적절한 이탈기 또는 Y이며, R2, R3, m 및 Y는 제1항에서 정의한 바과 같다.)의 반응성 카르복실 유도체와 에스테르화 반응시키고, 이탈기 Y'를 함유하는 화합물이 중간체로 생성되는 경우, 이 중간체를 Y기에 대응하는 3차 또는 방향족 아민과 더 반응시켜서 목적하는 4차 폴리머를 얻고, 이 생성된 화합물로부터 임의의 보호기를 제거하며,
    필요하다면, 상기 생성된 X1, X2 및/또는 X3이 수소인 화합물을 화학식 V'의 화합물과 반응시켜 X1, X2 및/또는 X3이 수소가 아닌 화합물로 변환시키고, 이탈기를 함유하는 화합물이 중간체로서 생성되는 경우에는, 이 중간체를 4차 암모늄기 Y에 대응하는 3차 또는 방향족 아민과 반응시키고, 반응에서 임의로 사용된 임의의 보호기를 제거하여 T가 O인 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는,
    제1항 기재의 화학식 (I)로 나타내는 4차 폴리머의 제조 방법.
  6. 다음의 화학식
    Figure 112008028344250-PCT00040
    (식 중에서, R2, R3, R4, R5, m 및 Z-는 제1항에서 정의한 것과 같다.)의 모노- 및 디-4차 피페라지늄 산.
  7. 다음의 화학식,
    Figure 112008028344250-PCT00041
    (식 중에서, R2, R3, R4 및 m은 위에서 설명한 것과 같은 의미이고, E는 수소 또는 카르복실 부분을 보호하도록 일반적으로 사용되는 임의의 기, 좋기로는 에틸이다.)의 화합물을 R5기에 대응하는 4차 화합물, 예컨대 적절한 알킬 할라이드, 알킬 플루오로술포네이트, 디알킬 술페이트, 알킬 토실레이트, 또는 알킬 메실레이트와 반응시켜 다음의 화학식,
    Figure 112008028344250-PCT00042
    (식 중에서, R2, R3, R4, R5, m, Z- 및 E는 위에서 설명한 것과 같은 의미이다.)의 화합물들의 혼합물을 형성한 다음, 상기 화합물들을 분리하고, 필요하다면, 상기 분리된 화합물들을 대응하는 산으로 변환시키며, 임의로 산을 염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는, 제6항 기재의 모노- 및 디-4차 피페라지늄 산의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 2개 화합물의 분리는 적절한 용매를 선택하여 2개의 화합물 중의 1개를 침전시키고, 나머지 화합물을 용액 상태로 잔류시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 디-4차화 화합물 VIIIa'을 침전시키고, 모노-4차화 화합물 VIIIb'을 용액 상태로 잔류시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 용매는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020087009538A 2005-09-20 2006-08-31 신규한 4차 폴리머 KR101424239B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20055503A FI20055503A0 (fi) 2005-09-20 2005-09-20 Uudet kvaternääriset polymeerit
FI20055503 2005-09-20
PCT/FI2006/050373 WO2007034032A1 (en) 2005-09-20 2006-08-31 Novel quaternary polymers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080068669A true KR20080068669A (ko) 2008-07-23
KR101424239B1 KR101424239B1 (ko) 2014-07-28

Family

ID=35151470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087009538A KR101424239B1 (ko) 2005-09-20 2006-08-31 신규한 4차 폴리머

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7838643B2 (ko)
EP (1) EP1934263B1 (ko)
JP (1) JP5202318B2 (ko)
KR (1) KR101424239B1 (ko)
CN (1) CN101291957B (ko)
AU (1) AU2006293864B2 (ko)
BR (1) BRPI0616086A2 (ko)
CA (1) CA2622426C (ko)
DK (1) DK1934263T3 (ko)
ES (1) ES2423680T3 (ko)
FI (1) FI20055503A0 (ko)
HK (1) HK1120059A1 (ko)
IL (1) IL190212A (ko)
NO (1) NO20081879L (ko)
WO (1) WO2007034032A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008261519A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Christine Allen Injectable polymer-lipid blend for localized drug delivery
GB0716907D0 (en) 2007-08-31 2007-10-10 Archimedes Dev Ltd Pharmaceutical powder compositions
CN104507309B (zh) 2012-03-19 2017-05-03 奇达拉治疗公司 用于棘白菌素类化合物的给药方案
TWI624270B (zh) 2013-01-17 2018-05-21 財團法人工業技術研究院 藥物組合物
WO2015092520A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research (JNCASR) Chitin derivatives, method for production and uses thereof
CN103965374B (zh) * 2014-04-28 2016-01-06 华南理工大学 O-咪唑酯-n-三甲基壳聚糖季铵盐及其制法与应用
FR3024362A1 (fr) 2014-08-01 2016-02-05 Synolyne Pharma Sa Composition thermogelifiable sterilisee
CN105085712B (zh) * 2015-08-21 2017-10-31 江南大学 一种壳寡糖‑n‑曲酸‑曼尼希碱衍生物及其制备方法和应用
CN114907531A (zh) * 2022-06-28 2022-08-16 西南石油大学 一种盐响应的疏水缔合聚合物的制备方法以及在压裂液上的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH150789A (de) * 1930-05-24 1931-11-15 Chem Ind Basel Verfahren zur Herstellung eines neuen Zellulosederivates.
DE3836599A1 (de) * 1988-10-27 1990-05-03 Wolff Walsrode Ag Neue polysaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5349089A (en) * 1989-07-07 1994-09-20 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Reagent for preparing polycationic polysaccharides
CA2019675C (en) * 1989-07-07 1997-12-30 John J. Tsai Cationic polysaccharides and reagents for their preparation
TW548278B (en) * 1999-12-21 2003-08-21 Ajinomoto Kk Partial ester of cellulose with nitrogenous carboxylic acid and process for producing the same
FR2832156B1 (fr) * 2001-11-15 2004-05-28 Oreal Preparation de composes de type betainates de polysaccharides, composes obtenus, leur utilisation et les compositions les comprenant
EP1535913B1 (en) 2002-08-28 2011-11-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Novel quaternary ammonium compounds
DE602004004221T2 (de) * 2003-09-19 2007-05-03 Nissan Motor Co., Ltd., Yokohama Regenerationssteuerung eines Filters
CN1218967C (zh) * 2003-11-25 2005-09-14 武汉大学 季铵化壳聚糖树脂和壳聚糖支载的硼氢阴离子还原剂及其制法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1934263A1 (en) 2008-06-25
KR101424239B1 (ko) 2014-07-28
NO20081879L (no) 2008-06-02
HK1120059A1 (en) 2009-03-20
ES2423680T3 (es) 2013-09-23
CA2622426A1 (en) 2007-03-29
IL190212A0 (en) 2008-11-03
AU2006293864B2 (en) 2011-09-15
JP5202318B2 (ja) 2013-06-05
EP1934263A4 (en) 2011-11-02
CN101291957B (zh) 2011-11-02
BRPI0616086A2 (pt) 2011-06-07
IL190212A (en) 2012-10-31
DK1934263T3 (da) 2013-07-08
CA2622426C (en) 2014-11-18
CN101291957A (zh) 2008-10-22
US20090118480A1 (en) 2009-05-07
EP1934263B1 (en) 2013-05-29
US7838643B2 (en) 2010-11-23
FI20055503A0 (fi) 2005-09-20
AU2006293864A1 (en) 2007-03-29
WO2007034032A1 (en) 2007-03-29
JP2009509021A (ja) 2009-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101424239B1 (ko) 신규한 4차 폴리머
Greenwald et al. Camptothecin-20-PEG ester transport forms: the effect of spacer groups on antitumor activity
Hu et al. Preparation and characterization of poly (ethylene glycol)-g-chitosan with water-and organosolubility
KR20110082609A (ko) Ｄｔｐａ가 가교된 히알루론산 유도체의 제조 방법 및 상기 유도체의 변형 방법
Wu et al. Preparation of N, N, N-trimethyl chitosan via a novel approach using dimethyl carbonate
KR20180121492A (ko) 아미드 결합의 절단 방법
Makuška et al. Regioselective grafting of poly (ethylene glycol) onto chitosan through C-6 position of glucosamine units
Vasnev et al. Synthesis and properties of acylated chitin and chitosan derivatives
CN109867733A (zh) 一类阿魏酸修饰的环糊精衍生物及其制备方法
US5614616A (en) Process for the production of polysaccharides
Zhang et al. Efficient synthesis of secondary amines by reductive amination of curdlan Staudinger ylides
CN108863885A (zh) 一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布及其制备方法
Chen et al. Synthesis and characterization of water-soluble chitosan grafted with hydrophilic aliphatic polyester
Gao et al. Synthesis and characterization of novel multifunctional host compounds. 4. Cyclodextrin derivatives bearing chromophores
Liu et al. Synthesis and characterization of an amphiphilic chitosan bearing octyl and methoxy polyethylene
US11021547B2 (en) Method of synthesising 6-deoxy-6-amino-β-D-glucopyranoside-containing polymers and their precursors
MX2008003605A (en) Novel quaternary polymers
JPH04227702A (ja) アルケニルメチルヒドロキシプロピルセルロースエーテルおよびそれらの製造方法
Easton et al. A versatile synthesis of linked cyclodextrins
CN102351963A (zh) 一种半乳糖化脂肪酰壳聚糖的制备方法
KR101331912B1 (ko) Ｏ-벤조일 키토산 유도체 및 이의 제조방법
EP3464386A1 (en) Method for cleaving amide bonds
CN111533778A (zh) 一种抗体偶联药物连接子的工业化生产方法
Fricke et al. Synthesis of chitosan surfactants
Wu et al. A new route for the synthesis of 1-amino-3, 6, 9, 12-tetraoxapentadecan-15-oic acid

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170627

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee