KR20080067687A - 폴리양이온-폴리음이온 착물, 조성물, 및 이의 사용방법 - Google Patents

폴리양이온-폴리음이온 착물, 조성물, 및 이의 사용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 일 양태는 특정 질환을 지닌 환자를 치료하기 위한 폴리머 전해질 분자를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 양태들은 치료시에 특정의 폴리머 전해질 조성물의 사용에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 폴리머 전해질 조성물은 예를 들어 세포 성장을 늦추거나 정지시키거나, 세포를 (예를 들어, 괴저 또는 아포프토 경로에 의해) 사멸시키거나, 섬유증을 활성화시키거나, 이의 조합을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 폴리머 전해질의 특정 독성(예를 들어, 세포독성) 성질은 치료학적 목적을 위하여 이용된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 피검체의 다른 영역에서 요망되지 않는 독성을 최소화하면서 피검체내에 미리 결정된 영역에 대해 폴리머 전해질 독성을 타겟화하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 본 발명은 폴리머 전해질 조성물을 사용하여 폐용적 감소 치료에 관한 것이다.

Description

폴리양이온-폴리음이온 착물, 조성물, 및 이의 사용방법 {POLYCATION-POLYANION COMPLEXES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF}
관련된 출원
본 출원은 미합중국 가특허출원 일련번호 60/732,987(2005년 11월 2일에 출원)의 우선권의 이익을 청구하며, 이는 전문이 참고문헌으로 본원에 통합된다.
폐기종(emphysema)은 1백 5십만명 내지 2백만명의 미국인, 및 전세계적으로 이의 3배 내지 4배의 환자에게 영향을 미치는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 일반적인 형태이다[American Thoracic Society Consensus Committee “Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease,” Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1995, 152, 78-83; and Pauwels, R., et al. “Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease,” Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001, 163, 1256-1271]. 이는 흡입된 독성물에 대한 반응으로 염증성 세포로부터 효소의 방출로 인한 세소 기도 및 폐 유연조직의 파괴에 의해 특징된다[Stockley, R. “Neutrophils and protease/antiprotease imbalance,” Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1999, 160, S49-S52.]. 비록 이러한 염증 과정이 대개 흡연에 의해 개시되지 만, 폐기종이 발달 단계에 도달하자마자, 계속된 흡연의 부재하에서도 꾸준한 방식으로 진행되는 경향이 있다[Rutgers, S.R., et al. “Ongoing airway inflammation inpatients with COPD who do not currently smoke,” Thorax 2000, 55, 12-18].
폐기종에서 조직 손상을 형성시키는데 원인이 되는 효소의 부류는 프로테아제로서 알려져 있다. 이러한 효소는 신체내에서 염증성 세포에 의해 합성되며, 방출되는 경우, 이들은 폐에 기계적 보존성 및 신축성을 제공하는 콜라겐 및 엘라스틴 섬유를 퇴화시키도록 작용한다[Jeffery, P. “Structural and inflammatory changes in COPD: a comparison with asthma,” Thorax 1998, 53, 129-136]. 이러한 효소의 작용으로부터 초래되는 구조적 변경은 비가역적이고, 점증적이며, 실질적으로 환자에게 호흡 예비량을 제한시키고 기능적 용량을 감소시키는 폐 기능의 손실과 관련된다[Spencer, S. et al. “Health status deterioration inpatients with chronic obstructive pulmonary disease,” Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001, 163, 122-128; and Moy, M.L., et al. “Health-related quality of life improves following pulmonary rehabilitation and lung volume reduction surgery,” Chest 1999, 115, 383-389].
효과적인 의학적 치료가 존재하는 천식 및 만성 기관지염과 같은 COPD의 다른 통상적인 형태와는 대비하여, 통상적인 의학적 치료는 폐기종을 지닌 환자에서 제한된 유용성을 갖는다. 폐기종, 천식 및 만성 기관지염 각각이 만성 기도 폐색을 야기시키고, 운동 능력을 제한하고, 짧은 호흡을 야기시키지만, 천식 및 만성 기관지염에서 비정상의 사이트 및 특성은 폐기종의 것과는 기본적으로 상이하다. 천식 및 만성 기관지염에서, 기도 제한은 평활근 수축 및 점액 과분비로 인해 기도를 좁게 하므로써 야기된다. 기도 평활근의 긴장을 완화시키고 축적된 분비를 늦추는 약물은 호흡 기능을 개선시키고 증상을 완화시키는데 효과적이다. 이러한 방식으로작용하는 제제는 베타-작용제 및 항콜린 흡입제, 구강 테오필린 제조물, 루코트리엔 길항제, 스테로이드 및 무코다당류 가수분해의 약물을 포함한다.
반대로, 폐기종의 기도 제한은 주로 기도 좁힘 또는 폐색으로 인한 것이 아니라 조직 파괴의 결과로서 신축성 반동 압력의 손실에 의한 것이다. 반동 압력의 손실은 전부 내쉬는 능력을 손상시키고 과팽창 및 가스 포집을 초래한다. 기관지 확장제, 항염증제 및 무코다당류 가수분해제가 폐기종을 지닌 환자에게 종종 처방되지만, 이들이 기도 질환에 의해 야기되는 폐색에 대해 주로 의도되기 때문에 이들은 대개 제한된 유용성을 갖는다. 이들이 폐기종에서 본래 기도 제한의 원인이 되는 신축성 반동의 손실을 나타내지 않는다[Barnes, P. “Chronic Obstructive Pulmonary Disease,” N. Engl. J. Med. 2000, 343(4), 269-280].
발달된 폐기종을 위한 약리학적 치료가 만족스럽지는 않지만, 폐기종의 비-의학적 치료는 최근에 알려졌으며, 이는 임상적 효능을 나타내었다. 이러한 치료는 폐용적 감소 수술(LVRS)이다[Flaherty, K.R. and F J. Martinez “Lung volume reduction surgery for emphysema,” Clin. Chest Med. 2000, 21(4), 819-48].
LVRS는 본래 닥터 오토 브란티간(Dr. Otto Brantigan)에 의해 1950년대 후반에 폐기종의 수술적 요법으로서 제안되었다. 이러한 개념은 폐기종에서 폐가 단단한 흉강에 대해 "너무 크며" 폐 조직의 절제술이 폐 크기를 감소시켜 흉부내에서 이를 고정시키고 보다 양호하게 작용하기 때문에 가장 양호한 치료방법을 나타내는 임상적 관찰로부터 비롯된 것이다. LVRS로의 초기 실험은 많은 환자가 수술로부터 증상적으로 및 기능적으로 유익함을 증명하였다. 불행하게도, 16% 수술사망률을 갖는, 개선의 객관적 결과 측정을 제공하기 위한 실패로 LVRS는 초기에 포기하게 되었다.
LVRS는 닥터 조엘 쿠퍼(Dr. Joel Cooper)의 노력을 통해 1994년에 일반적인 임상적 적용에 대해 허용되었으며, 이는 폐기종 환자에 대한 더욱 엄격한 수술전 평가 기준 및 최신의 수술후 관리 계획을 적용하였다[Cooper, J.D., et al. “Bilateral pneumonectomy for chornic obstructive pulmonary disease,” J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995, 109, 106-119]. 쿠퍼는 LVRS를 수행한 발달된 폐기종을 지닌 20명의 환자 지원자에서 폐 기능 및 운동 능력의 현저한 개선을 보고하였다. 90 일 이후 사망한 자는 없었으며, 생리학적 및 기능적 개선은 의학적 치료만으로 달성되는 것 보다 현저하게 양호하였다.
덜 현저한 유익이 대부분의 다른 센타에 의해 보고되었지만, LVRS는 그럼에도 불구하고 호흡 기능 및 운동 능력을 개선시키고, 호흡곤란의 무능화 증상을 경감시키고, 발달된 폐기종을 지닌 환자의 삶을 질을 개선시키는데 효과적인 것으로 증명되었다[Gelb, A.F., et al. “Mechanism of short-term improvement in lung function after emphysema resection,” Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 154, 945-51; Gelb, A.F., et al. “Serial lung function and elastic recoil 2 years after lung volume reduction surgery for emphysema,” Chest 1998, 113(6), 1497-506; Criner, G. and G.E. D'Alonzo, Jr., “Lung volume reduction surgery: finding its role in the treatment of patients with severe COPD,” J. Am. Osteopath. Assoc. 1998, 98(7), 371; Brenner, M., et al. “Lung volume reduction surgery for emphysema,” Chest 1996, 110(1), 205-18; and Ingenito, E.P., et al. “Relationship between preoperative inspiratory lung resistance and the outcome of lung-volume-reduction surgery for emphysema,” N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1181-1185]. 용적 감소의 이익은 수많은 지원자 연구, 여러번의 최근-완료된 작은 무작위적 임상적 시도, 및 국립 폐기종 치료 심리(NETT)에서 확인되었다[Goodnight-White, S., et al. “Prospective randomized controlled trial comparing bilateral volume reduction surgery to medical therapy alone inpatients with severe emphysema,” Chest 2000, 118(Suppl 4), 1028; Geddes, D., et al. “L-effects of lung volume reduction surgery inpatients with emphysema,” N. Eng. J. Med. 2000, 343, 239-245; Pompeo, E., et al. “Reduction pneumoplasty versus respiratory rehabilitation in severe emphysema: a randomized study,” Ann. Thorac. Surg. 2000, 2000(70), 948-954; and Fishman, A., et al. “A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema,” N. Eng. J. Med. 2003, 348(21): 2059-73]. 평균적으로, 환자의 75 내지 80%는 LVRS에 대해 유익한 임상적 반응을 경험하였다(일반적으로 3개월 이후에 FEV에서 12% 이상 개선으로서 규정됨). 최대 반응은 일반적으로 수술 후 3 내지 6개월에 나타나며, 이러한 개선은 수년 동안 지속된다[Cooper, J.D. and S.S. Lefrak “Lung-reduction surgery: 5 years on,” Lancet 1999, 353(Suppl 1), 26-27; and Gelb, A.F., et al. “Lung function 4 years after lung volume reduction surgery for emphysema,” Chest 1999, 116(6), 1608-15]. NETT로부터의 결과는 폐기종을 지닌 환자의 서브세트에서 상세하게는 상엽 질환 및 감소된 운동 능력 및 29개월 사망률이 감소되는 것으로 나타났다.
총괄적으로, 이러한 데이타는 LVRS가 많은 환자에게서 삶을 질 및 운동 능력을 개선시키고 발달된 폐기종을 지닌 환자의 사망률을 보다 작은 비율로 감소시킴을 지시한다. 불행하게도, NETT는 또한 삶의 질을 가중한 수명(Quality Adjusted Life Year) 결과측면에서 고려하는 경우 매우 고가인 것으로 나타났으며, LVRS가 5 내지 6%의 90일 사망률과 관련됨을 확인하였다[Chatila, W., S. Furukawa, and G.J. Criner, “Acute respiratory failure after lung volume reduction surgery,” Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 162, 1292-6; Cordova, F.C. and G.J. Criner, “Surgery for chronic obstructive pulmonary disease: the place for lung volume reduction and transplantation,” Curr. Opin. Pulm. Med. 2001, 7(2), 93-104; Swanson, S.J., et al. “No-cut thoracoscopic lung placation: a new technique for lung volume reduction surgery,” J. Am. Coll. Surg. 1997, 185(1), 25-32; Sema, D.L., et al. “Survival after unilateral versus bilateral lung volume reduction surgery for emphysema,” J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999, 118(6), 1101-9; and Fishman, A., et al. “A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema,” N. Engl. J. Med. 2003, 348(21), 2059-73]. 또한, LVRS 후 사망률은 통상적이며(40 내지 50%), 지연된 수술후 공기 누출, 호흡 실패, 폐렴, 심장 부정맥, 및 위장 합병증의 높은 발병률을 포함한다. 동일한 생리학적 효과를 생산할 수 있는 보다 낮은 침습적 및 보다 값싼 대체물이 요망된다.
폐용적 감소를 달성하기 위한 하이드로겔-계열 시스템이 개발되고 시험되었으며, 이의 유효성은 실험적 폐기종을 지닌 양과 건강한 양 모두에서 확인되었다[Ingenito, E.P., et al. “Bronchoscopic Lung Volume Reduction Using Tissue Engineering Principles,” Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167, 771-778]. 이러한 시스템은 기관지경을 사용하여 이중관 카테터를 통해 폐로 전달될 수 있는 빠르게 중합하는 피브린-계열 하이드로겔을 사용한다. 피브린-계열 시스템은 효과적으로 부속 통풍를 차단하고, 계면활성 기능을 억제하여 허탈을 촉진시키고, 4 내지 6주 시간에 걸쳐 치료하여 리모델링 공정을 개시한다. 치료는 동일하고 효과적인 폐용적 감소를 초래한다. 이러한 연구는 용적 감소 치료를 달성하기 위해 폐에 피브린-계열 하이드로겔의 사용에 관한 안정성 및 유효성을 확인하였다.
폐용적 감소를 달성할 수 있는 메카니즘인 경화요법은 특정 신체 루멘(예를 들어, 혈관 또는 나팔관)으로 화학적 자극제(경화제)를 주사하여 염증, 연결 조직의 증식(즉, 섬유증), 및 루멘의 실질적 소멸을 형성한다. 통상적인 경화제는 붕해제, 삼투압 제제, 및 화학적 자극제를 포함한다. 붕해제, 예를 들어 나트륨 테트라데실 술페이트(소트라데콜), 폴리도칸올(아에톡시스크레롤), 나트륨 모르후레 이트(스클레로메이트), 에탄올아민 올레이트(에타몰린)는 정맥 세포막을 분열시킨다. 삼투압 제제, 예를 들어 고장 나트륨 클로라이드 용액 및 덱스트로즈(스클레로덱스)를 지닌 나트륨 클로라이트 용액은 물 균형을 이동시키므로써 세포를 손상시킨다. 화학적 자극제, 예를 들어 크롬화된 글리세린(스클레르모), 퍼옥시드 및 폴리요오드화된 요오딘은 세포벽을 손상시킨다. 더욱이, 탈크는 또한 경화제로서 폐(예를 들어, 흉막유착술)에서 사용될 수 있다. 에탄올 및 아세트산은 혈관에서 경화제로서 사용된다. 그러나, 당해 분야에는 효과적이고 국소화된 경화요법 조성물 및 방법이 여전히 필요하다. 이러한 조성물 및 방법은 본원에 기술되어 있다.
발명의 개요
본 발명의 특정 양태들은 치료에서 특정 폴리머 전해질 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 폴리머 전해질 조성물은 예를 들어 세포 성장을 늦추거나 정지시키거나, 세포를 (예를 들어 괴저성 또는 아포프토성 경로에 의해) 사멸시키거나, 섬유증을 촉진시키거나, 이들의 조합을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 폴리머 전해질의 특정 독성(예를 들어, 세포독성) 성질은 치료 목적을 위해 이용된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 피검체내 미리 결정된 영역에 폴리머 전해질 독성을 타겟화하는데 사용된다.
본 발명에 따르면, 피검체는 포유동물일 수 있다. 예를 들어, 피검체는 인간, 애완동물, 가축, 농장 동물일 수 있다. 특정 구체예에서, 피검체는 개, 고양이, 말, 양, 염소, 영장류, 소, 돼지, 래트, 마우스, 또는 기타 동물일 수 있다.
치료될 수 있는 질환은 비정상적 세포 성장 및/또는 증식이 요망되지 않는 임의의 병태일 수 있다. 치료법은 질환에 걸린 세포 또는 조직의 추가 성장 또는 증식을 억제하거나 사멸시킴을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 치료될 수 있는 질환은 섬유증(예를 들어, 스캐링)이 유용한 임의의 병태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비정상적 조직의 기계적 성질과 관련된 특정 병태(예를 들어, 폐기종)는 스캐링(scarring)을 촉진시키므로써 치료될 수 있다. 마지막으로, 스캐링은 또한 상처 치료, 조직-조직 결합, 및/또는 조직-임플란트 결합에 도움이 되는 조건하에서 치료적일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 폴리양이온은 양이온의 독성(예를 들어, 세포독성) 성질을 감소시키면서 세포 성장을 억제하고, 세포를 사멸시키고/거나 섬유형성을 촉진시키기에 충분한 활성을 유지하는 하나 이상의 추가적인 화합물과 조합하여 제공될 수 있다. 특정 구체예에서, 폴리양이온은 폴리양이온의 전하를 상쇄시키는 반대이온(예를 들어, 폴리음이온)과 복합체를 형성할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 감소된 전체 포지티브 전하를 갖는 폴리양이온 착물은 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 폴리양이온은 피검체에 투여될 때 이의 일반적인 독성 부작용을 감소시키기 위해 겔(예를 들어, 하이드로겔) 또는 다른 고정화 제조물(크림, 매트릭스 등)에 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 고정화 제조물은 치료학적 폴리양이온의 지연 방출을 위하여 제공한다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 추가적인 화합물(예를 들어, 치료학적 화합물(들), 안정화 화합물(들), 항생제(들), 성장인자(들), 등), 완충액, 염, 계면활성제, 항-계면활성제, 지질, 부형제, 및/또는 다른 적절한 화합물을 포함할 수 있는 것으로 인식된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 멸균될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 제형은 폴리양이온에서 포지티브 전하의 수를 감소시키면서(특정 독성 성질의 강도를 감소시키면서) 과도한 독성의 부작용을 나타내지 않으면서 치료에서 유용할 수 있는 특정 독성 또는 다른 성질을 유지시키는데 요구되는 포지티브 전하의 한계 수를 유지하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 폴리양이온 상의 포지티브 전하의 수는 폴리양이온과 음이온(예를 들어, 폴리음이온)의 착물화에 의해, 포지티브 전하의 수를 감소시키는 특정 염 또는 pH 조건을 사용하여, 포지티브 전하의 수를 감소시키기 위한 폴리양이온의 개질에 의해, 및/또는 폴리양이온 상의 포지티브 전하의 수를 감소시키거나 계수하기 위한 임의의 적절한 기술을 사용하여 감소될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 신체의 조직에 접촉하는 경우 하나 이상의 하기 반응을 촉진시키는데 사용될 수 있다: 경화증(조직의 경화), 섬유증(과도한 섬유질 연결조직), 상처 치유, 조직 밀봉, 국소적 미세혈관 혈전증(혈병), 세포 괴저 또는 아포프토시스(세포 사멸), 종양 재발, 세포 용해, 또는 이들의 임의의 조합.
본 발명의 다른 장점 및 신규한 특징은 본 발명의 다양한 비제한적인 구체예의 하기 상세한 설명으로부터 자명하게 될 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 폴리라이신 및 콘드로이틴 술페이트로의 생체내 피브린-겔 실험의 결과를 표로 나타낸 것이다. "*"는 전신계 헤파린이 투여됨을 표시한 것이다(군 7 참조).
도 2는 폐기종의 치료를 위해 국소적 조직 손상 및 폐 용적 감소를 형성시키기 위해 피브린 하이드로겔에 전달된 폴리라이신/콘드로이틴 술페이트 침전물을 수용한 환자의 베이스라인[A] 및 치료후 6주[B]에서의 두정 CT 이미지를 나타낸 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 특정 양태는 특정 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 특정 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 하나 이상의 폴리양이온(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10)을 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 일부 경우에서, 질환은 신체의 타겟화된 영역 내에서 특정 반응(예를 들어, 경화증 및 섬유증)을 유발시키기 위해 폴리양이온을 포함하는 조성물을 투여하므로써 치료될 수 있다. 폴리양이온의 조성물은 요망되는 특정 반응에 따라 변경될 수 있다. 특정 구체예에서, 신체내의 국소적 영역에 폴리양이온성 조성물을 투여하는 것이 요망될 수 있다. 따라서, 폴리양이온성 조성물은 치료제의 국소적 전달을 유도하기 위해 특정 형태(예를 들어, 겔)로 투여될 수 있다.
일부 폴리양이온은 특정 농도에서 세포에 독성적일 수 있으며, 이는 신체에서 스캐링(scarring), 섬유증 및 다른 통상적으로 요망되지 않는 생리학적 반응을 초래한다. 그러나 이러한 폴리양이온이 신체의 특정 질환을 갖는 영역에 조절가능하고 국소적으로 투여되는 경우, 폴리양이온에 의해 유발된 생리학적 반응은 치료학적으로 유익할 수 있다. 예를 들어, 폴리라이신은 환자에게 투여될 때 스캐링 및 일반적인 독성(예를 들어, 신장 독성)을 야기시킬 수 있다. 그러나, 본 발명의 특정 양태에 따르면, 특정 병태를 지닌 환자는 질환을 갖는 영역에 스캐링과 같은 손상을 야기시키므로써 치료될 수 있으며, 하기에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이 폴리양이온(들)은 유익할 수 있고 증상의 반전을 야기시킬 수 있다. 스캐링은 폴리양이온을 포함하는 조성물을 투여하므로써 신체의 특정 질환을 갖는 영역에서 유발될 수 있다. 조성물은 바람직하게는 신체의 다른 질환을 갖지 않는 영역에 대한 악영향을 방지하기 위하여 국소적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 폴리양이온은 독성을 감소시키면서 본원에 기술된 유익한 치료학적 효과를 유지하기 위해 폴리음이온과 착물화된다.
본 발명의 일 양태는 신체의 특정 질환을 갖는 영역에 대해 독성을 나타낼 수 있지만 비독성적인 치료학적 착물로 제공되어 질환을 갖는 영역에 치료학적 효과를 초래할 수 있는 양의 폴리양이온을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 착물화된 폴리양이온은 전체 포지티브 전하를 유지한다. 그러나, 전체 포지티브 전하는 비-착물화된 폴리양이온의 전체 포지티브 전하 보다 낮다.
본 발명의 일 양태는 신체의 특정 질환을 갖는 영역에 대해 독성을 나타낼 수 있지만 비독성적인 양의 폴리양이온을 방출하는 형태로 제공되어 질환을 갖는 영역에 치료학적 효과를 초래할 수 있는 양의 폴리양이온을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 포유동물 신체내에 특정 반응을 유발시키기 위한 폴리양이온을 포함하는 조성물의 치료학적 용도에 관한 것이다. 이러한 반응은 하기에 보다 상세히 기술된 바와 같이, 스캐링, 섬유증, 상처 치유, 조직 밀봉, 국소적 미세혈관 혈전증, 세포 괴저 등을 유발할 수 있다.
본 발명은 또한 폴리양이온을 포함하는 조성물을 사용한 특정 의학적 병태의 치료에 관한 것이다. 일 양태에서, 폴리양이온성 조성물은 폐의 질환을 갖는 영역의 국소화된 섬유증을 촉진시키므로써 폐기종(만성 폐쇄성 폐질환(COPD))을 치료하는데 사용된다. 몇몇 경우에서, 국소화된 섬유증은 폐용적 감소(LVR)를 달성하기 위한 수단이다.
일 구체예에서, 폴리양이온성 조성물은 폐의 타겟화된 질환을 갖는 영역에 적절한 형태(예를 들어, 겔, 용액, 또는 현탁액)로 투여된다. 폴리양이온성 조성물은 일부 경우에서 세포-분열 조성물로서 작용할 수 있다. 특정 일 구체예에서, 폴리양이온은 겔로부터 질환을 갖는 영역의 상피세포를 손상시키기 위한 유효량으로 조절가능하게 방출된다. 폐의 타겟화된 영역의 상피성 장벽을 전부 또는 일부 제거하는 것은 폐용적 감소(예를 들어, BLVR)의 효능을 개선시키기 위한 것으로 나타났다. 호흡 기능이 폐의 일부를 손상시키거나 제거하므로써 개선될 수 있다고 반직관적으로 볼 수 있는 한, 과팽창된 조직(이종의 폐기종을 환자에게서 나타내는 바와 같이)의 절개는 보다 정상인 폐의 인접한 영역을 팽창시킬 수 있다. 반대로, 이러한 팽창은 개선된 반동 및 가스 교환을 위해 허용된다. 심지어 이종의 폐기종을 지닌 환자는 LVR로부터 유익한데, 이는 비정상 폐의 절제는 폐용적의 전체적인 감소, 신축성 반동 압력의 증가, 및 정상 쪽으로의 정적 유순도 곡선의 이동을 초래하기 때문이다[Hoppin, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1997, 155, 520-525].
본 발명의 양태에 따르면, 하기에서 논의된 폴리-L-라이신(PLL), 폴리-L-아르기닌, 폴리-오르니틴, 폴리-에틸아민 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 폴리양이온이 사용될 수 있다. 다양한 농도로 사용될 수 있다(예를 들어 0.1% 내지 5.0%, 또는 약 0.5%, 또는 약 1%, 또는 약 2%). 또한 폴리양이온의 효능에 따라 보다 높거나 낮은 농도로 사용될 수 있다. 상이한 폴리양이온은 상이한 효능을 갖을 수 있는 것으로 인식될 것이다. 본 발명의 폴리양이온 조성물은 본원에 기술된 다른 치료학적 적용을 위해 사용될 수 있다.
정의
편의를 위하여, 본 발명의 추가 설명 전에, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용된 특정 용어를 하기에 모았다. 이러한 정의들은 설명의 상기 측면에서 및 당업자에게 의해 이해되는 것으로 읽혀질 것이다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 부정관사 ("a" 및 "an")는 명확하게 반대로 지시되지 않는 한, "하나 이상"을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 구 "및/또는"은 등위 접속되는 성분들, 즉 일부 경우에 접속적으로 존재하고 다른 경우에서 이접적으로 존재하는 성분들 "각각 또는 모두"를 의미하는 것으로 이해될 것이다. "및/또는"과 함께 기술된 다중 성분들은 동일한 방식 즉 "하나 이상의" 등위 접속되는 성분들로 이루어질 것이다. 다른 성분들은 상세하게 식별된 이러한 성분들과 관련되든 관련되지 않든지 간에 다른 성분들은 "및/또는" 절에 의해 상세하게 식별된 성분들 이외에 임의적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"가 같은 개방형 언어와 결합하여 사용되는 경우 "A 및/또는 B"는 일 구체예에서 A 단독(임의적으로 B 이외의 성분을 포함); 다른 구체예에서 B 단독(임의적으로 A 이외의 성분을 포함); 또다른 구체예에서 A 및 B 모두(임의적으로 다른 성분들을 포함) 등을 칭할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 "또는"은 상기에서 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 리스트에서 항목들을 분리하는 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것, 즉 하나 이상, 또는 하나를 초과하는 수 또는 리스트의 성분들 및 임의적으로 추가적으로 기술되지 않은 항목을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 이러한 용어들은 단지 "단지 하나의" 또는 "정확하게는 하나의", 또는 또는 청구항에서 을 사용하는 경우, "구성하는"와 같이 반대로 명확하게 지시되는 용어만이 다수 또는 리스트의 성분들 중 정확하게 하나의 성분을 포함하는 것으로 칭할 것이다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 단지 "각각", "하나의" "단지 하나의" 또는 "정확하게 하나의"와 같은 배타적인 용어를 앞에 두는 경우, 배타적 대체물(즉, "하나 또는 다른 하나, 그러나 둘 모두는 아님)을 지시하는 것으로서 해석될 것이다. 청구범위에서 사용되는 경우 "필수적으로 포함하는(consisting essentially of)"은 특허법 분야에서 사용되는 이의 일반적인 의미를 가질 것이다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 하나 이상의 성분들의 기술과 관련한 구 "하나 이상"은 성분들의 리스트에서 임의의 하나 이상의 리스트로부터 선택되지만 필수적으로 성분들의 리스트내에 상세하게 기술된 각각 및 모든 성분들 중 하나 이상을 포함하지 않고 성분들의 리스트 중 성분들의 임의의 조합을 배제하지 않는 하나 이상의 성분들을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 정의는 또한 성분들이 상세하게 식별된 이러한 성분들과 관련되거나 관련되지 않든 간에 구 "하나 이상"이 칭하는 성분들의 리스트내에서 상세하게 식별된 성분들 이외에 임의적으로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "하나 이상의 A 및 B"(또는, 동일하게는 "하나 이상의 A 또는 B", 또는 동일하게는 "하나 이상의 A 및/또는 B")는 일 구체예에서, B가 존재하지 않으면서 임의적으로 하나 초과를 포함하는 하나 이상의 A(및 임의적으로 B 이외의 성분을 포함)를 칭할 수 있으며; 다른 구체예에서, A가 존재하지 않으면서 임의적으로 하나 초과를 포함하는 하나 이상의 B(및 임의적으로 A 이외의 성분을 포함)를 칭할 수 있으며; 또다른 구체예에서, 임의적으로 하나 초과를 포함하는 하나 이상의 A, 및 임의적으로 하나 초과를 포함하는 하나 이상의 B(및 임의적으로 다른 성분들을 포함) 등을 칭할 수 있다.
명확하게 반대로 지시하지 않는 한, 하나 초과의 단계 또는 작동(act)을 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서 방법 중 단계들 또는 작동들의 순서는 필수적으로 방법 중 단계 또는 작동이 열거되는 순서로 제한되지 않는다.
청구범위 및 상기 명세서에서, "포함하는(comprising)," "포함하는(including)," "수반하는," "갖는," "함유하는," "포함하는(involving)," "보유하는," "을 포함하는(composed of)" 등과 같은 모든 연결구는 개방형으로 이해될 수 있으며, 즉 이로 제한되지 않고 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 단지 연결구 "으로 이루어진" 및 "필수적으로 포함하는"은 특허심사과정의 미국특허청 매뉴얼, 섹션 2111.03에 기술된 바와 같이 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 연결구일 것이다.
용어 "아미노산"은 천연 화합물 또는 합성 화합물 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이는 아미노산 유사체 및 유도체를 포함하는, 아미노 작용성 및 산 작용성 모두를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명에서 고려되는 아미노산은 단백질에서 발견되는 천연발생 아미노산, 또는 이러한 아미노산의 천연발생 동화 또는 이화작용 산물이며, 이는 아미노 및 칼복실기를 함유한다.
천연발생 아미노산은 하기 기술에 따라, 아미노산의 종명에 상응하는 통상적인 3-문자 및/또는 1-문자 약어에 의해 전반적으로 식별된다: 알라닌 (Ala), 아르기닌 (Arg), 아스파라긴 (Asn), 아스파르트산 (Asp), 시스테인 (Cys), 글루탐산(Glu), 글루타민 (Gln), 글리신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소루신 (Ile), 루신 (Leu), 라이신 (Lys), 메티오닌 (Met), 페닐알라닌 (Phe), 프롤린 (Pro), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 트립토판 (Trp), 티로신 (Tyr), 및 발린 (Val). 이러한 약어는 펩티드 분야에서 인정되는 것이고, 생화학 명명법에서 IUPAC-IUB 명령에 의해 제언된 것이다.
용어 "아미노산"은 추가로 본원에서 언급된 임의의 특정 아미노산의 유사체, 유도체 및 동종체, 및 C-말단 또는 N-말단 보호된 아미노산 유도체(예를 들어, N-말단 또는 C-말단 보호기로 개지됨)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "펩티드" 또는 "폴리(아미노산)"은 펩티드 결합 또는 개질된 펩티드 결합에 의해 함께 결합된 아미노산 잔기의 서열을 칭하는 것이다. 이러한 용어들은 펩티드 유사체, 펩티드 유도체, 펩티도미메틱 및 펩티드 변형체를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "펩티드" 또는 "폴리(아미노산)"은 임의의 길이의 펩티드를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "펩티드 유사체"는 하나 이상의 비천연 발생 아미노산을 포함하는 펩티드를 칭하는 것이다. 비천연 발생 아미노산의 예로는 D-아미노산 (즉, 천연발생 형태에 대한 반대 키랄성의 아미노산), N-α-메틸 아미노산, C-α-메틸 아미노산, β-메틸 아미노산, β-알라닌 (β-Ala), 노르발린 (Nva), 노르루신(Nle), 4-아미노부티르산 (γ-Abu), 2-아미노이소부티르산 (Aib), 6-아미노헥산산 (ε-Ahx), 오르니틴 (orn), 히드록시프롤린 (Hyp), 사르코신, 시트룰린, 시스테인산, 시클로헥실알라닌, α-아미노이소부티르산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 3-아미노프로피온산, 2,3-디아미노프로피온산 (2,3-diaP), D- 또는 L-페닐글리신, D- 또는 L-2-나프틸알라닌 (2-Nal), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산(Tic), D- 또는 L-2-티에닐알라닌 (Thi), D- 또는 L-3-티에닐알라닌, D- 또는 L-1-, 2-, 3- 또는 4-피레닐알라닌, D- 또는 L-(2-피리디닐)-알라닌, D- 또는 L-(3-피리디닐)-알라닌, D- 또는 L-(2-피라지닐)-알라닌, D- 또는 L-(4-이소프로필)-페닐글리신, D-(트리플루오로메틸)-페닐글리신, D-(트리플루오로메틸)-페닐알라닌, D-p-플루오로페닐알라닌, D- 또는 L-p-비페닐알라닌, D- 또는 L-p-메톡시비페닐알라닌, 메티오닌 술폭시드 (MSO) 및 호모아르기닌 (Har)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 예로는 D- 또는 L-2-인돌(알킬)알라닌 및 D- 또는 L-알킬알라닌(여기서, 알킬은 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소-부틸, 또는 이소-펜틸임), 및 포스포노- 또는 술페이트화된 (예를 들어, -SO3H) 비-카르복실레이트 아미노산을 포함한다.
비천연 발생 아미노산의 다른 예로는 3-(2-클로로페닐)-알라닌, 3-클로로-페닐알라닌, 4-클로로-페닐알라닌, 2-플루오로-페닐알라닌, 3-플루오로-페닐알라닌, 4-플루오로-페닐알라닌, 2-브로모-페닐알라닌, 3-브로모-페닐알라닌, 4-브로모-페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 2-메틸-페닐알라닌, 3-메틸-페닐알라닌, 4-메틸-페닐알라닌, 2,4-디메틸-페닐알라닌, 2-니트로-페닐알라닌, 3-니트로-페닐알라닌, 4-니트로-페닐알라닌, 2,4-디니트로-페닐알라닌, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 1,2,3,4-테트라히드로노르하르만-3-카르복실산, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 펜타플루오로페닐알라닌, 2,4-디클로로-페닐알라닌, 3,4-디클로로-페닐알라닌, 3,4-디플루오로-페닐알라닌, 3,5-디플루오로-페닐알라닌, 2,4,5-트리플루오로-페닐알라닌, 2-트리플루오로메틸-페닐알라닌, 3-트리플루오로메틸-페닐알라닌, 4-트리플루오로메틸-페닐알라닌, 2-시아노-페니알라닌, 3-시아노-페니알라닌, 4-시아노-페니알라닌, 2-요오도-페니알라닌, 3-요오도-페니알라닌, 4-요오도-페니알라닌, 4-메톡시페닐알라닌, 2-아미노메틸-페닐알라닌, 3-아미노메틸-페닐알라닌, 4-아미노메틸-페닐알라닌, 2-카르바모일-페닐알라닌, 3-카르바모일-페닐알라닌, 4-카르바모일-페닐알라닌, m-티로신, 4-아미노-페닐알라닌, 스티릴알라닌, 2-아미노-5-페닐-펜탄산, 9-안트릴알라닌, 4-3차-부틸-페닐알라닌, 3,3-디페닐알라닌, 4,4'-디페닐알라닌, 벤조일페닐알라닌, α-메틸-페닐알라닌, α-메틸-4-플루오로-페닐알라닌, 4-티아졸릴알라닌, 3-벤조티에닐알라닌, 2-티에닐알라닌, 2-(5-브로모티에닐)-알라닌, 3-티에닐알라닌, 2-푸릴알라닌, 2-피리딜알라닌, 3-피리딜알라닌, 4-피리딜알라닌, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 알릴글리신, 2-아미노-4-브로모-4-펜텐산, 프로파르길글리신, 4-아미노시클로펜트-2-엔카르복실산, 3-아미노시클로펜탄카르복실산, 7-아미노-헵탄산, 디프로필글리신, 피페콜산, 아제티딘-3-카르복실산, 시클로프로필글리신, 시클로프로필알라닌, 2-메톡시-페닐글리신, 2-티에닐글리신, 3-티에닐글리신, α-벤질-프롤린, α-(2-플루오로-벤질)-프롤린, α-(3-플루오로-벤질)-프롤린, α-(4-플루오로-벤질)-프롤린, α-(2-클로로-벤질)-프롤린, α-(3-클로로-벤질)-프롤린, α-(4-클로로-벤질)-프롤린, α-(2-브로모-벤질)-프롤린, α-(3-브로모-벤질)-프롤린, α-(4-브로모-벤질)-프롤린, α-펜에틸-프롤린, α-(2-메틸-벤질)-프롤린, α-(3-메틸-벤질)-프롤린, α-(4-메틸-벤질)-프롤린, α-(2-니트로-벤질)-프롤린, α-(3-니트로-벤질)-프롤린, α-(4-니트로-벤질)-프롤린, α-(1-나프탈레닐메틸)-프롤린, α-(2-나프탈레닐메틸)-프롤린, α-(2,4-디클로로-벤질)-프롤린, α-(3,4-디클로로-벤질)-프롤린, α-(3,4-디플루오로-벤질)-프롤린, α-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, α-(3-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, α-(4-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, α-(2-시아노-벤질)-프롤린, α-(3-시아노-벤질)-프롤린, α-(4-시아노-벤질)-프롤린, α-(2-요오도-벤질)-프롤린, α-(3-요오도-벤질)-프롤린, α-(4-요오도-벤질)-프롤린, α-(3-페닐-알릴)-프롤린, α-(3-페닐-프로필)-프롤린, α-(4-3차-부틸-벤질)-프롤린, α-벤즈히드릴-프롤린, α-(4-비페닐메틸)-프롤린, α-(4-티아졸릴메틸)-프롤린, α-(3-벤조[b]티오페닐메틸)-프롤린, α-(2-티오페닐메틸)-프롤린, α-(5-브로모-2-티오페닐메틸)-프롤린, α-(3-티오페닐메틸)-프롤린, α-(2-푸라닐메틸)-프롤린, α-(2-피리디닐메틸)-프롤린, α-(3-피리디닐메틸)-프롤린, α-(4-피리디닐메틸)-프롤린, α-알릴-프롤린, α-프로피닐-프롤린, γ-벤질-프롤린, γ-(2-플루오로-벤질)-프롤린, γ-(3-플루오로-벤질)-프롤린, γ-(4-플루오로-벤질)-프롤린, γ-(2-클로로-벤질)-프롤린, γ-(3-클로로-벤질)-프롤린, γ-(4-클로로-벤질)-프롤린, γ-(2-브로모-벤질)-프롤린, γ-(3-브로모-벤질)-프롤린, γ-(4-브로모-벤질)-프롤린, γ-(2-메틸-벤질)-프롤린, γ-(3-메틸-벤질)-프롤린, γ-(4-메틸-벤질)-프롤린, γ-(2-니트로-벤질)-프롤린, γ-(3-니트로-벤질)-프롤린, γ-(4-니트로-벤질)-프롤린, γ-(1-나프탈레닐메틸)-프롤린, γ-(2-나프탈레닐메틸)-프롤린, γ-(2,4-디클로로-벤질)-프롤린, γ-(3,4-디클로로-벤질)-프롤린, γ-(3,4-디플루오로-벤질)-프롤린, γ-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, γ-(3-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, γ-(4-트리플루오로메틸-벤질)-프롤린, γ-(2-시아노-벤질)-프롤린, γ-(3-시아노-벤질)-프롤린, γ-(4-시아노-벤질)-프롤린, γ-(2-요오도-벤질)-프롤린, γ-(3-요오도-벤질)-프롤린, γ-(4-요오도-벤질)-프롤린, γ-(3-페닐-알릴-벤질)-프롤린, γ-(3-페닐-프로필-벤질)-프롤린, γ-(4-3차-부틸-벤질)-프롤린, γ-벤즈히드릴-프롤린, γ-(4-비페닐메틸)-프롤린, γ-(4-티아졸릴메틸)-프롤린, γ-(3-벤조티오이에닐메틸)-프롤린, γ-(2-티에닐메틸)-프롤린, γ-(3-티에닐메틸)-프롤린, γ-(2-푸라닐메틸)-프롤린, γ-(2-피리디닐메틸)-프롤린, γ-(3-피리디닐메틸)-프롤린, γ-(4-피리디닐메틸)-프롤린, γ-알릴-프롤린, γ-프로피닐-프롤린, 트랜스-4-페닐-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-니트로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-니트로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(1-나프틸)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-나프틸)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2,5-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2,3-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-시아노-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-시아노-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-시아노-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-히드록시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-히드록시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2,3-디메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3,5-디메톡시-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-피리디닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-피리디닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(6-메톡시-3-피리디닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(4-피리디닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-티에닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(3-티에닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-(2-푸라닐)-피롤리딘-3-카르복실산, 트랜스-4-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산, 4-포스포노메틸-페닐알라닌, 벤질-포스포트레오닌, (1'-아미노-2-페닐-에틸)옥시란, (1'-아미노-2-시클로헥실-에틸)옥시란, (1'-아미노-2-[3-브로모-페닐]에틸)옥시란, (1'-아미노-2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸)옥시란, (1'-아미노-2-[3,5-디플루오로-페닐]에틸)옥시란, (1'-아미노-2-[4-카르바모일-페닐]에틸)옥시란, (1'-아미노-2-[벤질옥시-에틸])옥시란, (1'-아미노-2-[4-니트로-페닐]에틸)옥시란, (1'-아미노-3-페닐-프로필)옥시란, (1'-아미노-3-페닐-프로필)옥시란, 및/또는 이들의 염 및/또는 보호기 변형체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "펩티드 유도체"는 대개 천연 발생 펩티드의 부분이 아닌 추가적인 화학적 또는 생화학적 부분을 포함하는 펩티드를 칭한다. 펩티드 유도체는 아미노-말단 및/또는 카르복시-말단 및/또는 하나 이상의 아미노산 측쇄가 적합한 화학적 치환기로 유도체화된 펩티드, 환형 펩티드, 이중 펩티드, 펩티드의 다량체, 다른 단백질 또는 담체에 융합된 펩티드, 글리코실화된 펩티드, 포스포릴화된 펩티드, 친유성 부분(예를 들어, 카프로일, 라우릴, 스테아로일 부분)에 콘주게이션된 펩티드, 및 항체 또는 다른 생물학적 리간드에 콘주게이션된 펩티드를 포함한다. 펩티드를 유도체화 하기 위해 사용될 수 있는 화학적 치환기의 예로는 알킬, 시클로알킬, 및 아릴기; 알카노일 및 아로일 기를 포함한 아실기; 에스테르; 아미드; 할로겐; 히드록실; 카르바밀 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 치환기는 또한 보호기, 예를 들어 Fmoc (플루오레닐메틸-O-CO-), 카르보벤족시 (벤질-O-CO-), 모노메톡시숙시닐, 나프틸-NH-CO-, 아세틸아미노-카프로일 및 아다만틸-NH-CO-일 수 있다. 다른 유도체는 C-말단 히드록시메틸 유도체, C-개질된 유도체 (예를 들어, C-말단 히드록시메틸 벤질 에테르) 및 알킬아미드 및 히드라지와 같은 치환된 아미드기를 포함하는 N-말단 개질된 유도체를 포함한다. 치환기는 본원에서 상세히 기술된 바와 같이 "보호기"일 수 있다.
본원에서 사용되는 "펩티도미메틱"은 펩티드에 대해 구조적으로 유사한 화합물을 칭하는 것으로, 펩티드 기능과 유사한 화학적 부분을 함유한다. 예를 들어, 펩티드가 기능적 활성을 갖는 두개의 하전된 화학적 부분을 함유하는 경우, 미메틱(mimetic)은 하전된 화학적 기능이 3차원 공간에서 유지되도록 억제된 구조 및 공간적 지향으로 두개의 하전된 화학적 부분을 배치한다. 이에 따라 용어 펩티도미메틱은 등배 전자체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 용어 "등배 전자체"는 화학적 구조의 입체적 형태가 예를 들어 유사하기 때문에 펩티드에 대해 치환될 수 있는 화학적 구조를 칭하는 것으로, 예를 들어, 구조는 펩티드에 대해 특이적인 결합 사이트에 고정된다. 펩티도미메틱의 예로는 하나 이상의 골격 개질(즉, 아미드 결합 미메틱)을 포함하는 펩티드를 포함하며, 이는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 아미드 결합 미메틱의 예로는 -CH2NH-, -CH2S-, -CH2CH2-, -CH=CH- (시스 및 트랜스), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2SO-, -CS-NH- 및 -NH-CO- (즉, 역전된 펩티드 결합)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다[참조, Spatola, Vega Data Vol. 1, Issue 3, (1983); Spatola, in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins, Weinstein, ed., Marcel Dekker, New York, p. 267 (1983); Morley, J. S., Trends Pharm. Sci. pp. 463-468 (1980); Hudson et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 14:177-185 (1979); Spatola et al., Life Sci. 38:1243-1249 (1986); Hann, J; Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 307-314 (1982); Almquist et al., J. Med Chem. 23:1392-1398 (1980); Jennings-White et al., Tetrahedron Lett. 23:2533 (1982); Szelke et al., EP 45665 (1982); Holladay et al., Tetrahedron Lett. 24:4401-4404 (1983); 및 Hruby, Life Sci. 31:189-199 (1982)].
용어 "조영제"는 물질을 모니터링하고 검출하기 위한 방법에 의해, 예를 들어 방사선 촬영 및 형광 투시법에 의해 포유동물 피검체내로 주사하는 동안 모니터링될 수 있는 물질를 칭한다. 조영제의 예로는 방사선 불투과성 물질이다. 방사선 불투과성 물질을 포함하는 조영제는 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 수용성 방사선 불투과성 물질의 예로는 메트리자미드, 이오파미돌, 이오탈라메이트 나트륨, 이오도미드 나트륨, 및 메글루민을 포함한다. 수불용성 방사선 불투과성 물질의 예로는 금속 및 금속 산화물, 예를 들어 티탄, 은, 스테인레스강, 이들의 산화물, 알루미늄 산화물, 지르코늄 산화물 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드로겔"은 때때로 물질 분산 매질인 콜로이드성 겔로서 밝혀진 수용성인 폴리머 사슬의 네트워크를 칭한다. 다시 말해서, 하이드로겔은 거대분자들 사이의 공간을 채우는 물 및 폴리머 사슬의 3차원 네트워크로 이루어진 2-성분 또는 다성분 시스템이며, 이에 따라 이들 질량의 대부분(통상적으로 약 80% 초과)은 포집된 물에 의해 기여된다. 하이드로겔은 고흡수성 천연 또는 합성 폴리머를 포함한다.
본원에서 사용되는 "탄수화물"(또는, 균등하게는, "당")은 당류(단당류, 올리고당 및 다당류) 및/또는 하나 이상의 단당류로부터 유발된, 예를 들어 카르보닐기의 환원, 하나 이상의 말단기를 카르복실산으로 산화, 수소 원자, 아미노기, 티올기, 또는 유사한 이종원자기에 의한 하나 이상의 히드록시기(들)의 치환에 의한 분자(올리고머 또는 폴리머를 포함)이다. 용어 "탄수화물"은 또한 이러한 화합물들의 유도체를 포함한다. 탄수화물의 비제한적인 예로는 알로즈 (“All”), 알트로즈 (“Alt”), 아라비노즈 (“Ara”), 에리트로즈, 에리트룰로즈, 프룩토즈 (“Fru”), 푸코사민 (“FucN”), 푸코즈 (“Fuc”), 갈락토사민 (“GalN”), 갈락토즈 (“Gal”), 글루코사민 (“GlcN”), 글루코사미니톨 (“GlcN-ol”), 글루코즈 (“Glc”), 글리세르알데히드, 2,3-디히드록시프로판알, 글리세롤 (“Gro”), 프로판-1,2,3-트리올, 글리세론 (“1,3-디히드록시아세톤”), 1,3-디히드록시프로파논, 글루코즈 (“Gul”), 이도즈 (“Ido”), 릭소즈 (“Lyx”), 만노사민 (“ManN”), 만노즈 (“Man”), 프시코즈 (“Psi”), 퀴노보즈 (“Qui”), 퀴노보사민 , 람미톨 (“Rha-ol”), 람노사민 (“RhaN”), 람노즈 (“Rha”), 리보즈 (“Rib”), 리불로즈 (“Rul”), 시알산 (“Sia” 또는 “Neu”), 소르보즈 (“Sor”), 타가토즈 (“Tag”), 탈로즈 (“Tal”), 타르타르산, 에르트라르산/트레아르산, 트레오즈, 크실로즈 (“Xyl”), 또는 크실룰로즈 (“Xul”)를 포함한다. 일부 경우에서, 탄수화물은 펜토즈(즉, 5개 탄소원자를 가짐), 또는 헥소즈(즉, 6개 탄소원자를 가짐)일 수 있으며; 특정 예에서, 탄수화물은 예를 들어 상기에 기술된 것을 포함한ㄴ 펜토즈 및/또는 헥소즈 유닛을 포함하는 올리고당일 수 있다.
"단당류"는 하나의 당류 유닛을 포함하는 탄수화물 또는 탄수화물 유도체이다. 유사하게는, "2당류," "3당류," "4당류," "5당류," 등은 각각 2, 3, 4, 5개 등의 당류 유닛을 갖는다. 본원에서 사용되는 "다당류"는 여러개의 당류 유닛을 갖는다. 일부 경우에서, 탄수화물은 하나를 초과하는 당류 사슬을 포함하는 다량체이다.
본원에서 사용되는 "알긴산"은 다양한 종의 갈조류(파에오피세아에(Phaeophyceae))로부터 수득된 천연발생 친수성 콜로이드성 다당류이다. 백색 내지 황갈색 실모양의 낟알 과립 또는 분말 형태로 이루어진다. 이는 주로 β-1,4-연결된 D-만누론산 및 α-1,4-연결된 L-글루쿠론산의 잔기로 이루어진 선형 코폴리머이다. 이러한 단량체는 종종 두개의 산 단량체의 교대 서열과 닮은 영역에 의해 분리된 호모폴리머 블록에 배열된다. 구조적 유닛의 화학식량은 176.13이다(이론치: 200은 실제 평균이다). 거대분자의 화학식량은 약 10,000 내지 약 600,000이다(통상적인 평균). "나트륨 알기네이트" 및 "칼륨 알기네이트"는 알긴산의 염이다.
본원에서 사용되는 "겔란 검"은 이소프로필 알코올로 회수에 의해 정제되고 건조되고 분쇄된 슈도모나스 엘로데아(Pseudomonas elodea)에 의한 탄수화물의 순수 배양 발효에 의해 제조된 고분자량 다당류 검이다. 고분자량 다당류는 원칙적으로 하나의 람노즈, 하나의 글루쿠론산, 및 두개이 글루코즈 유닛의 4당류 반복 단위를 포함하며, O-글리코시드-연결된 에스테르로서 아실(글리세릴 및 아세틸)기로 치환된다. 글루쿠론산은 혼합된 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 중성화된다. 이는 대개 발효 과정으로부터 초래되는 질소 함유 화합물을 소량 함유한다. 이의 화학식량은 약 500,000이다. "나트륨 겔란" 및 "칼륨 겔란"은 겔란 검의 염이다.
본원에서 사용되는 "폴리 비닐 알코올"(PVA)은 아세테이트와 같은 폴리비닐에스테르의 가수분해에 의해 합성되는 수용성 폴리머로서, 섬유의 제조를 위해 사용되는 것이다. PVA는 아세틸기의 일부 또는 모두를 히드록실기로 치환하여 초래되는 비닐 아세테이트와 같은 비닐 에스테르의 전부 또는 부분 가수분해로부터 제조된 열가소제이다. 예를 들어, -[CH2CH(OH)]nCH2CH(COOCH3)(여기서, n은 0 또는 양의 정수이다). 특정 구체예에서, 폴리비닐 알코올(PVA)은 폴리비닐 아세테이트(PAVc) 폴리머의 가수분해 후 비닐 아세테이트의 중합화에 의해 제조된 합성 수지이다. 중합도는 분자량 및 용액 중 점도를 결정한다. 가수분해도(비누화도)는 폴리비닐 알코올로의 폴리비닐 아세테이트의 전환 범위를 의미한다. 예를 들어, n(가수분해도)은 약 68.2 내지 약 99.8 몰%의 범위일 수 있으며, MW(중량평균분자량)는 약 10,000 내지 약 190,000의 범위일 수 있다.
본원에서 사용되는 "히알루론산"(HA)은 글루쿠론산 및 N-아세틸 글루코사민의 반복 이량체 유닛을 포함하는 중합체이다. 이는 매우 높은 분자량(수백만 달톤 이하)일 수 있으며, 세포외 매트릭스에서 발견된 복잡한 프로테오글리칸 응집체의 코어를 형성한다. HA는 β-1-3 및 β-1-4-글리코시드 결합에 의해 교대로로 결합된 N-아세틸 글루코사민(GlcNAc) 및 글루쿠론산(GlucUA)으로 이루어진 선형, 비분지형의 폴리음이온성 이량체 유닛을 포함한다. 이는 콘드로이틴 술페이트, 데르마틴 술페이트 및 헤파란 술페이트를 포함하는 글리코사미노글리칸 패밀리의 일원이다. 이러한 패밀리의 다른 일원과는 달리, 이는 단백질에 대한 공유 결합이 발견되지 않는다. 중성 수용액에 도입되는 경우, 수소 결합 형성은 물 분자와 인접한 카르복실 및 N-아세틸기 간에 일어난다. 이는 폴리메어 형태적 강성을 부여하며, 이는 이의 가요성을 제한한다. 수소 결합 형성은 폴리머의 독특한 수-결합 및 머무름 능력을 초래한다. 수-결합 능력은 분자의 분자량에 직접적으로 관련된다. HA 1 그램 당 6 리터 이하의 물은 결합될 수 있다. HA 용액은 특징적으로 점탄성 및 의가소성을 갖는다. 이러한 유동학은 심지어 고점성의 겔이 형성되는 폴리머의 매우 묽은 용액에서도 발견된다. 생물질로서 이의 용도에서 중요한 이러한 HA 용액의 점탄성 성질은 생물질이 HA 사슬의 농도 및 분자량에 의해 조절된다. 상이한 소스로부터의 HA의 분자량은 다분산성으로 104 내지 107 Da의 범위로 매우 변하기 쉽다. 이의 제조에 따른 세포막을 통한 HA의 분출은 억제되지 않은 폴리머 신장을 허용하고 이에 따라 매우 높은 분자량의 분자를 허용한다.
본원에서 사용되는 "콘드로이틴 술페이트"(CS)는 두개의 교대하는 단당류를 함유하는 가변성 길이의 비분지된 다당류를 칭한다: D-글루쿠론산(GlcA) 및 N-아세틸-D-갈락토사민(GalNac). 몇몇 GlcA 잔기는 L-이두론산(IdoA)로 에피머화되며; 이후 얻어진 이당류는 데르만탄 술페이트로서 칭한다. 각각의 단당류는 비술페이트되거나, 1회 술페이트화되거나, 2회 술페이트화될 수 있다. N-아세틸-갈락토사민의 4번 및 6번 위치의 대부분의 통상적인 히드록실은 술페이트화된다. 술페이트화는 특정 술포트랜스퍼라제에 의해 매개된다.
본원에서 사용되는 "헤파란 술페이트"는 탄수화물의 글리코사미노글리칸 패밀리의 일원을 칭하며, 헤파란에 대해 구조적을 매우 밀접하게 관련된다. 둘 모두는 가변적으로 술페이트화된 반복 이량체 유닛으로 이루어진다. 헤파란 술페이트 헤파린에서 분포하는 주요한 이당류 유닛은 GlcA-GlcNAc, GlcA-GlcNS, IdoA-GlcNS, IdoA(2S)-GlcNS, IdoA-GlcNS(6S), 및 IdoA(2S)-GlcNS(6S)이며; 여기서 GlcA는 β-L-글루쿠론산이며, IdoA은 α-L-이루론산이며, IdoA(2S)은 2-O-술포-α-L-이두론산이며, GlcNAc은 2-데옥시-2-아세트아미도-α-D-글루코피라노실이며, GlcNS는 2-데옥시-2-술파미도-α-D-글루코피라노실이며, GlcNS(6S)는 2-데옥시-2-술파미도-α-D-글루코피라노실-6-O-술페이트이다.
본원에서 사용되는 "펜토산 술페이트"는 연결된 크실로즈 당의 술페이트화된 사슬이다.
본원에서 사용되는 케라토술페이트로도 불리우는 "케라탄 술페이트"는 특히 각막, 연골 및 뼈에서 발견되는 임의의 수개의 술페이트화된 글리코사미노글리칸이다.
본원에서 사용되는 "무코다당류 폴리술페이트"는 중합화된 2-아세트아미도-2-데옥시-D-갈락토-D-글루쿠로노글리칸 폴리술페이트이다.
본원에서 사용되는 "카라기난"은 교대로 3-연결된-β-D-갈락토피라노즈 및 4-연결된-α-D-갈락토피라노즈 유닛으로 이루어진다. 카라기난은 소스 및 추출 조건에 따라 규칙적이지만 불명확한 구조를 갖는 약 25,000 갈락토즈 유도체의 선형 폴리머이다. 이상적인 구조는 하기에 기술되어 있다; 예를 들어 ι-카라기난과 결합된 이량체을 소량 비율로 함유하는 것으로 발견된 κ-카라기난.
κ-카라기난(카파-카라기난)은 -(1→3)-β-D-갈락토피라노즈-4-술페이트-(1→4)-3,6-언히드로-α-D-갈락토피라노즈-(1→3)-이다. κ-카라기난은 열대 해조류 카파피쿠스 알바레지이(Kappaphycus alvarezii) (또는 Eucheuma cottonii로 칭함)로부터 대부분 분리된 μ-카라기닌으로부터 알칼리 제거에 의해 제조된다. 실험적 전하/이량체는 1.0 보다는 1.03이며, 언히드로갈락토즈의 분자는 1 보다는 0.82이다.
ι-카라기난(이오타-카라기난)은 -(1→3)-β-D-갈락토피라노즈-4-술페이트-(1→4)-3,6-언히드로-α-D-갈락토피라노즈-2-술페이트-1→3)-이다. ι-카라기난은 필리핀 해조류 에유체유마 덴티쿨라툼(Eucheuma denticulatum) (또는 Spinosum라 칭함)으로부터 대부분 분리된 υ-칼라기난으로부터 알칼리 제거에 의해 제조된다. 실험적 전하/이량체는 2.0 보다는 1.49이며, 언히드로갈락토즈의 분자는 1 보다는 0.59이다. ι-카라기난 이중 나선의 3차원 구조는 반-비틀린, 평형, 3중의 오른쪽 이중 나선를 형성하는 것으로 결정되며, 이는 β-D-갈락토피라노즈-4-술페이트 유닛들 사이에 사슬간 O2-H…O-5 및 O6-H…O-2 수소 결합에 의해 안정화된다.
λ-카라기난(람다-카라기난)은 -(1→3)-β-D-갈락토피라노즈-2-술페이트-(1→4)-α-D-갈락토피라노즈-2,6-디술페이트-1→3)-이다. λ-카라기난(Gigartina pistillata 또는 Chondrus crispus로부터 주로 분리됨)은 알칼리 제거에 의해 θ-카라기난(세타-카라기난)으로 전환되지만, ι-카라기난 및 κ-카라기난의 생산을 야기시키는 것 보다 매우 느린 속도로 이루어진다. 실험적 전하/이량체는 3.0 보다는 2.09이며, 언히드로갈락토즈의 분자는 0 보다는 0.16이다.
모든 카라기난은 보다 높은 농도에서 서로의 주변으로 굽어져서 이중-나선 구역을 형성하는 고도로 가요성인 분자이다. κ- 및 ι-카라기난의 겔 형성은 K+ 또는 Ca2+ 양이온 각각의 겔-유발 및 겔-강화와 함께 가열 용액으로부터 냉각시에 나선 형성을 포함하며(Na+는 응집 공정을 수행하여 상 분리에 의한 κ-카라기난을 지닌 약한 겔을 형성하지만 Na+는 아님), 이는 단지 나선 형성에 도움이 되지 않지만, 이후 접합 구역을 형성하는 나선 사이에 연결을 응집하는데 지지한다. 가장 강력한 κ-카라기난의 겔은 Li+, Na+, Mg2+, Ca2+, 또는 Sr2+ 보다 K+로 형성된다. 1C4 3,6-언히드로-연결의 불완전한 형성은, 비브릿징된 α-연결 갈락토즈 잔기가 4C1 형태로 뒤집히는 바 나선 형성의 범위를 감소시킬 것이다.
구 "다분산성 지수"는 특정 폴리머에 대한 "수평균분자량"에 대한 "중량평균분자량"의 비율을 칭하는 것으로, 폴리머 샘플 중 개개 분자량의 분포를 반영한다.
구 "중량평균분자량"은 폴리머의 분자량의 특정 측정을 칭하는 것이다. 중량평균분자량은 하기와 같이 계산된다: 다수의 폴리머 분자의 분자량을 결정하고; 이러한 중량들의 제곱을 더하고; 이후 분자량의 총 중량으로 나누어준다.
구 "수평균분자량"은 폴리머의 분자량의 특정 측정을 칭하는 것이다. 수평균분자량은 개개 폴리머 분자의 분자량의 일반적인 평균이다. 이는 n개의 폴리머 분자의 분자량을 측정하고, 중량을 합산하고, n으로 나누어 주므로써 결정된다.
폴리양이온성 경화제
특정 구체예에서, 본 발명은 폐 조직을 손상시키는 화합물을 사용한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 경화제는 투여되는 조성물의 일부로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 경화제는 단독으로 투여될 수 있거나, 본 발명의 다른 성분들과 동시에, 전에 또는 후에 별도로 투여될 수 있다. 경화제는 스카(scar) 조직 형성, 및/또는 섬유아세포 증식, 및/또는 콜라겐 합성, 손상된 폐조직의 영역의 밀봉 촉진을 초래하기 위해 제공될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명에서 사용될 수 있는 경화제는 폴리양이온이다. 폴리양이온이 사용되는 경우, 폴리음이온이 또한 사용될 수 있으며, 폴리양이온의 세포독성은 폴리양이온의 양 및 사용되는 폴리음이온의 양을 변경하므로써 "바뀔" 수 있다. 본 발명의 폴리머 전해질은 하기에서 보다 상세하게 논의된다.
폴리머 전해질은 반복 유닛에 전해질기을 갖는 폴리머이다. 이러한 기는 수용액(예를 들어, 물)에서 해리되어 폴리머 반복 유닛의 일부 또는 모두를 하전시킨다. 이러한 전해질 해리 후에, 이의 반복 유닛이 각각 포지티브 또는 네가티브로 하전되는 경우 고분자 종은 폴리양이온 또는 폴리음이온이라 불려진다. 전해질 해리 후 포지티브 및 네가티브 전하 모두를 갖는 폴리머를 초래하는 폴리머 전해질은 양쪽성 폴리머 전해질, 또는 폴리머 양쪽성 전해질이라 불려진다. 포괄적인 용어 "폴리이온" 또는 "폴리이온성"은 전해적으로 해리된 비특정된 전하의 폴리머를 칭하는데 사용된다. 폴리머로부터 해리되는 이온은 반대이온으로서 알려져 있다.
폴리이온은 추가로 "약한" 및 "강한" 타입으로 분리될 수 있다. "강한" 폴리이온은 가장 적합한 pH 값에 대해 용액에서 이의 전하를 완전하게 유지하는 것이다. "약한" 폴리이온은 전하가 약 2 내지 약 10의 pH 범위에서 수성 매질로의 또는 이로부터의 양자 전이에 의해 실질적으로 변경될 수 있는 것이다. 따라서, 약한 폴리이온은 용액에서 전부 하전되지 않을 수 있으며, 이들의 단편적 전하는 용액 pH를 변경시키므로써 개질될 수 있다.
폴리양이온은 다수의 포지티브 전하 및 전체 포지티브 전하를 갖는 임의의 다양한 화합물일 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 폴리양이온은 폴리아미노산으로 공지되는 합성 폴리펩티드의 부류에 속할 수 있다. 합성 폴리펩티드는 라이신, 아르기닌, 또는 히스티딘과 같은 포지티브로 하전된(즉, 염기성) 아미노산 중 하나의 호모폴리머, 또는 두개 이상의 포지티브로 하전된 아미노산의 헤테로폴리머일 수 있다. 일부 구체예에서, 폴리양이온은 폴리-D-라이신, 폴리-L-라이신, 폴리-DL-라이신, 폴리아르기닌, 및 폴리히스티딘일 수 있다. 또한, 폴리머는 하나 이상의 포지티브로 하전된 비-표준 아미노산, 예를 들어 오르니틴, 5-히드록시라이신 등을 포함할 수 있다. 또한, 폴리펩티드는 다른 기, 예를 들어 폴리(γ-벤질-L-글루타메이트)로 작용화될 수 있다. 임의의 아미노산 또는 아미노산의 조합은 선형, 분지된 또는 가교된 사슬로 중합화되어 본원에 기술된 조성물 및 방법에서 유용한 성분들인 폴리양이온성 폴리펩티드를 발생시킬 수 있다. 이러한 폴리양이온성 폴리펩티드는 적어도 100개 아미노산 잔기, 적어도 200개 아미노산 잔기, 적어도 300개 아미노산 잔기, 적어도 500개 아미노산 잔기, 적어도 750개 아미노산, 적어도 1000개 아미노산, 적어도 2000개 아미노산, 적어도 3000개 아미노산, 적어도 4000개 아미노산(예를 들어, 약 20 내지 약 150 아미노산 잔기, 약 50 내지 약 150 아미노산 잔기, 또는 약 50 내지 약 100 아미노산 잔기)을 함유할 수 있다. 합성 폴리펩티드는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 화학적 합성 방법 또는 재조합 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명이 폴리양이온성 폴리머는 반복 유닛 간에 상이한 정도의 상호연결을 갖을 수 있다. 일 구체예에서, 폴리양이온성 폴리머는 반복 유닛의 연속적인 단일 사슬을 포함하는 선형 폴리머이다. 다른 구체예에서, 폴리양이온 폴리머는 반복 유닛의 주쇄 상에 연결되는 반복 유닛의 측쇄를 포함하는 분지된 중합체이다(이는 단량체에 이미 존재하는 측쇄와는 상이할 수 있다). 다른 구체예에서, 폴리양이온 폴리머는 중합 동안(즉, 단량체의 선택에 의해) 또는 중합 후에(즉, 특정 제제의 첨가에 의해) 형성된 사슬 간에 상호 연결을 포함하는 가교된 폴리머이다. 또다른 구체예에서, 폴리양이온 폴리머는 전체 폴리머가 단일 분자이거나 단일 분자일 수 있도록 사슬들 간에 수개의 상호연결을 포함하는 가교된 폴리머인 네트워크 폴리머이다.
폴리양이온성 조성물은 실질적으로 단분산성이거나 실질적으로 다분산성일 수 있다. 실질적으로 단분산성 조성물은 폴리머 분자를 포함하며, 실질적으로 이들 모두는 동일한 사슬 길이를 갖는다. 실질적으로 다분산성 조성물은 여러 사슬 길이(및 이에 따라 분자량)를 갖는 폴리머 분자를 포함한다.
폴리양이온은 광범위한 분자량을 갖을 수 있다. 폴리양이온성 조성물에서 폴리양이온의 분자량은 특정 폴리양이온성 화합물(예를 들어, 폴리펩티드), 폴리양이온의 방출 속도(예를 들어, 겔로부터), 요망되는 효능의 정도 등에 따라 변경될 수 있다. 일부 구체예에서, 폴리양이온의 분자량은 약 10 kD 초과, 약 15 kD 초과, 약 20 kD 초과, 약 25 kD 초과, 약 30 kD 초과, 약 40 kD 초과, 약 50 kD, 또는 약 60 kD 초과, 약 70 kD 초과, 약 80 kD 초과, 약 90 kD 초과, 약 100 kD 초과, 약 150 kD 초과, 약 200 kD 초과할 수 있다. 다른 구체예에서, 폴리양이온의 분자량은 10 내지 500 kD, 10 내지 250 kD, 또는 10 내지 200 kD이다. 그러나, 본 발명은 이와 관련하여 제한되지 않는 바 다른 크기가 사용될 수 있다. 분자량은 크기-배제 크로마토그래피 및/또는 다중-각 레이저광 산란 기술과 같은 방법에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
폴리양이온의 상대적 염기도는 변경될 수 있다. 일부 경우에서, 폴리양이온성 조성물은 "강한" 폴리양이온을 포함하는데, 이는 대부분의 적합한 pH 값에 대해 용액에서 이의 전하를 완전하게 유지시킨다. 다른 경우에서, 폴리양이온성 조성물은 "약한" 조성물을 포함하는데, 즉, 이의 전하는 약 2 내지 약 10의 pH에서 실질적으로 수성 매질로 양자 전이에 의해 또는 수성 매질로부터의 양자 전이에 의해 변경될 수 있다. 상이한 염기도의 폴리양이온은 본 발명의 폴리양이온성 조성물에서 사용될 수 있다. 폴리양이온은 예를 들어 2 내지 10, 6 내지 10, 또는 8 내지 10의 pKb 값을 갖을 수 있다.
폴리양이온은 조성물에서 및/또는 전달되는 경우 타겟 영역에 대해 다양한 용해도 값(다양한 수용성의 정도)을 갖을 수 있다. 폴리양이온의 용해도는 예를 들어 폴리양이온과 폴리음이온의 착물화에 의해, 용매 변경에 의해(예를 들어 용매의 이온 세기의 변경에 의해), 및 온도 변화에 의해 변경될 수 있다. 폴리양이온은 고체(예를 들어 침전물), 겔 또는 용액으로서 폴리양이온성 조성물에 존재할 수 있다.
요망되는 경우, 폴리양이온은 폴리양이온성 조성물에서 적절한 양의 제제와 조합될 수 있다. 이러한 제제는 폴리양이온의 효과 이외에 요망되는 전신계 또는 국소적 효과를 유발시킬 수 있음을 의미하는 약리학적 활성일 수 있거나, 이러한 제제는 약리학적으로 비활성일 수 있다. 일 구체예에서, 제제는 폴리양이온성 조성물에서 폴리양이온과 착물화된다. 다른 구체예에서, 제제는 조성물의 폴리양이온 또는 다른 성분에 대한 담체 제제로서 작용할 수 있다. 다른 구체예에서, 제제는 폴리양이온성 조성물로부터 타겟 영역으로 폴리양이온의 방출을 조절할 수 있다. 다른 구체예에서, 제제는 조성물의 폴리양이온 또는 다른 성분의 효능을 조절할 수 있다(예를 들어, 증가시키거나 감소시킴). 일부 경우에서, 제제는 상술된 하나 이상의 기능을 가질 수 있거나, 제제는 상이한 목적을 위한 조성물에 첨가될 수 있다.
일부 경우에서, 제제는 폴리음이온이다. 임의의 다양한 폴리음이온이 사용될 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 글리코사미노글리칸, 예를 들어 콘드로이틴 술페이트, 헤파린/헤파란 술페이트, 케라틴 술페이트, 데르마탄 술페이트 및 히알루론산, 합성 폴리펩티드, 예를 들어 폴리글루탐산 및 폴리아스파르트산, 및 램덤하게 구조화된 핵산을 포함한다. 물론, 조성물에서 제제의 양, 분자량, 분기도 등이 변경될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에 따르면, 폴리양이온은 폴리음이온과 같은 제제와 착물화될 수 있다. 폴리양이온 및 폴리음이온은 약하게 또는 강하게 착물화될 수 있다. 일부 예에서, 타겟화된 영역으로의 폴리양이온의 전달 속도, 및/또는 폴리양이온의 효능은 적절한 폴리음이온과 폴리양이온의 착물화에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, 폴리라이신은 콘드로이틴 술페이트(CS)와 착물화될 수 있으며, 조성물에서 폴리라이신의 독성은 적절한 양의 CS를 첨가하므로써 감소될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 폴리음이온은 폴리양이온 상의 포지티브 전하 중 전부가 아닌 일부(예를 들어, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 등)를 상쇄시키기에 충분한 양으로 첨가된다. 폴리양이온상의 포지티브 전하의 수와 폴리음이온 상의 네가티브 전하의 수는 결정될 수 있으며 첨가되는 각 분자의 양은 얻어진 착물이 전체 포지티브 전하를 유지시키도록 계산될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 예를 들어, 동일한 양의 폴리라이신 및 콘드로이틴 술페이트의 첨가는 전체 포지티브 전하를 갖는 착물을 초래한다(라이신 및 콘드로이틴의 분자량을 기초로 하고, 라이신 부분 당 +1의 전하 및 콘드로이틴 술페이트 부분 당 -2의 전하를 기초로 함). 일부 구체예에서, 대략 100 kD의 폴리라이신 분자가 사용된다. 사용되는 폴리양이온의 크기는 부분적으로 미리 결정된 양의 반대이온과의 착물화 후에 유지되는 폴리양이온 분자 당 전체 전하를 결정할 것이다.
일부 경우에서, 폴리양이온 및 폴리음이온은 나노입자에서 착물화될 수 있다. 일 구체예에서, 폴리양이온 및 폴리음이온은 마이셀에서 착물화되고, 이의 크기는 폴리머의 사슬 길이를 변경시키므로써 개질될 수 있다. 다른 구체예에서, 폴리양이온 및 폴리음이온은 고분자 전해질 다중층(PEM)을 형성할 수 있다. PEM은 폴리양이온 및 폴리음이온의 교대층을 포함하는 다중층 착물이다. 하나 이상의 층은 환자의 타겟화된 구역에 전달될 수 있는 치료학적으로 활성인 화합물일 수 있거나, 이를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 폴리양이온성 조성물은 다수의 중화된 이의 포지티브 전하를 갖는 폴리양이온을 포함하며, 폴리양이온은 전체 포지티브 전하를 갖는다. 예를 들어, 조성물의 평균 폴리양이온은 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-40%, 40-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95%, 또는 95-99%의 중화된 이의 포지티브 전하를 갖을 수 있다.
본 발명의 양태에서, 폴리양이온성 조성물은 다수의 상이한 투여 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 폴리양이온성 조성물은 고체, 용액, 현탁액, 폼, 또는 겔의 형태일 수 있다.
특정 양태에서, 폴리양이온성 조성물은 피검체에 투여되는 경우 국소화될 수 있는 형태로 제공될 수 있다(예를 들어, 피검체의 신체에서 투여 영역으로 실질적으로 제한됨). 그러나, 일부 구체예에서, 본 발명의 폴리양이온성 조성물은 임의의 담체 화합물 또는 매트릭스 물질이 없는(예를 들어 겔 또는 크림 등이 아님) 용액 또는 고체(예를 들어, 분말)로서 제공되고 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 양태는 신체의 특정 영역내에 폴리양이온을 국소화시키기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 일부 예에서, 국소화는 폴리양이온이 독성일 수 있는 순환계로 해로운 양의 폴리양이온의 누출을 방지할 수 있다. 국소화는 또한 특정 투여 사이트에 대한 폴리양이온의 효과(예를 들어, 경화증 및 섬유증)를 제한할 수 있다. 특정 일 양태에서, 국소화는 겔을 포함하는 폴리양이온성 조성물을 투여하므로써 달성될 수 있다. 다른 양태에서, 국소화는 폴리음이온과 같은 제 2 종과 폴리양이온을 조합하므로써 달성될 수 있다.
특정 구체예에서, 생분해성 폴리머 전해질(폴리양이온 및 폴리음이온)이 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 "생분해성 물질"은 환자에게서 분해, 붕괴, 흡수, 침식, 부식, 재흡수 및/또는 다른 분해 과정을 수행하는 물질이다. 예를 들어, 폴리머 전해질은 약 1 내지 약 12 주; 약 1 내지 약 6 주; 약 1 내지 약 4 주; 약 2 내지 약 10 주; 약 2 내지 약 5 주; 또는 약 2 내지 약 4 주에 생리학적 조건에서 퇴화될수 있다.
투여 형태
본 발명의 양태에서, 폴리양이온성 조성물은 다수의 상이한 투여 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 폴리양이온성 조성물은 고체, 용액, 현탁액, 폼, 또는 겔의 형태일 수 있다.
특정 양태에서, 폴리양이온성 조성물은 피검체에 투여될 때 국소화될 수 있는 형태로 제공될 수 있다(예를 들어, 피검체의 신체에서 투여 영역에 실질적으로 제한됨). 그러나, 일부 구체예에서, 본 발명의 폴리양이온성 조성물은 임의의 담체 화합물 또는 매트릭스 물질이 없는(예를 들어 겔 또는 크림 등이 아님) 용액 또는 고체(예를 들어, 분말)로서 제공되고 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 폴리양이온 조성물은 겔과 결합하여 제공된다. 폴리양이온은 겔 매트릭스내에 가용성일 수 있다. 일부 구체예에서, 폴리양이온은 하나 이상의 겔 매트릭스의 성분들과 상호작용할 수 있다. 겔은 생체적합성일 수 있으며, 상이한 치료학적 적용을 위한 순응성 및 신축성의 선택적 성질로 디자인될 수 있다. 일부 경우에서, 겔은 또한 생분해성이다.
다양한 상이한 겔은 본 발명에 따라 사용될 수 있으며, 이는 하이드로겔, 알기네이트 아크릴아미드, 아가로즈, 이들의 혼합물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 겔은 생물학적, 생화학적 및/또는 합성 성분들 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 겔은 단백질-계열 겔, 예를 들어, 피브린, 콜라겐, 케라틴, 젤라틴; 겔로부터 유발된 탄수화물, 예를 들어 전분, 키틴, 키토산, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 셀룰로즈, 및/또는 이들의 생물학적 양립가능한 유도체일 수 있다.
일 구체예에서, 겔은 특정 투여 사이트에서 빠르게 중합될 수 있다. 겔의 중합 속도는 겔의 화학적 구성(예를 들어, 분기도), 분자량을 변경시키므로써 조절될 수 있다. 겔은 화학적으로, 또는 빛, 열, 산소(예를 들어, 공기)에 노출, 또는 다른 방법에 의해 중합될 수 있다. 특정 구체예에서, 겔은 중합시에 단단한 물리학적 고체를 형성시킬 수 있다.
하나 이상의 대안적인 투여 형태가 또한 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다(예를 들어, 크림, 콜로이드성 제조물, 점성 제조물, 등).
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 폴리양이온의 효과가 폴리양이온(들)이 독성일 수 있는 순환계로 물질의 누출을 방지하기 위해 이들과 하나 이상의 폴리음이온을 착물화시키므로써 특정 투여 사이트에서 제한할 수 있는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 폴리양이온-폴리음이온 착물은 특정 사이트에(예를 들어 하이드로겔을 빠르게 중합시키므로써) 전달하고 이를 유지시킬 수 있는 주사가능한 시스템(예를 들어, 주사가능한 하이드로겔 시스템)으로 도입될 수 있다. 하이드로겔은 생물학적 하이드로겔 또는 합성 하이드로겔일 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명에서 사용하기에 적합한 하이드로겔은 즉, 별도의 에너지원을 필요치 않으면서 가교제의 첨가시에 가교된다. 이러한 시스템은 가교 공정의 양호한 조절을 허용하는데, 이는 겔화가 두개의 용액의 혼합이 이루어질 때까지 발생하지 않기 때문이다. 요망되는 경우, 폴리머 용액은 하이드로겔을 시각화하기 위하여 염료 또는 다른 수단을 함유할 수 있다. 가교가능한 용액은 또한 얻어진 하이드로겔에 포집되는 치료학적 화합물 또는 생활성 약물을 함유할 수 있으며, 이에 따라 하이드로겔은 약물 전달 비히클이 된다.
가교가능성 이외에 하이드로겔 시스템의 성질은 바람직하게는 나타낸 생체적합성 및 독성의 결여를 기준으로 선택될 것이다. 부가적으로, 하이드로겔 전구체 용액은 해롭거나 독성의 용매를 함유하지 않을 것이다. 바람직하게는, 하이드로겔 전구체는 완충된 등장성 염수와 같은 생리학적으로 양립가능한 용액에서 적용하기 위하여 물에 실질적으로 가용성이다. 또한, 하이드로겔은, 신체로부터 회수되지 않도록 생분해성인 것이 바라직하다. 본원에서 사용되는 생분해성은 정상적인 생리학적 상태하에서 대사작용하거나 배설되기에 충분히 작은 분자내로 하이드로겔의 예측가능한 분해를 칭한다.
본 발명의 선택된 조성물
본 발명의 일 양태는 폴리양이온 및 폴리음이온을 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서 Y에 대한 X의 비율은 약 1을 초과하며; X는 폴리양이온의 질량과 폴리양이온의 질량당 전하 비율의 곱이며; Y는 폴리음이온의 질량과 폴리음이온의 질량당 전하 비율의 곱이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온 및 폴리음이온을 필수적으로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온 및 폴리음이온으로 이루어진 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 주변 온도 또는 생리학적 온도에서 고체인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 피브린, 피브리노겐, 폴리비닐 알코올, 알기네이트 또는 겔란을 추가로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 피브리노겐을 추가로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 트롬빈, 보레이트, 보로네이트, 칼슘 또는 마그네슘을 추가로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 트롬빈을 추가로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 칼슘 클로라이드를 추가로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 피브린 및 트롬빈의 조합물; 피브리노겐 및 트롬빈의 조합물; 폴리비닐 알코올 및 보레이트의 조합물; 폴리비닐 알코올 및 보로네이트의 조합물; 알기네이트 및 칼슘의 조합물; 또는 겔란 및 마그네슘의 조합물로부터 형성된 하이드로겔을 추가로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 피브리노겐 및 트롬빈의 조합물로부터 형성된 하이드로겔을 추가로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온의 분자량은 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온의 분자량은 약 10 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온의 분자량은 약 10 kD 초과 내지 약 200 kD 미만인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온은 폴리(아미노산)인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온은 폴리(아미노산)이며; 폴리(아미노산)은 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상이 Lys, Orn, His 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 아미노산 중 5% 이하가 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온은 폴리(아미노산)이며; 폴리(아미노산)은 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X가 각 경우에 대해 독립적으로 Lys, Orn, His 또는 Arg이며; Y가 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, 또는 Cys인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온은 폴리(아미노산)이며; 폴리(아미노산)은 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)이며; X가 Lys이며; Y가 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 또는 His인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온은 폴리(Lys), 폴리(Orn), 폴리(Arg) 또는 폴리(His)인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온은 폴리(Lys)인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온은 폴리(L-Lys)인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온은 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 12 주에 퇴화하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온은 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 6 주에 퇴화하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온은 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 4 주에 퇴화하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온은 생리학적 조건하에서 약 2 내지 약 5 주에 퇴화하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온의 분자량은 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온의 분자량은 약 20 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온의 분자량은 약 20 kD 초과 내지 약 100 kD 미만인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 5개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 폴리음이온이 약 20개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 폴리음이온이 약 50개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 폴리음이온이 약 100개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 폴리음이온이 약 200개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 폴리음이온이 약 300개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 폴리음이온이 약 500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 폴리음이온이 약 750개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 폴리음이온이 약 1,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 폴리음이온이 약 1,500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 폴리음이온이 약 2,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 당류들이 셀룰로즈, 크실로즈, N-아세틸락토사민, 글루쿠론산, 만누론산, 및 굴루론산으로 이루어진 군으로부터 선택된 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 다수의 당류가 술페이트화된 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며; 다수의 당류가 카르복시메틸화된 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 헤파란 술페이트, 데르마탄 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 펜토산 술페이트, 케라탄 술페이트, 무코다당류 폴리술페이트, 카라기난, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 히알루론산, 및 카르복시메틸셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 콘드로이틴 술페이트인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리(아미노산)이 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상은 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 단 아미노산 중 5% 이하는 Lys, Orn 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X는 각 경우에 대해 독립적으로 Asp 또는 Glu이며; Y는 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 또는 His인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(Glu)인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(Asp)인 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 12 주에 퇴화하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 6 주에 퇴화하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 4 주에 퇴화하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 2 내지 약 5 주에 퇴화하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
상술된 조성물은 또한 감염증 예방에 도움이 되는 하나 이상의 항생제를 함유할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 항생제는 다른 경로에 의해 투여될 수 있다(예를 들어, 이는 경구 또는 근육내로 투여될 수 있다).
특정 구체예에서, 본 발명은 항감염제를 추가로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이며, 여기서 항감염제는노글리코시드, 테트라시클린, 술폰아미드, p-아미노벤조산, 디아미노피리미딘, 퀴놀론, β-락탐, β-락타마제 억제제, 클로라페니콜, 마크롤리드, 페니실린, 세팔로스포린, 리노마이신, 클린다마이신, 스펙티노마이신, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 반코마이신, 바시트라신, 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 에티온아미드, 아미노살리실산, 시클로세린, 카프레오마이신, 술폰, 클로파지민, 탈리도미드, 폴리엔 항균제, 플루시토신, 이미다졸, 트리아졸, 그리세오풀빈, 테르코나졸, 부토코나졸 시클로피락스, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 톨나프테이트, 나프티핀, 및 테르비나핀, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 테트라시클린인 항감염제를 추가로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조영제를 추가로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 방사선 불투과성 물질, 상자성 물질, 무거운 원자, 전이 금속, 란탄, 악티니드, 염료, 및 방사성 핵종-함유 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 조영제를 추가로 포함하는 상술된 조성물에 관한 것이다.
선택된 본 발명의 방법
본 발명의 특정 양태는 신체의 특정 영역내에 폴리양이온을 국소화하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 일부 예에서, 국소화(localization)는 폴리양이온이 독성을 나타낼 수 있는 순환계로의 해로운 양의 폴리양이온의 누출을 억제할 수 있다. 국소화는 또한 특정 투여 부위에 대한 폴리양이온의 영향(예를 들어 경화 및 섬유증)을 제한할 수 있다. 특정의 일 양태에서, 국소화는 폴리양이온을 제 2 종, 예를 들어 폴리음이온과 조합하므로써 달성될 수 있다.
정확한 노출 기간은 특정 적용에 따라 변경될 수 있다. 노출 시간은 폴리양이온성 조성물이 신체에 투여되는 형태에 따라 변경될 수 있다. 겔 형태의 폴리양이온성 조성물에 대해, 노출 시간은 일부 경우에서 하이드로겔의 퇴화에 의해 규정될 수 있다. 겔의 퇴화 시간은 예를 들어 겔의 가교 밀도를 변경시키므로써 조절될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명의 폴리양이온성 조성물은 타겟 조직에서 약 1일, 약 1주, 약 2주, 약 1달, 또는 수개월 동안 잔류하는 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 일 양태는 피검체의 타겟 영역에 일정한 양의 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 피검체의 타겟 영역에 스캐링 및 섬유증을 유발하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 조성물은 폴리양이온 및 폴리음이온을 포함하며, Y에 대한 X의 비율은 약 1을 초과하며; X는 폴리양이온의 질량과 폴리양이온의 질량당 전하 비율의 곱이며; Y는 폴리음이온의 질량과 폴리음이온의 질량당 전하 비율의 곱이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 타겟 영역이 폐조직 및 나팔관으로 이루어진 군으로부터 선택된 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 타겟 영역이 폐조직을 포함하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 피검체가 인간인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 피검체가 폐기종을 지닌 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 피검체가 폐의 외상성 손상으로 고통당하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 다관 카테터를 통해 투여되는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 이중관 카테터를 통해 투여되는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 양이 약 5 ml 내지 약 300 ml인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 양이 약 10 ml 내지 약 100 ml인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 양이 약 10 ml 내지 약 50 ml인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 폴리양이온 및 폴리음이온을 필수적으로 포함하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 폴리양이온 및 폴리음이온으로 이루어진 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 주변 온도 또는 생리학적 온도에서 고체인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 200 kD 미만인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리(아미노산)이 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상이 Lys, Orn, His 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 아미노산 중 5% 이하가 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X가 각 경우에 대해 독립적으로 Lys, Orn, His 또는 Arg이며; Y가 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, 또는 Cys인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)이며; X가 각 경우에 독립적으로 Lys이며; Y가 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys 또는 His인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체에에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(Lys), 폴리(Orn), 폴리(Arg) 또는 폴리(His)인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체에에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(Lys)인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체에에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(L-Lys)인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 12주에 퇴화하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 6주에 퇴화하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 4주에 퇴화하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 2 내지 약 5주에 퇴화하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온의 분자량이 약 20 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온의 분자량이 약 20 kD 초과 내지 약 100 kD 미만인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 5개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 20개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 50개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 100개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 200개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 300개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 750개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 1,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 1,500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 2,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 당류가 셀룰로즈, 크실로즈, N-아세틸락토사민, 글루쿠론산, 만누론산, 및 굴루론산으로 이루어진 군으로부터 선택된 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 다수의 당류가 술페이트화된 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 다수의 당류가 카르복시메틸화된 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 헤파란 술페이트, 데르마탄 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 펜토산 술페이트, 케라탄 술페이트, 무코다당류 폴리술페이트, 카라기난, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 히알루론산, 및 카르복시메틸셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체에에서, 본 발명은 폴리음이온이 콘드로이틴 술페이트인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리(아미노산)이 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상은 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 단 아미노산 중 5% 이하는 Lys, Orn 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X는 각 경우에 대해 독립적으로 Asp 또는 Glu이며; Y는 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 또는 His인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(Glu)인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(Asp)인 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 12주에 퇴화하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 6주에 퇴화하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 4주에 퇴화하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 2 내지 약 5주에 퇴화하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 피브린, 피브리노겐, 폴리비닐 알코올, 알기네이트 또는 겔란을 추가로 포함하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 피브리노겐을 추가로 포함하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 트롬빈, 보레이트, 보로네이트, 칼슘 또는 마그네슘을 추가로 포함하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 트롬빈을 추가로 포함하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 항감염제를 추가로 포함하는 상술된 방법에 관한 것으로서, 항감염제가 아미노글리코시드, 테트라시클린, 술폰아미드, p-아미노벤조산, 디아미노피리미딘, 퀴놀론, β-락탐, β-락타마제 억제제, 클로라페니콜, 마크롤리드, 페니실린, 세팔로스포린, 리노마이신, 클린다마이신, 스펙티노마이신, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 반코마이신, 바시트라신, 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 에티온아미드, 아미노살리실산, 시클로세린, 카프레오마이신, 술폰, 클로파지민, 탈리도미드, 폴리엔 항균제, 플루시토신, 이미다졸, 트리아졸, 그리세오풀빈, 테르코나졸, 부토코나졸 시클로피락스, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 톨나프테이트, 나프티핀, 및 테르비나핀, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 테트라시클린인 항감염제를 추가로 포함하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 조영제를 추가로 포함하는 상술된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 방사선 불투과성 물질, 상자성 물질, 무거운 원자, 전이 금속, 란탄, 악티니드, 염료, 및 방사성 핵종-함유 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 조영제를 추가로 포함하는 상술된 방법에 관한 것이다.
선택된 본 발명의 키트
본 발명의 일 양태는 폴리양이온 및 폴리음이온을 포함하는 조성물을 포함하는 용기; 및 폐용적 감소 치료법에서 이를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트에 관한 것으로, 여기서 Y에 대한 X의 비율이 약 1을 초과하며, X는 폴리양이온의 질량과 폴리양이온의 질량당 전하 비율의 곱이며, Y는 폴리음이온의 질량과 폴리음이온의 질량당 전하 비율의 곱이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 폴리양이온 및 폴리음이온을 필수적으로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 폴리양이온 및 폴리음이온으로 이루어진 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 주변 온도 또는 생리학적 온도에서 고체인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 피브린, 피브리노겐, 폴리비닐 알코올, 알기네이트 또는 겔란을 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 피브리노겐을 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 트롬빈, 보레이트, 보로네이트, 칼슘 또는 마그네슘을 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 트롬빈을 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 칼슘 클로라이드를 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 피브린, 피브리노겐, 폴리비닐 알코올, 알기네이트 또는 겔란을 포함하는 제 2 용기를 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 피브리노겐을 포함하는 제 2 용기를 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 트롬빈, 보레이트, 보로네이트, 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는 제 2 용기를 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 트롬빈을 포함하는 제 2 용기를 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 200 kD 미만인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리(아미노산)이 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상이 Lys, Orn, His 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 아미노산 중 5% 이하가 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X가 각 경우에 대해 독립적으로 Lys, Orn, His 또는 Arg이며; Y가 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, 또는 Cys인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)이며; X가 Lys이며; Y가 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 또는 His인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체에에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(Lys), 폴리(Orn), 폴리(Arg) 또는 폴리(His)인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체에에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(L-Lys)인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체에에서, 본 발명은 폴리양이온이 폴리(Orn)인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 12주에 퇴화하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 6주에 퇴화하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 4주에 퇴화하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 2 내지 약 5주에 퇴화하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온의 분자량이 약 20 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온의 분자량이 약 20 kD 초과 내지 약 100 kD 미만인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 5개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 20개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 50개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 100개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 200개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 300개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 750개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 1,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 1,500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 폴리음이온이 약 2,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 당류가 셀룰로즈, 크실로즈, N-아세틸락토사민, 글루쿠론산, 만누론산, 및 굴루론산으로 이루어진 군으로부터 선택된 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 다수의 당류가 술페이트화된 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 다당류이며, 다수의 당류가 카르복시메틸화된 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 헤파란 술페이트, 데르마탄 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 펜토산 술페이트, 케라탄 술페이트, 무코다당류 폴리술페이트, 카라기난, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 히알루론산, 및 카르복시메틸셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체에에서, 본 발명은 폴리음이온이 콘드로이틴 술페이트인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며, 폴리(아미노산)이 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상은 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 단 아미노산 중 5% 이하는 Lys, Orn 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X는 각 경우에 대해 독립적으로 Asp 또는 Glu이며; Y는 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 또는 His인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(Glu)인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 폴리(Asp)인 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 12주에 퇴화하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 6주에 퇴화하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 4주에 퇴화하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 폴리음이온이 생리학적 조건하에서 약 2 내지 약 5주에 퇴화하는 상술된 키트에 관한 것이다.
구체예에서, 본 발명은 조성물이 항감염제를 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것으로서, 항감염제가 아미노글리코시드, 테트라시클린, 술폰아미드, p-아미노벤조산, 디아미노피리미딘, 퀴놀론, β-락탐, β-락타마제 억제제, 클로라페니콜, 마크롤리드, 페니실린, 세팔로스포린, 리노마이신, 클린다마이신, 스펙티노마이신, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 반코마이신, 바시트라신, 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 에티온아미드, 아미노살리실산, 시클로세린, 카프레오마이신, 술폰, 클로파지민, 탈리도미드, 폴리엔 항균제, 플루시토신, 이미다졸, 트리아졸, 그리세오풀빈, 테르코나졸, 부토코나졸 시클로피락스, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 톨나프테이트, 나프티핀, 및 테르비나핀, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 테트라시클린인 항감염제를 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 조영제를 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조성물이 방사선 불투과성 물질, 상자성 물질, 무거운 원자, 전이 금속, 란탄, 악티니드, 염료, 및 방사성 핵종-함유 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 조영제를 추가로 포함하는 상술된 키트에 관한 것이다.
선택된 추가 치료학적 적용
(예를 들어, 상기 및 하기 실시예에서 기술된 바와 같이) 폐기종을 치료하는데 유용한 것에 더하여, 본 발명의 조성물은 다른 치료학적 적용에서 사용될 수 있다.
예를 들면, 임의의 다수의 항생제 및 항균제는 본 발명의 방법에서 사용되는 하이드로겔에 포함될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 조성물에 포함시키기에 바람직한 항균제 약물은 락탐 약물, 퀴놀론 약물, 시프로플록사신, 노르플록사신, 테트라시클린, 에리트로마이신, 아미카신, 트리클로산, 독시시클린, 카프레오마이신, 클로르헥시딘, 클로르테트라시클린, 옥시테트라시클린, 글린다마이신, 에탐부톨, 헥사미딘 이세티오네이트, 메트로니다졸, 펜타미딘, 겐타마이신, 카나마이신, 리네오마이신, 메타시클린, 메텐아민, 미노시클린, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 미코나졸 및 아만파딘 등의 염을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 늑막삼출증을 치료하기 위한 폴리양이온성 하이드로겔 조성물의 사용을 포함할 수 있다. 늑막삼출증, 예를 들어 악성 늑막삼출증 및 재발성을 제외한 만성 늑막삼출증은 의학적 치료법으로 다루기 힘든 것일 수 있다. 늑막삼출증은 늑막강 내에 폴리양이온성 하이드로겔 조성물을 투여하여 경화를 개시하는 방법에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 수술후 및 외상후 상처 출혈을 치료하기 위한 폴리양이온성 하이드로겔 조성물의 사용을 포함한다. 상처 출혈은 예를 들어 스캐링와 같은 반응을 유발시키려는 상처 가까이에 폴리양이온성 하이드로겔 조성물을 투여하는 방법에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 관강내 출혈을 치료하기 위한 폴리양이온성 하이드로겔 조성물의 사용을 포함한다. 관강내 출혈의 예로는 식도 또는 위로부터의 상부 위장관 출혈, 직장 또는 결장에서 치질 또는 덩어리로부터 하부 위장관 출혈, 및 복막내 암으로부터의 복막 출혈을 포함한다. 관강내 출혈은 국소적 미세혈과 혈전증 및/또는 빠른 흉터 형성을 촉진하기 위하여 출혈 병소 부근 및/또는 병소 내로 폴리양이온성 하이드로겔 조성물을 투여하는 것과 같은 방법에 의해 치료될 수 있다.
모든 치료제의 타입에 대해 사용되는 폴리양이온의 농도는 실험적으로 최적화될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 또한, 노출시간 및 폴리양이온성 하이드로겔 조성물의 타입(예를 들어, 타겟화된 영역에서 특이적 반응을 유발시키기 위한 이의 능력)은 중요한 고려사항이다. 특정 적용에 대해, 적절한 폴리양이온 농도는 50% 내지 90% 세포용해(바람직하게는 약 80% 세포용해)를 초래하는 농도로서 선택될 수 있다. 세포용해를 유발하는데 요구되는 농도는 물론 폴리양이온성 하이드로겔 조성물이 노출되는 세포의 타입에 따를 것이다. 그러므로, 신체의 상이한 영역에서 발생할 수 있고 상이한 세포 타입에 의해 특징될 수 있는 상이한 질환은 환자의 특정 영역내에서 요망되는 반응을 유발하기 위해 하나 이상의 사전에 결정된 폴리양이온에 대한 상이한 농도, 양, 또는 노출시간을 요구할 수 있다. 일부 구체예에서, 하기 시험관내 검정은 폴리양이온의 적절한 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 세포(예를 들어, 섬유아세포 3T3 세포, 상피 A549 세포, 또는 신체의 타겟화된 영역을 지시하는 다른 세포)의 플라스크는 트립신치료되고 세포 현탁액은 1/10으로 분리되고 플라스크에서 약 80% 컨플루언스(confluence)로 성장된다. 폴리양이온성 하이드로겔 조성물(예를 들어, 용액, 현탁액, 고체, 또는 겔의 형태)은 이러한 플라스크에 첨가될 수 있으며 세척하기 전에 약 2분 동안 정치시킨다. 폴리양이온은 예를 들어 등장성 염 용액에 제공될 수 있다. 일 구체예에서, 폴리양이온은 (예를 들어, 등장성 용액을 사용하여) 세척되고, 용해된 세포의 백분율이 구해진다. 세포는 트립판 또는 다른 착색제를 이용하여 착색된다. 용해된 세포의 백분율은 폴리양이온 노출 전 및 후에 플라스크 표면(이 위에 세포가 성장됨)의 상태를 비교하므로써 계산될 수 있다. 세포용해 백분율은 폴리양이온에 의해 깨끗해지는 플라스크 표면의 백분율을 계산하므로써 근사치를 구할 수 있다. 상이한 폴리양이온 농도를 시험하므로써, 요망되는 세포용해 정도를 형성하는 농도는 확인될 수 있다.
많은 폴리양이온에 대해, 일정한 범위의 농도가 효과적일 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 0.25% 내지 2% 폴리-L-라이신이 사용될 수 있다. 그러나, 다른 농도로 또한 사용될 수 있다(예를 들어, 0.1% 내지 5.0%). 폴리양이온의 효능, 조직에 노출하는 시간, 폴리양이온의 방출속도, 치료되는 질환의 타입에 따라 보다 높거나 보다 낮은 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, 더욱 강력한 폴리양이온이 사용되거나 보다 긴 노출시간이 사용될 때 보다 낮은 농도가 사용될 수 있다. 특정 폴리양이온은 이들이 보다 높은 분자량 및/또는 높은 전하 밀도(즉, 보다 높은 수의 하전된 기)를 갖는 경우 더욱 강력할 수 있다.
본원에서 사용되는 "효능"은 세포의 특정기 또는 신체의 타겟 영역에서 요망되는 결과를 형성하는 화합물의 능력을 칭하는 것이다. 본 발명의 일 양태에서, 폴리양이온의 능력은 세포 사멸과 같은 세포 상의 독성 효과를 형성하는 폴리양이온의 능력을 칭하는 것이다. 특정의 일 구체예에서, 효능은 상이한 농도의 하나 이상의 폴리양이온을 포함하는 겔(세포 현탁액을 1/10으로 분리하고 3% 피브리노겐 겔 상에 놓임) 상에서 세포를 성장시키므로써 평가될 수 있다. 일부 경우에, 세포는 이후 약 72 시간 동안 인큐베이션된다. 낮은 농도에서, 폴리양이온은 세포 부착을 촉진할 수 있다. 그러나, 보다 높은 농도에서, 폴리양이온은 독성 반응을 가질 수 있으며, 즉 폴리양이온은 라운드 업(round up)하고 제거할 수 있다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 독성 반응을 가지며 세포 성장을 억제하고/거나 세포를 사멸시키는 폴리양이온 농도는 질환을 지닌 환자를 치료하기 위한 폴리양이온성 하이드로겔 조성물에 포함되도록 선택된다. 독성 반응은 물론 폴리양이온성 하이드로겔 화합물이 노출되는 세포의 타입에 따를 것이다. 그러므로, 신체의 상이한 영역에서 발생하고 상이한 세포 타입에 의해 특징될 수 있는 상이한 질환은 환자의 특정 영역내에서 요망되는 반응을 유발시키기 위해 상이한 농도의 폴리양이온을 요구할 수 있다.
실시예
하기에서 일반적으로 기술되는 본 발명은 하기 실시예와 관련하여, 더욱 용이하게 이해될 것이며, 하기 실시예는 주로 본 발명의 특정 양태 및 구체예의 설명을 위한 목적으로 포함된 것이며, 본 발명의 제한하려고 의도되지 않는다.
실시예 1 - 다양한 폴리음이온을 지닌 폴리-L-라이신의 착물화 거동
[a] 폴리라이신+콘드로이틴 술페이트: 50 mg의 폴리라이신을 5 ml의 50 mM 트리스 완충액, pH 7.4에 용해시켰다. 이러한 용액에, 5 ml의 50 mM 트리스 완충액, pH 7.4에 용해된 25 mg 또는 75 mg의 콘드로이틴 술페이트를 첨가하였다. 즉시 침전물이 형성되었다. 상청액을 RP-HPLC로 폴리라이신 함량에 대해 분석하였으며, 각 경우에 약 0.1 mg/ml 미만(검출 한계)으로 밝혀졌다. 이러한 결과는 98% 초과의 폴리라이신이, 폴리음이온 콘드로이틴 술페이트의 첨가에 의해 침전될 수 있음을 지시한다.
[b] 폴리라이신+폴리글루탐산: 동일한 실험을 폴리음이온으로서 폴리글루탐산에 대해 실험하였으며, 동일한 결과를 얻었다.
[c] 폴리라이신+알기네이트: 동일한 실험을 폴리음이온으로서 알기네이트에 대해 실험하였으며, 동일한 결과를 얻었다.
실시예 2 - 하이드로겔로부터의 착물 방출
피브린 하이드로겔로부터의 폴리라이신과 콘드로이틴 술페이트의 착물의 방출 특징을 확인하기 위하여, 방출된 폴리-L-라이신의 양을 시험관내에서 평가하였다.
65 mg/ml 피브리노겐을 함유한 2 ml의 피브리노겐 용액에 4 ml의 12.5 mg/ml 콘드로이틴 술페이트 용액을 첨가하고, 혼합한 후, 2 ml의 25 mg/ml 폴리라이신 용액을 첨가하였다. 침전물은 폴리라이신과 콘드로이틴 술페이트 간에 형성되었다. 1,000 유닛의 트롬빈을 첨가하여 용액을 중합하였다. 피브린 하이드로겔의 포스페이트 완충된 염수 추출물로부터의 샘플을 중합반응으로부터 1, 2, 3, 6, 24 및 48 시간에 획득하고, 추출물의 샘플을 RP-HPLC로 폴리라이신에 대해 분석하였다. 측정된 임의의 시점에서 추출물 중에 폴리라이신이 검출되지 않았다.
동일한 실험을 동일한 상대적 양의 폴리라이신 및 콘드로이틴 술페이트를 갖는 폴리비닐 알코올 함유 하이드로겔 제형에 대해 반복하였다. 포스페이트 완충된 염수 추출물로부터의 샘플에서 RP-HPLC에 의해 임의의 검출가능한 폴리라이신이 나타나지 않았다.
실시예 3 - 폴리라이신으로의 생체내 실험
폴리라이신은 공지된 섬유화 제제로서 국소적 폐 손상을 유발시키고 폐용적 감소를 초래하는 스캐링 및 섬유증을 유발시키는데 사용되었다.
폴리라이신을 피브린 겔 매트릭스에서 기관지경을 통해 12개의 폐 부세그먼트에 서브세그먼트 당 100 mg, 30 mg 및 10 mg으로 전달하였다(도 1에서 군 1, 2 및 3). 사용된 폴리라이신의 분자량은 20,000 내지 80,000 Da이며, 평균분자량은 55,000 Da이었다. 따라서, 총 10마리의 양을 치료하였다.
100 mg/치료의 폴리라이신을 함유한 치료는 신증 및 경색과 같은 명백한 신장 독성 및 심각한 폐 손상을 야기시켰다. 10 및 30 mg/치료의 폴리라이신을 함유한 제조물은 허용가능한 폐 반응을 일으켰지만 신장 독성과 관련이 있었다.
총 3마리의 양(도 1에서 군 4)에서, 저분자량 PLL 대신에 고분자량 폴리라이신(80,000 내지 130,000 Da, 평균분자량 100,000)의 사용은 또한 신장 독성을 억제하지 못하였다.
폴리라이신에 의해 야기된 특징적 병소는 신장 경색으로, 이는 폴리양이온성 손상에 대한 문헌에서 보고된 것과 일치한다. 베이스라인 정상 신장 기능을 지닌 시험된 동물에서, 양이온성 손상으로부터 얻어진 신장 손상은 잠재성을 나타낸다. 혈청 BUN 또는 크레아티닌, 또는 소변 분석 또는 소변 단백질-대-크레아틴 비율의 이상은 본 연구에서 부검에서 신장 병소를 지닌 동물들 중에서 관찰되지 않았다. 따라서, 이러한 임상적 병리학 시험은 폴리라이신으로부터 얻어진 폴리양이온성 신장 손상을 검출하는데 충분하게 민감하지 않았다. 폐 치료 후 폴리양이온성 신장 독성은 개시되고, 치료일 내에 부검하여 검출될 수 있다. 다만 본 연구에서 폴리양이온성 물질을 함유한 제형을 갖는 시험된 모든 동물은 부검시에 거대한 신장 병소의 큰 증거를 나타내었다. 특징적인 급성 병소는 관련된 출혈을 지닌 신장 경색인 것으로 나타났다. 병소는 양이온성 노출일(3 내지 7일)내에 발생하였다. 부검 결과는 가장 민감한 독성 마커이다.
실시예 4 - 폴리음이온 콘드로이틴 술페이트로의 생체내 실험
4마리 양을 12개의 폐 부세그먼트에서 각각 100 mg 콘드로이틴 술페이트를 함유한 피브린 겔로 치료하였다(도 1에서 군 5). 2마리의 동물을 8일째에 희생시키고, 나머지 2 마리를 4주째에 희생시켰다. 폴리라이신 대신에 단지 콘드로이틴 술페이트를 함유한 치료를 수용한 동물은 신장 병소를 가지지 않았다. 그러나, 이러한 동물의 폐 반응은 최소였으며, 이는 불량한 효능을 지시하는 것이다.
이러한 실험은 폴리라이신이 요망되는 국소적 독성의 원인이 되지만 또한 전신계 신장 독성의 원인이 되는 특정 물질임을 입증하는 것이다. 이러한 결론은 폴리라이신 부재의 제조물이 신장 독성 및 폐 효율과 관련이 없음을 나타내는 관찰을 기초로 한 것으로서, 광범위한 농도로 유리 폴리라이신을 함유하는 모든 제조물은 폐 효율과 신장 병소와 관련이 있다.
실시예 5 - 폴리-L-라이신 및 콘드로이틴 술페이트의 동일계(In-Situ) 침전의 생체내 실험
일련의 4마리 양 실험(도 1에서 군 6)에서, 콘드로이틴 술페이트 및 폴리라이신 용액이 동일계 침전을, 이들을 이중관 카테터로 배출시켜 달성하였다. 콘드로이틴 술페이트를 피브리노겐 용액에 20 mg/ml의 최종농도로 첨가하였으며, 폴리라이신을 트롬빈 용액에 20 mg/ml의 최종농도로 첨가하였다. 두 용액은 5 ml이며, 부세그먼트 당 총 10 ml를 이중관 카테터를 통해 양 폐의 서브세그먼트로 주사하였다.
우수한 폐 반응은 치료된 양에서 나타난 폐용적 감소와 함께 발견되었다. 그러나, 신장 병소가 발견되었으며, 국소적 독성을 유지하는 한 폴리라이신의 전신계 독성을 조절하는 동일계 침전방법은 성공적이지 않았다.
총 4마리의 양(도 1에서 군 7)에서, 순환계에서 폴리라이신을 착물화시키고 신장 독성을 감소시키거나 방지하기 위한 전신계 헤파린의 사용을 시도하였다. 시험된 용량에서 신장 병소를 막지 못하였다.
콘드로이틴 술페이트 함량에 비해 폴리라이신 함량의 10배 감소(도 1에서 군 8)는 신장 병소의 발생을 억제하였지만, 폐 반응을 떨어뜨렸다.
실시예 6 - 침전된 폴리라이신/콘드로이틴 술페이트로의 생체내 실험
피브리노겐 용액에서 콘드로이틴 술페이트 및 폴리라이신의 침전은 부검시에 전체 신장 병소의 존재에 의해 검출된 바와 같이 신장 독성을 떨어뜨리는 것으로 나타났다. 9:1.4의 피브리노겐:트롬빈 제조물의 빠르고 완전한 중합은 폴리라이신에 대한 콘드로이틴 술페이트의 다양한 비율을 사용하여 수행될 수 있다.
10 ml의 피브리노겐 용액에 폴리라이신과 콘드로이틴 술페이트의 침전 및 1000 유닛의 트롬빈으로의 중합은 신장 경색의 발생을 억제하였다. 이러한 침전 방법을 사용하여, 폴리라이신과 관련된 신장 독성은 1 mg/ml 내지 10 mg/ml 농도의 광범위한 폴리라이신 농도 및 1 내지 5 mg/ml 농도의 콘드로이틴 술페이트 농도에서 억제되었다(도 1에서 군 9 내지 13).
폐용적 감소 치료를 13 mg/ml의 인간 피브리노겐, 5 mg/ml의 나트륨 콘드로이틴 술페이트, 5 mg/ml의 폴리-L-라이신을 함유하고 1000 U 활성화된 인간 트롬빈과 함께 동일계에서 중합된 제형을 사용하여 8마리의 일련의 동물에서의 84개의 부세그먼트 사이트에서 수행하였다(도 1에서 군 13). 이러한 치료는 예상되지 않는 국소적 조직 독성의 증거를 나타내지 않고 신장 독성의 증거를 나타내지 않으면서 수축된 폐 병소를 나타내었다.
실시예 7 - 폴리(Lys,Glu)로의 생체내 실험
폴리라이신과 콘드로이틴 술페이트의 침전은 코폴리머에 네가티브 전하를 도입하므로써 모방될 수 있으며, 이에 따라 시스템의 착물화를 감소시킬 수 있다. 이러한 방법은 라이신과 글루탐산(MW 150,000 내지 300,000; 비율 Lys:Glu 4:1)의 코폴리머로 시험되었다.
세마리의 랫트를 5 mg/ml 폴리(Lys, Glu)로 시험하여 코폴리머가 국소적 및/또는 전신 독성을 조절하는데 사용될 수 있는지의 여부를 평가하였다. 치료는 200 U/ml 트롬빈으로 중합된 28.6 mg/ml 피브리노겐을 함유하였다. 모든 랫트를 마취시키고, 경구기관내로 튜브를 삽입하였다. 이중관 카테터를 기관지경 가이드로 폐의 타겟 사이트로 배치시켰다. 시약을 폐로 주사하고, 카테터를 제거하였다. 각 동물을 마취로부터 회복시키고, 이의 케이지로 되돌려 보냈다. 1 주후에, 모든 동물을 안락사시켰다. 흉강으로부터 폐를 제거하기 전에 늑막 스캐링의 범위를 평가하였다. 이후 폐를 총괄적으로 전부 팽창시키고, 시각적으로 측정하여 치료에 의해 형성된 국소 유연 조직 염증 및 스캐링의 범위를 평가하였다. 신장을 또한 채취하고, 폴리양이온 투여 후 전신 독성의 결과로서 발달할 수 있는 피층 병소 및 경색의 존재에 대해 측정하였다.
코폴리머를 수용한 랫트는 현저한 국소적 폐 병소를 나타내지 않았으며, 신장 병소로서 나타나는 전신 독성의 발병률을 나타내지 않았다.
이러한 결과는 양이온성 및 음이온성 세그먼트 모두로 이루어진 코폴리머가 임의의 전신 독성을 나타내지 않지만 폐용적 감소제로서 효능을 나타내지 않는 것으로 지시되었다.
실시예 8 - 폴리오르니틴으로의 생체내 실험
랫트는 폴리오르니틴으로 폐용적 감소를 겪었다.
4마리의 랫트를 2.5 mg/ml 폴리오르니틴으로 치료하고, 3마리의 랫트를 2.5 mg/ml 콘드로이틴 술페이트와 함께 침전된 2.5 mg/ml 폴리오르니틴으로 치료하여 침전이 국소 및/또는 전신 독성을 조절하는데 사용될 수 있는지의 여부를 평가하였다. 치료는 200 U/ml 트롬빈과 함께 중합된 28.6 mg/ml 피브리노겐을 함유하였다. 모든 랫트를 마취시키고, 경구기관내로 튜브를 삽입하였다. 이중관 카테터를 기관지경 가이드로 폐의 타겟 사이트로 배치시켰다. 시약을 폐로 주사하고, 카테터를 제거하였다. 각 동물을 마취로부터 회복시키고, 이의 케이지로 되돌려 보냈다. 1 주후에, 모든 동물을 안락사시켰다. 흉강으로부터 폐를 제거하기 전에 늑막 스캐링의 범위를 평가하였다. 이후 폐를 총괄적으로 전부 팽창시키고, 시각적으로 측정하여 치료에 의해 형성된 국소 유연 조직 염증 및 스캐링의 범위를 평가하였다. 신장을 또한 채취하고, 폴리양이온 투여 후 전신 독성의 결과로서 발달할 수 있는 피층 병소 및 경색의 존재에 대해 측정하였다.
폴리오르니틴을 수용한 랫트는 현저한 국소 독성, 및 신장 병소로서 나타나는 전신 독성을 나타내었다. 침전된 폴리오르니틴을 수용한 랫트에서, 신장 병소의 발병률은 감소되었다.
이러한 결과는 폴리음이온으로의 폴리양이온의 침전이 국소적 손상의 중증도 및 전신 독성의 발병률을 현저하게 감소시킴을 지시하였다.
실시예 9 - PVA/보레이트로의 생체내 실험
국소적 스캐링, 수축, 및 폐용적 감소를 형성시키기 위한 침전된 폴리양이온/폴리음이온의 안정성 및 유효성을 또한 비-피브린 하이드로겔 시스템을 사용하여 시험하였다. 4% 나트륨 보레이트로 중합된 5 ml/mg 콘드로이틴 술페이트와 함께 침전된 5 ml/mg 폴리-L-라이신을 함유한 4% 폴리비닐알코올(PVA)를 평가하였다. 치료를 건강한 실험적으로 순수한 양의 12개의 부세그먼트 사이트에 기관지경으로 투여한 후 마취제를 투여하고, 광섬유관을 삽입하고, 기계적 통풍기 지원을 개시하였다.
PVA를 PVA 겔이 산소와 조합된 폼으로서(3마리 동물에서), 또는 겔로서 직접적으로(3마리 동물에서) 각각 투여된 6마리의 양에서 평가하였다. 결과는 1주일에 입수가능하며, 이러한 시간에 치료학적 안정성을 치료사이트 및 중요 기관의 부검 평가로 평가하였으며, 유효성을 폐용적의 치료-관련된 변화의 방사선투과사진 평가 및 폐 반응의 부검 평가로 평가하였다.
결과는 PVA 폼 또는 겔에 침전된 폴리라이신/콘드로이틴 술페이트가 치료 사이트에서 폐 허실의 국소화된 영역과 관련된 효과적인 용적 감소를 야기시키는 것으로 나타났다. 폼 또는 겔로서 각각 투여된 PVA 치료의 10 ml 주사는 0.7 내지 1.2% 용적감소/사이트와 관련이 있다. 시험된 6마리의 동물은 전신 독성의 증거를 나타내지 않았다. 상세하게는, 신장, 간장, 심장, 부신, 또는 비장 병소의 부검 증거를 나타내지 않았다.
이러한 데이타는 콘드로이틴 술페이트와 같은 폴리음이온에 대한 폴리라이신과 같은 폴리양이온의 침전이 피브린-겔 이외에 하이드로겔 시스템에서 달성될 수 있으며 생체내에서 전달되어 전신 독성을 초래하지 않으면서 국소화된 조직 손상에 영향을 미치고 폐용적 감소를 달성할 수 있음을 지시한다.
실시예 10 - 폐용적 감소를 달성하기 위한 폐기종 환자에서의 폴리-L-라이신/콘드로이틴 술페이트 착물의 시험
발달된 폐기종을 지닌 환자에게서 폐용적 감소를 달성하기 위하여 폴리음이온에 착물화된 폴리양이온을 사용하여 조절되고 국소화된 조직 손상을 형성시키기 위한 시스템을 전개하여 초기 임상적 시험을 완료하였다. 이러한 제형에서, 13 mg/ml 인간 피브리노겐, 0.5 mg/ml 수성 테트라시클린 히드로클로라이드, 5 mg/ml 폴리-L-라이신 아세테이트, 및 5 mg/ml 콘드로이틴 술페이트를 함유한 현탁액을 1500 유닛의 인간 트롬빈을 함유한 칼슘 클로라이드 용액과 동시에, 가요성 기관지경을 이용하여 기도내에 위치한 카테터를 통해 기관지내로 투여하였다. 피브리노겐-트롬빈 혼합물을 동일계에서 중합하여 치료 사이트에서 겔을 발생시켰다. 침전된 폴리라이신/콘드로이틴 술페이트는 국소화된 손상을 야기시켰으며, 이는 폐의 손상된 영역을 허탈하게 하고 흉터를 남긴다.
6명의 환자를 이러한 제형을 사용하여 단일 폐의 4개의 부세그먼트 기도 사이트에서 치료하였다. 흉부 CT 이미지는 치료 사이트에서 국소화된 스캐링의 증거가 나타나는 6주에 수행하였다. 흉터 형성의 예는 도 2의 CT 이미지에 나타내었다.
생리학적 측정은 폐 용적의 감소(RV/TLC 비율이 평균 4% 감소됨), 및 생명유지 용량의 개선(평균 13% 증가)를 나타내었으며, 둘 모두는 임상적으로 유의한 것으로 여겨지며, 일방적인 폐용적 감소 수술과 대등하다.
신장 초음파를 치료 전 베이스라인에서, 치료후 1일에, 및 치료 후 1주에 수행하여 폴리양이온성 손상에 의해 야기될 수 있는 가능한 신장 독성을 평가하였다. 혈액 우레아 질소(BUN) 및 혈청 크레아티닌 수준, 및 소변 분석을 베이스라인, 치료 후 1일, 및 1주에 평가하여 신장 기능의 변화 또는 신징 조직 손상의 증거에 대해 평가하였다. 신장 초음파 연구는 신장 경색의 형태로 폴리양이온 손상을 지시하는 치료후 변화의 증거를 나타내지 않았다. BUN 및 크레아티닌을 포함하는 신장 기능 연구는 치료후 1일 또는 1주에 악영향을 미치지 않았다. 부가적 임상적 병리학 시험은 또한 심장, 간장, 또는 혈액계에서 치료에 대한 악영향의 증거를 나타내지 않음을 증명하였다.
이러한 결과는 폴리양이온 폴리-L-라이신이 폐기종을 지닌 환자의 폐에 피브린 하이드로겔로 안정하게 투여되어 하이드로겔의 투여 전에 폴리음이온(에를 들어 콘드로이틴 술페이트)와 함께 침전되는 경우 치료학적 폐용적 감소를 형성시킬 수 있음을 나타내었다.
참고문헌으로의 통합
US 특허 6,610,043, US 특허 6,709,401, US 특허 6,682,520, US 특허출원 2002/0147462, US 특허출원 2003/0018351, US 특허출원 2003/0228344, US　특허출원 2004/0200484, US 특허출원 2004/0038868, 및 US 특허출원 2005/0239685는 전문이 본원에 참고문헌으로 통합된다. 또한, 본원에 인용된 모든 US 특허 및 US 공개된 특허출원은 참고문헌으로 통합된다.
균등물
본 발명의 여러 구체예가 본원에 기술되거나 도시되었지만, 당업자는 기능을 수행하고/거나 본원에 기술된 결과 및/또는 하나 이상의 장점을 수득하기 위해 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 계획할 것이며, 이러한 변경예 및/또는 변형예 각각은 본 발명의 범위내에 존재하는 것으로 간주된다. 더욱 일반적으로, 당업자는 본원에 기술된 모든 파라미터, 치수, 물질 및 형태가 예시적인 것으로 의도되며 실제 파라미터, 치수, 물질 및/또는 형태가 본 발명의 교시가 사용되기 위한 특정 적용 또는 적용들에 따를 것으로 용이하게 인식될 것이다. 당업자는 단지 통상적인 실험, 본원에 기술된 본 발명의 특정 구체예에 대한 수많은 균등물을 사용하여 인식되거나 이를 확인할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 구체예들은 단지 예로서 기술된 것으로서, 첨부된 청구범위 및 이의 균등물의 범위내에서 본 발명이 상세하게 기술되고 청구된 것 이외에 달리 실행될 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 본원에 기술된 개개 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법 각각에 대해 지시된다. 또한, 두개 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법이 실질적으로 상이하지 않은 경우에 본 발명의 범위내에 포함된다.

Claims (237)

  1. 폴리양이온(polycation) 및 폴리음이온(polyanion)을 포함하는 조성물로서, Y에 대한 X의 비율은 약 1을 초과하며, X는 폴리양이온의 질량과 폴리양이온의 질량당 전하의 비율의 곱이며, Y는 폴리음이온의 질량과 폴리음이온의 질량당 전하의 비율의 곱인 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 폴리양이온 및 폴리음이온을 필수적으로 포함하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 폴리양이온 및 폴리음이온으로 이루어진 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 주변 온도 또는 생리학적 온도에서 고체인 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 피브린, 피브리노겐, 폴리비닐 알코올, 알기네이트 또는 겔란(gellan)을 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 피브리노겐을 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 트롬빈, 보레이트, 보로네이트, 칼슘 또는 마그네슘을 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 트롬빈을 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 칼슘 클로라이드를 추가로 포함하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 피브린과 트롬빈; 피브리노겐과 트롬빈; 폴리비닐 알코올과 보레이트; 폴리비닐 알코올과 보로네이트; 알기네이트와 칼슘; 또는 겔란과 마그네슘의 조합으로부터 형성된 하이드로겔을 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 피브리노겐과 트롬빈의 조합으로부터 형성된 하이드로겔을 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 200 kD 미만인 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)인 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하 는 조성물.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  23. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유 하는 조성물.
  25. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상이 Lys, Orn, His 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 아미노산 중 5% 이하가 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 조성물.
  26. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X는 각 경우에 대해 독립적으로 Lys, Orn, His 또는 Arg이며; Y는 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, 또는 Cys인 조성물.
  27. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X는 Lys이며; Y는 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 또는 His인 조성물.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(Lys), 폴리(Orn), 폴리(Arg) 또는 폴리(His)인 조성물.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(Lys)인 조성물.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(L-Lys)인 조성물.
  31. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 12 주에 퇴화하는 조성물.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 6 주에 퇴화하는 조성물.
  33. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 4 주에 퇴화하는 조성물.
  34. 제 1항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 2 내지 약 5 주에 퇴화하는 조성물.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 조성물.
  36. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온의 분자량이 약 20 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 조성물.
  37. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온의 분자량이 약 20 kD 초과 내지 약 100 kD 미만인 조성물.
  38. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류인 조성물.
  39. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 5개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 조성물.
  40. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 20개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 조성물.
  41. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 50개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 조성물.
  42. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 100 개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 조성물.
  43. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 200개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 조성물.
  44. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 300개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 조성물.
  45. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 조성물.
  46. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 750개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 조성물.
  47. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 1,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 조성물.
  48. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 1,500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 조성물.
  49. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 2,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 조성물.
  50. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며, 상기 당류가 셀룰로즈, 크실로즈, N-아세틸락토사민, 글루쿠론산, 만누론산, 및 굴루론산으로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
  51. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 다수의 상기 당류가 술페이트화된 조성물.
  52. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 다수의 상기 당류가 카르복시메틸화된 조성물.
  53. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 헤파란 술페이트, 데르마탄 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 펜토산 술페이트, 케라탄 술페이트, 무코다당류 폴리술페이트, 카라기난, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 히알루론산, 및 카르복시메틸셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류인 조성물.
  54. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 콘드로이틴 술페이트인 조성물.
  55. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)인 조성물.
  56. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  57. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  58. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  59. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  60. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하 는 조성물.
  61. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  62. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  63. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  64. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 조성물.
  65. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상은 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 단 아미노산 중 5% 이하는 Lys, Orn 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 조성물.
  66. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X는 각 경우에 대해 독립적으로 Asp 또는 Glu이며; Y는 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 또는 His인 조성물.
  67. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(Glu)인 조성물.
  68. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(Asp)인 조성물.
  69. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 1 내지 약 12 주에 퇴화하는 조성물.
  70. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 1 내지 약 6 주에 퇴화하는 조성물.
  71. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 1 내지 약 4 주에 퇴화하는 조성물.
  72. 제 1항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 2 내지 약 5 주에 퇴화하는 조성물.
  73. 제 1항에 있어서, 항감염제를 추가로 포함하며; 상기 항감염제가 아미노글리코시드, 테트라시클린, 술폰아미드, p-아미노벤조산, 디아미노피리미딘, 퀴놀론, β-락탐, β-락타마제 억제제, 클로라페니콜, 마크롤리드, 페니실린, 세팔로스포린, 리노마이신, 클린다마이신, 스펙티노마이신, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 반코마이신, 바시트라신, 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 에티온아미드, 아미노살리실산, 시클로세린, 카프레오마이신, 술폰, 클로파지민, 탈리도미드, 폴리엔 항균제, 플루시토신, 이미다졸, 트리아졸, 그리세오풀빈, 테르코나졸, 부토코나졸 시클로피락스, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 톨나프테이트, 나프티핀, 및 테르비나핀, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
  74. 제 1항에 있어서, 테트라시클린인 항감염제를 추가로 포함하는 조성물.
  75. 제 1항에 있어서, 조영제를 추가로 포함하는 조성물.
  76. 제 1항에 있어서, 조영제를 추가로 포함하며; 상기 조영제가 방사선 불투과성 물질, 상자성 물질, 무거운 원자, 전이 금속, 란탄, 악티니드, 염료, 및 방사성 핵종-함유 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
  77. 피검체의 타겟 영역에 일정한 양의 조성물을 투여하는 단계를 포함하여 피검체의 타겟 영역에 스캐링(scarring) 및 섬유증을 유발시키는 방법으로서, 상기 조성물이 폴리양이온 및 폴리음이온을 포함하며; Y에 대한 X의 비율이 약 1을 초과하며; X는 폴리양이온의 질량과 폴리양이온의 질량당 전하 비율의 곱이며; Y는 폴리음이온의 질량과 폴리음이온의 질량당 전하 비율의 곱인 방법.
  78. 제 77항에 있어서, 상기 타겟 영역이 폐조직 및 나팔관으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  79. 제 77항에 있어서, 상기 타겟 영역이 폐조직을 포함하는 방법.
  80. 제 77항에 있어서, 상기 피검체가 인간인 방법.
  81. 제 77항에 있어서, 상기 피검체가 폐기종을 지닌 방법.
  82. 제 77항에 있어서, 상기 피검체가 폐의 외상성 손상으로 고통당하는 방법.
  83. 제 77항에 있어서, 상기 조성물이 다관 카테터를 통해 투여되는 방법.
  84. 제 77항에 있어서, 상기 조성물이 이중관 카테터를 통해 투여되는 방법.
  85. 제 77항에 있어서, 상기 양이 약 5 ml 내지 약 300 ml인 방법.
  86. 제 77항에 있어서, 상기 양이 약 10 ml 내지 약 100 ml인 방법.
  87. 제 77항에 있어서, 상기 양이 약 10 ml 내지 약 50 ml인 방법.
  88. 제 77항에 있어서, 상기 조성물이 폴리양이온 및 폴리음이온을 필수적으로 포함하는 방법.
  89. 제 77항에 있어서, 상기 조성물이 폴리양이온 및 폴리음이온으로 이루어진 방법.
  90. 제 77항에 있어서, 상기 조성물이 주변 온도 또는 생리학적 온도에서 고체인 방법.
  91. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 방법.
  92. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 방법.
  93. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 200 kD 미만인 방법.
  94. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)인 방법.
  95. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  96. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  97. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  98. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  99. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  100. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  101. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  102. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  103. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  104. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상은 Lys, Orn, His 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 아미노산 중 5% 이하는 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 방법.
  105. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X가 각 경우에 대해 독립적으로 Lys, Orn, His 또는 Arg이며; Y가 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, 또는 Cys인 방법.
  106. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)이며; X가 Lys이며; Y가 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 또는 His인 방법.
  107. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(Lys), 폴리(Orn), 폴리(Arg) 또는 폴리(His)인 방법.
  108. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(Lys)인 방법.
  109. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(L-Lys)인 방법.
  110. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 12 주에 퇴화하는 방법.
  111. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 6 주에 퇴화하는 방법.
  112. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 4 주에 퇴화하는 방법.
  113. 제 77항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 2 내지 약 5 주에 퇴화하는 방법.
  114. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 방법.
  115. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온의 분자량이 약 20 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 방법.
  116. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온의 분자량이 약 20 kD 초과 내지 약 100 kD 미만인 방법.
  117. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류인 방법.
  118. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 5개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 방법.
  119. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 20 개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 방법.
  120. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 50개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 방법.
  121. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 100개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 방법.
  122. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 200개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 방법.
  123. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 300개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 방법.
  124. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 방법.
  125. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 750개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 방법.
  126. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 1,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 방법.
  127. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 1,500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 방법.
  128. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 2,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 방법.
  129. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며, 상기 당류가 셀룰로즈, 크실로즈, N-아세틸락토사민, 글루쿠론산, 만누론산, 및 굴루론산으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  130. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 다수의 상기 당류가 술페이트화된 방법.
  131. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 다수의 상기 당류가 카르복시메틸화된 방법.
  132. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 헤파란 술페이트, 데르마탄 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 펜토산 술페이트, 케라탄 술페이트, 무코다당류 폴리술페이트, 카라기난, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 히알루론산, 및 카르복시메틸셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류인 방법.
  133. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 콘드로이틴 술페이트인 방법.
  134. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)인 방법.
  135. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  136. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  137. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  138. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  139. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  140. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  141. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  142. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  143. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 방법.
  144. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상은 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 단 아미노산 중 5% 이하는 Lys, Orn 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  145. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X는 각 경우에 대해 독립적으로 Asp 또는 Glu이며; Y는 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 또는 His인 방법.
  146. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(Glu)인 방법.
  147. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(Asp)인 방법.
  148. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 1 내지 약 12 주에 퇴화하는 방법.
  149. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 1 내지 약 6 주에 퇴화하는 방법.
  150. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 1 내지 약 4 주에 퇴화하는 방법.
  151. 제 77항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 2 내지 약 5 주에 퇴화하는 방법.
  152. 제 77항에 있어서, 상기 조성물이 피브린, 피브리노겐, 폴리비닐 알코올, 알기네이트 또는 겔란을 추가로 포함하는 방법.
  153. 제 77항에 있어서, 상기 조성물이 피브리노겐을 추가로 포함하는 방법.
  154. 제 77항에 있어서, 상기 조성물이 트롬빈, 보레이트, 보로네이트, 칼슘, 또는 마그네슘을 추가로 포함하는 방법.
  155. 제 77항에 있어서, 상기 조성물이 트롬빈을 추가로 포함하는 방법.
  156. 제 77항에 있어서, 항감염제를 추가로 포함하며; 상기 항감염제가 아미노글리코시드, 테트라시클린, 술폰아미드, p-아미노벤조산, 디아미노피리미딘, 퀴놀론, β-락탐, β-락타마제 억제제, 클로라페니콜, 마크롤리드, 페니실린, 세팔로스포린, 리노마이신, 클린다마이신, 스펙티노마이신, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 반코마이신, 바시트라신, 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 에티온아미드, 아미노살리실산, 시클로세린, 카프레오마이신, 술폰, 클로파지민, 탈리도미드, 폴리엔 항균제, 플루시토신, 이미다졸, 트리아졸, 그리세오풀빈, 테르코나졸, 부토코나졸 시클로피락스, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 톨나프테이트, 나프티핀, 및 테르비나핀, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  157. 제 77항에 있어서, 테트라시클린인 항감염제를 추가로 포함하는 방법.
  158. 제 77항에 있어서, 상기 조성물이 조영제를 추가로 포함하는 방법.
  159. 제 77항에 있어서, 상기 조성물이 조영제를 추가로 포함하며; 상기 조영제가 방사선 불투과성 물질, 상자성 물질, 무거운 원자, 전이 금속, 란탄, 악티니드, 염료, 및 방사성 핵종-함유 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  160. 폴리양이온 및 폴리음이온을 포함하는 조성물을 포함하는 용기; 폐용적 감소 치료법에서 이를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트로서, Y에 대한 X의 비율이 약 1을 초과하며; X는 폴리양이온의 질량과 폴리양이온의 질량당 전하 비율의 곱이며; Y는 폴리음이온의 질량과 폴리음이온의 질량당 전하 비율의 곱인 키트.
  161. 제 160항에 있어서, 상기 조성물이 폴리양이온 및 폴리음이온을 필수적으로 포함하는 키트.
  162. 제 160항에 있어서, 상기 조성물이 폴리양이온 및 폴리음이온으로 이루어진 키트.
  163. 제 160항에 있어서, 상기 조성물이 주변 온도 또는 생리학적 온도에서 고체인 키트.
  164. 제 160항에 있어서, 상기 조성물이 피브린, 피브리노겐, 폴리비닐 알코올, 알기네이트 또는 겔란을 추가로 포함하는 키트.
  165. 제 160항에 있어서, 상기 조성물이 피브리노겐을 추가로 포함하는 키트.
  166. 제 160항에 있어서, 상기 조성물이 트롬빈, 보레이트, 보로네이트, 칼슘 또는 마그네슘을 추가로 포함하는 키트.
  167. 제 160항에 있어서, 상기 조성물이 트롬빈을 추가로 포함하는 키트.
  168. 제 160항에 있어서, 상기 조성물이 칼슘 클로라이드를 추가로 포함하는 키트.
  169. 제 160항에 있어서, 피브린, 피브리노겐, 폴리비닐 알코올, 알기네이트 또는 겔란을 포함하는 제 2 용기를 추가로 포함하는 키트.
  170. 제 160항에 있어서, 피브리노겐을 포함하는 제 2 용기를 추가로 포함하는 키트.
  171. 제 160항에 있어서, 트롬빈, 보레이트, 보로네이트, 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는 제 2 용기를 추가로 포함하는 키트.
  172. 제 160항에 있어서, 트롬빈을 포함하는 제 2 용기를 추가로 포함하는 키트.
  173. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 키트.
  174. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 키트.
  175. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 200 kD 미만인 키트.
  176. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)인 키트.
  177. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  178. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  179. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유 하는 키트.
  180. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  181. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  182. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  183. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  184. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함 유하는 키트.
  185. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  186. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상은 Lys, Orn, His 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 단 아미노산 중 5% 이하는 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 키트.
  187. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X가 각 경우에 대해 독립적으로 Lys, Orn, His 또는 Arg이며; Y가 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, 또는 Cys인 키트.
  188. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미 노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X는 각 경우에 대해 독립적으로 Lys이며; Y는 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 또는 His인 키트.
  189. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(Lys), 폴리(Orn), 폴리(Arg) 또는 폴리(His)인 키트.
  190. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(L-Lys)인 키트.
  191. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 폴리(Orn)인 키트.
  192. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 12 주에 퇴화하는 키트.
  193. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 6 주에 퇴화하는 키트.
  194. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 1 내지 약 4 주에 퇴화하는 키트.
  195. 제 160항에 있어서, 상기 폴리양이온이 생리학적 조건하에서 약 2 내지 약 5 주에 퇴화하는 키트.
  196. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온의 분자량이 약 10 kD 초과 내지 약 500 kD 미만인 키트.
  197. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온의 분자량이 약 20 kD 초과 내지 약 250 kD 미만인 키트.
  198. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온의 분자량이 약 20 kD 초과 내지 약 100 kD 미만인 키트.
  199. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류인 키트.
  200. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 5개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 키트.
  201. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 20개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 키트.
  202. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 50개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 키트.
  203. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 100개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 키트.
  204. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 200개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 키트.
  205. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 300개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 키트.
  206. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 키트.
  207. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 750개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 키트.
  208. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 1,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 키트.
  209. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 1,500개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 키트.
  210. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 상기 폴리음이온이 약 2,000개 이상의 당류 잔기 내지 약 2,500개 미만의 당류 잔기를 함유하는 키트.
  211. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며, 상기 당류가 셀룰로즈, 크실로즈, N-아세틸락토사민, 글루쿠론산, 만누론산, 및 굴루론산으로 이루어진 군으로부터 선택된 키트.
  212. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 다수의 상기 당류가 술페이트화된 키트.
  213. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 다당류이며; 다수의 상기 당류가 카르복시메틸화된 키트.
  214. 제 16항에 있어서, 상기 폴리음이온이 헤파란 술페이트, 데르마탄 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 펜토산 술페이트, 케라탄 술페이트, 무코다당류 폴리술페이트, 카라기난, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 히알루론산, 및 카르복시메틸 셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류인 키트.
  215. 제 160에 있어서, 상기 폴리음이온이 콘드로이틴 술페이트인 키트.
  216. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)인 키트.
  217. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 50개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  218. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 100개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  219. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 200개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  220. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 300개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유 하는 키트.
  221. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 500개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  222. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 750개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  223. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 1000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  224. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 2000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함유하는 키트.
  225. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리양이온이 약 3000개 이상의 아미노산 잔기 내지 약 4000개 미만의 아미노산 잔기를 함 유하는 키트.
  226. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 및 His로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 다수의 아미노산을 포함하며; 단 아미노산 중 약 25% 이상은 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한 단 아미노산 중 5% 이하는 Lys, Orn 및 Arg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 키트.
  227. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(아미노산)이며; 상기 폴리(아미노산)이 폴리(X-Y), 폴리(X-Y-Y), 또는 폴리(X-Y-Y-Y)로 표시되며; X는 각 경우에 대해 독립적으로 Asp 또는 Glu이며; Y는 각 경우에 대해 독립적으로 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, 또는 His인 키트.
  228. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(Glu)인 키트.
  229. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 폴리(Asp)인 키트.
  230. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 1 내지 약 12 주에 퇴화하는 키트.
  231. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 1 내지 약 6 주에 퇴화하는 키트.
  232. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 1 내지 약 4 주에 퇴화하는 키트.
  233. 제 160항에 있어서, 상기 폴리음이온이 생리학적 조건 하에서 약 2 내지 약 5 주에 퇴화하는 키트.
  234. 제 160항에 있어서, 상기 제 1 용기가 항감염제를 추가로 포함하며; 상기 항감염제가 아미노글리코시드, 테트라시클린, 술폰아미드, p-아미노벤조산, 디아미노피리미딘, 퀴놀론, β-락탐, β-락타마제 억제제, 클로라페니콜, 마크롤리드, 페니실린, 세팔로스포린, 리노마이신, 클린다마이신, 스펙티노마이신, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 반코마이신, 바시트라신, 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 에티온아미드, 아미노살리실산, 시클로세린, 카프레오마이신, 술폰, 클로파지민, 탈리도미드, 폴리엔 항균제, 플루시토신, 이미다졸, 트리아졸, 그리세오풀빈, 테르코나졸, 부토코나졸 시클로피락스, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 톨나프테이트, 나프티핀, 및 테르비나핀, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 키트.
  235. 제 160항에 있어서, 제 1 용기가 테트라시클린인 항감염제를 추가로 포함하는 키트.
  236. 제 160항에 있어서, 제 1 용기가 조영제를 추가로 포함하는 키트.
  237. 제 160항에 있어서, 제 1 용기가 조영제를 추가로 포함하며; 상기 조영제가 방사선 불투과성 물질, 상자성 물질, 무거운 원자, 전이 금속, 란탄, 악티니드, 염료, 및 방사성 핵종-함유 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 키트.
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