KR20080054682A - 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드 감마락톤화합물 및 이를 함유하는 의약, 화장품 및 식품 조성물 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 비만, 고지혈증, 동맥경화 및 당뇨병 치료에 사용될 수 있는 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: PPARδ) 활성화 리간드인 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물로 표시되는 감마락톤 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약 조성물, 기능성 식품, 기능성 화장품 및 동물 사료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
핵 수용체 중 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor: PPAR)는 3종의 subtype인 PPARα, PPARγ, PPARδ가 알려져 있다(Nature, 1990, 347, p645-650., Proc. Natl. Acad. Sci . USA 1994, 91, p7335-7359). PPARα, PPARγ 와 PPARδ는 생체 내 조직에 따른 구별된 기능을 가지며, 발현부위 또한 차이를 보인다. PPARα는 인간에서 심장, 신장, 골격근, 대장에서 주로 발현 되고(Mol . Pharmacol . 1998, 53, p14-22., Toxicol . Lett . 1999, 110, p119-127., J. Biol . Chem . 1998, 273, p16710-16714), 퍼록시좀(peroxisome)과 미토콘드리아의 β-산화와 관련이 있다(Biol . Cell. 1993, 77, p67-76., J. Biol . Chem . 1997, 272, p27307-27312). PPARγ는 골격근에서는 약하게 발현되나 지방조직에서는 다량으로 발현되어 지방세포의 분화와 에너지를 지방형태로 저장, 그리고, 인슐린과 당의 항상성 조절에 관여를 하는 것으로 알려져 있다(Moll . Cell . 1999, 4, p585-594., p597-609., p611-617). PPARδ는 인간을 포함한 포유류와 설치류, 멍게류 같은 척추동물 등에서 진화적으로 보존되어 있다. 지금까지 연구에 의하면 PPARδ는 생식세포의 발현과정 중 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며(Genes Dev . 1999, 13, p1561-1574.), 중추신경계(Central Nervous System: CNS)에서 신경세포의 분화(J. Chem . Neuroanat 2000, 19, p225-232), 소염효과를 통한 상처의 치유(Genes Dev . 2001, 15, p3263-3277., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2003, 100, p6295-6296) 등의 생리적 기능을 수행하는 것으로 보고되었다. 최근 연구에 의하면 PPARδ가 지방세포 분화 및 지방의 대사 작용에 관련 있다는 것이 증명되었는데(Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2002, 99, p303-308., Mol . Cell . Biol . 2000, 20, p5119-5128), 이는 PPARδ가 지방산 분해과정에서 β-oxidation과 관련된 핵심유전자와 에너지 대사와 관련된 유전자인 uncoupling proteins (UCPs)의 발 현을 활성화는 것으로 밝혀졌다 (Nature 2000, 406, p415-418., Cell 2003, 113, p159-170., PLoS Biology 2004, 2, p1532-1539). 또한 PPARδ를 활성화하면 HDL을 높이고, 체중변화가 없는 상태에서 제2형 당뇨병을 개선시키며(Proc . Natl . Acad . Sci. USA 2001, 98, p5306-5311., 2003, 100, p15924-15929), 동맥경화 질환 관련 유전자를 억제시켜 동맥경화 치료도 가능하다 (Science, 2003, 302, p453-457). 또한 PPARδ는 PGC-1α에 의한 미토콘드리아 생성 및 근육에서의 근섬유 변환에 영향을 준다. 근육의 근섬유에는 지구력을 증진시키는 지방산 분해 근섬유(TypeⅠ)와 순발력을 증진시키는 당분해 근섬유(TypeⅡ)가 있다. 지구력을 증진시키는 지방산 분해 근섬유(TypeⅠ)는 미토콘드리아와 myoglobin을 많이 가지고 있기 때문에 붉은 색을 띄는 반면, 순발력을 증진시키는 당분해 근섬유(TypeⅡ)는 상대적으로 흰색을 띈다. 생쥐의 근육에 인위적으로 PGC-1α를 과다발현 시킨 결과, 상당 부분의 근육이 TypeⅡ에서 미토콘드리아를 많이 함유하고 있는 TypeⅠ 근육으로 변화한 것을 확인하였다. 이것은 PGC-1α에 의한 미토콘드리아의 생성 결과로 해석할 수 있다. PPARδ가 지방산의 β-산화 UCP발현, 미토콘드리아 생성 및 근섬유의 변환를 조절한다 보고 되고 있다. (PLoS Biology, 2004, 2:e294). 따라서 PPARδ를 이용한 지방대사의 조절은 비만, 당뇨, 고지혈증 및 동맥경화를 치료하고, 근섬유 변환을 통한 근력 약화를 해결하는데 필요한 중요한 단서를 제공하는 것이다.
상기 화학식 1의 감마락톤은 해면동물인 Plakortis nigra로부터 분리되었으며 HCT-cancer cell에 대한 세포독성이 보고 되었으나 (J. Nat . Prod . 2002, 65, 1258) 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ 에 대한 생리활성이 공지된 바는 없다.
본 발명의 목적은 비만, 고지혈증, 동맥경화 및 당뇨병의 예방 또는 치료, 근육 강화를 위하여 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ 활성화 리간드인 상기 화학식 1로 표시되는 감마 락톤 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약, 기능성 화장품, 기능성 식품 및 동물 사료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 비만, 고지혈증, 동맥경화 및 당뇨병 치료, 근육 강화에 사용될 수 있는 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ 활성화 리간드인 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물로 표시되는 감마락톤 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약, 기능성 화장품, 기능성 식품 및 동물 사료용 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 I]
본 발명에 따른 상기 화학식 I의 감마락톤은 하기 반응식을 통하여 제조될 수 있다.
[상기 반응식에서, R은 탄소수 1~20의 알킬기, 아릴기, 아킬아릴기이며, 상기 알킬기, 아릴기 및 알킬아릴기는 질소원자를 더 포함할 수 있다.]
[공정 1] 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 제조
이 공정은 화학식 (III)으로 표시되는 비닐메닐케톤에 1,4-첨가(addition) 반응을 통해 화학식 (IV)로 표시되는 알킬메틸케톤을 합성하는 공정이다.
화학식 (II)로 표시되는 알킬브로마이드를 니켈(II)클로라이드와 아연촉매하에서 반응함으로서 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻는다. 사용되어지는 니켈(II)클로라이드의 양은 1당량에서 5당량 사용할 수 있으며, 1~2당량이 바람직하며 아연의 양은 5~10당량 사용할 수 있으며 5당량이 바람직하다. 사용되어지는 용매로는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르등의 에테르 류와 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민등의 아민류를 사용할 수 있으나, 바람직 하기로는 테트라히드로퓨란 단 일용매나 피리딘 단일용매 혹은 테트라히드로퓨란과 피리딘의 혼합용매가 바람직하다.
반응온도는 0~100 ℃에서 수행되어지나 바람직하기로는 50~60 ℃가 바람직하다.
[공정 2] 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조
사마륨아이오다이드(SmI2) 촉매하에서 화학식 (IV)로 표시되는 화합물과 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 반응하여 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 얻는다. 반응은 -78 ℃ 내지 상온에서 가능하나 0-10 ℃가 바람직하다. 사용되어지는 용매로는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르등의 에테르류가 가능하나 테트라히드로퓨란 단일용매가 바람직하다.
이렇게 하여 얻어진 화학식 (I)로 표시되는 감마락톤(γ-lactone) 화합물은 PPAR형 단백질의 리간드로서 중요한 물질이다. 또한, 이 화합물은 두개의 키랄 탄소를 갖고 있어서, 4개의 입체이성체가 존재한다. 본 발명의 범위는 화학식 (I)로 표시되는 감마락톤(γ-lactone) 화합물, 그의 입체 이성체, 각각의 거울상 이성질체를 및 그들의 염을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)으로 표시되는 감마락톤(γ-lactone) 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 비만증, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 고리포단백질증, 동맥경화증, 고혈합, 순환기계 질환, 허혈성 심질환 예방 및 치료 및 근육강화를 위한 의약 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 (I)으로 표시되는 감마락톤(γ-lactone) 화합물은 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 (I)으로 표시되는 감마락톤(γ-lactone) 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 비만증, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 고리포단백질증, 동맥경화증, 고혈합, 순환기계 질환, 허혈성 심질환 예방용 기능성 식품을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 (I)으로 표시되는 감마락톤(γ-lactone) 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 비만 예방 및 비만 개선을 위한 기능성 화장품을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 (I)으로 표시되는 감마락톤(γ-lactone) 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 동물 사료용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 (I)으로 표시되는 감마락톤(γ-lactone) 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ)의 활성화제 조성물을 제공한다.
[실시예]
이하, 실시예를 들어 본 발명의 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 화학식 (IV)로 표시되는 화합물의 제조 (공정1)
니켈(II)클로라이드 879 mg (3.7 mmol), Zn dust 1.1 g (16.8 mmol), 화학식 III의 3-부텐-2-온(3-buten-2-one) 1.37 ml ( 16.8 mmol)을 피리딘 50 ml에 넣고 60 ℃에서 30분간 교반하였다. 이 용액에 화학식 II의 1-(10-브로모데실)벤젠(1-(10-bromodecyl)benzene) 1 g (3.4 mmol)을 피리딘 5 ml에 녹인 후 이것을 반응액에 투입하였다. 반응용액을 60 ℃에서 12시간 저어준 후 셀라이트에서 여과하여 고체 부유물을 제거한 후, 피리딘을 진공증발기에서 제거하였다. 농축잔사에 2N HCl과 에틸아세테이트를 가하여 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조 한 후 여과하고 농축하였다. 농축잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피법 (헥산:에틸아세테이트 = 10:1)으로 분리하여 화학식 IV의 14-페닐테트라데칸-2-온(14-phenyltetradecan-2-one) 470 mg (수율: 48.4 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13-7.29 (m, 5H), 2.59 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.40 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.25 (m, 16H) 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ 209.5, 143.1, 128.6, 128.4, 125.7, 44.0, 36.2, 31.7, 30.0, 29.8, 29.76, 29.70, 29.6, 29.59, 29.52, 29.4, 24.0
[실시예 2] 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 (공정 2)
0.1M 사마륨아이오다이드 테트라히드로퓨란 용액(SmI2, 0.1M solution in tetrahydrofuran) 41.4 ml을 0 ℃에서 교반하면서 화학식 IV의 14-페닐테트라데칸-2-온(14-phenyltetradecan-2-one) 346 mg (1.1 mmol), 메틸 메타아크릴레이트 144.17mg (1.44 mmol), t-부탄올 105 ㎕ (1.12 mmol)를 무수 테트라히드로퓨란 4 ml에 녹인 용액을 천천히 부가한 후 같은 온도에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후 1N HCl로 반응용액을 산성화 한 후 디에틸에테르로 유기층을 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 한 후 농축하고 농축잔사를 농축잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피법 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1)으로 분리하여 화합물 (I)의 두 이성질체 (2S * , 4S * )-I 138 mg 및 (2R * , 4S * )-I 185 mg를 각각 얻었다 (수율:82 %). 메틸 메타아크릴레이트 외에 (2R,3S)-N-벤질-에페드리닐 메타아크릴레이트, (2S, 3R)-N-t-부톡시카보닐-노에페드리닐 메타아크릴레이트를 사용하여도 수율은 동일하였다.
키랄컬럼을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피를 통해서 두 이성질체들의 거울상 이성질체들을 분리하였다. (2S * , 4S * )-I 화합물의 경우 이성질체는 머무름시간 5.7분과 10.3분에 80:20의 비율로 분리되었고, (2R * , 4S * )-I 화합물의 경우 머무름시간 6.0분과 8.0분에 30:70의 비율로 분리되었다.
(2S * , 4S * )-I : 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.15-7.29 (m, 5H), 2.76 (m, 1H), 2.59 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.35 (dd, 1H, J = 9.3, 12.8 Hz), 1.62 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.25-1.40 (m, 18H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 179.7, 143.2, 128.6, 128.4, 125.7, 84.6, 42.0, 40.5, 36.2, 35.7, 31.7, 30.1, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 27.2, 24.3, 16.3
(2R * , 4S * )-I : 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.15-7.29 (m, 5H), 2.80 (m, 1H), 2.59 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.19 (dd, 1H, J = 9.1, 12.5 Hz), 1.68 (m, 1H), 1.64 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 7.6 Hz), 1.25-1.40 (m, 18H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 179.5, 143.2, 128.6, 128.4, 125.7, 84.4, 42.0, 41.9, 36.2, 35.2, 31.7, 30.0, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 24.9, 23.9, 15
각각의 이성질체는 키랄컬럼에서 분리되는 순서에 따라 (2S * , 4S * )-I의 이성질체는 (I-1) 및 (I-2)로, (2R * , 4S * )-I의 이성질체는 (I-3) 및 (I-4)로 명명하였다.
[시험예 1] 활성 및 독성 시험
화학식 I 화합물의 4개의 이성질체(I-1, I-2, I-3, I-4)에 대하여 PPARδ에 대한 활성과 PPARα와 PPARγ에 대한 선택성 확인을 트랜스펙션 어세이(Transfection assay)를 이용하여 확인하였다. 추가적으로 화학식 I로 표시되는 화합물의 활성이 나타나는 농도에서 세포에 대한 독성이 있는지를 확인하기위해 엠티티 어세이(MTT assay)를 수행하였다.
[트랜스팩션 어세이]
동물세포주로서 CV-1 세포를 이용하였다. 세포는 5% 이산화탄소가 포함된 37℃ 세포 배양기에서 DMEM 배지에 배양되었다. 배지에는 10% 우태아혈청(FBS), 100 U/ml의 페니실린 그리고 100 μg/ml의 스트렙토마이신이 포함되었다. 실험 첫날 CV-1 세포를 96 웰(well) 플레이트(plate)에 6,000 cells/well로 접종하였다. 둘째 날 접종된 세포에 PPARs를 발현하는 플라스미드(plasmid), 리간드가 결합된 PPARs가 결합하면 루시퍼라제 유전자를 발현하는 플라스미드 그리고 베타-갈락토시다제를 발현하는 플라스미드를 트랜스펙션 시약인 Superfect (QIAGEN)을 이용해 트랜스펙션하였다. 24시간 후, 디메틸설폭시드(DMSO)에 녹아있는 화학식 I의 화합물들을 배지를 이용하여 희석한 후, 트랜스펙션된 세포에 다양한 농도로 처리하였다. 음성대조군으로서는 디메틸설폭시드를 최종농도 1%가 되도록 처리하였고 양성대조군으로서는 GW501516 화합물을 최종농도 10 nM이 되도록 처리하였다. 24시간 동안 배양한 후 세포용해시약(lysis buffer)을 이용하여 세포를 용해하였고, 루미노미터(luminometer)에서 루시페린(luciferin)을 첨가하며 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 베타-갈락토시다제 활성은 ONPG 시약을 첨가한 후, 엘라이자 리더(ELISA reader)에서 측정되었다. 측정된 루시퍼라제 수치를 베타-갈락토시다제 활성수치로 보정하였으며, 이 값을 이용하여 그래프를 그리고, EC50값을 구하였다.
[표 1]
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 (I)로 표시되는 감마락톤 화합물들 중 (I-1)인 이성질체가 PPARδ에 활성을 갖고 있으며, EC50 값은 8.6μM을 나타내었다. 또한 이 화합물은 PPARα와 PPARγ에 대한 활성을 보이지 않아 PPARδ에 대한 선택성을 확인할 수 있었다.
[엠티티 어세이]
동물세포주로서 CV-1 세포를 이용하였다. 세포는 5% 이산화탄소가 포함된 37℃ 세포 배양기에서 DMEM 배지에 배양되었다. 배지에는 10% 우태아혈청(FBS), 100 U/ml의 페니실린 그리고 100 mg/ml의 스트렙토마이신이 포함되었다. 실험 첫날 CV-1 세포를 96 웰(well) 플레이트(plate)에 6,000 cells/well로 접종하였다. 둘째 날 디메틸설폭시드(DMSO)에 녹아있는 화학식 I의 화합물들을 배지를 이용하여 희석한 후, 접종된 세포에 다양한 농도로 처리하였다. 음성대조군으로서는 디메틸설폭시드 를 최종농도 1%가 되도록 처리하였다. 24시간 동안 배양한 후, 엠티티 시약을 세포에 최종농도 1 mg/ml로 첨가하였다. 1시간 후, 생성된 보라색의 결정을 디메틸설폭시드에 용해시킨 다음, 엘라이자 리더(ELISA reader)를 사용하여 570 nm의 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도는 살아있는 세포수를 나타내어 이를 통해 화합물 I 화합물들의 세포독성을 확인할 수 있었다.
실험결과 제조한 화합물 모두 화학식 I-1 화합물의 PPARδ 활성에 대한 EC50값인 8.6 μM의 10배 이상에 해당하는 100 μM 에서도 세포독성이 전혀 나타나지 않았다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 의약, 기능성 화장품, 기능성 식품 및 동물 사료용 조성물은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ 활성화 리간드인 감마락톤 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하여 비만증, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 고리포단백질증, 동맥경화증, 고혈합, 순환기계 질환, 허혈성 심질환 예방 및 치료하거나 근육을 강화시키기 위하여 사용될 수 있다.
Claims (8)
- 제 1항에 있어서,상기 화학식 (I)으로 표시되는 감마락톤(γ-lactone) 화합물은 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 비만증, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 고리포단백질증, 동맥경화증, 고혈합, 순환기계 질환, 허혈성 심질환 예방 및 치료 및 근육강화를 위한 의약 조성물.
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