KR20080048239A - 구토 억제제 화합물의 제조를 위한 신규한 방법 - Google Patents

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Abstract

본원 발명은 광학적으로 순수한 구토 억제제 약물의 제조와 관련된다. 본원 발명의 구체화는 제조 방법을 개시하고 있는데, 상기 제조 방법은 산업적으로 실용가능하고, 일순환 시간을 감소시키며, 높은 순도의 카르바졸 유도체를 제공한다.
구토 억제제, 카르바졸

Description

구토 억제제 화합물의 제조를 위한 신규한 방법{Novel process for the preparation of an antiemetic compound}
본원 발명은 R-(+)-온단세트론(Ondansetron), 즉 R-(+)-조프란(Zofran) 염기 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 수화물의 제조 방법과 관련되는데, 상기 제조 방법은 산업적으로 실용 가능하고, 개선되며, 높은 광학적 순도를 제공한다.
온단세트론 HCl 이수화물, 즉 조프란, 즉 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온은 물 및 표준 식염수에서 용해되는 흰색 내지 회색을 띤 흰색 분말이다.
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/20781-Zofran.pdf
조프란의 (R) 이성질체(화합물 I)가 강력한 구토 억제 활성을 가지고 있으며, 암 화학요법 제제와 과량의 방사선 치료제 치료에 의해 유발되는 구역질 및 구토를 개선함에 있어서 유용한 것으로 보고되었다(유럽등록특허 제0191562호).
Figure 112006087974195-PAT00001
광학적으로 순수한 R-(+)-온단세트론은 세로토닌 수용체 아형 5-HT3의 경쟁적 길항제로서, 치매와 같은 인지 장애 및 연령과 관련된 기억력 장애(손상)를 치료함에 있어서 유용한 것으로 보고되었다.
조프란 유리 염기는 R 광학 이성질체 및 S 광학 이성질체라고 일컬어지는 광학 이성질체들의 혼합물로서, 이들의 1:1 라세미체 혼합물이다. 상기 조프란 유리 염기의 라세미체 혼합물은 이수화물이며, 염산염으로서 투여된다. 상기 조프란 유리 염기의 라세미체 혼합물은 5-히드록시트리프타민(5-HT3 또는 세로토닌) 수용체의 길항제이다. 세로토닌의 작용, 이로 인한 조프란 유리 염기의 약물학은 수년 동안 다양한 조건에서 폭넓게 관련되어져 왔다(Phillis, J. W., The Pharmacology of Synapses, Pergamon Press, Monograph 43, 1970; Frazer,. A. et al. Annual Rev. of Pharmacology and Therapeutics 30, 307-348, 1990).
화합물 (II) : 화합물 (I)의 라세미체 혼합물
약물의 경우에, 입체화학적 순도가 가장 중요하며, 처방된 약물이 키랄성을 나타내는 경우에는 특별히 더욱 그러하다. β-아드레날린성 차단제인 프로프라놀올(propranolol)의 L-형태는 D-이성질체보다 100배 더 강력한 것으로 알려져 있다. D-광학 이성질체가 안전한 진정제인 반면에, L-광학 이성질체는 강력한 기형 유발 물질인 탈리도마이드(thalidomide)와 같이, 어떤 이성질체가 단순히 활성이 없기 보다는 실질적으로 해로울지도 모르기 때문에, 광학적 순도는 중요하다.
조프란 유리 염기는 구토를 억제하는 활성을 유발시키고 다양한 조건 및 장애에서 증상의 감소 및 치료를 제공하지만, 어떤 부작용을 제공하기도 한다. 조프란 유리 염기의 광학적으로 순수한 R-(+) 이성질체는 효율적인 구토 억제제로서, 암 치료시 화학적 치료제 또는 방사선 치료제에 의해 유발되는 구역질 및 구토를 개선하기 위한 부수적인 치료제로서 유용한 반면에, 두통, 피로, 진정, 졸음증 및 R (+) 이성질체 및 S (-) 이성질체의 혼합물, 즉 라세미체 혼합물과 관련되어 있는 트란스아미나제 농도의 증가와 같은 통상적인 부작용을 줄여준다(유럽특허 제1022025호 및 유럽특허 제0591434호).
유럽공개특허 제0191562호에서, 조프란의 광학 이성질체들의 혼합물의 제조가 보고되었으며, R/S-디톨루일주석산을 사용하여 상기 혼합물로부터 분할(resolution)하는 방법이 유럽공개특허 제0191562호에서 보고되었다. 메탄올에서 (-) 디톨루일 타르트레이트로 조프란 유리 염기를 처리하면 R, S-염을 생성한다. 수용액성 DMF로부터 결정화에 의해 이 염은 3R-염을 생성한다. 상기 보고된 분할 방법은 필요한 3R-염을 30% 이하의 수득율로 생성하고, 25배의 DMF에서 3일 동안 결정화한 후에야 NMR에 의해 95% e.e를 생성한다. 상기 공지된 분할 방법은 약학적으로 허용되는 생성물을 높은 키랄성 순도로 생성하지 못한다. 따라서, 본원발명의 목적은 R (+) 조프란 유리 염기를 높은 순도(즉, 적어도 99% e.e.)로 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
조프란 유리 염기의 R-(+) 이성질체를 사용함으로써 약효를 투여량과 관련시켜 정의하고, 부작용을 감소시키며, 치료 지수를 개선한다. 따라서, 조프란 유리 염기의 R-(+) 이성질체로 주로 구성되어 있으며, 실질적으로는 조프란 유리 염기의 S-(-) 입체이성질체가 없는 약학적 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, (a)광학적 순도를 더 높이고 (b)일순환 시간을 감소시키며 (c)노동력과 설비를 감소시키면서, 광학 이성질체적으로 순수한 조프란을 제조하기 위한 방법을 개발할 필요성이 있다.
본원 발명의 첫 번째 목적은 R-조프란을 더 높은 광학적 순도로 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 두 번째 목적은 R-조프란을 감소된 일순환 시간(time cycle)으로 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 세 번째 목적은 R-조프란의 제조를 위한 방법으로서, 노동력을 감소시키고 비용상 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 구체화는 키랄성 순도가 약 99.5% e.e.인 R-(+)-조프란 유리 염기의 제조와 관련된다. 또한, 본원 발명은 키랄성 순도가 약 99%인 R-(+)-조프란을 제공한다.
본원 발명은
a)조프란을 금속 수산화물 또는 금속 탄산염 또는 금속 중탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기로 처리하여 조프란 유리 염기를 제조하는 단계;
b)상기 조프란 유리 염기를 3-R/S-p-톨루일 주석산으로 처리함으로써 화합물(II)의 3-R/S-p-톨루일 주석산 염을 얻는 단계;
c)용매로서 수용액성 DMF를 사용하여 상기 3-R/S-p-톨루일 주석산 염을 결정화시켜 화합물(I)의 R-(+)-에난티오머(enantiomer)를 얻는 단계;및
d)알코올 내에서 R-(+)-조프란 유리 염기를 HCl로 처리함으로써 R-(+)-조프란을 제조하는 단계를 포함하는 화합물(I)의 염을 제조하기 위한 방법을 개시하고 있다.
조프란 유리 염기는 조프란 유리 염기의 염산염 이수화물 염을 금속의 수산화물 또는 금속의 탄산염 또는 금속의 중탄산염으로 처리함으로써 제조되는데, 상기 금속은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상 기 알칼리 금속은 바람직하게는 소듐 또는 칼륨으로부터 선택된다. 상기 염기는 바람직하게는 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 수산화물이다.
사용되는 용매는 할로겐화된 용매로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 용매는 CHCl3, CH2Cl2 등과 같은 할로겐화된 탄화수소 또는 수용액성의 알코올로서 메탄올, 에탄올이 되어도 좋다. 바람직하게는 알코올성 용액은 중탄산염 수용액으로 처리된다. 형성된 유리 염기는 여과에 의해 분리되어도 좋다. 유리 염기의 분할은 두번째 단계에서 수행된다. 분할 제제는 R 또는 S-p-톨루일 주석산 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
추가적인 단계로 결정화에 의해 3-R/S-p-톨루일 주석산 염의 분리를 포함한다. 상기 결정화를 위하여 사용되는 용매는 에스테르, 아미드, 케톤, 알코올, 물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 상기 용매는 아미드이다. 사용되는 상기 아미드는 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 아미드 용매는 물과 조합하여 함께 사용될 수 있다.
본원 발명은 하기의 점에서 유리하다.: 전체적인 반응이 완료되기 위하여, 종래 기술에서는 72 시간이 걸리는 반면에, 본원 발명에서는 15-24 시간 내에 완료된다. R-(+)-조프란의 DPTA(Di-para-toluoyl tartaric acid) 염의 결정핵 첨가로 인하여 일순환 시간이 실질적으로 줄어든다. 본원 발명의 또 다른 장점은 종래 기술 방법에서는 DMF 25배 부피가 요구되는 반면에, 본원 발명에서는 DMF와 물의 조합 용매가 더 적은 부피로 요구된다는 것이다. DMF와 물의 바람직한 비율은 2:1이다. DMF의 부피는 상기 염의 중량에 대하여 5-12배 범위에 있다. 추가로, 최종 생성물인 R-(+)-조프란은 종래 기술 방법과 비교할 때 99.5% e.e.로 얻어진다. S-이성질체는 1% 미만으로 줄어들고 재결정화에 의해 최소화된다.
상기 분할은 분할 제제의 혼합물을 사용함으로써 수행될 수 있다. 상기 분할 제제의 혼합물은 구조적인 유사함에 따라 선택된다. 분할 제제의 다양한 혼합 비율은 수득율의 손실 없이 더 높은 광학 이성질체 순도 및 더 나은 약효를 얻기 위하여 적용될 수 있다. 상기 분할 제제는 주석산, 치환된 주석산 등의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원 발명의 원리, 바람직한 구체화 및 실시예가 상기 명세서에서 개시되었다. 그러나, 여기에서 보호받고자 하는 발명이 개시된 특별한 형태로 제한되어 해석되어져서는 안 된다. 왜냐하면 이들은 발명을 제한하기 위해서 보다는 설명하기 위한 것으로 간주되어야 하기 때문이다. 본원 발명의 원리로부터 벗어남이 없이 당업자들에 의해 변경 및 변화될 수 있다.
본원 발명이 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되지만, 상기 실시예들이 본원 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 3-R,S-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온 유리 염기(조프란 유리 염기)
물 625㎖와 DMF 2.025ℓ에 조프란 (255 gm)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5-10분 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 상기 반응 혼합물을 65-70℃까지 가열하였다. 물 500㎖에 용해시킨 NaOH 27 gm을 상온에서 상기 반응 혼합물로 적가하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 80℃까지 높이고 30분 동안 유지하여 in situ로 조프란 유리 염기를 생성하였다.
실시예 2: 3-R,S-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온-디-p-톨루일-L-타르트레이트 염(라세미체)
실시예 1로부터 얻은 반응 혼합물에, 디-파라-톨루일 주석산 263gm을 첨가하였다. 조프란 유리 염기의 (R)-DPTA 염 0.2 gm 결정핵을 첨가하고 여과한 후에 DPTA 염을 얻었다.
실시예 3: 3-R-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온-디-p-톨루일-L-타르트레이트 염
실시예 2로부터 얻은 젖은 고형물과 고형물의 두 배 부피의 DMF를 둥근 바닥 플라스크에 충진하였다. 반응 혼합물을 교반시켰다. 1배 부피의 물을 상기 플라스크에 충진하였다. 상기 플라스크의 온도를 80-85℃까지 높였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 80-85℃까지 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 두 시간에 걸쳐 60℃까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 건조시켰다(165 gm).
실시예 4: 3-R-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온-디-p-톨루일-L-타르트레이트 염
물 2312 ㎖와 3-R,S-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온-디-p-톨루일-L-타르트레이트 염을 둥근 바닥 플라스크에 충진하고 교반시켰다. DMF 4675 ㎖를 반응 혼합물로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 투명한 용액이 될 때까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시켰고, 결정핵이 생기도록 한 다음, 하루 밤 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 물로 세척한 다음 메탄올로 세척하였다. 생성된 제조물을 건조시켰다.
수득량 = 420 gm
% 수득율 = 91%
순도 = 97.96%
실시예 5: 3-R-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온-디-p-톨루일-L-타르트레이트 염
물 1350 ㎖와 3-R,S-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온-디-p-톨루일-L-타르트레이트 염 450 g을 둥근 바닥 플라스크에 충진하고 교반시켰다. 반응 혼합물을 환류 상태가 될 때까지 가열하였다. DMF 2700 ㎖를 반응 혼합물로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 투명하게 될 때까지 상기 반응 혼합물을 추가로 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시켰고, 결정 핵이 생기도록 한 다음, 하루 밤 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 물로 세척한 다음 메탄올로 세척하였다. 생성된 제조물을 건조시켰다.
수득량 = 185.6 gm
% 수득율 = 82%
순도 = 99.66%
실시예 6: 3-R-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온 유리 염기
소듐 중탄산염 용액(물 2.20 ℓ에 260 gm)을 제조하였다. 둥근 바닥 플라스크에, 소듐 중탄산염 용액 1.76ℓ와 실시예 3으로부터 제조한 DPTA 염(165mg)을 첨가하였다. 완전히 첨가한 후에, 남아있는 소듐 중탄산염 용액을 첨가하였다. 반응기의 온도를 45-50℃까지 높였고, 두 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 뜨거운 조건에서 여과하였다. 수득한 덜 마른 고형물을 DMF 3.415Kg으로 세척하고, 생성물을 감압 여과하고 건조하였다. 상기 덜 마른 고형물을 물로 세척하였다.
실시예 7: 3-R-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온 유리 염기
둥근 바닥 플라스크에, 실시예 5로부터 얻었으며 순수한 광학적으로 활성이 있는 타르트레이트 염 180 gm을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 NaHCO3 수용액(8%) 480 ㎖을 적가하여 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과하였고, 물로 세척하였다. 덜 마른 고형물을 추가로 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출액을 조합하였고 건조시켰다.
수득량 = 67.5 gm
% 수득율 = 87.6%
순도 = 99.7%
실시예 8: 3-R-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온 염산염 이수화물
이소프로필 알코올 640 gm을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 실시예 4로부터 얻은 젖은 고형물을 상기 플라스크로 첨가하면서 교반하였다. 상기 플라스크로 HCl을 첨가하였다. 물 140㎖을 추가로 첨가하였다. 반응기의 온도는 70-75℃까지 높여 투명한 용액이 되도록 하였다. 가열을 10분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 R-조프란(99.5%)을 얻었다.
실시예 9: 3-R-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4H-카르바졸-4-온 염산염 이수화물
이소프로필 알코올 900 ㎖을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 실시예 7로부터 얻은 유리 염기를 상기 플라스크로 첨가하면서 교반하였다. 상기 플라스크로 농축 HCl 52.16 ㎖을 첨가하였다. 물 180㎖을 추가로 첨가하였다. 반응기의 온도는 70-75℃까지 높여 투명한 용액이 되도록 하였다. 가열을 10분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 이소프로필 알코올로 희석하였다. 결정화를 위해 반응 용액을 하룻밤 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 차가운 이소프로판올로 세척하여 R-조프란을 얻었다.
수득량 = 133 gm
% 수득율 = 87%
순도 = 97.8%
본원 발명은 하기의 점에서 유리하다.
전체적인 반응이 완료되기 위하여, 종래 기술에서는 72 시간이 걸리는 반면에, 본원 발명에서는 15-24 시간 내에 전체적인 반응이 완료된다. R-(+)-조프란의 DPTA 염의 결정핵 첨가로 인하여 일순환 시간이 실질적으로 줄어든다. 본원 발명의 또 다른 장점은 종래 기술 방법에서는 DMF 25배 부피가 요구되는 반면에, 본원 발명에서는 DMF와 물의 조합 용매가 더 적은 부피로 요구된다는 것이다. DMF와 물의 바람직한 비율은 2:1이다. DMF의 부피는 상기 염의 중량에 대하여 5-12배 범위에 있다. 추가로, 최종 생성물인 R-(+)-조프란은 종래 기술 방법과 비교할 때 99.5% e.e.로 얻어진다. S-이성질체는 1% 미만으로 줄어들며 재결정화에 의해 최소화된다.

Claims (7)

  1. a)조프란을 금속 수산화물 또는 금속 탄산염 또는 금속 중탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기로 처리하여 조프란 유리 염기를 제조하는 단계;
    b)상기 조프란 유리 염기를 3-R/S-p-톨루일 주석산으로 처리함으로써 화합물(II)의 3-R/S-p-톨루일 주석산 염을 얻는 단계;
    c)용매로서 수용액성 DMF를 사용하여 상기 3-R/S-p-톨루일 주석산 염을 결정화시켜 화합물(I)의 R-(+)-에난티오머를 얻는 단계;및
    d)알코올 내에서 R-(+)-조프란 유리 염기를 HCl로 처리함으로써 R-(+)-조프란을 제조하는 단계를 포함하는 R-(+)-조프란의 제조 방법.
  2. 제 1(c)항에 있어서, 상기 용매는 디메틸 포름아미드 및 물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제 1(a)항에 있어서, 상기 염기는 금속 수산화물 또는 금속 탄산염 또는 금속 중탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 사용되는 바람직한 염기는 수산화물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 사용되는 더 바람직한 염기는 소듐 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 1(d)항에 있어서, 사용되는 상기 알코올은 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 실시예에 의하여 개시되어지는 R (+) 조프란의 제조 방법.
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