KR20080044360A

KR20080044360A - Ｃｃｒ2 매개 질병 또는 장애의 치료방법

Info

Publication number: KR20080044360A
Application number: KR1020087010937A
Authority: KR
Inventors: 피터 코넬리우스; 로날드 폴 글라듀; 로버트 세바스찬 가로팔로
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 2004-07-30
Filing date: 2005-07-18
Publication date: 2008-05-20
Also published as: ZA200700823B; CN101005855A; IL180675A0; BRPI0513953A; WO2006013427A2; WO2006013427A3; EP1778285A2; AU2005268545A1; CA2575612A1; JP2008508253A; RU2007103332A; US20090196823A1; NO20070996L; MX2007001204A

Abstract

본 발명은 CCR2 치료제를 단독으로 또는 제 2 치료제와 조합하여 투여함으로써 예컨대 과체중 또는 비만 환자의 치료에서 환자, 예컨대 인간 및 동물의 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나 유지시키는 또는 식육용 가축, 예컨대 소, 닭, 돼지에서 지방이 없는 고기를 생산하기 위한 수단이 되는 방법; 당뇨병 및/또는 포도당 불내성을 치료하는 방법; 치료가 필요한 환자의 대사증후군 장애를 치료하는 방법, 상기 확인된 치료적 사용을 위한 키트, 및 전술한 치료적 용도로 치료하기 위하여 CCR2 치료제를 확인하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＣＣＲ2 매개 질병 또는 장애의 치료방법{TREATMENT OF CCR2 MEDIATED DISEASES OR DISORDERS}

본 발명은 CC 케모카인 수용체 2(CCR2) 치료제를 투여함으로써 환자의 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나 유지하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 CCR2 치료제를 투여함으로써 환자의 대사증후군 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CCR2 치료제를 투여함으로써 환자의 당뇨병 또는 포도당 불내성(glucose intolerance)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

비만은 현재 세계의 많은 지역에서 유행하고 있다고 판단되며, 관련된 건강 위험을 감소시키기 위하여 치료를 필요로 하는 만성 질병으로 알려져 있다. 체중 감소는 그 자체가 중요한 치료 결과이지만, 비만 관리의 주된 목적중 하나는 심장혈관 및 대사 수치를 향상시켜서 비만 관련 질병률 및 사망률을 감소시키는 것이다. 체중의 5 내지 10%의 감소가 혈당, 혈압 및 지질 농도와 같은 대사 및 심장혈관 수치를 실질적으로 향상시킬 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 체중의 5 내지 10% 감소가 질병률 및 사망률을 감소시킬 수 있다고 보여진다.

비만 또는 과체중으로 진단받은 개체에서는 관상동맥질환, 뇌졸중, 고혈압, 2 유형 당뇨병, 이상지질혈증, 수면성 무호흡, 골관절염, 쓸개질환, 우울증 및 특정 형태의 암(예컨대, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장)과 같은 다른 건강 증상을 발현시킬 위험이 증가한다. 비만의 부정적인 건강 결과로 인해 비만은 미국에서 예방가능한 사망의 상위 제 2 원인이 되었고, 사회에 심각한 경제적 및 심리사회적 영향을 미치는 주요한 대중적 건강 관심사가 되었다(문헌[McGinnis and Foege, (1993) JAMA 270, 2207-2212, 및 Calle, E.E.(2003) NEJM 348, 1625-1638] 참고).

또한, 체중 및/또는 체지방 증가의 예방 또는 체중 및/또는 체지방의 유지는 개체의 복지(well being)에도 유익할 것이다.

최근에, 일부 케모카인이 지방 조직의 조절에서 일정한 역할을 할 수 있거나 또는 지방 조직의 세포 조성에서 일정한 역할을 할 수 있으며, 비만, 당뇨병 및 악액질의 치료에 대한 기초를 제공할 수 있다고 제시되었다(문헌[Gerhardt, C.C. 등, (2001) Mol . Cell . Endocrin , 175, 81-92] 참고).

케모카인은 특히 염증 증상중에 면역 반응의 활성화와 관련하여 백혈구를 비롯한 수많은 세포의 화학주성 이동 및 활성화를 조절하는 작은 분비된 기초 단백질의 다양한 그룹을 구성한다. 케모카인에 대한 새로운 분류 방식이 최근 제안되었다(문헌[Zlotnik, A 및 Yoshie O. (2000) Immunity 12, 121-127] 참고).

케모카인에 화학주성적으로 반응하고 그에 의해 활성화되는 것으로 보여지는 세포의 예는 중성구, 호산구, 호염기구, 가지세포, 단핵구, 포식세포 뿐만 아니라 B 림프구 및 상이한 유형의 T 림프구이다(문헌[Oppenheim, J.J. 등(1991) Annu . Rev. Immunol . 9, 617-48; Miller. M.D. 및 Krangel, S.K.(1992) Crit . Rev . Immunol. 12 17-46; 및 Baggiolini, M. 등 (1994) Adv . Immunol. 55, 97-179] 참고).

케모카인은 성숙 단백질에서 이황화 결합 형성에 참여하는 시스테인 잔기의 패턴에 근거하여 분류될 수 있다. 제 1 그룹인 CXC 케모카인 또는 α-케모카인은 상이한 아미노산 잔기의 위치 사이에서 아미노-말단 영역내에 2개의 시스테인 잔기의 발생을 특징으로 한다. CXC 케모카인 잔기, 특히 아미노 말단에 아미노산 서열 Glu-Leu-Arg을 갖는 CXC 케모카인은 주로 중성구에 작용한다. CXC 케모카인의 예는 인터루킨-8(IL-8), GRO-α,-β 및 -γ, NAP-2, ENA-78 및 GCP-2을 포함한다.

제 2 그룹인 CC 케모카인 또는 β-케모카인은 아미노-말단 영역에서 발생하는 2개의 인접한 시스테인 잔기의 발생을 특징으로 한다. CC 케모카인은 단핵구, 포식세포, 호산구, 호염기구와 같은 보다 다양한 백혈구 뿐만 아니라 T 및 B 림프구에도 작용한다. 이들의 예는 MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β, 에오탁신, 란테스(RANTES) 및 I-309를 포함한다.

CCL2로 새롭게 분류된 MCP-1는 단핵구, 및 내피세포, 상피세포, 섬유모세포, 각질세포, 윤활세포, 혈관사이세포, 골모세포, 평활근세포와 같은 각종 조직 세포 뿐만 아니라 다수의 종양 세포에 의해 생산된다(문헌[Baggiolini, M 등(1994) Adv . Immunol. 55, 97-179] 참고). MCP-1은 또한 지방세포에 의해 생산되는 것으로 최근 알려졌다(문헌[Rollins, B.G.(1997) Blood 90, 909-928; 및 Gerhardt, C.C. 등(2001) Mol . Cell . Endocrinol. 175, 81-92] 참고).

MCP-1은 죽상경화 병변의 발병기전에서 일정한 역할을 할 수 있다. 활성화된 내피로부터 방출되는 MCP-1을 통한 활성 단핵구의 보충은 지방 선조(streak) 및 죽상경화판의 형성에서 일정한 역할을 할 수 있다고 제시되었다(문헌[Yia-Herttuala, S.등(1991) PNAS 88, 5252-5256; Schwartz, C.J. 등(1993) Am . J. Cardiol. 71, 9B-14B; 및 Takeya, M.(1993) Hum . Pathol. 24, 534-9] 참고). MCP-1 또는 그의 수용체인 CCR2의 유전자 붕괴를 갖는 고콜레스테롤성 마우스는 감소된 죽종 발생을 갖는다(문헌[Boring, L. 등(1998) Nature 394, 894-897] 참고).

MCP-1의 발현은 지방이 없는(lean) 대조군과 비교할 때 비만 마우스의 백색 지방 조직 및 혈장에서 상향 조절되는 것으로 보인다(문헌[Sartipsy, P. 및 Loskutoff, D.J. (2003) PNAS 100, 7265-7270] 참고). MCP-1 발현은 또한 식이요법에 의해 유도된 비만 마우스에서 증가하는 것으로 보이며, 혈장중 MCP-1의 수준을 상승시킨다(문헌[Takahashi, K. 등(2003) J. Bio . Chem. 278, 46654-46660] 참고).

증가하는 데이터는 염증 및 인슐린 내성간에 상호관련되고 사역 가능성이 있는 관계를 제시한다. 염증전 시토카인 TNF-α는 설치류 비만 모델에서 비만 결과로서 인슐린 내성을 매개한다고 지적되어 왔다. 증가된 TNF-α 발현은 또한 비만 개체로부터의 지방 조직의 포식 세포에서 주목받아 왔다(문헌[Weisburg, S.P. 등(2003) J. Clin . Invest. 112, 1796-1808] 참고).

CCR2-/-넉아웃(knockout: KO) 마우스를 염증성 질병의 발병기전을 연구하는 데 있어서, 또한 증상이 CCR2 길항제에 의해 개선되거나 악화될 수 있는지를 결정하기 위한 도구로서 사용되어 왔다.

CCR2 KO 마우스는 미세혈관 내피에 대한 MCP-1 유도된 백혈구 부착을 감소시키며, 백혈구의 혈관밖유출을 감소시켰다(문헌[Kuziel, W.A.(1997), PNAS 94, 12053-12058] 참고). 또한, CCR2 KO 마우스는 염증 약제와 반응하여 감소된 단핵구 보충을 갖는 것으로 보인다(문헌[Boring, L. 등, (1997) J. Clin , Invest. 100, 2252-2261] 참고).

본 발명은 환자에게 CCR2 치료제를 (단독으로 또는 다른 치료제와 함께) 투여함으로써 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나 유지하는 방법 뿐만 아니라 관련된 키트, 및 전술한 치료적 사용을 위해 CCR2 치료제를 검정(screening)하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 환자에게 CCR2 치료제를 (단독으로 또는 다른 치료제와 함께) 투여함으로써 대사증후군을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 환자에게 CCR2 치료제를 (단독으로 또는 다른 치료제와 함께) 투여함으로써 당뇨병 또는 포도당 불내성을 치료하기 위한 방법을 제공한다. CCR2 치료제는 CCR2 길항제를 포함한다. 추가적인 CCR2 치료제는 CCR2 억제제 및 CCR2 리간드 억제제를 포함한다.

제 1 양태에서, 본 발명은 체중 및/또는 체지방 감소의 치료를 필요로 하는 객체(즉, 환자)에게 치료적 유효량의 CCR2 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 체중 및/또는 체지방을 감소시켜서 객체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 양태에서, 객체는 인간이며, 객체는 과체중 또는 비만이거나 또는 비만으로 될 경향을 가지며, CCR2 치료제는 CCR2 길항제이다. 추가적인 CCR2 치료제는 CCR2 억제제 및 CCR2 리간드 억제제를 포함한다.

제 2 양태에서, 본 발명은 체중 및/또는 체지방을 유지시키고/거나 안정화시키는 것을 필요로 하는 객체(즉, 환자)에게 CCR2 치료제를 투여함으로써 체중 및/또는 체지방을 유지시키고/거나 안정화시켜서 객체를 치료하는 방법을 제공한다. CCR2 치료제는 CCR2 길항제를 포함한다. 추가적인 CCR2 치료제는 CCR2 억제제 및 CCR2 리간드 억제제를 포함한다.

제 3 양태에서, 본 발명은 당뇨병 또는 포도당 불내성의 치료를 필요로하는 객체에게 치료적 유효량의 CCR2 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 또는 포도당 불내성을 치료하는 방법을 제공한다. 당뇨병 환자는 1 유형(IDDM) 또는 2 유형(NIDDM) 당뇨병일 수 있다. 1 유형 당뇨병에서, CCR2 치료제는 인슐린 감성을 증가시키는 작용을 한다. CCR2 치료제는 CCR2 길항제를 포함한다. 추가적인 CCR2 치료제는 CCR2 억제제 및 CCR2 리간드 억제제를 포함한다.

제 4 양태에서, 본 발명은 대사증후군의 치료를 필요로 하는 객체에게 치료적 유효량의 CCR2 치료제를 투여하는 것을 포함하는 대사증후군의 치료 방법을 제공한다.

제 5 양태에서, 상기 방법은 객체에게 제 2 치료제, 바람직하게는 비만치료제, 예컨대 리모나반트(rimonabant), 오를리스타트(orlistat), 시부트라민(sibutramine), 브로모크립틴(bromocriptine), 렙틴(leptin) 또는 펩타이드 YY₃ _-36 또는 그의 유사체를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

본 발명의 제 2 측면은 (i) 시험 객체에게 CCR2 치료제를 투여하고, (ii) CCR2 치료제가 시험 객체의 체지방 및/또는 체중을 감소 또는 유지하는데 있어서 또는 당뇨병, 대사증후군 또는 포도당 불내성을 치료하는데 있어서 효과적인지를 결정하는 것을 포함하는, 체지방 및/또는 체중을 감소시키거나 유지시키기 위해 또는 당뇨병, 대사증후군 또는 포도당 불내성을 치료하기 위해 사용될 수 있는 약제 를 확인하는 방법이다. CCR2 치료제는 CCR2 길항제를 포함한다. 추가적인 CCR2 치료제는 CCR2 억제제 및 CCR2 리간드에 대한 억제제를 포함한다.

관련된 측면으로서 본 방법은 시험 객체에게 CCR2 치료제를 투여하기 이전에 CCR2 활성에 대한 생체외 시험에서 CCR2 치료제를 시험하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 제 3 측면은 (i) 시험 객체에게 CCR2 치료제를 투여하고, (ii) CCR2 치료제가 시험 객체의 당뇨병 또는 포도당 불내성을 치료하는데 효과적인지를 결정하는 것을 포함하는, I 유형 또는 II 유형 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있는 치료제를 확인하는 방법이다. 관련된 측면으로서 본 방법은 시험 객체에게 CCR2 치료제를 투여하기 이전에 CCR2 활성에 대한 생체외 시험에서 CCR2 치료제를 시험하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 제 4 측면은 (i) CCR2 치료제를 시험 객체에게 투여하고, (ii) CCR2 치료제가 시험 객체의 대사증후군을 치료하는데 효과적인지를 결정하는 것을 포함하는, 대사증후군 장애를 치료하는데 사용될 수 있는 치료제를 확인하는 방법이다. 관련된 측면으로서 본 방법은 CCR2 치료제를 시험 객체에게 투여하기 이전에 CCR2 활성에 대한 생체외 시험에서 CCR2 치료제를 시험하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 제 5 측면으로 객체의 체지방 및/또는 체중을 감소시키거나 유지시키기 위하여 객체에게 치료제를 투여하기 위한 CCR2 치료제 및 안내서(instruction)를 포함하는 키트를 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 한 측면으로 당뇨병 또는 포도당 불내성을 치료하기 위하여 객체에게 길항제를 투여하기 위한 CCR2 치료제 및 안내서를 포함하는 키트가 제공된다. 또한, 본 발명의 한 측면으로 대사증후군 장애를 치료하기 위하여 객체에게 치료제를 투여하기 위한 CCR2 치료제 및 안내서를 포함하는 키트를 특징으로 한다. CCR2 치료제는 CCR2 길항제를 포함한다. 추가적인 CCR2 치료제는 CCR2 억제제 및 CCR2 리간드 억제제를 포함한다. 다른 양태에서, 키트는 제 2 치료제, 더욱 바람직하게는 비만치료제, 예컨대 리모나반트, 오를리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 렙틴 또는 펩타이드 YY₃ _-36 또는 그의 유사체를 추가로 포함할 수 있다.

당업계의 숙련자들은 본 발명을 기술하기 위해 본원에서 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 용어를 완전히 이해할 것이다. 그럼에도 불구하고, 본원에서 달리 기재되지 않는 한, 하기의 용어가 바로 아래에 추가로 기재되어 있다.

"하나의"라는 용어는 하나 이상을 의미하는 것이다.

"치료하다", "치료" 및 "치료하는"이란 용어는 예방, 예컨대 방지 및 경감 치료, 또는 방지 또는 경감 치료를 제공하는 행동을 포함한다.

"객체"란 용어는 감소된 CCR2 활성으로부터 유익한 효과를 갖는 임의의 환자(예컨대, 인간 또는 동물) 또는 개체를 의미한다.

"CCR2 매개 질병 또는 장애"는 CCR2가 일정한 역할을 하거나 일정한 효과를 갖는다고 알려진 임의의 질병, 장애, 해로운 증상 또는 상태를 의미한다.

"치료제"란 용어는 CCR2 또는 CCR2 리간드를 조정할 수 있는 화합물질, 예컨대 소분자, 생물학적 물질 또는 분자(천연 또는 합성)을 비롯한 약학 조성물을 의미한다; 상기 치료제는 본원에서 정의된 바와 같은 CCR2 길항제 또는 CCR2 억제제, 또는 CCR2 리간드에 대한 억제제를 포함한다.

"CCR2 길항제" 또는 "CCR2 억제제"는 CCR2의 생물학적 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시키거나 약화시키는 (하나 이상의) 치료제를 의미한다. 상기 약제는 단백질, 예컨대 항-CCR2 항체, 핵산, 예컨대 CCR2 안티센스(antisense) 또는 RNA 간섭(RNAi) 핵산, 아미노산, 펩타이드, 탄수화물, 소분자(유기 또는 무기), 또는 세포상에 존재하는 CCR2의 양을 효과적으로 감소시키거나 또는 CCR2 리간드가 상호작용할 수 있는 능력을 감소시켜서 CCR2 폴리펩타이드의 활성을 감소시키는 임의의 다른 화합물 또는 조성물을 포함할 수 있다. CCR2 길항제인 화합물은 화합물의 모든 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용가능한 염, 토토머(tautomer), 입체이성질체 및 프로드러그(prodrug)를 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 사용된 소분자 CCR2 길항제는 10μM 미만, 더욱 바람직하게는 1μM 미만, 더 더욱 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC₅₀을 갖는다. CCR2 유전자 또는 mRNA에 관련되어 그의 발현을 억제하는 안티센스 올리고핵산염은 표준 방법에 따라 제조한다(문헌[Agrawal 등, (1993) Methods in Molecular Biology : Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Vol. 20] 참고). 마찬가지로, CCR2 수용체 발현을 감소시키는 작용을 하는 RNA 간섭 분자가 이용될 수 있다(문헌[Hannon, (2002) Nature 418; 244-251, Shi, (2003) Trends in Genetics 19:9-12, 2003; 및 Shuey 등, (2002) Drug Discovery Today 7: 1040-1046] 참고).

"CCR2 리간드 억제제"는 CCR2 리간드와 그의 수용체의 작용 또는 상호작용을 방지하거나 감소시키는 치료제를 의미한다.

"감소된 CCR2 활성"은 세포상의 작용성 CCR2 폴리펩타이드의 수준을 감소시키는 CCR2 유전자 기능의 유전자 파괴 또는 조작의 결과로서, 또는 리간드 상호작용을 간섭함으로써 CCR2 활성에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미치는 치료제의 투여 결과로서 CCR2의 전체 폴리펩타이드 활성이 조작에 의해 감소된 것을 의미한다.

"약학적으로 허용가능한"이란 문구는 지정된 담체, 비히클(vehicle), 희석제, 부형제(들) 및/또는 염이 일반적으로 다른 성분을 함유한 제형과 화학적으로 및/또는 물리적으로 상용가능하고, 수용자와 생리학적으로 상용가능한 것을 나타낸다.

"프로드러그"란 용어는 투여 이후에 화학적 또는 생리학적 과정을 통해(예컨대, 생리학적 pH에 이를 때 또는 효소 활성을 통해) 생체내에서 약물을 방출시키는 약물 전구체인 화합물을 말한다. 프로드러그의 합성 및 용도에 대한 검토가 문헌[Higuchi and Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 of the ACS Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.

"염" 및 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 화합물, 화합물의 입체이성질체, 또는 화합물의 프로드러그의 유기 및 무기 염를 말한다.

"과체중" 및 보다 심각한 "비만" 증상은 이상적인 체중보다 큰(더욱 구체적으로는 이상적인 체지방보다 큰) 경우를 의미하고, 일반적으로 체질량 지수(BMI)로 정의되는데, 이는 전체 체지방, 및 과체중 또는 비만 증상의 결과로서의 질병으로 인해 조기 사망 또는 장애를 겪을 상대적인 위험과 상호 관련되어 있다. 건강 위험은 과도한 체지방의 증가와 함께 증가한다. BMI는 체중(kg 단위)을 신장(㎡ 단위)으로 나누어서 계산하거나(kg/㎡), 다르게는 체중(lb 단위)에 703을 곱하고 신장(in² 단위)으로 나누어서 계산한다(lbx703/in²). "과체중"은 전형적으로 25.0 내지 29.9의 BMI를 구성한다. "비만"은 전형적으로 30 이상의 BMI로 정의된다(예컨대, 문헌[National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083, 1998] 참고). 근육이 많은 개체에서는 BMI, 체지방 및 질병 위험간의 상관관계가 다른 개체에서보다 약하다. 따라서, 근육이 많은 개체가 실제로 과체중 또는 비만인지의 평가는 전체 체지방의 직접적인 측정 또는 허리-대-둔부 비의 평가와 같은 또 다른 측정에 의해 보다 정확 하게 실시될 수 있다.

본원에서 정의되고 성인 치료 패널 III(Adult Treatment Panel III)(ATP III; National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III), Executive Summary; Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001(NIH pub. no. 01-3670)] 참고)에 의한 "대사증후군"은 인간이 하기의 징후 또는 장애중 3개 이상을 가질 때 발생하거나:

1. 복부 비만: 허리 둘레가 남자인 경우 > 102㎝, 여자인 경우 >88㎝;

2. 고글리세리드혈증: ≥150mg/dl(1.695mmol/l);

3. 낮은 HDL 콜레스테롤: 남자의 경우 <40mg/dl(1.036mmol/l), 여자의 경우 <50mg/dl(1.295mmol/l);

4. 고혈압: ≥130/85mmHg;

5. 높은 공복 혈당: ≥110mg/dl(≥6.1mmol/l); 또는

세계보건기구 기준에 따라(문헌[Alberti and Zimmet, Diabet. Med. 15: 539-53, 1998] 참고), 인간이 당뇨병, 손상된 포도당 내성, 손상된 공복 혈당 또는 인슐린 내성 이외에 하기의 비정상 수치중 둘 이상을 가질 때 발생한다:

1. 고혈압: ≥160/90mmHg;

2. 고지질혈증: 트리글리세라이드 농도 ≥150mg/dl(1.695mmol/l) 및/또는 HDL 콜레스테롤이 남자인 경우 <35mg/dl(0.9mmol/l), 여자인 경우 <39mg/dl(1.0mmol/l);

3. 중심부 비만: 허리-대-둔부의 비가 남자인 경우 >0.90, 여자인 경우 >0.85 및/또는 BMI > 30㎏/㎡;

4. 미세단백뇨: 뇨 알부민 배출 속도 ≥ 20㎍/min 또는 알부민-대-크레아틴 비 ≥ 20mg/kg

"치료적 유효"란 적절한 대조군에 관해서 체지방 및/또는 체중의 감소; 및/또는 당뇨병(NIDDM 및/또는 IDDM), 대사증후군 징후 또는 장애 및/또는 포도당 불내성중 하나 이상의 징후의 향상을 발생시키는 것을 의미한다.

본 발명의 다른 특징 및 이점이 하기의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 더욱 명백하게 될 것이다. 본 발명이 특정한 양태와 관련하여 기재되어 있으나, 실시될 수 있는 다른 변환 및 변형도 또한 본 발명의 일부이며 첨부된 청구의 범위의 범주내에 있음을 이해하도록 한다. 본 출원은 당업계에 공지되어 있거나 통상적인 실시내에 있는 본 개시내용에서 벗어나있는 것을 비롯하여 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고 무리한 실험없이도 확인될 수 있는 본 발명의 임의의 대응물, 변형, 사용 또는 적응을 다루고자 하는 것이다. 본원에 기재된 모든 공개된 특허 출원 및 허여된 특허를 비롯한 모든 간행물이 본원에서 전체적으로 참고문헌으로 인용된다.

본 발명은 예컨대 과체중 또는 비만 환자(예컨대, 인간 또는 반려동물)의 치료에서 또는 식육용 가축(예컨대 소, 닭, 돼지)에서 지방이 없는 고기를 생산하기 위한 수단으로서 CCR2 길항제를 투여함으로써 치료가 필요한 환자에 있어서 동물의 체중 및/또는 체지방을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 CCR2 길항제를 투여함으로써 치료가 필요한 환자(인간 또는 동물)의 대사증후군 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 CCR2 길항제를 투여함으로써 치료가 필요한 환자(인간 또는 동물)의 비인슐린 의존적 당뇨병(인슐린 의존적 및/또는 비-인슐린 의존적) 및/또는 포도당 불내성을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본원의 실시예에 기재된 바와 같이, CCR2-/-넉아웃 마우스(KO)는 증가된 체중 및 증가된 지방의 발현을 상대적으로 막는다. 상기 데이터는 고지방식(HFD)에 노출된 이후에 대사증후군의 징후가 감소되었음을 나타내었다. 실시예는 CCR2 활성 감소를 일으키는 것은 체중 및/또는 체지방을 감소시키는 효과적인 방법이며, 대사증후군의 징후를 향상시킬 수 있으며, 예컨대 과체중, 비만이고/이거나 대사증후군의 하나 이상의 징후를 겪는 환자(인간 및 동물)를 치료하기 위해 사용될 수 있으며 지방이 없는 고기를 생산하기 위하여 동물 식육용 가축 종을 처리하기 위하여 효과적으로 사용될 수 있음을 증명한다.

예시적인 케모카인 길항제(억제제)

케모카인 길항제, 특히 CCR2 길항제는 본 발명의 실시에서 유용할 수 있으며, 또한 본원에서 언급된 어세이(assay)로 확인될 수 있고, 특허문헌 WO 제04/050024호, WO 제04/016769호, WO 제03/093266호, WO 제03/093231호, WO 제03/092586호, WO 제03/051921호, WO 제01/51467호, WO 제00/69815호, WO 제00/69432호, WO 제00/46199호, WO 제98/25617호, WO 제98/25605호, 미국공개출원 제2003144339호, 미국공개출원 제20030165494호, 미국공개출원 제2003008893호 및 미국공개출원 제2002042370호, 미국특허 제6,737,435호, 미국특허 제6,686,353호, 미국특허 제613,760호, 미국특허 제6,569,888호, 미국특허 제6,479,527호, 미국특허 제6,472,410호, 미국특허 제6,451,842호, 미국특허 제6,403,587호, 미국특허 제6,441,004호, 미국특허 제6,362,177호, 미국특허 제6,387,912호, 미국특허 제6,291,501호, 미국특허 제6,288,103호, 미국특허 제6,140,349호, 미국특허 제6,140,338호, 미국특허 제6,166,037호, 미국특허 제6,136,827호, 미국특허 제6,124,319호, 미국특허 제6,084,075호, 미국특허 제6,013,664호, 미국특허 제5,962,462호 및 미국특허 제5,719,776호에 기재된 것을 포함할 수 있다.

CCR2 길항제

본원에서 사용될 때 "CCR2 작용의 길항제"란 용어는 CCR2의 (하나 이상의) 작용을 억제할 수 있는 약제(예컨대, 분자, 화합물)을 말한다. 예컨대, CCR2 작용의 길항제는 CCR2에 대한 하나 이상의 리간드(예컨대, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 및 MCP-5)의 결합을 억제할 수 있고/있거나 CCR2에 의해 매개되는 신호 전달(예컨대, CCR2 관련 G 단백질에 의한 GDP/GTP 교환, 세포간 칼슘 유동(flux))을 억제할 수 있다. 따라서, CCR2-매개 과정 및 세포 반응(예컨대, 증식, 이동, 화학주성 반응, 분비 또는 탈과립)은 CCR2 작용의 길항제에 의해 억제될 수 있다. 본원에서 사용될 때 "CCR2"는 천연 발생 CC 케모카인 수용체 2(예컨대, 포유동물의 CCR2(예컨대, 인간(호모 사피엔스)의 CCR2)를 말하며, 자연 발생 변형체, 예컨대 대립변형체 및 스플라이스(splice) 변형체(예컨대, CC-케모카인 수용체 2a 및/또는 CC-케모카인 수용체 2b)를 포함한다.

CCR2 작용의 길항제는 화합물이며, 이는 예컨대 작은 유기 분자, 천연 생성물, 단백질(예컨대, 항체, 케모카인, 시토카인), 펩타이드 또는 펜타이드 유도체(peptidomimetic)이다.

유기분자; 항체(예컨대, 다분지성 혈청, 단분지성, 키메라(chimeric), 인간화된, 인간) 및 그의 항원-결합 분절과 같은 단백질; 케모카인 돌연변이체 및 유사체; 및 펩타이드를 비롯한, 케모카인 수용체(예컨대, CCR2)의 하나 이상의 작용을 길항할 수 있는 여러 분자가 당업계에 알려져 있다.

CCR2 작용의 길항제는 예컨대 본원에 기재된 바와 같이 국립암기관의 화합물 목록(the Chemical Repository of the National Cancer Institute)과 같은 분자 목록의 라이브러리를 검정하거나 다른 적합한 방법을 사용하여서 확인될 수 있다.

CCR2 작용의 길항제의 또 다른 공급원은 조합된 라이브러리인데, 이는 구조적으로 상이한 많은 분자 화합물을 포함할 수 있다. 조합 라이브러리는 선도(lead) 화합물을 확인하기 위하여 또는 이전에 확인된 선도 화합물을 최적화하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 라이브러리는 충분히 공지된 조합 화학 방법에 의해 제조될 수 있으며, 본원에 기재된 방법과 같은 적합한 방법에 의해 검정할 수 있다.

이전에 언급한 바와 같이, CCR2 선택적 길항제를 비롯한 다른 CCR2 길항제는 당업계의 숙련자들에게 공지된 표준 어세이를 사용하여 확인될 수 있다. 즉, CCR2 선택적 조절자를 확인하기 위한 하나의 검정 유형은 일차 세포 또는 감염된 CCR2 세포를 비롯한 세포주를 사용한다. 다르게, 동물 모델이 이용될 수 있다.

바람직하게, CCR2 길항제 또는 억제제에 대한 검정 어세이에 사용된 CCR2 단백질은 인간(미국특허 제5,707,815호, 미국특허 제6,132,987호 및 문헌[Charo 등, (1994) PNAS, 91:2752-2756] 참고)이다. CCR2 단백질의 다른 포유동물 종이 또한 공지되어 있으며, 또한 어세이에 이용될 수도 있다.

CCR2 리간드 결합 억제의 어세이에 대한 대안은 CCR2 작용 억제를 평가하는 것이다.

CCR2 치료제에 대한 검정에 사용되는 시험 약제는 개별적으로 예컨대 상기 언급된 특허 문헌으로부터 선택되거나 또는 화합물 라이브러리로부터 수득될 수 있다. 상기 약제는 펩타이드, D- 및/또는 L-형태의 아미노산으로 제조된 조합 화학-유도된 분자 라이브러리, 포스포펩타이드, 항체, 예컨대 변형된 단백질을 비롯한 변형된 생물학적 제제, 및 작은 유기 및 무기 화합물을 포함한다. 라이브러리는 생물학적 라이브러리, 천연 화합물의 라이브러리, 펩토이드 라이브러리(펩타이드의 기능을 갖지만 효소 분해 내성을 가지면서 생체활성인 신규한 비-펩타이드 주쇄를 갖는 분자의 라이브러리)(문헌[Zuckermann(1994), J. Med . Chem. 37; 2678-85] 참고), 공간적으로 어드레싱가능한(addressable) 평행 고체상 또는 용액상 라이브러리, 콘볼루션 제거(deconvolution)를 필요로 하는 합성 라이브러리 방법, "1-비드, 1-화합물" 라이브러리 방법, 및 친화성 크로마토그래피 선택을 이용하는 합성 라이브러리 방법을 포함한다.

분자 라이브러리의 합성을 위한 방법의 예를 문헌[DeWitt 등, (1993), PNAS . 90; 6909; Erd 등(1994) PNAS 91: 11422; Zuckermann 등(1994), J. Med . Chem. 37; 2678; Cho 등(1995), Science, 261: 1303; 및 Gallop 등(1994), J. Med . Chem. 37: 1233]에서 찾을 수 있다.

화합물 라이브러리는 용액에(문헌[Houghten, (1992) Biotechniques, 13: 412-421] 참고), 또는 비드상에(문헌[Lam, (1991) Nature 354:82-841), 칩(chip)상에(문헌[Fodor (1993), Nature 364; 555-556] 참고), 박테리아 또는 포자(문헌[Ladner, 미국특허 제5,223,409호] 참고), 플라스미드(문헌[Cull 등(1992), PNAS 89: 1865-1869] 참고) 또는 파지(문헌[Scott 등(1990), Science 249: 386-390; Devlin (1990), Science 249:404-406; Cwirla 등, (1990) PNAS 87: 6378-6382; 및 Felici (1991), J. Mol . Biol. 222:301-310] 참고)에 제공될 수 있다.

검정 방법

상기에서 언급된 바와 같이, 본 발명은 본원에 기재된 치료방법에서 사용될 수 있는 약제를 확인하기 위한 검정 방법을 포함한다. 본 방법은 약제가 (직접적으로 또는 간접적으로) CCR2, 리간드 결합 또는 작용을 조절하는지를 결정한 이후에 체중 및/또는 체지방 감소 또는 유지에 효과적인지를 확인하는 것을 포함할 수 있다. 대사증후군의 장애 또는 징후의 효과적인 치료인지에 대한 확인을 포함한다. 인슐린 의존적 또는 비-인슐린 의존적 당뇨병 및/또는 포도당 불내성의 효과적인 치료인지에 대한 확인이 될 수도 있다. 당뇨병의 경우에 포도당 내성 시험에 의해 치료제의 유효성이 결정될 수 있다. 다르게, 검정 방법은 상기 치료방법에서의 효능을 위해 CCR2 치료제로 알려져 있는 약제를 시험하는 것을 포함할 수 있다.

CCR2 활성을 변경시키는 효능에 대한 약제의 시험이 당업계에 충분히 알려진 방법을 사용하여 실시될 수 있다(문헌[Charo 등, (1994) PNAS 91, 2752-2756] 참고).

상기 활성 화합물의 치료적 효능은 예컨대 ED50(최대 효과의 50%를 발생시키는 화합물의 농도)를 결정하기 위한, 세포 배양물 또는 동물 모델에서의 표준 치료 절차에 의해 결정될 수 있다. 약제가 CCR2 길항제로 일단 결정되거나 공지된 CCR2 길항제가 시험된다면, 약제는 이어서 본원에 기재된 치료 방법에서 효과적인지를 확인하기 위해 시험할 수 있다. 이러한 시험은 본원에 기재된 증상에 대한 적절한 동물 모델 시스템에서 실시될 수 있다. 예컨대, 유전적 비만 마우스(예컨대, C57BL(ob/ob), 식이요법에 의해 유도된 비만 마우스(즉, DIO 마우스) 또는 래트는 치료제에 의해 치료될 수 있고, 본원에 기재된 증상에 관련된 다양한 인자에 대한 약제의 효과는 치료제로 치료되지 않는 것을 제외하고는 유사한 조건하에 있는 동물에서의 효과와 비교될 수 있다. 본 목적을 위해 시험될 수 있는 인자는 예컨대 체중, 체지방, 인슐린, 포도당, 트리글리세라이드, 유리 지방산, 아디포넥틴(adiponectin), 헤모글로빈 A1c, 콜레스테롤, 렙틴 및/또는 프룩토스아민을 포함한다. 이들중 일부 예가 하기 실시예에 제공되어 있다. 상기 인자에 긍정적인 영향을 갖는 것으로 밝혀진 치료제가 당업계의 숙련자들에게 결정될 수 있는 바와 같이 다른 임상전 또는 임상 연구에서 시험하기 위해 선택될 수 있다.

CCR2 길항제의 특징화

본원에서 검토된 치료 방법과 관련된 인자에 긍정적인 영향을 갖는 것으로 밝혀진 CCR2 길항제는 당업계의 숙련자들에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 임상전 또는 임상 연구에서 시험될 수 있다.

세포 배양물 어세이 및 동물 모델로부터 수득된 데이터가 인간에 사용하기 위해 일정 범위의 투약량을 제형화하는데 사용될 수 있다. 투약량은 이용되는 투약 형태 및 투여 경로에 따라 다양할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 임의의 화합물 또는 약제의 경우에 치료적 유효 투약량은 세포 배양물 어세이로부터 초기에 개산(estimate)될 수 있다. 투약량이 IC50을 포함하는 순환 혈장 농도에 이르도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 상기 정보는 인간에 유용한 투약량을 보다 정확히 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장내 수준은 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.

치료 방법

CCR2 길항제로 확인된 치료제는 예컨대 비만 환자의 경우에 지방 저장소(depot)의 질량을 감소시키거나 체중 및/또는 체지방을 유지하고자 하는 개체에게서 체중 및/또는 체지방을 감소 또는 유지시키거나 유지시키기에 충분한 투약량으로 투여된다. 이러한 치료적 유효량은 예컨대 환자(인간 또는 동물)의 증상, 투여 경로, 제형, 실시자의 판단, 및 본 개시내용에 비추어 당업계의 숙련자에게 명백한 요인에 따라 결정되는 통상의 최적화 기술을 사용하여 결정된다.

본 발명에 따라 사용하기에 적합한 CCR2 치료제는 단독으로 투여될 수 있으나, 인간 치료에 있어서는 일반적으로 목적하는 투여 경로 및 표준 약학적 실시와 관련하여 선택되는 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.

예컨대, 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 CCR2 길항제 또는 그의 염 또는 용매화물은 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 이중-, 조절-방출 또는 박동성(pulsation) 전달 용도를 위해 경구, 볼내 또는 설하에 정제, 캡슐(연질 겔 캡슐 포함), 복합 입자, 겔, 필름, 소란(ovule), 엘릭시르(elixirs), 용액 또는 현탁액 형태로 투여될 수 있으며, 이들은 향료 또는 착색제를 함유할 수 있다. 상기 화합물은 또한 속해성 또는 속용성 투약 형태를 통해 또는 고 에너지 분산 형태로 또는 코팅된 입자 형태로 투여될 수도 있다. 적합한 약학 제형은 목적하는 바에 따라 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 형태일 수 있다.

상기 고체 약학 조성물, 예컨대 정제는 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로오즈, 락토오즈, 시트르산 나트륨, 탄산칼슘, 이가 칼슘 포스페이트, 글리신 및 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 붕해제, 예컨대, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 소듐 및 특정한 착물 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 하이드록시프로필 메틸세룰로오즈 아세테이트 숙신에이트(HPMCAS), 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헨에이트 및 활석과 같은 윤활제가 포함될 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐에서 충전제로서 이용될 수도 있다. 이와 관련하여 부형제는 락토오즈, 전분, 셀룰로오즈, 유당, 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, CCR2 길항제 화합물은 다양한 감미제 또는 향료제, 착색 물질 또는 색소와 결합하고, 유화제 및/또는 현탁화제와 결합하고, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이들의 조합물과 결합할 수 있다.

변형된 방출 및 박동성 방출 투약 형태는 방출 속도 변형제로서 작용하는 추가적인 부형제와 함께 즉시 방출 투약 형태에 대하여 기재된 것과 같은 부형제를 함유할 수 있으며, 상기 부형제는 장치의 본체위에 코팅되어 있고/있거나 그 안에 포함되어 있을 수 있다. 방출 속도 변형제는 HPMC, HPMCAS, 메틸 셀룰로오즈, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 폴리에틸렌 산화물, 산탄 검(xanthan gum), 카보머(Carbomer), 암모니오 메트아크릴레이트 공중합체, 수소화 카스톨유, 카나우바(carnauba) 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 메트아크릴산 공중합체 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 전적으로 한정되는 것은 아니다. 변형된 방출 및 박동성 방출 투약 형태는 방출 속도 변형을 위한 부형제 하나 또는 조합물을 함유할 수 있다. 방출 속도 변형을 위한 부형제는 투약 형태내에, 즉 기재에 및/또는 투약 형태위에, 예컨대 표면 또는 코팅에 2가지로 존재할 수 있다.

속해성 또는 속용성 투약 제형(FDDF)은 하기의 성분을 함유할 수 있다: 아스파르탐, 아세설팜 포타슘, 시트르산, 크로스카멜로즈 소듐, 크로스포비돈, 다이아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로오즈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 메틸 메트아크릴레이트, 민트 향료, 폴리에틸렌 글리콜, 발연 실리카, 이산화규소, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 솔비톨, 크실리톨. FDDF를 기술하기 위해 본원에서 사용될 때 분해 또는 용해란 용어는 사용되는 약물 물질의 가용도에 따라 결정되는데, 즉 약물 물질이 불용성인 경우에는 속해성 투약 형태가 제조될 수 있고 약물 물질이 가용성인 경우에는 속용성 투약 형태가 제조될 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기에 적합한 CCR2 길항제는 또한 비경구, 예컨대 해면체내로, 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 경막내로, 뇌실내로, 요도내로, 흉골내로, 두개내로, 근육내로 또는 피하내로 투여될 수 있거나, 또는 주입 또는 침을 사용하지 않는 기술에 의해 투여될 수 있다. 상기 비경구 투여의 경우 이들은 멸균 수용액 형태로 가장 잘 이용되는데, 상기 용액은 다른 물질, 예컨대 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 포도당을 함유할 수 있다. 수용액은 적합하게는 필요시에 완충(바람직하게는 pH 약 3 내지 9로)되어야 한다. 멸균 조건하에서 적합한 비경구 제형의 제조는 당업계의 숙련자들에게 충분히 공지된 표준 약학 기술에 의해 용이하게 이루어진다.

환자(인간 또는 동물)에 경구 및 비경구 투여하기 위하여, 본 발명에서 사용하기 위한 CCR2 길항제의 일일 투약 수준은 일반적으로 1 내지 500mg(단일 또는 분할된 투약량)이다. 투약 범위는 약 1mg 내지 약 100mg이다. 투약량은 단일 투약량, 또는 여러 회에 분할된 투약량 또는 여러 회의 일일 투약량에 의한 것일 수 있다. 다르게, 예컨대 조절된(예컨대, 느린) 방출 투약 형태에 의한 것과 같이 연속 투약이 일일 기준으로 또는 일회에 하루 이상동안 투여될 수 있다.

따라서, 예컨대 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 CCR2 길항제의 정제 또는 캡슐은 적절하게 단독으로 또는 동시에 2개 이상으로 투여하기 위하여 활성 화합물 1mg 내지 250mg을 함유할 수 있다. 바람직한 정제 또는 캡슐은 적절하게 단독으로 또는 동시에 2개 이상으로 투여하기 위하여 활성 화합물 약 1mg 내지 약 50mg을 함유한다. 임의의 경우에 의사는 실제 투약량을 결정하며, 이는 임의의 개개 환자에 가장 적합하며, 구체적인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변한다. 물론, 보다 다량의 또는 보다 소량의 투약 범위가 유리한 각각의 예가 있을 수 있으며, 이러한 것도 본 발명의 범주내에 있다.

본 발명에 따라 사용하기에 적합한 CCR2 길항제는 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있으며, 적합한 추진제, 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트리클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 1,1,1,2-테트라플루오로에테인(HFA 134A^TM) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인(HFA 227EA^TM)과 같은 하이드로플루오로알케인, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 네불라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 분무 제공 또는 건조 분말 흡입기의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 네불라이저는 예컨대 용매로서 에탄올과 추진제의 혼합물을 사용하여 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있으며, 이는 추가로 윤활제, 예컨대 솔비탄 트리올레에이트를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예컨대, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물 및 락토오즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스(base)의 분말 믹스를 함 유하도록 제형화될 수 있다.

에어로졸 또는 건조 분말 제형은 바람직하게는 각각의 계량된 투약량 또는 "1회 취입량(puff)"이 치료할 동물에 전달될 CCR2 길항제 1 내지 50mg을 함유하도록 조정된다. 에어로졸에 있어서의 총 일일 투약량은 1 내지 50mg 범위이며, 이는 단일 투약량으로 또는 보다 일반적으로는 하루에 걸쳐 분할된 투약량으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기에 적합한 CCR2 길항제는 또한 분무기(atomiser)를 통해 전달하도록 제형화될 수도 있다. 분무기 장치를 위한 제형은 가용화제, 유화제 또는 현탁화제로서 하기의 성분을 함유할 수 있다: 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 염화나트륨, 플루오로카본, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 솔비탄 트리올레에이트, 올레산.

다르게, 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 CCR2 길항제는 좌제 또는 페서리(pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 또는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포분제 형태로 국소 적용될 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 CCR2 길항제는 예컨대 피부 패치를 사용하여 진피에 또는 경피에 의해 투여될 수도 있다. 이들은 또한 폐 또는 직장 경로로 투여될 수도 있다.

CCR2 길항제는 또한 안구 경로로 투여될 수도 있다. 눈에 사용하기 위하여 화합물은 등장성, pH 조정된 멸균 염수중의 미세 현탁액으로, 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 임의로 조합된 등장성, pH 조정된 멸균 염수중의 용액으로 제형화될 수 있다. 다르게, 이들은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.

피부에 국소 적용하기 위하여, 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 CCR2 길항제는 예컨대 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물중 하나 이상과의 혼합물에 현탁되거나 용해된 활성 성분 또는 약제를 함유하는 적합한 연고로서 제형화될 수 있다. 다르게, 이들은 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물중 하나 이상과의 혼합물에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기에 적합한 CCR2 길항제는 또한 시클로덱스트린과 조합되어 사용될 수도 있다. 시클로덱스트린은 약물 분자와 포접 및 비-포접 착물을 형성하는 것으로 알려져 있다. 약물-시클로덱스트린 착물의 형성은 약물 분자의 용해도, 분해 속도, 생체 이용률 및/또는 안정성을 변형시킬 수 있다. 약물-시클로덱스트린 착물은 일반적으로 대부분의 투약 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물과의 직접적인 착물화에 대한 대안으로서 시클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 예컨대 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. α-, β- 및 γ-시클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되는 것의 일부이며, 적합한 예가 PCT 공보 WO 제91/11172호, WO 제94/02518호 및 WO 제98/55148호에 기재되어 있다.

일반적으로, 인간에 있어서 경구 투여가 바람직한 경로이며, 종종 가장 편리하다. 수용자가 연하 장애 또는 경구 투여이후 약물 흡수 장애를 겪는 경우에, 약 물은 비경구적으로, 설하내로 또는 볼내로 투여될 수 있다. 약제가 경구적으로 불활성인 경우 비경구 투여가 이용될 수 있다.

수의학적인 용도에 있어서, CCR2 억제제는 정상적인 수의학 실시에서 적합하게 허용가능한 제형으로 투여되고, 수의사는 투약 섭생법 및 투여 경로를 결정하는데, 이는 구체적인 동물에 가장 적합하게 한다. 상기 동물은 과체중, 비만 또는 과체중이나 비만이 될 위험이 있는 반려 동물을 포함한다. 본 발명에 따라 처리될 수 있는 다른 동물은 본 발명에 따른 처리를 하지 않은 경우에 얻어지는 것보다 지방이 없는 고기를 얻기 위한 목적의 식육용 동물이다.

본 발명에 따라 사용되는 CCR2 길항제는 본원에 기재된 질병, 증상 및/또는 장애의 치료를 위해 다른 약학 제제와 함께 사용될 수도 있다. 상기 제 2 약제는 화자의 치료에 대해 결합된 유익한 효과를 갖도록 선택된다. 따라서, 다른 약학 제제와 조합되어 CCR2 길항제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 약학 제제는 아포지방단백질-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 이동 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 11β-하이드록시 스테로이드 탈수소효소-1(11β-HSD 1 유형) 억제제, 펩타이드 YY₃ _-36 또는 그의 유사체, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제(예컨대, 시부트라민), 대마초제제(cannabinoid) 수용체-1 길항제(예컨대, 리모나반트), 교감신경작용제, β₃ 아드레날린성 수용체 작용제, 도파민 작용제(예컨대, 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 작용제, 리파아제 억제제(예컨대, 테트라하이드로립스타틴, 예컨대 오를리스타트), 식욕억제제(예컨대, 봄베신 작용제), 신경펩타이드-Y 수용체 약제(예컨대, NPY Y2 작용제), 미국특허 제6,566,367호, 미국특허 제6,649,624호, 미국특허 제6,638,942호, 미국특허 제6,605,720호, 미국특허 제6,495,559호, 미국특허 제6,462,053호, 미국특허 제6,388,077호, 미국특허 제6,335,345호, 미국특허 제6,326,375호, 미국특허공보 제20020151456호 및 미국특허공보 제2003036652호, PCT 공보 WO 제03/010175호, WO 제03/082190호 및 WO 제02/048152호에 기재된 선택된 화합물, 갑상작용제, 디하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 선택된 당코르티코이드 수용체 약제, 오렉신 수용체 길항제, 글루카곤-형 펩타이드-1 수용체 작용제, 섬모신경성장인자(예컨대, 미국 뉴욕주 테리타운 소재의 레게네론 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)로부터 구입가능한 악소킨(Axokine)^TM), 인간의 기니아피그-관련 단백질(AGRP)의 억제제, 그렐린(ghrelin) 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역작용제, 뉴로메딘(neuromedin) U 수용체 작용제 등을 포함할 수 있는 선택된 비만치료제를 포함한다. 이하에 기재된 바람직한 약제를 비롯하여 다른 비만치료제가 잘 알려져 있거나, 또는 본 개시내용 측면에서 당업계의 평균적인 숙련자들에게 쉽게 명백하게 될 것이다.

오를리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 렙틴, 리모나반트, 펩타이드 YY_3-36 또는 그의 유사체, 및 2-옥소-N-(5-페닐피라진일)스피로-[이소벤조푸란- 1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 비만치료제가 특히 바람직하다. 바람직하게, 운동 및 올바른(sensible) 식이요법과 함께 본 발명의 화합물 및 조합 치료가 투여된다.

본 발명의 조합물, 약학 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 대표적인 비만 치료제는 당업계의 평균적인 숙련자들에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 예컨대 시부트라민이 미국특허 제4,929,629호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 브로모크립틴이 미국특허 제3,752,814호 및 미국특허 제3,752,888호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 오를리스타트가 미국특허 제5,274,143호, 미국특허 제5,420,305호, 미국특허 제5,540,917호 및 미국특허 제5,643,874호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 리모나반트가 미국특허 제5,624,941호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, PYY₃ _-36(그의 유사체 포함)는 미국특허공보 제20020141985호 및 PCT 공보 WO 제03/027637호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, NPY Y5 수용체 길항제인 2-옥소-N-(5-페닐피리진일)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아마이드가 미국특허공보 제2002151456호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

키트

본 발명은 본원에 기재된 질병 및 증상의 예방 및 치료에 사용하기 위한 CCR2 길항제를 포함하는 키트 또는 약학 포장용기(package)를 제공한다. 예컨대, 정제, 캡슐 또는 동결건조 분말 형태의 하나 이상의 CCR2 길항제 이외에, 키트 또 는 포장용기는 상기 질병 및 증상의 예방 또는 치료에서 길항제를 사용하기 위한 안내서를 포함할 수 있다. 길항제는 병 또는 또 다른 적절한 형태(예컨대, 블리스터 팩(blister pack))의 키트 또는 포장용기로 제공될 수 있다. 임의로, 키트 또는 약학 포장용기는 또한 다른 약학적 활성 약제(예컨대, 비만치료제와 같이 상기 열거된 약제 참고) 및/또는 약물(들) 투여에 사용되는 물질, 예컨대 희석제, 침, 주사기, 도포기(applicator) 등을 포함할 수도 있다.

본 발명은 부분적으로는 하기 실험 결과에 근거한다. 본 발명이 특정한 영태와 관련하여 본원에 기재되어 있으나, 실시될 수 있는 다른 변화 및 변형이 또한 본 발명의 일부이며 또한 첨부된 청구의 범위의 범주내에 있음을 이해해야 한다. 본 출원은, 당업계에 공지되어 있거나 통상적인 실시내에 있으며 무리한 실험없이 명확하게 될 수 있는 본 개시내용으로부터 벗어난 것을 비롯하여 일반적으로 본 발명의 원리를 따르는 본 발명의 임의의 대응물, 변형물, 용도 또는 적용을 다루고자 하는 것이다.

CCR2(KO)(-/-)마우스는 제이.데이비드 글라드스톤 인스티튜츠(J.David Gladstone Institutes)의 이스라엘 카로 박사(Dr. Israel Charo)로부터 공급받았다. CCR2의 표적 붕괴를 갖는 마우스를 생산하기 위하여 배아줄기세포에 상동 재조합을 사용하였다(문헌[Kuziel, W.A. 등(1997) PNAS 94, 12053-12058 및 Boring L. 등(2001) J. Clin . Invest. 100, 2252-2561] 참고). 연령을 맞춘 수컷 CCR2(KO)(-/-) 마우스(n=20) 및 야생형(+/+)(C57) 한배새끼 대조군(n=20)은 연구를 시작하기 전에 2주동안 순응시키고 물 및 푸리나(Purina) 5001 로덴트 초우(rodent chow)(푸리나사, 미국 미주리주 브렌트우드 소재)에 자유롭게 접근하도록 하였다.

마우스를 개별적으로 가두고, 2개 그룹으로 나누었다: 15주 연구기간동안 10kg 미만의 지방(저지방식(LFD))으로 구성된 식이요법을 하는 제 1 그룹 및 45kcal% 지방(고지방식(HFD))으로 구성된 식이요법을 하는 제 2 그룹(문헌[D12331 로덴트 다이어츠, 리서치 다이어트 인코포레이티드, 미국 뉴욕주 뉴 브런스윅 소재). 마우스는 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. 24시간, 5일/주(월요일-금요일) 사이클로 유지되는 음식 섭취를 동물에게서 측정하였다. 체중은 0일 및 매 주마다 결정하였다.

추가의 연구는 CCR2 KO 마우스 및 C57 마우스를 비교하였는데, 두 그룹 모두 정상적인 사료(푸리나 5001 로덴트 초우, 푸리나 제품, 미국 미주리주 브렌트우드 소재)를 섭취하였으나 공복 혈장 인슐린 수준에 차이를 두었다.

에너지 소비 및 산소 소모는 옥시맥스 시스템(Oxymax system)(콜럼버스 인스트루먼츠(Columbus Instruments, 미국 오하이오주 콜럼버스 소재)를 사용하여 결정하였다. 마우스를 표준 실험실 조건하에 가두고, 실험 식이요법으로 먹였다. 마우스를 열량계의 밀봉 챔버(8" x 4" x 5.5")에 순응시켰다(1개 챔버당 마우스 1마리). 챔버를 활성도 모니터에 두었다. 열량계를 각 사용전에 보정하고, 기류를 1.6l/min로 조정하였고, 시스템의 세팅 및 샘플링 시간은 각각 60초 및 15초로 맞추었다. 산소 소모, 이산화탄소 생성 및 보행 활동을 4시간동안 매10분마다 측정 하였다.

경구 포도당 내성 시험(OGGT)은 4개 실험 그룹으로부터 마우스에 대한 16주 연구의 마지막 이후에 실시하였는데, 첫 번째 샘플은 야간 공복 이후 오전 약 8시 30분(제로 시간)에 취하였다. 안와후 혈액 샘플은 언급한 바와 같이 제로 시간에 채혈한 후에 2g/체중kg의 경구 포도당 적재를 투여하였다. 추가적인 혈액 샘플을 포도당 투여후 30분, 60분, 120분 및 180분에 채혈하였다. 혈액 25㎕을 미세시험관내의 0.025% 헤파린첨가-염수 100㎕에 첨가하였다(덴빌 사이언티픽 인코포레이티드(Denville Scientific, Inc.), 미국 뉴저지주 메투첸 소재). 시험관을 마이크로퓨즈(Microfuge: 등록상표) 12(벡크만 컬터(Beckman Coulter) 제품, 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재)에서 2분동안 최고속 세팅에서 회전시켰다.

연구의 마지막날 아침에 체중을 결정하고, 이어서 혈장 포도당 결정을 위해 안와후동에서 혈액 샘플을 채혈하였다. 이어서, 마우스를 죽이고, 혈액 약 1ml를 리튬 헤파린을 포함한 마이크로테이너(Microtainer: 등록상표) 혈장 분리기 시험관(벡톤-딕킨슨, 인코포레이티드(Becton-Dickinson, Inc.), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재)에서 채혈하였다. 상기 시험관을 벡크만 마이크로퓨즈 12에서 5분동안 최대 세팅으로 회전시켰다. 1.5ml 에펜도르프(Eppendorf) 시험관에 혈장을 채혈하고, 액체 질소에서 동결시켰다. 부고환 지방 패드(pad)를 떼어내서 칭량하고 액체 질소에서 급속 동결시켰다. 모든 샘플을 -80℃에서 보관하였다.

혈장 포도당을 시판되는 기계상에서 제조업체의 시약을 사용하여 측정하였다(로슈/히타치(Roche/Hitachi) 912 클리니칼 케미스트리 아날라이저(Clinical Chemistry Analyzer), 로슈 다이아그노스틱스 코포레이션(Roche Diagnostics Corp.), 미국 인디아나주 인디아나폴리스 소재).

제조업체 지시에 따라 APLCO 다이아그노스틱스(미국 뉴햄프셔 윈드햄 소재)에서 공급하는 메르코디아 엘리사(Mercodia ELISA) 인슐린 키트를 사용하여 혈장 인슐린을 평가하였다.

실시예 1: 고지방식( HFD )을 섭취한 수컷 마우스의 체중, 체지방 및 대사 잔류에 대한 CCR2 억제 효과

고지방식(HFD)을 섭취하는 동안 CCR2 KO(KO) 마우스에서의 CCR2 유전자 붕괴는 비만 발생을 막는 건강한(robust) 표현형을 발생시켰다. HFD를 섭취한 야생형(C57) 마우스는 저지방식(LFD) C57 마우스에 비해 체중 증가를 나타내었으나, CCR2 KO HFD 마우스는 CCR2 KO LFD 마우스에 필적할만한 체중을 유지하였다. CCR2 KO HFD 마우스의 비만을 막는 표현형은 도 1에 도시된 바와 같이 명백하게 증명되었다. 체중이 7주만에 기저선 체중위로 약 30 내지 35% 증가한 C57 HFD 마우스와 대조적으로, CCR2 KO HFD 마우스의 체중은 기저선 체중 위로 단지 5 내지 10% 증가하였으며, 이는 CCR2 KO LFD 마우스 및 C57 LFD 마우스 둘다에서 관찰된 것에 필적할만한 증가에 해당하였다.

도 2에 도시된 체중 비율(%)로 표현된 부고환 지방 조직의 측정은 C57 HFD 마우스에서 발생하는 체중 증가가 증가된 지방때문임을 증명하였다. CCR2 KO HFD 마우스는 연구 진행동안에 체지방을 증가시켰으나, 동일한 식이요법을 한 C57 마우스보다는 상당히 낮은 상태이었다(각각 전체 체중의 3.2% 대 5.0%).

지방 조직, 췌장 및 간 단면의 조직검사

C57 마우스 및 CCR2 KO 마우스(n=5/그룹)에게 12주동안 LFD 또는 HFD를 먹였다. 기간의 마지막에 동물을 부검하고, 조직 검사를 위해 마우스로부터 지방 조직, 췌장 및 간을 수거하였다. 백색 지방 조직을 칭량하고 체중에 대한 상대 비율을 계산하였다.

지방 조직 단면을 포식세포 표지자인 Mac2로 염색하고, 염색의 양 뿐만 아니라 지방세포 크기를 형태계측 분석을 통해 측정하였다. Mac 2 염색의 최종 양을 지방세포 크기에 대해 보정하였다.

지방조직 단면:

기관 질량: 표 1에 언급된 바와 같이 고지방식을 먹인 C57 마우스 및 KO 마우스 둘다에서 부고환 지방 조직 질량이 증가하였다. 상기 증가는 C57 마우스에서 보다 현저하였다(2.6x 대 2.1x). 저지방식(LFD) 그룹에서 KO 마우스에서의 지방 조직 질량은 C57 마우스에서보다 약간 적었다.

현미경 검사: 지방세포는 HFD를 섭취한 C57 마우스 및 KO 마우스 둘 다에서 보다 컸다. 도 3b 및 도 3d(HFD 마우스)를 도 3a 및 도 3c(LFD 마우스)와 비교하였다. C57 마우스로부터 취한 지방세포의 크기는 KO 마우스에서보다 크게 보였다. 도 3a 및 도 3b(C57 마우스)를 도 3c 내지 도 3d(KO 마우스)와 비교하였다. 상기 관찰은 형태계측 분석에 의해 확인되었으며, 기관 질량과 일치하였다.

C57 HFD 마우스에서 지방 조직중 포식세포 수가 증가하였으며, 이는 지방세포 크기 증가와 상호 관련된다. 이와 대조적으로, KO HFD 마우스는 부고환 지방 조직에서 포식세포 수의 감소를 나타내었다. 상기 관찰은 형태계측 분석에 의해 확인되었다.

상기 조직화학적 데이터는 C57 HFD 마우스 및 KO HFD 마우스 둘다에서 지방세포 크기가 증가하였음을 나타낸다. C57 마우스에서 보다 심하게 증가였다. 상기 증가는 지방에서의 포식세포 침윤물과 관련된다.

C57 HFD 마우스 및 KO HFD 마우스간의 체중 차이는 KO 마우스에서의 감소된 음식 섭취로는 설명될 수 없었다. CCR2 KO 마우스는 C57 대응물과 비교할 때 동일한 정도로 HFD를 소비하였다(도 4).

HFD-섭취 CCR2 KO 마우스에서 대사 속도의 변화가 없음이 명백하였다. 전체 산소 소비(VO2)(도 5) 또는 호흡교환비율(도 6)로 측정된 산소 소비(VO2)는 HFD-섭취 KO 마우스에서 유의하게 차이나지 않았다. HFD 및 LFD 둘다를 섭취한 C57 마우스에서의 일정한 VO2 값은 CCR2 KO HFD 및 LFD 마우스에 대응하였다.

상기 결과는 CCR2 활성의 감소가 체중을 감소시키고/거나 체지방을 감소시키고 증가된 지방과 관련된 장애를 치료하는 효과적인 수단임을 증명한다.

실시예 2: 고지방식을 섭취한 마우스에서 대사 인자에 대한 CCR2 의 효과

CCR2 KO 마우스는 보다 낮은 기초 인슐린 수준을 가졌으며, 이는 포도당 운동 감소에 의한 바와 같은 인슐린 감성 증가를 의미하며(도 7) OGTT 동안에 포도당 증가를 막는다. 또한, C57 HFD 마우스와 대조적으로, CCR2 HFD KO 마우스는 고인슐린혈증 및 포도당 불내성을 발현하지 않았다(도 8a 및 8b).

상기 결과는 CCR2 치료제가 당뇨병, 포도당 불내성 또는 인슐린 내성과 관련된 장애를 치료하는데 효과적임을 증명하였다. CCR2 치료제는 대사증후군에 관련된 장애를 치료하는데 효과적이다. 또한, CCR2 치료제는 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나 유지하는데 또한 지방증가와 관련된 장애를 치료하는데 효과적이다.

도 1은 체중 변화의 시간 경과과정을 4개 실험 그룹, 즉 저지방식을 섭취한 야생형(C57) 마우스(C57 LFD); 저지방식을 섭취한 CCR2-/- 넉아웃(KO) 마우스(KO LFD); 고지방식을 섭취한 야생형 마우스(C57 HFD); 및 고지방식을 섭취한 CCR2 KO 마우스(KO HFD)에 대하여 기저선 변화의 비율로 나타낸다. C57 HFD 마우스는 C57 LFD에 비해 체중 증가를 나타내었다. 그러나, KO HFD 마우스는 KO LFD 마우스에 비해 유사한 체중 증가를 경험하지 않았다.

도 2는 부고환 지방의 시간 경과과정을 4개 실험 그룹에 대하여 체중 비율로 나타낸 선 그래프이다. CCR2 KO 마우스는 유사한 식이요법중인 C57 대조군 마우스에 비해 체중에 비해 감소된 지방을 나타내었다.

도 3a 내지 3d는 12주 이후에 4개 실험 그룹으로부터의 지방 조직의 조직 단면 이미지를 제공한다.

도 4는 4개 실험 그룹에 대하여 체중 증가에 대해 정규화시킨, 음식 소비의 시간 경과과정을 나타낸 막대 그래프이다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이 KO HFD 마우스의 감소된 체중 증가에도 불구하고, KO HFD 마우스는 C57 HFD 대조군 마우스와 비교할 때 동일하거나 약간 더 많은 양의 HFD를 소비하였다.

도 5는 4개 실험 그룹에서 산소 소비(VO2)를 나타낸다. 4개의 실험 그룹중에 대사속도의 유의한 변화는 발견되지 않았다.

도 6은 4개 실험 그룹에서 일정한(resting) VO2를 나타낸다. 4개의 실험 그룹중에서 유의한 변화는 관찰되지 않았다.

도 7은 4개의 실험 그룹에서 공복 혈장 인슐린의 수준을 나타내는 선 그래프이다. CCR2 KO 마우스는 인슐린의 보다 낮은 기저 수준에 의해 알 수 있는 바와 같이 HFD 및 LFD 프로토콜 둘다에 있어서 C57 대조군 마우스보다 큰 인슐린 감성을 가졌다.

도 8a 내지 8b는 4개의 실험 그룹에서 경구 포도당 내성 시험(OGGT) 및 인슐린 수준의 결과를 나타내는 선 그래프이다. CCR2 KO HFD 마우스는 C57 HFD에 비해 OGGT 동안에 상당히 감소된 포도당 이동(excursion)을 나타내었다.

도 9는 정상 식이요법중인 CCR2 KO 마우스 및 C57 마우스에서 경구 포도당 내성 시험(OGGT)의 결과를 나타내는 선 그래프이다. CCR2 KO 마우스는 C57 대조군 마우스에 비해 유의하게 큰 포도당 내성을 가졌다.

Claims

CC 케모카인 수용체 2(CCR2) 치료제를 포함하는, 동물의 대사증후군 장애 치료용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

CCR2 치료제가 CCR2 길항제인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

CCR2 치료제가 CCR2 리간드에 대한 억제제인 약학 조성물.
CCR2 치료제가 동물의 대사증후군 장애를 치료하는데 효과적인지를 결정하기 위한, 상기 대사증후군 장애의 치료에 사용될 수 있는 약제 확인용 조성물.
제 4 항에 있어서,

CCR2 치료제가 CCR2 길항제인 조성물.
제 4 항에 있어서,

CCR2 치료제가 CCR2 리간드에 대한 억제제인 조성물.
제 1 항에 있어서,

CCR2 치료제가 CCR2 치료 활성에 대하여 생체외 시험에서 시험된 것인 약학 조성물.
환자의 대사증후군 장애를 치료하기 위하여, CCR2 치료제 및 상기 환자에게 상기 치료제를 투여하기 위한 안내서를 포함하는 키트.