KR20080034845A - 복막보호제 - Google Patents

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KR20080034845A
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peritoneal
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pyridoxamine
uremia
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KR1020077030099A
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토시오 미야타
타카토시 카쿠타
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토카이 유니버시티 에듀케이셔널시스템
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Abstract

본 발명의 목적은 장기 복막투석(PD) 환자 등에서 복막의 기능 저하를 효과적으로 억제하는 신규 복막보호제를 제공하는 것에 관한 것이다. 본 발명에서는 피리독신(pyridoxine)류 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 복막보호제가 제공된다.
복막보호제, 피리독사민, 요독증, 투석, 복막 기능저하

Description

복막보호제{Peritoneum Protecting Agent}
본 발명은 피리독사민(pyridoxiamine) 등의 피리독신(pyridoxine)류를 유효성분으로 포함하는 복막보호제에 관한 것이다.
장기 복막투석(peritoneal dialysis, PD) 환자는 복막을 종단하는 글루코스 의존성 삼투압 구배(osmotic pressure gradient)의 소실, 항진 및 한외여과 능력의 상실을 특징으로 하는 복막의 기능저하가 점차적으로 발생한다(참조: 비특허문헌 1 및 2). 이와 같은 복막의 기능저하 현상을 가장 잘 나타내는 것이 혈액과 투석액 간에 저분자 용질(요소(urea), 크레아티닌(creatinine), 글루코스(glucose))을 교환하는 기능적 면적(즉, '유효복막 표면적(EPSA)')의 증대이다(참조: 비특허문헌 3). 이러한 변화는 신생혈관의 증가 및 복막혈관의 확장에 의한 것이다(참조: 비특허문헌 4).
복막 기능부전의 기초가 되는 분자 메카니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 염증성 변화를 수반하는 복막염의 재발은 장기간에 걸쳐 복막에 손상을 입히긴 하나(참조: 비특허문헌 1 및 5), 한외여과 부전의 발증 조건은 아니다(참조: 비특허문헌 4 및 6). 최근의 연구에 따르면, 장기 PD 환자에서 복막 기능저하에 대한 메카니즘이 추정되었고 명확해졌다(참조: 비특허문헌 7 내지 14). 만성 요독증은 그 자체가 복막을 변화시켜, EPSA를 증대시킨다(참조: 비특허문헌 8). 복막의 생화학적인 변화는 요독증성 순환 및 PD액에 비정상적으로 반응성이 높은 카보닐(carbonyl) 화합물(RCO)의 과부하("복막 카보닐 스트레스")가 부분적인 원인이라고 추측된다(참조: 비특허문헌 9 내지 14). 혈장 RCO가 요독증성 순환 중에 축적되어, 복강 내에 천천히 확산되면 후기 당화 최종산물(AGE)의 수식(modification)이 시작된다(참조: 비특허문헌 15 내지 21). PD 시에는 글루코스 PD액의 가열멸균에 의해 생성되는 RCO가 복막 내에 진입한다. 이것은 투석에 의해 혈청 RCO의 물질이동이 유발되어 보충된다. 이 복막 카보닐 스트레스가 복막 단백질의 비가역적 AGE 수식을 구조적으로 촉진한다. 이 RCO는 사이토카인(cytokine) 및 증식인자(VEGF 등)의 발현을 자극하여 복막세포의 일산화질소 합성효소(NOS)의 발현을 조절하는 것으로 보인다(참조: 비특허문헌 22 내지 25). VEGF와 일산화질소(NO)가 동시에 혈관신생을 자극하고, 투과성을 증가시켜, 복막 모세혈관을 확장시킨다(참조: 비특허문헌 23 내지 25). 이들의 복합적인 변화에 따라 EPSA가 증대되고, 이에 따라 삼투압이 정상보다 빠르게 소실되어, 최종적으로 한외여과가 일어나지 않게 될 것이라고 추측된다. FGF- 2 및 TGF-β의 증가(up-regulation)도 복막간질의 선유화(granulation tissue formation and/or fibrosis)를 자극한다(참조: 비특허문헌 24 내지 26).
비특허문헌 1: Davies SJ, et al., Kidney Int., 54: 2207-2217, 1998
비특허문헌 2: Krediet RT, et al., Perit Dial Bull, 6: 61-65, 1986
비특허문헌 3: Rippr B, et al., Peritoneal Physiology: Transport of solutions. In: The Textbook of Peritoneal Dialysis, edited by Gokal R, Nolf KD, Dordrecht, The Netherlands, Kluwer Academic Publishers, 1994, 69-113
비특허문헌 4: Krediet RT, et al., Kidney Int., 55: 341-356, 1999
비특허문헌 5: Krediet RT, et al., Ave Ren Replace Ther, 5: 212-217, 1994
비특허문헌 6: Struijk SG, et al., Kidney Int., 45: 1739-1744, 1994
비특허문헌 7: Davies SJ, et al., Nephrol Dial Transplant, 11: 448-506, 1996
비특허문헌 8: Combet S, et al., J. Am. Soc. Nephrol, 12: 2146-2157, 2001
비특허문헌 9: Korbet SM, et al., Am. J. Kidney Dis., 22: 588-591, 1993
비특허문헌 10: Miyata T, et al., Kidney Int., 61: 375-386, 2002
비특허문헌 11: Nakayama M, et al., Kidney Int., 51: 182-186, 1997
비특허문헌 12: Miyata T, et al., Kidney Int., 58: 425-435, 2000
비특허문헌 13: Witowski J, et al., J. Am. Soc. Nephrol, 11: 729-739, 2000
비특허문헌 14: Wieslander A, et al., Adv. Perit Dial, 12: 57-60, 1996
비특허문헌 15: Garcia-Lopez E, et al., Perit Dial Int., 20(Supple 5): S48-S56, 2000
비특허문헌 16: Krediet RT, et al., Perit Dial Int., 17: 35-41, 1997
비특허문헌 17: Faller B, et al., Kidney Int., (Supple 56): S81-S85, 1996
비특허문헌 18: Rippe B, et al., Kidney Int., 59: 348-357, 2001
비특허문헌 19: Topley N, Perit Dial Int., 17: 42-47, 1997
비특허문헌 20: Feriani M, et al., Kidney Int., 54: 1731-1738, 1998
비특허문헌 21: Lage C, et al., Perit Dial Int., 20(Supple 5): S28-S32, 2000
비특허문헌 22: Papapetropoulos A, et al., J. Clin. Invest., 100: 3131-3139, 1997
비특허문헌 23: Vriese AS, et al., J. Am. Soc. Nephrol, 12: 2029-2039, 2001
비특허문헌 24: Margetts PJ, et al., J. Am. Soc. Nephrol, 12: 2029-39, 2001
비특허문헌 25: Combet S, et al., J. Am. Soc. Nephrol, 11: 717-728, 2000
비특허문헌 26: Ogata S, et al., J. Am. Soc. Nephrol, 12: 2787-2796, 2001
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 장기 복막투석(PD) 환자 등에서 발생하는 복막의 기능저하를 효과적으로 억제하는 신규 복막보호제를 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다.
과제를 해결하기 위한 방법
본 발명자들은 장기 복막투석(PD) 환자에서 발생하는 복막의 기능부전 및 한외여과 부전이 요독증성 순환과 글루코스 PD액의 가열멸균에 의해 생성되는 반응성 높은 카보닐 화합물(RCO)의 과부하('복막의 카보닐 스트레스')에 의한 복막의 생화학적 변화와 관련되어 있을 것이라는 가설을 검증하고자, 신장을 일부 적출한 요독증 랫 모델(rat model)을 이용하여, 여기에 일반적인 글루코스 투석액을 사용하여 PD를 실시하고, 복막의 구조적, 기능적, 생화학적 변화에 대한 피리독사민(최근 개발된 후기 당화 최종 산물(AGE) 및 카보닐 스트레스의 강력한 저해제)의 보호효과를 평가하였다. 그 결과, 피리독사민이 복막 보호작용을 하는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명에 따르면, 피리미독신류 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 복막보호제가 제공된다.
바람직한 피리독신류는 피리독사민이다.
본 발명의 복막보호제는 복막투석환자의 복막 기능부전 또는 한외여과 부전을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 피리독신류 또는 그 염의 유효량을 사람을 포함하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 복막의 보호방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 복막보호제의 제조를 위한 피리독신류 또는 그 염의 용도가 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최적의 형태
이하, 본 발명의 실시태양에 대해 자세히 설명한다.
본 발명에서는 신장을 일부 적출한 요독증 랫 모델을 사용하고, 여기에 일반적인 글루코스 투석액을 사용하여 PD를 실시하고, 복막의 구조적, 기능적, 생화학적 변화에 대한 피리독사민(최근 개발된 후기 당화 최종산물(AGE) 및 카보닐 스트레스의 강력한 저해제)의 보호효과를 평가하였다.
요독증 환자의 복막의 특징은 혈액과 투석액 간의 저분자 용질의 기능적 교환면적의 증대, 혈관증식, AGE 생산의 증가, 혈관신생을 유도하는 사이토카인(예를 들면, VEGF 및 FGF-2) 발현의 증가이다. PD를 한 복막의 기능적, 구조적, 생화학적 변화도 이와 비슷하나, PD를 받지 않는 만성 요독증 환자의 경우보다 증상이 심각하다. PD를 한 요독증 랫에 투여된 피리독사민은 저분자 용질의 수송속도 및 혈관 밀도를 상당히 저하시켰으나, 이 결과는 한외여과 부전에 피리독사민이 유용한 역할을 하고 있음을 나타내고 있다. 이러한 개선은 AGE 축적 및 혈관신생을 유도하는 사이토카인 발현의 저하를 수반하였다.
이와 같이, 요독증 및 PD의 실시에 의해 발생되는 복막의 카보닐 스트레스는 생물활성 분자에 의해 유도되는 혈관증식 및 저분자 용질의 기능적 교환면적의 증대의 하나의 원인이 되며, 최종적으로는 한외여과 부전에 이른다.
본 발명에서는 피리독사민을 이용한 처치에 의해, 혈장에서의 저분자 용질의 수송속도와 투석액에서의 글루코스의 흡수속도가 상당히 감소되었다. 놀랍게도, 피리독사민을 이용한 처치로, 요독증에 의해 증가된 막투과성이 거의 완전히 소실되었다. 이러한 복막기능 개선은 요독증 및 PD에 의해 유도되는 혈관신생 항진 및 혈관신생을 유도하는 사이토카인 발현을 억제하였다. 실제로, 피리독사민을 사용하자, 조직의 펜토시딘(pentosidine) 함량은 상당히 저하되었다. 따라서, 피리독사민은 복막의 기능적, 구조적, 분자생화학적 변화를 개선하여 PD를 받는 요독증 환자의 복막을 보호할 수 있다.
즉, 본 발명은 피리독신류 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 복막보호제에 관한 것이다.
본 발명에 있어서 유효성분으로 사용하는 피리독신류는 피리독신, 피리독살(pyridoxal), 피리독사민 또는 이들의 염 등을 제시할 수 있다. 이중에서도 피리독사민 또는 그 염을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 상기 피리독신, 피리독살 및 피리독사민은 하기의 화학식 1로 나타나는 화합물이다.
Figure 112007092512875-PCT00001
화학식 1에서, R은 CH2OH(피리독신의 경우), CHO(피리독살의 경우) 또는 CH2NH2(피리독사민의 경우)를 나타낸다.
피리독신류의 염으로는 피리독신류의 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염 또는 말레인산(maleic acid)염, 푸마르산(fumaric acid)염, 시트르산(citric acid)염, 초산(acetic acid)염 등의 유기산염을 들 수 있다. 염 중에는 인산 피리독신, 인산 피리독살, 또는 인산 피리독사민 등이 특히 바람직하다.
또한, 피리독신류 또는 그 염은 수화물 혹은 용매화물의 형태로 존재하는 것도 있다. 피리독신류 또는 그 염은 공지된 방법에 따라 합성하는 것도 가능하며, 혹은 시판품을 구입하여 사용하여도 무방하다.
본 발명의 복막보호제는 피리독신류를 유효성분으로 포함하고, 소망에 따라, 제제화를 위해 첨가물을 포함하는 의약조성물의 형태로 제공하여도 무방하다. 의약조성물은 유효성분인 피리독신류를 약학적으로 허용되는 담체와 조합하고, 배합하여 조제할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는 생리식염수, 링겔액, 인산 완충 생리식염수, 그 외에 공지된 담체 등을 들 수 있으며, 이들에 제한되는 것은 아니다. 의약조성물에는, 예를 들어, 안정화제, 산화방지제, 착색제, 부형제, 결합제, 증점제, 분산제, 재흡착증진제, 완충액, 계면활성제, 방부제, 유화제, 등장화제 및 희석제 등에서 선택되는 1종류 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 담체 및 첨가제는 유효성분인 피리독신류의 부작용을 최소한으로 하는 동시에, 피 리독신류의 약효를 최대한 저해하지 않도록 선택하는 것이 바람직하다. 또한, 피리독신류와 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제를 포함하는 의약조성물의 조제법은 당업자에게 이미 알려져 있다.
예를 들면, 본 발명의 복막보호제를 현탁물로 경구투여하기 위한 의약조성물에는, 미결정성 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 현탁제로 알긴산(alginic acid) 또는 알긴산나트륨, 증점제로 메틸셀룰로스(methylcellulose) 및 향료 등을 배합하여도 무방하다. 즉방성의 정제를 조제하기 위한 의약조성물에는 미결정성 셀룰로스, 전분, 스테아린산(stearic acid) 마그네슘 및 유당 또는 그 외의 부형제, 결합제, 증량제, 붕괴제, 희석제 및 윤활제 등을 배합하여도 무방하다.
본 발명의 복막보호제를 주사용 용액 또는 현탁액으로 투여하는 경우에는, 감균 처리된 합성물 또는 디글리세리드(diglyceride)를 포함하는 기름 및 올레인산(oleic acid)을 포함하는 지방산과 같은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 주사용 용액 또는 현탁액을 조제하여도 무방하다.
본 발명의 복막보호제를 좌약으로 직장에 투여할 때는 상온에서는 고체지만, 직장에서 용해되어 약제를 방출하는 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 적당한 부형제를 피리독신류와 혼합하여 좌약을 조제하여도 무방하다.
본 발명의 복막보호제의 투여경로는 특별히 한정되지 않고, 경구투여 또는 비경구투여(예를 들면, 피하투여, 근육내 투여, 피내 투여, 정맥내 투여 등)의 어느 것도 무방하다.
본 발명의 복막보호제가 고형 제제인 경우, 그 고형 제제에 포함되는 피리독신류의 함유량은 통상 0.01~30%(w/v)이며, 바람직하게는 0.1~20%(w/v)이다. 본 발명의 복막보호제가 액제인 경우, 그 액제에 포함되는 피리독신류의 함유량은 통상 0.1~20mg/mL이며, 바람직하게는 1~10mg/mL이다.
본 발명의 복막보호제의 투여량 및 투여횟수는 투여 목적, 투여 형태, 제형, 섭취자의 연령, 체중 또는 성별 등의 조건 등을 포함하는 여러가지 원인에 따라 적절히 설정할 수 있다. 일반적인 투여량은 유효성분인 피리독신류의 투여량 기준으로, 1일 약 0.1~100mg/kg, 바람직하게는 약 0.5~50mg/kg의 범위이다. 상기 투여량의 제제를 1일 1~4회 정도에 나누어 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 복막보호제의 투여기간에는 제한이 없으며, 단기간(예를 들어, 1일~수주간) 투여하거나, 장기간(수주간~1개월 이상) 투여하여도 무방하다.
본 발명의 복막보호제는 복막투석 환자의 복막 기능부전 또는 한외여과 부전을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용하여도 무방하다. 본 명세서에서 치료는 복막의 기능부전 또는 한외여과 부전의 치료, 개선 또는 진행을 억제하여 악화를 완화 등을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 예방은 복막의 기능부전 또는 한외여과 부전의 발생을 미연에 방지하는 것 또는 그 상태의 악화를 방지하는 것 등을 포함한다.
본 발명에서는 복막의 기능부전 또는 한외여과 부전의 치료 및/또는 예방을 위해 유효한 양의 피리독신류를 환자(예를 들면, 복막투석 환자)에 투여하여 복막을 보호할 수 있으며, 이에 의한 복막의 기능부전 또는 한외여과 부전을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
이하의 실시예에서 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
도 1은 동물실험의 프로토콜을 나타낸다. 6주령의 랫을 요독증의 유사수술군으로 나누었다. 신장의 일부를 적출하고 5주 후에, 복강 내에 카테터 및 피하 접근 포트를 배치하는 외과적 삽입을 하였다. PD는 출생 후 21주까지 계속하였다.
도 2는 PET에 의한 복막기능 분석을 나타낸다. 3.85% 글루코스 투석액 20ml으로 60분간 교환하는 동안 크레아티닌(A) 및 요소 (B)의 투석액/혈장비(D/P)와, 투석액에서의 글루코스 흡수(D/D0)(C)를 대조 랫(제 1군), PD를 하지 않은 요독증 랫(제 2군), 피리독사민없이 PD를 받은 요독증 랫(제 3군), 5mg/L 피리독사민을 포함하는 투석액으로 PD를 받은 요독증 랫(제 4군)에서 검사하였다. a: 제 1군에 대한 p<0.01. b: 제 2군에 대한 p<0.01. c: 제 3군에 대한 p<0.01. d: 제 4군에 대한 p<0.01. e: 제 3군에 대한 p<0.05. f: 제 4군에 대한 p<0.05.
도 3은 크레아티닌(A) 및 글루코스(B)의 투과성 증가와 신부전의 정도 간의 상관관계를 나타낸다. 검은 원: 제 1군 및 제 2군(A; y=0.20x+0.26, n=14, 4=0.87, p<0.001. B; y=0.0538x+0.49, n=14, r=0.63, p<0.05), 하얀 사각형: 제 3군(A; y=0.22x+0.39, n=7, r=0.76, p>0.01. B; y=0.1350x+0.45, n=7, r=0.93, p<0.05), 하얀 삼각형: 제 4군(A; y=0.02x+0.63, n=10, r=0.24, p>0.1. B; y=0.0015x+0.29, n=10, r=0.025, p>0.1). 만성 요독증으로 저분자 용질의 투과성 이 증가한다. 이러한 증가는 일반적인 글루코스 투과액을 사용하는 PD로 더욱 증가한다. 대조적으로, 피리독사민을 처리하면, 요독증에 의한 막투과성이 저하된다.
도 4는 본 빌리브랜드 인자(Von Willebrand Factor)에 대한 염색조직 화학분석에 의한 복막의 구조분석을 나타낸다. A: 랫 장간막의 혈관수. a: 제 1군에 대한 p<0.01. b: 제 2군에 대한 p<0.01. c: 제 3군에 대한 p<0.01. d: 제 4군에 대한 p<0.01. 크레아티닌(B; y=0.052x+0.434, n=31, r=0.65, p<0.001) 및 글루코스(C; y=-0.029x+0.43, n=31, r=-0.64, p<0.001) 투과성의 증가와 혈관수 간에는 상관관계가 있다. 만성 요독증으로 혈관수가 증가하고, 이러한 증가는 일반적인 글루코스 투석액을 사용하는 PD로 더욱 증가하지만, 피리독사민 처리에 의해 감소한다.
도 5는 HPLC 분석에 의한 복막의 AGE 함량을 나타낸다. A: 랫 장간막 내의 펜토시딘 함량. a: 제 1군에 대한 p<0.01. b: 제 4군에 대한 p<0.05. c: 제 3군에 대한 p<0.05. B: 장간막의 펜토시딘 함량과 신부전으로 인한 크레아티닌 투과성 정도 간에는 상관관계가 있다. 검은 원: 제 1군 및 제 2군(y=0.024x-0.005, n=14, r=0.91, p<0.001). 하얀 사각형: 제 3군(y=0.80x+0.091, n=7, r=0.82, p<0.01). 하얀 삼각형: 제 4군(y=0.006x+0.0135, n=10, r=0.35, p>0.1). 만성 요독증으로 장간막의 펜토시딘 함량은 증가하고, 일반적인 글루코스 투석액을 사용한 PD로 더욱 증가하지만, 피리독사민 투여에 의해 저하된다.
도 6은 장간막 펜토시딘 함량과 크레아티닌 투과성 또는 혈관수 간의 상관관 계를 나타낸다. 장간막 내의 펜토시딘 함량은 크레아티닌 투과성(A; y=0.066x-0.018, n=31, r=0.65, p<0.001) 및 혈관수(B; y=0.004x+0.001, n=31, r=0.46, p<0.01)와 상관관계가 있다.
도 7은 혈관신생을 유도하는 사이토카인 발현량을 나타낸다. 장간막에서의 VEGF 및 FGF-2의 mRNA 발현을 반정량적 역전사 효소 연쇄반응(RT-PCR)으로 분석하였다(A). 각 실험마다 베타 액틴(β-actine)에 대한 VEGF 또는 FGF-2의 mRNA 비의 평균을 계산하였다. VEGF(B) 및 FGF-2(C)에서 2회 실험의 평균을 나타낸다. a: 제 1군에 대한 p<0.05. b: 제 2군에 대한 p<0.05. c: 제 3군에 대한 p<0.05. d: 제 4군에 대한 p<0.05. e: 제 1군에 대한 p<0.01. f: 제 2군에 대한 p<0.01. g: 제 3군에 대한 p<0.01. h: 제 4군에 대한 p<0.01.
도 8은 장간막의 VEGF, FGF-2,vWF, AGE, TGF-β1의 면역조직 화학적인 검출을 나타낸다. 대조 랫의 복막에서는 VEGF(A), FGF-2(B), vWF(C), AGF(D), TGF-β1(D)의 염색이 시각적으로 검출되지 않았으나, 요독증 랫에서는 이들 바이오 마커가 소량 존재하였고, PD를 받은 요독증 랫에서는 현저히 증가하였다. 대조적으로, 피리독사민을 투여한 랫의 장간막의 모세혈관에서는 소량만이 검출되었다. 배율×400.
(A) 방법
(1) 실험동물
동물실험의 프로토콜을 도 1에 나타내었다. 6주령에 체중 200±3g의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 수컷 랫(CLER Japan, Inc., 도쿄)을 유사 수술한 대조 랫(제 1군: n=6), 복막투석을 하지 않은 요독증 랫(제 2군: n=12) 및 복막투석을 한 요독증 랫(n=24)으로 무작위로 할당하였다. 복막투석을 한 요독증 랫을 4.25% 다이아닐(Dianeal, 3.86% 글루코스, 2.5mEq/CAPD액. Baxter Health Care Corp., 일리노이주 라운드레이크)(등록상표)로 투석한 군(제 3군: n=12)과 1L의 4.25% 다이아닐에 피리독사민 5mg(Pridorine, Biostratum Inc., 북캐롤라이나주) 함유액으로 투석한 군(제 4군: n=12)으로 분리하였다.
요독증 모델은 공지된 바와 같이(참조: Lameire N, et al., Kidney Int., 54: 2194-2206, 1998; 및 Kleinknecht C, et al., Kidney Int., 47: S51-S54, 1995), 신장의 5/6을 적출하여 작제하였다. 해부하기 전날 밤까지 1.06% 칼슘, 0.9% 인산염, 21% 단백질을 포함하는 실험 랫 표준 사료(CE2: CLER Japan, Inc., 도쿄) 및 수돗물을 자유롭게 섭취시켰다. 13주째에 13.5cm의 카테터(catheter)를 붙인 랫-오-폴츠(Rat-o-ports)(Access Technologies, Norefolk Medical, 일리노이주 스코키)를 이소플루란(isoflurane) 마취 상태의 모든 랫에 삽입하였다. 랫-오-폴츠는 경부피하에 삽입하고, 1주 후에 30ml 투석액으로 1일 2회 복막투석을 시작하고, 그 후 6주간 실시하였다(참조: Zweers MM, et al., Nephrol Dial Transplant 16: 651-654, 2001). 복막투석 전에 제 2군, 제 3군, 제 4군에서 각각 4마리, 5마리, 2마리의 랫이 사망하였다. 최종적으로 유사수술 대조군(제 1군: n=6), 복막투석을 하지 않은 요독증군(제 2군: n=8), 복막투석을 한 요독증군(제 3군: n=7), 피 리독사민 5mg을 사용한 복막투석을 한 요독증군(제 4군: n=10)을 수득하였다.
(2) 조직채취
PD를 6주간 실시한 후, 접근포트(access port)에 4.25% 다이아닐(등록상표)를 주입하여 복막 평형화 시험(60분)을 실시하였다. 그 후, 마취를 통해 랫을 안락사시켰다. 제 21주에 채취하여 헤파린을 처리한 혈액에서 혈장을 분리하였다. 장간막을 적출하여, 광학 현미경 검사 또는 면역조직 화학검사로 평가하였다.
(3) 혈장 및 복막 투석액의 분석
혈장 및 복막 투석액에 글루코스, 크레아티닌, 요소, 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드(triglyceride)의 농도는 자동분석기(Hitachi형식 736-60, 히타치 덴끼 가부시키카이샤)로 측정하였다.
(4) HPLC를 이용한 펜토시딘(pentosidine) 측정
랫 복막의 펜토시딘 함량은 HPLC를 사용하여 공지된 방법(참조: Miyata T. et al., J. Am. Soc. Nephrol, 7: 1198-1206, 1996)에 따라, 하기와 같이 평가하였다. 복막조직(100mg)을 1.5ml의 클로로포름/메탄올(2:1), 그 후 메탄올 1.0ml을 이용하여 균질화(homogenaize)하여 지질을 제거하고, 진공상태에서 건조하여, 500㎕의 6N HCl로 100℃에서 16시간 가수분해하였다. 가수분해 산물을 진공상태에서 건조하여, 400㎕의 10mM HCl에서 재구성하고, 공경이 0.5㎛인 필터로 걸러 PBS로 희석하였다. 희석한 시료를 HPLC 장치에 주입하고, C18 역상 컬럼(5㎛, 4.6×250mm: Waters, 도쿄)으로 분리하였다. 용출액을 형광검출기(RF-10A: 시마쯔세이사쿠쇼, 도쿄) 및 여기/발광(excitation/radiation)파장 335/385nm를 사용하여 모니터링하였다. 합성 펜토시딘(참조: Miyata T, et al., J. Am. Soc. Nephrol, 7: 1198-1206, 1996)을 사용하여 표준곡선을 작성하였다.
(5) 면역조직 화학분석
포르말린으로 고정하여 파라핀 포매(embedding)한 절편을 사용하여 면역조직 화학분석을 실시하였다. 파라핀 블럭에서 4㎛의 절편을 잘라내어, 파라핀을 제거하고, 단계적인 농도의 에탄올에 담가 탈수하였다. 일차항체는 항 TGF-β1 항체(1:40, Santa Cruz Biotechnology, 캘리포니아주 산타크루즈), 항 본 빌리브랜드 인자(von Willebrand factor) 항체(1:400, Dako, 덴마크, 글로스트럽), 항 VEGF 항체(1:100, Santa Cruz Biotechnology), 항 FGF-2 항체(1:400, Santa Cruz Biotechnology), 항 AGE 항체(1:200, 가부시키카이샤 토란스제닉(Transgenic), 쿠마모토)를 사용하였다. 절편의 파라핀을 자일렌(xylene)으로 제거하고, 에탄올로 탈수하였다. 절편을 0.3% H2O2를 포함하는 메탄올에 넣어 실온에서 10분간 세척하고, 내인성 페록시다아제(peroxidase) 활성을 저해시켰다. 가열하여 항원성 부활화를 실시하였다. 인산 완충 생리식염수(pH 7.4)로 세정한 후, 절편(항 TGF-β1, 본 빌리브랜드 인자, FGF-2, VEGF 항체)을 0.01M 시트르산 완충액(pH 6.0)에 넣어, 전자레인지(500W)로 100℃에서 10분간 가열하였다. 일차항체를 넣어 실온에서 1시간 배양하였다. 그 후, 절편을 헹군 후, 이차항체(니치레이, 도쿄)와 함께 45분간 배양하여, 0.2% 3,3-디아미노벤지딘사염산염(DAB, 3,3'-diaminobenzidine, tetrahydrochloride)으로 세척한 다음, 헤마토자일린(hematoxylin)으로 대비염색하였다. 면역표지의 특이성을 비면역 토끼 또는 염소 IgG를 사용하여 검사하였다.
(6) 혈관수의 평가
혈관수는 본 빌리브랜드 인자를 염색한 절편에서 WinROOF 소프트웨어(미타니쇼우지, 도쿄)를 사용한 영상분석으로 평가하였다. 피질영역에서 무작위로 선택된 20개 시야 중에서, 40배 대물 렌즈를 이용하여 모세혈관수의 평균을 계산하였다. 결과는 건강한 대조동물의 몇 배인가로 표시하였다.
(7) VEGF 및 FGF-2 발현의 검출
VEGF 및 FGF-2(장간막)의 mRNA 발현을 반정량적 역전사 효소 연쇄반응(RT-PCR)으로 정량하였다. 전체 RNA를 ISOGEN(닛폰진, 도쿄)을 사용하여 장간막에서 추출하였다. 무작위 프라이머(Life Technolongy)를 사용하여 200U의 MMLV 역전사 효소(BioLabs. Inc.)로 2㎍의 RNA를 역전사시켰다. PCR 증폭은 공지된 방법(참조: Inagi R, et al., FEBS Letters 463: 260-264, 1999)으로 실시하였다. 올리고뉴클레오타이드 프라이머의 서열은 다음과 같다:
VEGF 프라이머:
5'-ACT GGA CCC TGG CTT TAC TGC-3'(서열번호 1)
5'-TTG GTG AGG TTT GAT CCG CAT G-3'(서열번호 2)
증폭 산물의 길이는 310bp
FGF-2 프라이머:
5'-CAA GCA GAA GAG AGA GGA GTT-3'(서열번호 3)
5'-TCA AGC TCT TAG CAG ACA TTG-3'(서열번호 4)
증폭 산물의 길이는 276bp
랫 베타 액틴 프라이머:
5'-GTG TGA TGG TGG GTA TGG GTC AGA AGG ACT-3'(서열번호 5)
5'-ATG GCA TGA GGG AGC GCG TAA CCC TCA TAG-3'(서열번호 6)
증폭 산물의 길이는 402bp
서로 다른 시료의 RNA양을 비교하기 위한 내부표준으로 베타 액틴을 사용하였다. 시료는 DNA 서머 사이클러(Thermer Cycler, Perkin Elmer Cetus, 코네티컷주 노웨이크)를 사용하여, VEGF 및 FGF-2의 경우는 94℃ 1분간, 58℃ 1분간, 베타-액틴의 경우는 60℃ 1분간, 72℃ 1분간에서 적절한 횟수로 증폭하였다. 예비실험에서는 RNA의 양을 여러 가지로 조절하여 역전사 및 PCR 증폭을 18, 21, 25, 28, 31, 34, 36회로 실시하였다. 이 실험에서 VEGF 및 FGF-2의 mRNA 증폭은 35회로, 베타-액틴의 mRNA 증폭은 16 또는 21회로 증폭하는 경우, PCR 산물의 신호 차가 사용한 RNA와 정량적으로 관계가 보존된다는 것을 알았다. 2% 아가로즈 겔로 전기영동하여 분리하고, 에티디움 브로마이드(EtBr)로 염색한 PCR 산물을 정량 프로그램(NIH image 소프트웨어)을 사용하여 신호 강도 측정으로 정량하였다. mRNA는 3번 측정하여, 평균을 구하였다. 각 실험은 총 3 내지 4회 독립된 실험을 실시하였다. 결과는 평균을 구하여, 평균±SD로 나타내었다.
(8) 통계학적 분석
결과는 모두 평균±SD로 나타내었다. 군간의 차이의 통계학적 유의성을 윌콕슨의 논-파라메트릭(Wilcoxon's non-parametric) 검정(평균치가 2개인 경우) 또는 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 검정(평균치가 3개이상인 경우)으로 평가하였다. 본 실시예의 통계학적 분석은 유의차 검출에 SPSS 소프트웨어(SPSS Inc., 일리노이주 시카고)를 이용하였다. 0.05 말단의 P치를 유의로 간주하였다.
(B) 결과
(1) 기능분석
신장을 일부 적출한 요독증 랫의 생화학적 데이타 및 체중을 표 1에 나타낸다. 요독증 랫(제 2 내지 4 군)은 비요독증 랫(제 1군)과 비교하여, 혈장 크레아티닌, 요소, 총 콜레스테롤양이 상당히 증가하였으며, 체중은 감소하고 있었다. 요독증군의 PD 및/또는 피리독사민 처리의 유무에 따른 데이타를 통계학적으로 분석한 결과, 이들 값에서는 차이를 확인할 수 없었다. 글루코스 및 트리글리세리드의 혈장농도는 모든 군들 사이에서 통계학적 차이가 없었다.
표 1: 생화학적 데이타 및 체중(21주)
군 혈장 크레아티닌 (mg/dl) 혈장 요소 (mg/dl) 혈장 글루코스 (mg/dl) 트리 글리세리드 (mg/dl) 총 콜레스테롤 (mg/dl) 체중 (g)
1 (n=6) 0.3±0.0 16.0±2.4 185.5±64.9 141.7±13.5 71.0±13.5 530±37
2 (n=8) 1.3±0.6* 68.0±35.7 137.5±31.9 146.6±46.9 117.3±25.6* 416±56*
3 (n=7) 1.6±0.3* 62.8±13.0* 121.1±36.5 157.1±58.4 143.1±33.9* 435±10
4 (n=10) 1.3±0.6* 70.1±23.4* 155.2±20.5 122.5±50.2 125.4±31.8* 419±29
*: 제 1군에 대하여 p<0.01
신장을 일부 적출한 후 13주에 확인한 복막(PM)의 기능 파라미터(parameter)를 평가한 결과, 혈장에서의 저분자 용질(즉, 크레아티닌, 요소)의 수송속도(도 2A 및 B) 및 투석액에서의 글루코스의 흡수속도(도 2C)가, 대조 랫(제 1군) 보다 요독증 랫(제 2군)에서 훨씬 높았다. 크레아티닌(도 3A의 검은색 원) 및 글루코스(도 3B)의 투과성 증가와 신부전의 정도 간에는 상관관계가 있다. 이 데이타는 만성 요독증 자체가 복막을 변화시키는 동시에 EPSA를 증대시킨다고 한 코벳(Korbet) 등의 최근 관찰결과와 일치하였다(참조: Korbet SM, et al., Am. J. Kidney Dis., 22: 588-591. 1993).
복막의 투과성은 PD 시에 천천히 변화한다. 일반적인 글루코스 투석액을 사용한 6주간의 PD에 의해서 혈장에서의 저분자 용질의 수송속도(도 2A 및 B의 제 3군) 및 투석액에서의 글루코스의 흡수속도(도 2C)는 상당히 증가하였다.
요독증 및 PD 처리에 따른 복막기능의 변화는 요독증성 순환 및 PD액에 의해 발생하는 복막의 카보닐 스트레스가 부분적인 원인이다. 여기서, 요독성 랫에 피리독사민(AGE 및 카보닐 스트레스의 강력한 저해제로 임상에서 사용하고 있다)을 사용하여 복강 내에 PD를 실시하였다. 피리독사민(5mg/L)을 6주간 처리하자, 혈장에서의 저분자 용질의 수송속도(도 2A 및 B의 제 4군) 및 투석액에서의 글루코스의 흡수속도(도 2C)는 상당히 저하되었다. 도 3A 및 B(하얀 삼각형)으로 나타낸 것과 같이, 피리독사민은 저분자 용질(크레아티닌 및 글루코스)의 투과성 증가와 신부전의 정도 간의 회귀직선의 기울기를 극적으로 감소시켰다. 피리독사민을 처리함에 따라, 요독증에 의해 증가된 막투과성은 거의 완전히 소실되었다.
(2) 조직학적 분석
EPSA의 증대는 혈관신생의 항진과 밀접하게 관계하고 있음이 알려져 있다. 여기서, 본 빌리브랜드 인자 염색 후, 복막조직 내 혈관수를 측정하였다(도 4A). 요독증 자체로 혈관수가 1.87배 증가하였고, PD는 그 값을 5.83배 증대시켰다. 이 혈관신생의 항진은 피리독사민 처리로 2.68배까지 개선되었다. 크레아티닌(도 4B) 및 글루코스(도 4C)의 투과성 증가와 혈관수 간에는 상관관계가 있다. 이 결과는 복막 기능저하 시의 EPSA 증대가 요독증 및 PD와 관계가 있음을 의미하고 있다.
(3) 분자생물학적 분석
복막의 기능 및 구조의 변화와 관련된 분자사상에 관하여 검사하였다. AGE 및 카보닐 스트레스를 주지시켜주는 대용 마커인 펜토시딘의 함량을 장간막조직 시료의 HPLC 검사(assay)를 이용하여 측정하였다. 펜토시딘 함량은 요독증으로 증가하고(도 5A의 제 2군), 조직 내의 펜토시딘 함량과 신부전의 정도 간에는 상관관계가 있다(도 5B의 검은 원). PD 시에는 펜토시딘의 형성이 촉진되고(도 5A의 제 3군), PD는 펜토시딘 함량과 신부전 간의 회귀직선의 기울기를 증가시켰다(도 5B의 하얀 사각형). 대조적으로, 피리독사민이 들어간 조직에서는 펜토시딘 함량이 상당히 저하되었고(도 5A의 제 4군), 회귀직선의 기울기는 감소하였다(도 5B의 하얀 삼각형). 조직 내의 펜도시딘 함량과 크레아티닌의 투과성(도 6A) 또는 혈관수(도 6B)의 증가 간에는 상관관계가 있다.
다음으로, 혈관신생을 유도하는 사이토카인의 역할을 명확히 하기 위해, 복막조직 내의 VEGF 및 FGF-2의 유전자 발현을 반정량적 PCR로 분석하였다. 요독증 랫에서 VEGF(도 7B) 및 FGF-2(도 7C)의 발현은 대조 랫의 경우보다도 높았으며, PD 처리로 현저히 증가하였다. 한편, 피리독사민은 VEGF 및 FGF-2의 발현을, PD를 하지 않은 요독증 랫과 같은 수준으로 저하시켰다.
복막의 분자생물학적 변화는 장간막 조직절편 내의 VEGF, FGF-2, vWF, AGE, TGF-β1에 대한 면역조직 화학분석으로 더 확실히 입증되었다(도 8). 즉, 대조 랫의 장간막 혈관의 내피에서는 염색된 VEGF, FGF-2, vWF, AGE, TGF-β1가 확인되지 않았으나, 요독증 랫의 복막에는 소량 존재하였으며, PD를 한 요독증 랫에서는 확실히 확인되었다. 한편, 피리독사민을 처리한 랫의 장간막 모세혈관에서는 소량만이 확인되었다.
본 발명에서 유효성분으로 사용하는 피리독사민 등의 피리독신류는 부작용이 적은 안전한 물질이다. 본 발명에 의하면, 장기 복막투석(PD) 환자 등에서 야기되는 복막의 기능저하를 효과적으로 억제하는 것이 가능하고, 안전한 복막보호제를 제공하는 것이 가능하게 되었다.
<110> Tokai University Educational System <120> Peritoneum Protecting Agent <150> PCT/JP2005-150887 <151> 2005-05-24 <160> 6 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic DNA <400> 1 actggaccct ggctttactg c 21 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic DNA <400> 2 ttggtgaggt ttgatccgca tg 22 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic DNA <400> 3 caagcagaag agagaggagt t 21 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic DNA <400> 4 tcaagctctt agcagacatt g 21 <210> 5 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic DNA <400> 5 gtgtgatggt gggtatgggt cagaaggact 30 <210> 6 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic DNA <400> 6 atggcatgag ggagcgcgta accctcatag 30

Claims (3)

  1. 피리독신류 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 복막보호제.
  2. 제 1항에 있어서,
    피리독신류가 피리독사민인 것을 특징으로 하는
    복막보호제.
  3. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서,
    복막투석 환자의 복막 기능부전 또는 한외여과 부전의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용하는 것을 특징으로 하는
    복막보호제.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103052389A (zh) * 2010-07-23 2013-04-17 学校法人东海大学 腹膜透析患者用口服药物组合物及其用法
WO2014186052A2 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Thomson Licensing Method and system for providing location scouting information

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5717976A (en) * 1995-08-28 1998-02-10 Eastman Kodak Company Stack of sheets and method of assuring orientation
US6740668B1 (en) * 1995-08-28 2004-05-25 Kansas University Medical Center Methods for inhibiting diabetic complications
US6228858B1 (en) * 1995-09-12 2001-05-08 University Of Kansas Medical Center Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition
US5744451A (en) * 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
US6436969B1 (en) * 1995-09-12 2002-08-20 Kansas University Medical Center Research Institute Inc. Dialysis solutions and methods
JPH10324629A (ja) * 1997-03-28 1998-12-08 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Ａｇｅ生成阻害組成物
WO1999007419A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-18 Ajay Gupta Dialysis solutions containing water soluble vitamins and nutrients
WO2000010606A1 (fr) * 1998-08-24 2000-03-02 Kurokawa, Kiyoshi Medicaments de sedation de l'agression du carbonyle et des dialysats peritoneaux
CA2347117C (en) * 1998-10-22 2006-01-24 University Of South Carolina Methods for inhibiting diabetic complications
JP2004300153A (ja) * 2003-03-20 2004-10-28 Kiyoshi Kurokawa 蛋白修飾物生成抑制剤
WO2005018649A1 (ja) * 2003-08-25 2005-03-03 Nagoya Industrial Science Research Institute 最終糖化産物生成抑制剤
WO2005077902A2 (en) * 2004-02-09 2005-08-25 Biostratum, Inc. Methods for the synthesis of pyridoxamine

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