KR20080025870A

KR20080025870A - 티타늄 옥사이드 코팅층을 갖는 알루미늄 옥사이드로코팅된 스텐트 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20080025870A
Application number: KR1020060090581A
Authority: KR
Inventors: 장양수; 류용선; 김득중
Original assignee: 장양수; 류용선; 김득중
Priority date: 2006-09-19
Filing date: 2006-09-19
Publication date: 2008-03-24

Abstract

본 발명은 의료용 스텐트, 보다 상세하게는 혈관이 협착된 경우 혈관내에 삽입되어 협착된 부위를 확장시키는 스텐트에 관한 것으로, 표면에 세포 성장 억제를 위한 약물이 방출되는 다수개의 기공이 형성되어 있고 또한 표면에 인체에 대한 안전성을 높이기 위해 티타늄옥사이드 층을 도입한 알루미늄 옥사이드에 의해 코팅된 스텐트 및 상기 스텐트의 제조방법에 관한 것이다.

스텐트, 티타늄옥사이드, 알루미늄옥사이드

Description

티타늄 옥사이드 코팅층을 갖는 알루미늄 옥사이드로 코팅된 스텐트 및 그 제조방법{STENT COATED BY ALUMINIUM OXIDE HAVING TITANIUM OXIDE LAYER AND MANUFACTURING METHOD THEREOF}

도 1은 본 발명에 따른 티타늄 옥사이드 코팅 스텐트를 나타낸 전개도이다.

도 2는 도 1의 "A"부위를 발췌하여 스텐트의 구성을 확대하여 나타낸 단면도로서,

도 2a는 스테인레스층 또는 크롬 코발트층의 표면에 알루미늄이 균일되게 증착된 상태를 보인 확대 단면도이고,

도 2b는 스테인레스층 또는 크롬 코발트층의 표면에 알루미늄이 증착된 후에 산화 처리되어 알루미늄 옥사이드 층 및 기공들이 형성된 상태를 나타낸 확대 단면도이고,

도 2c는 알루미늄 옥사이드 층 및 기공의 표면에 티타늄 옥사이드 층이 형성된 상태를 나타낸 확대 단면도이다.

도 3은 본 발명에 따른 스텐트의 작용을 개략적으로 나타낸 도이다.

도 4는 a) 100 cycle, b) 200 cycle c) 400cycle 의 ALD 공정 이후의 AAO의 전자현미경 이미지이다.

도 5는 티타늄 옥사이드 증착 전후의 EDS (energy dispersion spectroscopy) 의 분석 결과이다.

도 6은 티타늄 옥사이드 증착 전후와 열처리 전후의 XRD (X-ray diffraction) 그래프이다.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명 *

100 : 스텐트 110 : 크롬 코발트층(혹은 스테인레스층)

115 : 알루미늄층 120 : 알루미늄 옥사이드층

130 : 티타늄 옥사이드층

135 : 기공 150 : 약물

200 : 풍선카테터 300 : 혈관

본 발명은 의료용 스텐트, 보다 상세하게는 혈관이 협착된 경우 혈관내에 삽입되어 협착된 부위를 확장시키는 스텐트에 관한 것으로, 표면에 세포 성장 억제를 위한 약물이 공급되는 다수개의 기공이 형성되어 있고 또한 표면에 신체와의 안정성이 우수한 티타늄옥사이드 코팅층을 갖는 알루미늄 옥사이드에 의해 코팅된 스텐트 및 상기 스텐트의 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로, 스텐트는 인체내에서 발생하는 각종 질병에 의해 혈관이 좁아져서 혈액순환의 불량 등이 발생한 경우에 그 혈관의 내부에 시술하여 혈관을 확장하 는 의료용 기구이다.

스텐트는 그 시술방식이 여러가지이나, 주로 심장 혈관이나, 대동맥, 뇌혈관 등의 혈관내에 풍선카테터(balloon catheter)와 함께 삽입되어 풍선이 팽창됨에 따라 관상형 통로를 확장시키는 풍선확장술에 의해 시술되고 있다

기존의 스텐트는 풍선의 팽창에 따라 같이 외측으로 팽창되어 원래의 혈관 통로 크기대로 확장되기 위해 탄성과 연성이 요구된다.

즉, 기존의 스텐트는, 풍선카테터를 삽입하여 목적으로 하는 부위에 고정시킨 후에 풍선을 확장하여 협착된 부위를 확장시키는 시술시 복잡하고 굴곡진 통로내로의 삽입을 위한 연성이 요구된다. 또한 그 시술이 끝난 후에 혈관(심장혈관, 대동맥, 뇌동맥등)조직의 수축되는 힘에 의해 스텐트의 구조가 변형되는 것을 방지하기 위한 탄성 등의 조건들이 요구되고 있는 실정으로 이를 위해 종래에는 부식에 강한 스테인레스 재질을 사용하고 있다.

이러한 금속 재질의 스텐트 시술의 도입으로 급성 관폐색을 회피할 수 있었으며 풍선성형술 후의 재협착을 감소시킬 수 있었으나 시술 후 치료과정에서 손상된 혈관의 재생과정에서 신생 내막의 증식에 의한 스텐트내 재협착이 발생하는 문제가 대두되었다. 상기 재협착 방지를 위한 노력의 하나로 스텐트 내에 약물을 삽입시켜 스텐트 설치 후 약물이 혈관내로 공급되는 방식을 채택하고 있으며, 이 약물요법은 세포증식을 억제하여 신생 내막세포의 증식을 억제하는 기능을 갖고 있다.

한편, 최근에는 스테인레스 스틸의 표면층에 알루미늄층을 박막 코팅시킨 후 에 그 알루미늄층을 산화 처리하여 다수개의 기공을 갖는 나노 구조체를 형성시키고, 그 나노 구조체의 기공 내부에 약물이 주입되어 혈관내 재 협착을 억제하기 위한 선행기술이 대한민국 특허 공개번호 제 10-2004-0011463호 "F K506을 포함하는 이식편"에 기재되어 있다.

그런데, 기존 혈관내 스텐트가 삽입되면 혈관 조직과 스텐트의 표면이 직접 접촉되므로, 그 표면 소재로 무엇보다 인체에 대한 안정성이 있는 소재가 요구되며, 또한 혈관의 재 협착을 억제하기 위해 스텐트 내부에 약물이 주입되는 기술이 요구되고 있는 실정이다.

이러한 관점에서 종래의 스텐트에 코팅된 알루미늄 옥사이드는 인체에 적합한 소재라 볼 수 없다.

최근의 많은 연구에서 알루미늄과 Alzheimer병과의 연관성을 언급하고 있다. 물론 아직까지 정확한 연관성이나 어떤 방법으로 Alzheimer병을 유발시키는 지는 논란의 여지가 많으나. Alzheimer병 환자의 뇌에서 보통사람의 경우보다 많은 양의 알루미늄이 검출되고 있고, 물속에 보다 많은 알루미늄이 용해되어 있는 지방에서 Alzheimer병의 발병률이 높다는 것이다.

또한 AAO(Anodic Aluminium oxide)의 제조과정에서 생성되는 산화알루미늄은 인체에 해가 없어 안정한 물질로 알려진 커런덤 결정구조의 알파상만으로 이루어진 것이 아니라, 비정질 상태의 산화알루미늄이 같이 생성되며 이는 준 안정상의 형태로 인체 내에서 체액과 반응하여 체내의 알루미늄의 농도를 높일 수 있는 위험이 있다는 것이다.

한편, 한국 공개특허공보 제2005-117361호는 표면에 티타늄 옥사이드층을 갖는 스텐트를 개시하고 있다. 그러나 상기 기술은 스텐트에 티타늄층을 만들고 이를 양극산화하여 티타늄 옥사이드층을 형성하는 것으로, 상기 티타늄의 양극산화는 그 조건이 가혹하며, 걸어주는 전기장을 잘 조절하여야 하는 등 공정상의 어려움이 있다.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해소하기 위하여 제안된 것으로서, 그 목적은 인체기관내에 삽입되어 협착부위를 팽창시키는 본연의 기능을 갖는 스텐트에 세포 증식을 억제하기 위한 약물을 첨가하되, 스텐트의 표면 조직이 인체와의 안정성을 최대화할 수 있는 소재로 된 나노구조체로 개선하여 장시간동안 재 협착을 억제하도록 그 구조가 개량된 한편, 제조도 용이한 스텐트 및 그 제조방법을 제공하는데 있다. 또한 본 발명의 목적은 약물 방출속도를 조절할 수 있는 스텐트 및 그 제조방법을 제공하는데 있다.

즉, 나노 기공구조의 제조가 용이한 양극산화공정을 이용하여 스텐트 위에 약물전달체를 만들고 그 위에 나노구조의 기공을 손상시키지 않고, 안정하고 인체친화성이 높은 것으로 알려진 산화티타늄을 코팅하여 스텐트 약물전달체를 제조하고자 하는 것이다.

상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 표면에 세포 성장 억제를 위한 약물이 공급되는 다수개의 기공이 형성되어 있고 또한 신체와의 안정성이 우수한 티타 늄 옥사이드 코팅층을 갖는 알루미늄 옥사이드에 의해 코팅된 스텐트를 제공한다.

또한 본 발명은 티타늄 옥사이드 코팅층을 갖는 알루미늄 옥사이드로 코팅된 스텐트는 스텐트의 표면에 통상의 양극산화법에 의하여 나노구조의 다공성 기공을 갖는 알루미늄 옥사이드 층을 형성하는 단계,

상기 스텐트에 코팅된 알루미늄 옥사이드의 표면을 티타늄 옥사이드로 코팅을 1회 또는 2회 이상 반복하는 단계 및

상기 티타늄 옥사이드가 코팅된 다공성 기공에 혈전생성 또는 세포증식 억제를 위한 약물을 주입하는 단계를 포함하는 스텐트의 제조방법을 제공한다.

또한 본 발명은 티탄늄 옥사이드의 코팅 횟수를 조절함으로써 기공크기가 조절된 스텐트를 제공한다.

또한 본 발명은 기공에 주입되는 약물이 파클리탁셀(paclitaxel)인 스텐트를 제공한다.

본 발명의 또 다른 특징으로, 상기 스텐트는 스테인레스 소재 또는 크롬 코발트 소재인 것인 스텐트를 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.

본 발명의 티타늄 옥사이드 코팅층을 갖는 알루미늄 옥사이드로 코팅된 스텐트는 스텐트의 표면에 통상의 양극산화법에 의하여 나노구조의 다공성 기공을 갖는 알루미늄 옥사이드 층을 형성하는 단계,

상기 스텐트에 코팅된 알루미늄 옥사이드의 표면을 티타늄 옥사이드로 코팅을 1회 이상 반복하는 단계 및

상기 티타늄 옥사이드가 코팅된 다공성 기공에 혈전생성 또는 세포증식 억제를 위한 약물을 주입하는 단계에 의하여 제조된다.

상기 스텐트는 통상의 스텐트로 바람직하게는 스테인레스 또는 크롬 코발트로 이루어져 있다.

양극산화법에 의하여 다공성 기공을 갖는 알루미늄 옥사이드 층을 형성하는 방법은 다음과 같다. 즉, 스텐트 표면에 열증착에 의한 방법으로 1㎛ 정도의 알루미늄 코팅층을 형성시킨다. 알루미늄이 코팅된 스텐트를 양극으로, 그리고 탄소전극을 음극으로 하여 0.3M 옥살산 (C2H2O4)전해질 용액 내에서 40V의 전압을 가하면서 40분 정도 유지시켜 양극산화를 실시한다. 상기 양극산화법에 의하여 형성된 알루미늄 옥사이드는 나노구조의 다공성 기공을 가지고 있으며, 상기 다공성 기공은 양극산화에서 걸어주는 전기장을 조절함으로써 다양한 형태로 형성될 수 있다.

상기 스텐트에 코팅된 알루미늄 옥사이드의 표면을 티타늄 옥사이드로 코팅하는 단계는 통상의 금속산화물 코팅방법을 사용할 수 있으며 바람직하게는 ALD (atomic layer deposition)법에 의하여 이루어진다. 알루미늄 옥사이드의 표면을 티타늄 옥사이드로 코팅하는 경우 알루미늄 옥사이드의 표면에 형성된 다공성 기공의 표면 또한 티타늄 옥사이드로 코팅되며 이렇게 티타늄 옥사이드로 코팅된 다공성 기공에 혈전생성 억제 또는 세포증식 억제를 위한 약물이 주입된다.

티타늄 옥사이드로 코팅하는 단계는 1회 또는 2회이상 반복하는데, 바람직하게는 500회까지 반복할 수 있으며, 특히 바람직하게는 100 내지 400회 반복하여 원하는 두께의 층(약 10㎚)을 형성하는 것이 안정하다.

ALD는 기존 화학 기상 증착 (CVD) 기술을 대체할 것으로 기대되는 차세대 증착 기술로 CVD와는 개념이 다른 새로운 증착 기술이다. CVD는 가스 화학 반응으로 형성된 입자들을 기판 표면에 증착시켜 절연막을 형성시키며 보호막, 전도성막 등을 형성시킨다. 반면 ALD는 화학적으로 달라 붙는 현상을 이용해 기판 표면에 분자를 흡착시킨 후 치환시킴으로써, 흡착과 치환을 반복 수행한다. 때문에 초미세 층간 (layer-by-layer) 증착이 가능하고 산화물과 금속박막을 최대한 얇게 쌓을 수 있다는 특징을 갖고 있다. 따라서 초미세 층간 증착이 가능하고 종횡비가 비교적 큰 AAO 표면을 균일하게 증착시키는 방법으로 적합하다. 특히 티타늄 옥사이드의 증착은 공정이 간단하며 우수한 재연성을 가지고 있다.

이와 같이, 다공성 기공을 갖는 AAO표면을 티타늄 옥사이드로 코팅하므로 다공성 티타늄 옥사이드 구조를 얻을 수 있으며 그 기공들의 내부에 혈전 및 신생 세포의 생성을 억제하기 위해 약물을 주입하여 최종적으로 필요한 스텐트를 제조하는 것이다. 본 발명에 의해 제조된 스텐트는 혈관내에 삽입된 후에 약물이 기공내의 통로를 따라 천천히 방출되도록 한 것이다.

한편 상기 기공들은 알루미늄이 양극 산화법에 의해 산화되는 공정에서 자연적으로 나노 구조체인 다공성 조직이 형성되는 것으로 양극산화에서 걸어주는 전기장 등의 조건을 변형시킴으로써 직선형 또는 주름지게 벨로우즈 형태로 굴곡 형성될 수 있으며, 그 조건은 당업자 사이에서 자명하다.

그 주름진 형상의 기공은 직선형 튜브형태의 기공보다 약물이 배출되는 속도를 지연시킬 수 있으므로, 약물이 늦게 배출되길 요구하는 곳에 유용하게 사용될 수 있을 것이다.

나노 구조체의 기공 내부에 약물을 주입하는 방식은 약물을 스텐트의 표면층에 도포하는 방식과, 스텐트를 약물액에 침지하는 방식 등이 있다.

그 약물의 종류로는 종래 기술에 언급된 바 있으며, 바람직하게는 아래에 제시된 약물 중에서 1개 또는 2개 이상 혼합하여 사용할 수 있다.

그룹 1; 몰시도민, 린시도민, 소듐 니트로프루사이드, 니트로글리세린 또는 일반적인 NO 공여체; 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 촉진제, 예컨데 BAY 41-2272(5-(시클로프로필-2[1-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-n]피리틴-3-일]-피리미딘-4-일아민); 히드랄라진, 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀, 니모디핀 또는 다른 Ca2+ 채널 차단제; 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 또는 다른 안지오텐신 변환 효소 저해제(안지오텐신 변환 효소 저해제); 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄 또는 다른 안지오텐신 Π수용체의 안타고니스트; 시스플라틴;

그룹 2; 덱사메타손, 베테메타손, 프레드니손 또는 다른 코르티코스테로이드; 17-베타-에스트라디올; 사이클로스포린; 미코페놀산; VEGF, VEGF 수용체 활성화제; 트라닐라스트; 멜록시캄, 셀레브렉스, 비옥스 또는 다른 COX-2 안타고니스트; 인도메타신, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센 또는 다른 COX-1 저해제; 플라스미노겐 활성화제 1의 저해제 (플라스미노겐 활성화제 저해제-1) 또는 세르핀, 트롬빈 저해제, 예컨대 히루딘, 히룰로그, 아그라트로반, PPACK 또는 인터류킨-10;

그룹 3; 시롤리머스, 라파마이신, SDZ RAD (40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신 또는 다른 라파마이신 유도체; PDGF 안타고니스트; 패클리탁셀 또는 7-헥사노 일-택솔; 시스플라틴; 빈블라스틴; 미토잔트론; 컴브레타스타틴 A4; 토포테칸; 메토트렉세이트; 플라보피리돌; 악티노마이신 D; 레오프로/압시시맙 또는 프로부콜; 코데세핀(C0RDYCEPIN); 토포아이소머라제 억제제;

특히 바람직하게는 다음의 약물 중에서 1개 또는 2개 이상 혼합하여 사용할 수 있다.

그룹 1; 몰시도민, 린시도민, 소듐 니트로프루사이드, 니트로글리세린; BAY 41-2272(5-(시클로프로필-2[1-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-n]피리틴-3-일]-피리미딘-4-일아민); 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴; 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄; 시스플라틴;

그룹 2; 덱사메타손, 베테메타손, 프레드니손; VEGF, VEGF 수용체 활성화제; 플라스미노겐 활성화제 1의 저해제 (플라스미노겐 활성화제 저해제-1) 또는 세르핀;

그룹 3; 시롤리머스, 라파마이신, SDZ RAD (40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신 또는 다른 라파마이신 유도체; PDGF 안타고니스트; 패클리탁셀 또는 7-헥사노 일-택솔; 미토잔트론; 컴브레타스타틴 A4; 플라보피리돌; 코데세핀; 토포아이소머라제 억제제;

본 발명에 따른 스텐트 및 작용을 도 1 내지 도 3을 참조하여 설명한다.

스텐트를 구성하는 스테인레스층 또는 크롬 코발트층(110)의 표면에 양극산화법에 의하여 다공성 기공을 갖는 알루미늄 옥사이드층(120)이 형성되고, 상기 알 루미늄 옥사이드의 표면에 티타늄 옥사이드층(130)이 코팅되어, 표면에 티타늄 옥사이드층(130)을 갖는 기공(135) 내부에 약물(150)이 주입되어 된 것이다.

더 상세히 설명하면, 상기 기공(135)들은 내부에 약물(150)이 주입되고 또한 혈관(300)내에서는 방출되는 통로가 된다. 상기 다공성 구조의 기공(135)들은 서로 연결되며, 이는 약물(150)이 기공(135)들 내부로 주입된 후에 다시 혈관(300)내로 방출되는 과정에서 방출속도를 지연시킬 수 있는 요인으로 작용하게 된다.

이러한 구성을 갖는 본 발명의 작용을 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 티타늄 옥사이드 코팅 스텐트는, 도 3에서와 같이, 원통형으로 감아서 혈관(300)내에 삽입가능하도록 부피를 압축시킨 다음에 혈관(300)내의 협착된 부위까지 스텐트(100)와 풍선카테터(200)를 삽입시키고, 풍선을 팽창시켜 협착된 부위를 강제로 넓히게 되는 스텐트 본연의 기능을 수행하게 된다.

이때, 스텐트(100)의 내부에 수용된 풍선카테터(200)가 협착된 부위에 도달하게 되면, 풍선을 팽창시켜 스텐트(100)를 외측으로 팽창시키고, 이에 따라 스텐트(100)의 외측면이 혈관(300)내의 협착부위와 직접 접촉되면서 혈관(300)내의 협착된 통로를 넓혀 원래의 내경을 갖도록 한다.

이어서, 풍선카테터(200)를 외부로 인출시켜 스텐트(100)로부터 분리시킴에 따라, 팽창된 스텐트(100)가 인체 기관(300)내의 협착부위와 직접 접촉되면서 탄성력으로 그 협착된 통로 부위를 강제로 넓히면서 팽창된 상태를 유지하도록 지지하는 기능을 한다.

또한 본 발명의 스텐트에는 알루미늄 옥사이드층에 형성되고 티타늄 옥사이 드가 코팅된 기공(135)들의 내부에 약물(150)이 주입되어 있으므로, 그 주입된 약물(150)이 풍선이 스텐트(100)로부터 이탈된 후에, 자연적으로 기공(135)의 통로를 따라 외부의 혈관(300) 내측으로 천천히 방출된다.

이때, 약물(150)이 주름진 형상의 기공(135)을 따라 혈관(300) 내부로 배출될 경우에는 서로 연결된 통로를 따라 약물(150)이 이동하게 되므로, 직선상으로 형성된 기공(135)보다 배출속도가 지연되어 혈관(300)내 재협착되는 기간을 늦출 수 있을 것이다.

이에 따라, 본 발명의 스텐트(100)는 혈관(300)의 내부에 삽입된 후에 재협착을 억제하여 혈류등의 흐름이 원활하게 이루어지도록 한 것이다.

상기한 본 발명의 실시예들은 다른 금속재라도 약물(150)의 배출속도를 지연시킬 수 있는 나노 구조체의 스텐트를 예시하고 있으며, 그 스텐트의 나노 구조체는 직선형 또는 주름진 형상의 기공(135)들이 서로 연결되어 약물(150)의 주입 및 배출통로가 되는 것이다.

이하 본 발명의 스텐트를 제조하는 방법을 제조예를 들어서 설명하고자 한다.

[제조예] 스텐트에 알루미늄 옥사이드층의 형성

스텐트 표면에 증착 코팅된 알루미늄층의 양극산화는 0.3 M 옥살산 전해질을 사용했으며 40 V의 정전압 분위기 하에서 진행되었다. 스텐트 표면에 열증착에 의 한 방법으로 1㎛ 정도의 알루미늄 코팅층을 형성시킨다. 알루미늄이 코팅된 스텐트를 양극으로, 그리고 탄소전극을 음극으로 하여 0.3M 옥살산 (C2H2O4)전해질 용액 내에서 40V의 전압을 가하면서 40분 정도 유지시켜 양극산화를 실시한다.

[실시예] 스텐트에 코팅된 알루미늄 옥사이드층의 표면에 티타늄 옥사이드 코팅층 형성

증착에 사용된 전구체(precursor)로 유피케미컬의 Titanium(IV) Isopropoxide(TTIP)를 사용하였다.

반응챔버(Reaction chamber)의 온도는 150℃이고 1.5 Torr의 압력으로 Ar(아르곤) 가스를 전구체의 운송과 퍼징(purging) 가스로 사용하였다. 반응챔버 안에 준비된 알루미늄 양극산화 공정을 거친 스텐트 시편을 위치시킨 후 TTIP가스를 5초간 흘려준다. 이후 Ar 가스를 2초간 흘려 내부의 잔류 가스를 퍼징 시켜준다. 이것은 잔류 TTIP가스가 기판 이외의 장소에서 D?I water 가스와 반응하는 것을 방지하기 위해서이다. 충분한 퍼징 이후 D?I water 가스를 5초간 흘려보내 형성된 금속층을 산화시킨다. 이후 다시 잔류 산소를 퍼징함으로써 티타늄 옥사이드 1층(one layer)이 형성된다. 실험 결과 1회 증착시 대략 0.5 - 1Å의 두께로 산화막 층이 형성되었다. 횟수의 증가에 따라 원하는 두께를 가진 티타늄 옥사이드층의 형성이 가능하다. 본 발명의 ALD의 장점은 AAO와 같이 종횡비의 차이가 큰 구조에 가장 적합한 증착방법이다.

[실험예 1] 전자현미경 이미지

위의 도면에서 ALD의 반복 횟수가 증가함에 따라 동공의 크기가 일정하게 줄어드는 것을 관찰할 수 있다. 도 4에서 볼 수 있듯이 100 cycle 당 대략 5 nm 의 두께 증가를 보이고 있다. 약물의 방출과 동공의 크기에 관한 연구를 하기 위한 중요한 요소라고 고려된다. 기존의 전압과 전해질을 사용한 Wetting 방법으로 하는 동공의 제어보다 향상된 방법이다. 즉 나노 단위로 제어가 가능하다.

[실험예 2] EDS (energy dispersion spectroscopy) 분석

도 5는 티타늄 옥사이드 증착 전후의 EDS (energy dispersion spectroscopy)의 분석 결과이다. 도 5 a)는 티타늄 옥사이드 증착 전 준비된 AAO이다. 그림 b)에서 나타난 티탄의 피크(peak)에 의해 증착을 통해 티타늄 옥사이드층이 형성된 것을 알 수 있다. 증착 횟수의 증가에 따라 티탄 피크의 강도는 증가하는 것을 볼 수 있으며 이것을 토대로 횟수의 증가의 따른 티탄의 원소양이 증가함을 확인할 수 있었다.

[실험예 3] XRD

상기 피크가 티타늄 옥사이드의 티탄임을 검증하기 위해 공기중에서 한 시간동안 450℃에서 열처리를 하였다. 티탄은 450℃ 분위기에서 비결정 티탄에서 아나타제(anatase)형 티탄으로 상전이를 하며 이와 같은 열처리를 통해 티타늄 옥사이드를 검증할 수 있다. 도 6은 증착 전후와 열처리 전후의 XRD (X-ray diffraction) 값을 나타내고 있다. XRD를 통해 티타늄 옥사이드의 형성을 확인할 수 있었다. 증 착 후 티탄 피크가 나타났으며 열처리 후 아나타제 티탄의 피크를 얻을 수 있었다.

본 발명은 혈관내에 삽입된 상태에서 내부에 주입된 약물이 지연 배출되도록 나노구조의 다공성 기공을 갖는 스텐트에 관한 것으로, 이에 따르면 본 발명은 스텐트를 구성하는 스테인레스층이나 크롬 코발트층의 표면에 양극산화법에 의하여 용이하게 알루미늄 옥사이드층을 형성한 후 상기 알루미늄 옥사이드의 표면 즉, 스텐트의 인체 접촉부분을 티타늄 옥사이드로 코팅시킴으로써 인체 적합성이 뛰어나면서 또한 제조공정도 간편한 스텐트를 제공하는 효과가 있다. 또한 티타늄 옥사이드 코팅층을 갖는 기공들의 내부로 신생내막 세포의 과다 성장을 억제하기 위한 약물을 주입함으로써 스텐트가 혈관내 삽입된 상태에서 약물이 지연 배출되므로 장시간 재 협착 현상을 억제할 수 있는 효과를 갖는다. 또한 티타늄 옥사이드의 코팅 횟수를 조절함으로써 나노구조의 다공성 기공의 크기(직경)를 조절할 수 있어서, 기공의 크기조절에 따른 약물방출 속도 조절을 할 수 있는 효과가 있다.

Claims

표면에 세포 성장 억제를 위한 약물이 공급되는 다수개의 기공이 형성되어 있고 또한 신체와의 안정성이 우수한 티타늄 옥사이드 코팅층을 갖는 알루미늄 옥사이드에 의해 코팅된 스텐트.
청구항 1에 있어서, 티탄늄 옥사이드의 코팅 횟수를 조절함으로써 기공크기가 조절된 스텐트.
제 1항에 있어서, 상기 약물은,

그룹 1; 몰시도민, 린시도민, 소듐 니트로프루사이드, 니트로글리세린 또는 일반적인 NO 공여체; 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 촉진제, 예컨데 BAY 41-2272(5-(시클로프로필-2[1-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-n]피리틴-3-일]-피리미딘-4-일아민); 히드랄라진, 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀, 니모디핀 또는 다른 Ca2+ 채널 차단제; 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 또는 다른 안지오텐신 변환 효소 저해제(안지오텐신 변환 효소 저해제); 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄 또는 다른 안지오텐신 Π수용체의 안타고니스트; 시스플라틴;

그룹 2; 덱사메타손, 베테메타손, 프레드니손 또는 다른 코르티코스테로이드; 17-베타-에스트라디올; 사이클로스포린; 미코페놀산; VEGF, VEGF 수용체 활성 화제; 트라닐라스트; 멜록시캄, 셀레브렉스, 비옥스 또는 다른 COX-2 안타고니스트; 인도메타신, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센 또는 다른 COX-1 저해제; 플라스미노겐 활성화제 1의 저해제 (플라스미노겐 활성화제 저해제-1); 세르핀, 트롬빈 저해제, 히루딘, 히룰로그, 아그라트로반, PPACK 또는 인터류킨-10;

그룹 3; 시롤리머스, 라파마이신, SDZ RAD (40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신 또는 다른 라파마이신 유도체; PDGF 안타고니스트; 패클리탁셀 또는 7-헥사노 일-택솔; 시스플라틴; 빈블라스틴; 미토잔트론; 컴브레타스타틴 A4; 토포테칸; 메토트렉세이트; 플라보피리돌; 악티노마이신 D; 레오프로/압시시맙 또는 프로부콜; 코데세핀; 토포아이소머라제 억제제;

중에서 선택되는 1개 또는 2개 이상의 혼합물인 것인 스텐트.
청구항 1에 있어서, 상기 약물은 파클리탁셀(paclitaxel)인 것인 스텐트.
청구항 1에 있어서, 상기 스텐트는 스테인레스 또는 크롬 코발트 소재인 스텐트.
청구항 1에 있어서, 상기 기공들은 상기 약물의 배출 속도를 지연시키기 위해 주름지게 형성된 것인 스텐트.
스텐트의 표면에 양극산화법에 의하여 나노구조의 다공성 기공을 갖는 알루 미늄 옥사이드 층을 형성하는 단계,

상기 스텐트에 코팅된 알루미늄 옥사이드의 표면을 티타늄 옥사이드로 코팅을 1회 또는 2회이상 반복하는 단계 및

상기 티타늄 옥사이드가 코팅된 다공성 기공에 혈전생성 또는 세포증식 억제를 위한 약물을 주입하는 단계를 포함하는 티타늄 옥사이드 코팅층을 갖는 알루미늄 옥사이드로 코팅된 스텐트의 제조방법.
청구항 7에 있어서, 상기 스텐트에 코팅된 알루미늄 옥사이드의 표면을 티타늄 옥사이드로 코팅하는 단계가 ALD (atomic layer deposition)법인 티타늄 옥사이드 코팅층을 갖는 알루미늄 옥사이드로 코팅된 스텐트의 제조방법.
청구항 7에 있어서, 상기 스텐트에 코팅된 알루미늄 옥사이드의 표면을 티타늄 옥사이드로 코팅하는 횟수를 조절함으로써 기공의 크기를 조절하는 것인 티타늄 옥사이드 코팅층을 갖는 알루미늄 옥사이드로 코팅된 스텐트의 제조방법.