JP2006526426A - 多孔質薬剤送出層を形成するための方法 - Google Patents

Abstract

薬剤送出装置（１０）を形成するためのプロセスを提供する。薬剤送出装置（１０）は、大きさ及び密度が制御された小孔（１４）を含む多孔質層（１２）を基材に電気めっきする工程、及び小孔（１４）に薬剤を充填する工程によって形成される。好ましくは、薬剤送出装置（１０）は多孔質金層でめっきした金製ステントである。

Description

本発明は、薬剤送出装置の分野に関し、更に詳細には薬剤を保持し且つ送出するための多孔質層を電気めっきするための方法に関する。

隣接した組織に直接送出する薬剤の薬理学的作用は、薬剤を経口的に、静脈内に、又は他の手段で服用することによって生じる応答よりも優れている。治療を必要とする組織又は器官に薬剤を直接施与することにより、薬剤が健康な組織及び器官に及ぼす有毒な効果をなくすことができ、薬剤が所期のターゲットに届く前に薬剤を除去したり壊したりする身体の自然の反応を回避できる。薬剤は、経皮的装置、皮下的装置、及び埋め込み式装置を含む様々な装置によって直接送出できる。最近になり、薬剤を送出できるステントを開発する努力がなされてきた。

薬剤を長時間に亘って送出するのが望ましい場合もある。薬剤を調時的に放出することにより薬剤濃度が時間に亘って更に均等になり、これにより得られる利点は、医療の専門家に周知であり且つよく理解されている。薬剤を調時的に放出し且つ隣接した組織に薬剤を直接送出するための多くのシステムは、薬剤の放出を制御するためにポリマー又は他の非薬剤材料を使用する。薬剤の放出速度をポリマーを通した拡散により低下させるか或いは薬剤を体内でのポリマーの劣化又は分解に従って放出できる。しかしながら、薬剤の放出の制御に使用できるポリマーは、薬剤送出プロセスを複雑にしてしまう。例えば、ポリマーと薬剤との間の反応により、薬剤がターゲット組織に届く前に薬剤を変化させてしまう場合があり、又はポリマー又はその分解生成物が望ましからぬ細胞反応を生じてしまう場合がある。更に、多くの場合、ポリマーを送出装置に付着させておくことは困難である。かくして、薬剤を長期間に亘って送出するのに使用できる薬剤送出装置が未だに必要とされている。

本発明は、薬剤を保持するための多孔質層を電気めっきすることによって薬剤送出デバイスすなわち薬剤送出装置を製造するための独特の方法である。本発明の電気めっき工程は、多孔質層の小孔の大きさ及び性質並びに多孔質層の気孔率を制御する。多孔質層は、相互連結された小孔を含み、これらの小孔は、多孔質層の表面の開口部によって多孔質層の外部に連結されている。多孔質層の形成後、薬剤を開口部を通して多孔質層の小孔に充填する。本発明の方法は、薬剤送出装置と隣接した組織に又は身体に薬剤を長期間に亘って送出できる薬剤送出装置の製造に使用できる。

本発明の方法は、導電性基材を提供する工程、及び薬剤を保持し且つ放出するための多孔質層を基材に電気めっきする工程を含む。小孔の性質はめっきのパラメータを制御することにより調整される。特定の浴及び特定の電流波形について、めっき時間を制御することによって多孔質層の厚さを制御する。薬剤保持時間を長くし、薬剤溶離速度を低下するため、小孔の開口部を部分的に閉鎖するオリフィス付着物を多孔質層に重ねてめっきできる。ひとたび形成されると、多孔質層に薬剤を充填できる。

多孔質層は、犠牲マンドレル基材すなわち仮の心金に電気めっきし、次いで犠牲マンドレル基材を溶解し、多孔質層を含む電気鋳造薬剤送出装置を製造してもよい。多孔質層を犠牲マンドレル基材に直接めっきしてもよいし、電気めっきした固体層等の介在層にめっきしてもよい。別の態様では、多孔質層をステント等の医療装置基材に電気めっきし、いつでも薬剤を充填できる電気めっき薬剤送出装置を形成してもよい。多孔質層は、不活性で生体親和性の電気めっき可能な任意の金属から形成されていてもよい。好ましい実施例では、多孔質層は金から形成される。

随意であるが、多孔質層に重ねて上層を形成し、薬剤保持時間を長くしてもよい。上層は、ポリマー又は他の材料を多孔質層に重ねて施すことによって形成されていてもよい。別の態様では、上層は、多孔質層にピーニングを施して多孔質層の表面を圧縮し且つ部分的にシールすることによって多孔質層から形成してもよい。

本発明の方法によって製造された薬剤送出装置の多孔質層は、薬剤を直接的に且つ調時的に放出することと関連した問題点の多くを解決する。多孔質層の性質、厚さ、及び気孔率を制御することによって、多孔質層に充填する薬剤の量及び小孔開口部を通した溶離速度を制御できる。更に、薬剤送出装置の多孔質層が、代表的には、不活性金属から形成されているため、薬剤の溶離時に薬剤が金属により変化することがなく、かくして薬剤の効果を更に予測可能にする。更に、不活性で生体親和性の材料は副作用を生じない。更に、多孔質層とこの多孔質層が配置される医療装置との間で高レベルの接着を達成でき、多孔質層が犠牲マンドレルに直接配置される実施例では接着は問題でない。

先ず最初に図１のＡ、Ｂ、及びＣを参照すると、本発明は、小孔１４を含む多孔質層１２を電気めっきすることによって薬剤送出装置１０を形成するための方法に関する。小孔１４の大きさ及び性質及び多孔質層１２の気孔率は、電気めっきパラメータを制御することによって制御できる。小孔１４の大きさ及び性質は、電気めっき工程によって付着した顆粒１６の大きさ及び性質で決まる。本明細書中で使用するように、「顆粒」という用語は、全体として、空所空間によって実質的に取り囲まれた、基材に付着させた小さな金属のユニットに関する。「大きさ」という用語は、小孔１４又は顆粒１６の代表的な線型計測値（すなわち、長さ）に関する。しかしながら、大きさは幾分定性的な計測値である。これは、顆粒及び小孔１４が不規則であり且つ複雑であるためである。顆粒１６又は小孔１４の「性質」は、顆粒１６又はこれらの顆粒によって画成された小孔１４の基本的形状に関する。「気孔率」又は単に「気孔」という用語は、小孔の容積を多孔質層１２の全容積で除した値と１００％との積である。

次に、図２のＡ及びＢを参照すると、多孔質層１２の表面には小孔１４に続く開口部１８が設けられている。これらの開口部１８により、薬剤を多孔質層１２の小孔１４に充填でき、薬剤を多孔質層１２から溶離できる。随意であるが、多孔質層１２よりも前に中実の固体層２０をめっきしてもよく、これは多孔質層１２用のベースとして役立つ。

本発明の方法は様々な薬剤送出装置の製造に使用できる。「薬剤送出装置」という用語は、薬剤を生物に送出できる任意の装置もしくは物品を意味する。本発明による薬剤送出装置には、禁煙パッチや火傷抑制体等の経皮的装置、皮下に埋め込まれてもよい避妊用インプラント等の埋め込み可能な装置、又は器官、腫瘍、又は血管通路に直接埋め込まれる装置が含まれるが、これらに限定されない。薬剤送出装置は、消化管内にゆっくりと放出するために圧縮して錠剤や座薬にした薄い箔であってもよい。

図１のＡに示す好ましい実施例では、薬剤送出装置１０はステントである。「ステント」という用語は、血管又は通路に挿入され、拡張され、これらを開放状態に保持するように設計されたチューブに関する。ステントは、一般的には、血管形成術後に冠動脈を支持するのに使用される。ステント及び非拡張性チューブは、食道等の構造における用途、腎臓からの排尿を維持するために尿管における用途、開放状態を保持するために胆管における用途、耳の感染症の排液及び減少を促すために鼓膜切開管における用途を含む様々な用途で使用できる。多孔質層は、薬理学的利点を提供するため、任意の金属ステントに、又は非拡張性金属チューブに加えることができる。

図２のＡ及びＢを参照すると、本発明の電気めっき工程は、多孔質層１２を基材２２に電気めっきする工程を含む。多孔質層１２は、基材２２に直接めっきしてもよいし、間接的にめっきしてもよい。例えば、図２のＡ及びＢに示すように、中実の固体層２０を基材２２と多孔質層１２との間にめっきしてもよい。別の態様では、多孔質層１２を基材２２に直接めっきしてもよい。かくして、固体層２０は随意の層であり、基材２２への多孔質層１２の付着を改善するため、薬剤を基材２２から離しておくため、電池対が形成されないようにするため、又は薬剤を多孔質層１２の一方の表面に強制的に装入したり溶離したりするために使用してもよい。基材２２は、多孔質層１２及び随意の固体層２０がめっきされる、犠牲マンドレル、医療装置、又は他の装置であってもよい。

固体層２０を使用する図２のＡ及びＢに示す好ましい実施例では、基材２２に電気めっきした最初の固体層２０によって薬剤送出装置が形成される。次いで多孔質層１２を固体層２０上に、好ましくは固体層２０と同じ材料で、更に好ましくは固体層２０の形成に使用したのと同じ浴で電気めっきする。

このような実施例では、基材２２は犠牲マンドレル（すなわち、仮の心金）であり、固体層２０は、米国特許第６，０１９，７８４号に記載された、フォトレジストを使用する工程等によってステントの形態で電気めっきされる。同特許に触れたことにより、この特許に開示された内容は本明細書中に含まれたものとする。このような実施例では、固体層２０によって形成されたステントの外側面上だけで多孔質層１２が成長するように、好ましくは、多孔質層１２のめっき後に犠牲マンドレル及びフォトレジストを除去する。別の態様では、多孔質層１２がステントの全ての表面上で成長するように、多孔質層１２を固体層２０に電気めっきする前に基材２２を除去してもよい。

別の好ましい実施例では、基材２２は予め製造したステント等の医療装置である。この医療装置は、任意の適当なプロセスによって形成し、その後、固体層２０及び多孔質層１２でめっきしてもよいし、固体層２０を省略してもよい。当業者には理解されるであろうが、適切な付着性を提供するため、医療装置基材の予備処理を必要とする場合がある。多孔質層１２は、医療装置と同じ材料でできていてもよいし異なる材料でできていてもよい。多孔質層１２は、予め製造した医療装置基材の全ての表面に施してもよいし、適切なレジスト又はフォトレジスト加工により、医療装置基材の選択された表面が多孔質層１２で電気めっきされてもよい。

更に別の好ましい実施例では、基材２２は犠牲マンドレル（すなわち、仮の心金）であり、多孔質層１２を犠牲マンドレル基材に直接めっきし、その後、犠牲マンドレルを溶解する。このような実施例では、薬剤送出装置は多孔質層１２のみを有し、次いで任意の薬剤が多孔質層１２に入れられる。一つのこのような実施例では、基材２２はシート形態の犠牲マンドレルである。基材２２として役立つシート状の犠牲マンドレルの一方の側に多孔質層１２をめっきし、そして基材２２を除去し、薬剤送出装置を形成する。次いでこの薬剤送出装置に薬剤を充填する。薬剤は多孔質層シートの両面から溶離する。勿論、基材２２として役立つシート状犠牲マンドレルに、先ず最初に随意の固体層２０をめっきし、基材２２の除去後に、薬剤送出装置が一つの固体表面（固体層２０）及び一つの多孔質表面（多孔質層１２）を持つシートを含んでもよい。

別の好ましい実施例では、多孔質層１２を電気めっきしてベッセルを形成する。このような実施例では、基材２２は、小径の円筒体の形態の犠牲マンドレル（すなわち、仮の心金）であってもよい。多孔質層１２を円筒形基材に直接めっきする。次いで、多孔質層を通して穴を形成し、円筒形基材を露呈する。これは、円筒形基材を所定に長さ切断することによって、基材内に穿孔することによって、又はその他の手段によって行われる。次いで円筒形基材を溶解し、電気めっきによって形成した多孔質層１２を自由にし、チューブ形状に形成する。多孔質層チューブを薬剤で充填し、端部をシールする。このような薬剤送出装置は、薬剤を長期間に亘って溶離できる。様々な形状の基材を使用することによってこの他の様々なベッセル形状を形成できる。

小孔のない実質的に滑らかな電気めっき層を製造するように設計された従来の電気めっき工程とは異なり、本発明の電気めっき工程のパラメータは、薬剤を保持するための小孔１４を持つ多孔質層１２を製造する。好ましくは、多孔質層１２の小孔１４は相互連結されており、多孔質層１２の表面に至る開口部１８を有し、これにより薬剤を小孔に入れることができ且つ小孔から送出できる。好ましくは、小孔には、前記電気めっき工程後、薬剤が実質的に含まれていない。潜在的に毒性のめっき溶液を小孔１４から排出し、小孔をきれいにした後、薬剤を充填する。

電気めっき工程のパラメータは、小孔１４が所望の大きさ及び性質を持ち且つ多孔質層１２が所望の気孔率を持つように多孔質層を形成するように制御される。多孔質層１２の気孔率及び厚さが多孔質層の薬剤貯蔵容量を決定する。小孔及び小孔開口部の大きさが薬剤の溶離速度を決定し、小孔及び／又は小孔開口部が小さいと溶離が更にゆっくりになる。

一般的に、多孔質層１２の小孔１４は、高いめっき速度を使用する、「焼き付け（ｂｕｒｎｔ ｄｅｐｏｓｉｔｓ）」を形成する電気めっきによって形成される。「焼き付け」は、所与の製品に対して電流密度及びめっき速度を上昇することによって生産量を高めようとする電気めっきで発生する、様々な付着物を含む一般的な用語である。焼き付けは、凸凹であり且つ顆粒状であるような外観を呈し、そのため標準的な電気めっき工程では望ましくない。

めっき電流及び電気めっき浴の化学における変数を制御することによって、凸凹であり且つ顆粒状の焼き付けの大きさ及び性質を制御でき、これによって付着物間の小孔の大きさ及び性質を制御でき、薬剤を保持するための多孔質電気めっき層を意図的に形成できるということが発見された。

多孔質層の小孔の大きさ及び性質、及び気孔率は、主として、電気めっき電流密度及び電流波形によって制御される。「平均電流密度」は、１平方フィートあたりのアンペア（ＡＳＦ）の単位で表すことができる。「電流波形」は、時間の関数として電気めっきセルを通過する電流の振幅に関する。標準的な直流めっき、パルス電流めっき及び周期的な逆電流めっきを使用して小孔を形成し、小孔の大きさ及び性質及び多孔質層の気孔率を制御することができる。追加のめっきパラメータは、小孔の形成を促し且つ制御するように調節できる。例えば、低い浴温度、低い金属密度、低い攪拌、光沢に欠けること、及びこの他の浴添加剤を使用することによっても多孔質層を形成できる。

多孔質層で様々な大きさ、密度、及び種類の多孔質付着物を形成できる。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で見ると、多孔質層を形成する付着物は、図３のＡ、Ｂ、及びＣに示すように、基材上の顆粒状の付着物のように見える。顆粒は、図２のＡ及び図３のＡに示すように結晶質であり且つ少数の結晶粒でできていもよいし、又は図２のＢ及び図３のＢに示すようにどちらかといえば非晶質のように見え、多数の微小な粒でできていてもよい。顆粒は、樹枝状、シダ類形状、又は様々な他の形状であってもよい。パルス電流及び周期的逆電流を使用し、直流で得られるよりも微細な粒状の付着物を形成してもよく、また、これにより、大きさ及び性質が更に均等な小孔又は所望の滑らかさの多孔質層を形成することがわかっている。

例えば、多孔質層に付着させる顆粒の大きさを小さくするため、及び付着の均等性を改善するため、周期的逆めっきを使用できる。「周期的逆めっき」は、めっきセルの極性を周期的に逆転させる電気めっき工程である。テクニック社からテクニック・オロテンプ（Ｔｅｃｈｎｉｃ Ｏｒｏｔｅｍｐ）２４の商標で販売されている標準的なシアニド高純度金電気めっき浴にて、１００ＡＳＦ乃至２００ＡＳＦの電流密度３秒の順サイクル及び１秒の逆サイクルを使用し、同じ電流密度で標準的な直流めっきを使用して製造したものよりも顆粒が微細で且つ更に均等に付着した多孔質層を形成する。周期的逆めっきは、上文中に説明した浴とは異なり、電流の逆転時に金を溶解する金めっき溶液でも使用できる。逆サイクル中に起こる溶解は、滑らかな付着を形成するように制御できる。このような技術は、電界研磨と呼ばれる。電界研磨は、多孔質層の粗いスポットや「葉状」付着物を最少にするのに使用できる。

小孔の所望の大きさは用途で決まり、小孔の大きさが比較的小さいと、溶離速度が低下する。一般的には、顆粒の上面に亘る代表的な直線方向寸法は、好ましくは、約０．５μｍ乃至２０μｍである。好ましくは、多孔質層の小孔の最も広幅の部分に亘る代表的な直線方向寸法は、約０．１μｍ乃至５μｍである。勿論、異なる大きさの顆粒及び小孔を本発明に従って形成してもよい。

最も代表的な電気めっき工程では、気孔率をゼロにするのが望ましい。本発明の多孔質層９０％以上の高い気孔率を得ることができる。所望の気孔率は、用途によって変わる。気孔率に多孔質層の厚さ及び多孔質層の面積を乗じた値は、多孔質層の小孔の容積に等しく、これは、多孔質層が保持できる薬剤の最大容積である。平均電流密度が高いと、多孔質層の気孔率が高くなる傾向がある。例えば、気孔率が約３０％の多孔質層は、約９０ＡＳＦの電流密度の直流を使用して形成でき、気孔率が約９０％の多孔質層は、約１８０ＡＳＦの電流密度の直流を使用して形成できる。電流密度が高いと、特定の用途について十分な滑らかさを得るのに周期的逆電流が必要とされる。好ましくは、本発明の多孔質層の気孔率は少なくとも約１％であり、更に好ましくは約２０％乃至５０％である。

多孔質層の厚さは、めっき工程の長さの関数である。多孔質層の所望の厚さは、多孔質層の用途及び気孔率で決まる。一般的には、多くの薬剤溶離の用途では、厚さが約１μｍ乃至１００μｍの多孔質層を必要とする。

多孔質層の構造は、多孔質層の成長中、めっきパラメータを変化させることによって変化させることができる。本発明の一実施例では、高度に多孔質の樹枝状又はシダ類状の付着物が、基材の各シダ類状の「葉（ｌｅａｆ）」の各々の葉柄の先端だけに成長する。テクニック・オロテンプ２４浴で１００ＡＳＦを越える高い電流密度を使用した場合、このような樹枝状の付着物が形成される傾向がある。ひとたび樹枝状付着物が形成された後、これらの樹枝状付着物の上に非常に均等な付着物を付着させ、かくして「葉」の取り付け箇所を強化し、壊れ易い樹枝状付着物の構造上の一体性を改善するようにめっきパラメータを調節できる。これを行うため、電流密度を下げることによって浴の均一電着性が向上するようにめっきパラメータを調節し、他のめっきパラメータを調節する。例えば、約２ＡＳＦの低い電流密度では、５分間乃至１０分間で樹枝状付着物のベースの薄い連結部を強化できる。このように形成された代表的な樹枝状多孔質層は、約５０％乃至９０％以上の範囲の高い気孔率を有する。

図２のＡ及びＢを再度参照すると、非常にゆっくりとした溶離速度を必要とする薬剤層の用途について、オリフィス付着物２４をベース多孔質層１２にめっきしてもよい。オリフィス付着物２４は、開口部１８のところ又はその周囲で顆粒１６上に稠密な好ましくはほぼ１００％の付着物を形成するため、めっき条件を選択することによって形成される。オリフィス付着物２４は、多孔質層１２の表面のところにある顆粒１６を拡大し又は肥大させ、これによって開口部１８の大きさを小さくする。オリフィス付着物２４は、十分なめっき時間により成長し、多孔質層の表面上の開口部１６から多孔質層１２の相互連結された小孔１４まで延びるほぼ円筒形の空所を持つ比較的滑らかな層を形成する。オリフィス付着物２４の厚さが大きくなるに従って、及び開口部１８の大きさが小さくなるに従って、多孔質層１２からのめっき溶液の除去が益々困難になり、多孔質層１２を薬剤で充填するのが益々困難になる。多孔質層１２及びオリフィス付着物２４のめっきは、めっき電流密度を多孔質層１２の成長に必要な高いレベルから、これよりも遙かに低い、ほぼ１００％の密度の付着物を形成する比較的代表的なめっき電流密度まで低下することによって、好ましくは単一のめっき浴で行われる。図３のＣは、オリフィス付着物を上側にめっきした図３のＢの多孔質層の電子顕微鏡写真である。

多孔質層１２を含む電気めっきされた金属は、身体又は薬剤との有害な反応をなくすのに十分に不活性の電気めっき可能な任意の金属又は合金であってもよく、所望の気孔率で電気めっきできる。電気めっき可能な多くの金属は、高い電流密度でめっきされる場合、多孔質層中に成長できる。電気めっきを受ける金属は、薬剤との化学的相互作用のため、又は隣接した組織又は身体との生物学的相互作用のために選択されてもよい。金、ニッケル、銀、銅、錫、パラジウム、プラチナ、ロジウム、イリジウム、及びこれらのうちの一つ又はそれ以上と他の金属との合金を本発明に従って使用してもよい。一つの好ましい実施例では金が使用される。別の好ましい実施例では銀を多孔質層に電気めっきし、薬剤を入れる。埋め込まれる場合には、銀自体が隣接した組織に抗菌作用をもたらす。銀多孔質層を含む薬剤送出装置を、フォーリーカテーテル、尿ステント、及び火傷用包帯で使用してもよい。

多くの用途について、所望の多孔質層の形成後、これに一つ又はそれ以上の薬剤を充填する。本明細書中で使用されているように、「薬剤」という用語は、生物の構造又は機能に影響を及ぼす食品以外の任意の物質を意味する。薬剤送出装置がステントである本発明の好ましい実施例では、好ましい薬剤には、デキサメタゾーン、イマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）すなわちグリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ、登録商標）、シロリマス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、アスピリン、ヘプリン（ｈｅｐｒｉｎ）、パクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、及びその組み合わせが含まれる。１種類以上の薬剤を使用する場合には、これらの薬剤は、充填前に組み合わせるか或いは一方の薬剤を他方の薬剤の後に充填し、層状効果を形成してもよい。多孔質層に薬剤を充填する前に、先ず最初に多孔質層からめっき溶液を除去する。好ましくは、多数回のクリーニングサイクルを行う。クリーニングサイクルには、負圧及び熱を加えて小孔を乾燥する工程、及びこれに続いて小孔を溶剤で充填する負圧／圧力サイクルを含む。

次いで、多孔質層のクリーニング済の小孔を薬剤で充填する。小孔を薬剤で充填するための特定の工程は、小孔の大きさ、開口部の大きさ、及び特定の薬剤の関数である。充填は、単に薬剤送出装置を薬剤／溶剤溶液に浸漬するだけでも行うことができる。溶剤が蒸発することにより、薬剤送出装置の多孔質層の小孔内に薬剤を残す。多孔質層の小孔を適切に充填するために浸漬／蒸発サイクルを多数回行う必要がある場合がある。充填プロセスは、更に、小孔を充填するために一つ又はそれ以上の負圧／圧力サイクルを含んでいてもよい。幾つかの薬剤については、先ず最初に多孔質層の小孔を適当な溶剤で充填し、多孔質付着物への薬剤の搬送を補助してもよい。薬剤でコーティングした多孔質層の表面に適度な加熱を加えながら又は加えずに均衡圧力を加えることにより、小孔をほぼ１００％充填する。多孔質層の相互連結された小孔構造により、当業者に容易に理解されるように、様々な方法による薬剤の充填が容易になる。

薬剤を多孔質層１２に充填した後、随意であるが、多孔質層１２に上層を適用してもよい。上層は、多孔質層１２の開口部１８を閉鎖し、多孔質層１２の平均薬剤保持時間を長くし、これによって薬剤の溶離速度を低下する。上層は、小孔の開口部を完全に覆う固体層又は小孔の開口部を部分的にしか覆わない層のいずれであってもよい。一つの好ましい実施例では、上層はポリマー又は他の材料を多孔質層１２上に適用することによって形成される。第２の好ましい実施例では、上層は、多孔質層１２の表面にピーニングを施して小孔の開口部を圧縮し且つ部分的にシールすることによって多孔質層１２から形成されていてもよい。「ピーニング」という用語は、本明細書中で使用されているように、多孔質層の表面を機械的に曲げ又は平らにすることを意味する。第３の好ましい実施例では、上層は、電気めっきによって形成されていてもよい。このような実施例では、オリフィス層２４と同様に開口部１８の大きさを小さくするのに十分な密度の付着物を付着するようにめっきパラメータを調節し、これによって薬剤を小孔１４内に部分的にシールし、溶離速度を低下する。めっき後、全てのめっき溶液を小孔１４から除去しなければならず、これにより薬剤の一部が小孔１４から洗い流され、これによりめっき溶液が小孔１４に全く残らないようにする。

一つの好ましい実施例では、本発明の薬剤送出装置は、マンドレル（すなわち心金）基材を提供し、このマンドレルをレジストでコーティングし、レジストの幾つかの部分を光パターンに露呈し、ステントパターンをマンドレル上に形成することによって形成した、電気めっきを施した金製のステントである。気孔率が１％以下の固体金ステントをマンドレル上にめっきし、多孔質金層をステント上にめっきする。次いでレジスト及びマンドレルを除去する。クリーニング後、薬剤を小孔に充填する。第２の好ましい実施例では、薬剤送出装置は、固体金層でめっきした後に多孔質層金層でめっきした予め製造されたステントである。

以下の例が本発明を例示する。
例１
金製送出装置を形成するための方法
テクニック社からテクニック・オロテンプ２４として販売されている標準的なシアニド高純度金電気めっき浴から幾つかの工程で金を電気めっきする。先ず最初に、標準的全密度金付着物を、平均電流密度が３ＡＳＦの１ｍｓのオンサイクル及び９ｍｓのオフサイクルのパルス電流で２０分間に亘ってゆっくりと攪拌しながら形成する。浴の温度は５１．６７℃（１２５⁰F）である。次いで、直流（パルスをなしていない）に切り換え、電流密度を９０ＡＳＦまで上昇することによって多孔質層を成長する。多孔質層を成長するための時間は、毎分約１μｍのめっき速度に基づく。従って、幾つかの薬剤送出の用途について適当な１０μｍ厚の多孔質層は、成長に１０分間を要する。ＳＥＭ写真は、このような状態で成長した代表的な多孔質層を示し、鋭く尖った結晶面を持つ約０．５μｍ乃至１．５μｍの大きさの粒でできている。粒は、ランダムに配向されており、付着物は３０％乃至４０％の気孔率を有する。
例２
テクニック社が４３４ＨＳとして販売している金浴を使用して例１の工程を繰り返す。電流密度を例１で使用した電流密度の約１／３まで低下する。同様の付着物が形成された。
例３
自由シアニド濃度を０．２ｇ／ｌ乃至２．０ｇ／ｌにするために青酸カリウムを加えてｐＨを１１にした例１の浴を使用して例１の工程を繰り返す。電流密度を例１で使用した場合の約２０％まで低下した。自由シアニドを含む高ｐＨ浴は、逆サイクル中に多孔質層から金を溶解する上で、例１及び例２で使用された浴よりも更に効率的である。高ｐＨ浴は、約０．５μｍまで小さくなった非常に小さい粒を形成する。
例４
金を電気鋳造した薬剤溶離ステント
ステントを成長し、多孔質層を成長し、そしてオリフィス付着物を成長する連続電気めっき工程で金を電気鋳造した薬剤溶離ステントを製造した。単一の電気めっきで全部で三つの工程を同じ浴で行った。ステントは１００％が金でできており、動脈と接触するステントの表面上に薬剤を貯蔵／溶離するための多孔質層を有する。

ステントは、米国特許第６，０１９，７８４号に記載された電気鋳造の工程によって形成される。電気鋳造によって形成したステントを、フォトレジストによって画成されたステントパターンを備えた円筒形マンドレル上で成長させた。ステントを平均電流密度が約３ＡＳＦの１ｍｓオンサイクル及び９ｍｓオフサイクルのパルス電流を使用して約８時間に亘ってめっきし、約７５μｍの厚さに達した。マンドレル上で成長する金ステントが所期の厚さに達したとき、めっきパラメータを１６０ＡＳＦの順電流を２秒間及び１６０ＡＳＦの逆電流を１秒間に変化させ、全多孔質層めっき時間を６分間にすることによって多孔質金層を成長した。めっきプロセス後、マンドレル及びフォトレジストを除去し、電気鋳造により形成した薬剤送出ステントを取り出す。
例５
予め製造したステント上の電気めっき金薬剤溶離層
予め製造したステンレス鋼又はニチノール製のステント基材を賦活し、電気めっきの技術分野で当業者に周知の工程で付着性金ストライクでめっきする。次いで、金ストライク層を十分な密度の高純度の延性の金でできた固体層で、予め製造したステントのベース材料を露呈する全ての小孔をなくすのに十分な厚さまでめっきする。ステントの拡張及び配置後でもベースステント材料が露呈されないことが重要である。ベースステント材料及び電気めっきした金が血液と接触すると、化学電池が形成され、これによりベース金属の腐蝕が加速し、有毒で潜在的に危険なイオンが血液及び組織中に放出される。次いで、多孔質層を十分な密度の金固体層上で成長し、薬剤送出装置を形成する。ニチノール又はステンレス鋼製のステントでは、電気めっき層をニッケルから形成し、電気めっきが破れてベースステントが露呈した場合に発生する化学電池の電位を下げてもよい。
例６
電気めっき金を含む経皮的薬剤溶離パッチ
銅又はアルミニウムのシート、又は他の犠牲マンドレル（すなわち、仮の心金）基材の一方の表面を標準的な全密度高純度金でめっきした後、多孔質金をめっきし、随意であるがこの上にオリフィス付着物を重ねてめっきする。犠牲マンドレルを溶解し又は引き剥がし、金層及び多孔質層を薬剤送出装置として残す。次いで、薬剤送出装置に薬剤を充填する。接着剤、包帯、又は他の方法で薬剤送出装置を皮膚に当てた状態に保持する。
例７
電気めっき金を含む薬剤溶離インプラント
直径１ｍｍの３１６ステンレス鋼製のワイヤ基材を固体金層及び多孔質層でめっきし、この多孔質層に薬剤を充填し、薬剤送出装置を形成する。めっきを施したワイヤを所定の長さに切断し、端部に中実の金めっきしてワイヤを覆い、身体と接触する連続した金表面を形成する。円筒体又は多数の薬剤溶離円筒体を皮膚の下に、又は腫瘍内に、又は身体の他の部分内に挿入できる。別の態様では、多孔質層に充填できるよりも多量の薬剤を必要とする用途では、外壁が本発明の多孔質層でできているベッセルを電気鋳造してもよい。ベッセルを形成するため、アルミニウム又は銅製の犠牲ロッド又はワイヤ基材に多孔質層を直接めっきする。めっきした犠牲ワイヤマンドレル基材を所定長さに切断した後、犠牲マンドレルを溶解し、多孔質層が薬剤送出装置を形成する中空ベッセルを残す。埋め込み前にベッセルを薬剤で充填し、シールする。シールは、薬剤で充填したチューブの端部を潰したりクリンプ加工したりすることによって、又は金プラグをチューブの開放端に挿入することによって行うことができる。
例８
経口錠剤又は座薬錠剤
金製の薄い多孔質のフィルムを犠牲マンドレル（すなわち、仮の心金）基材にめっきし、犠牲マンドレルを溶解し、薬剤送出装置を形成する。金製の薄い多孔質層に薬剤を充填し、錠剤に形成し、嚥下する。薬剤は消化管内に溶離し、錠剤はこれを通過する。金製の薬剤溶離錠剤は、座薬として配合することもできる。

以上から、本発明は、上文中に説明した全ての目的並びに明白であり且つ本発明に固有の他の利点を良好に達成するものであるということがわかるであろう。

本発明には、その範囲から逸脱しない多くの可能な変形例があり、そのため、上文中に説明した、又は添付図面に示した全ての事項は例示であると解釈されるべきであり、限定を意味するものではないということは理解されよう。

特定の実施例を示し且つ論じたが、様々な変更を行うことができるということは勿論のことである。また、本発明は、特許請求の範囲に含まれる限定を除き、部分の特定の形態又は構成及び本発明中に説明した工程に限定されない。更に、特定の特徴及び副次的組み合わせは有用であり、他の特徴及び副次的組み合わせに拘わらず使用できるということは理解されよう。これは特許請求の範囲に含まれるものと考えられる。

薬剤送出装置がステントである、本発明の一実施例の斜視図である。 図１Ａの円Ｂの拡大斜視図である。 図１ＢのＣ−Ｃ線に沿った断面図である。 本発明の一実施例の断面図である。 本発明の第２実施例の断面図である。 本発明の多孔質層の一実施例の表面領域の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。 本発明の多孔質層の第２実施例の表面領域のＳＥＭ写真である。 図２Ｂに示す、オリフィス付着物を上側にめっきした本発明の多孔質層の一実施例の表面領域のＳＥＭ写真である。

符号の説明

１０ 薬剤送出装置 １２ 多孔質層
１４ 小孔 １６ 顆粒
１８ 開口部 ２０ 固体層

Claims (26)

1. 薬剤送出装置を形成するための方法において、
   基材を提供する工程、及び
   制御された大きさ及び性質を持つ小孔に連結された開口部を持つ多孔質層を前記基材に電気めっきする工程を含む、方法。
2. 請求項１に記載の方法による製品。
3. 請求項１に記載の方法において、前記電気めっき工程後、一つ又はそれ以上の薬剤を前記小孔に充填する工程を更に含む、方法。
4. 請求項３に記載の方法による製品。
5. 請求項３に記載の方法において、前記薬剤は、デキサメタゾン、イマチニブメシレート、シロリマス、アスピリン、ヘプリン、及びパクリタクセル、及びその組み合わせからなる群から選択された、方法。
6. 請求項１に記載の方法において、前記薬剤送出装置はステントである、方法。
7. 請求項６に記載の方法による製品。
8. 請求項１に記載の方法において、前記電気めっき工程は、金、ニッケル、銀、銅、錫、パラジウム、プラチナ、ロジウム、イリジウム、及びこれらの合金及びその組み合わせからなる群から選択された金属を電気めっきする工程を含む、方法。
9. 請求項８に記載の方法において、前記金属は金である、方法。
10. 請求項１に記載の方法において、前記提供工程と前記多孔質層を電気めっきする前記工程との間に、前記基材上に固体層を電気めっきする工程を含む、方法。
11. 請求項１０に記載の方法において、前記基材は犠牲マンドレルであり、前記固体層を電気めっきする前記工程の後に前記マンドレルを溶解する工程を更に含む、方法。
12. 請求項１に記載の方法において、前記基材は医療装置である、方法。
13. 請求項１２に記載の方法において、前記医療装置はステントである、方法。
14. 請求項１に記載の方法において、前記多孔質層上にオリフィス付着物を重ねてめっきする工程を更に含む、方法。
15. 請求項１に記載の方法において、前記多孔質層に重ねて上層を形成する工程を更に含む、方法。
16. 請求項１５に記載の方法において、前記形成工程は、前記多孔質層にピーニングを施して前記上層を形成する工程を含む、方法。
17. 請求項１５に記載の方法において、前記形成工程は、前記多孔質層上にポリマーを適用する工程を含む、方法。
18. 薬剤送出ステントを形成するための方法において、
    マンドレルを提供する工程、
    前記マンドレルをレジストでコーティングする工程、
    前記レジストの部分を光パターンに露呈し、前記マンドレル上のレジストにステントパターンを形成する工程、
    気孔率が１％以下のステントを前記マンドレルに電気めっきする工程、
    大きさ及び性質が制御された小孔に開口部が連結された多孔質層を前記ステントに電気めっきする工程、及び
    前記レジスト及び前記マンドレルを除去する工程を含む、方法。
19. 請求項１８に記載の方法による製品。
20. 薬剤送出ステントを形成するための方法において、
    予め製造されたステントを提供する工程、及び
    大きさ及び性質が制御された小孔に開口部が連結された多孔質層を前記ステントに電気めっきする工程を含む、方法。
21. 請求項２０に記載の方法による製品。
22. 請求項２０に記載の方法において、
    前記提供工程と前記電気めっき工程との間に、気孔率が約１％以下の金属を前記ステントに電気めっきする工程を更に含む、方法。
23. 薬剤送出装置を形成するための方法において、
    基材を提供する工程、
    大きさ及び性質が制御された小孔を持つ、気孔率が約１％以上の多孔質層を前記基材に電気めっきする工程、及び
    薬剤を前記小孔に充填する工程を含む、方法。
24. 請求項２３に記載の方法において、前記薬剤送出装置はステントである、方法。
25. 埋め込み式薬剤送出装置を形成するための方法において、
    犠牲マンドレルを提供する工程、
    前記マンドレルに多孔質層を電気めっきし、前記マンドレル上にベッセルを形成する工程、
    前記マンドレルの一部を露呈するため、前記ベッセルに少なくとも一つの穴を形成する工程、
    前記マンドレルを溶解する工程、
    前記ベッセルに一つ又はそれ以上の薬剤を充填する工程、及び
    前記穴の全てをシールする工程を含む、方法。
26. 請求項２５に記載の方法による製品。

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