KR20080013961A - 기도 질환의 치료를 위한 인다카테롤 유도체와 여타제제와의 조합물 - Google Patents

기도 질환의 치료를 위한 인다카테롤 유도체와 여타제제와의 조합물 Download PDF

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KR20080013961A
KR20080013961A KR1020077027825A KR20077027825A KR20080013961A KR 20080013961 A KR20080013961 A KR 20080013961A KR 1020077027825 A KR1020077027825 A KR 1020077027825A KR 20077027825 A KR20077027825 A KR 20077027825A KR 20080013961 A KR20080013961 A KR 20080013961A
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알렉상드르 트뤼필리에프
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서 동시, 순차 또는 개별 투여를 위한, (A) 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물 (여기서, W, Rx, Ry, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본 명세서에 나타난 의미를 가짐), 및 (B) A2A 효능제, A2B 길항제, 항히스타민제, 카스파제 억제제, ENaC 억제제, LTB4 길항제, LTD4 길항제 및 세린 프로테아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 개별적으로 또는 함께 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007086060067-PCT00007
인다카테롤 유도체, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, A2A 효능제, A2B 길항제, 항히스타민제, 카스파제 억제제, ENaC 억제제, LTB4 길항제, LTD4 길항제 및 세린 프로테아제 억제제

Description

기도 질환의 치료를 위한 인다카테롤 유도체와 여타 제제와의 조합물 {COMBINATIONS OF INDACATEROL DERIVATIVES AND OTHER AGENTS FOR THE TREATMENT OF AIRWAY DISEASES}
본 발명은 유기 화합물 및, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은
(A) 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물, 및
(B) (i) A2A 효능제, (ii) A2B 길항제, (iii) 항히스타민제, (iv) 카스파제 억제제, (v) ENaC 억제제, (vi) LTB4 길항제, (vii) LTD4 길항제 및 (viii) 세린 프로테아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물
을 개별적으로 또는 함께 포함하는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서 동시, 순차 또는 개별 투여를 위한 의약을 제공한다.
Figure 112007086060067-PCT00001
(식 중,
W는 화학식
Figure 112007086060067-PCT00002
의 기이고,
Rx 및 Ry는 모두 -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
R1은 수소, 히드록시 또는 C1-C10-알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; 히드록시; C1-C10-알콕시; C6-C10-아릴; C1-C10-알킬; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 히드록시 또는 C1-C10-알콕시기로 치환된 C1-C10-알킬; 하나 이상의 헤테로 원자가 개재된 C1-C10-알킬; C2-C10-알케닐; 트리알킬실릴; 카르복시; C1-C10-알콕시카르보닐 또 는 -CONR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬임)이거나, 또는
R4 및 R5, R5 및 R6, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 고리 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬임).
다른 측면에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 상기 정의된 (A) 및 상기 정의된 (B)를 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 유효량의 상기 정의된 (A)와 상기 정의된 (B)의 혼합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서, (A) 및 (B)의 동시, 순차 또는 개별 투여에 의한 조합 요법용 의약의 제조에 있어서의 상기 정의된 (A) 및 상기 정의된 (B)의 용도를 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어들은 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "임의로 치환된"은 어떤 기가 하나 이상의 위치에서 그 뒤쪽에 수록된 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있다는 것을 나타냄을 의미한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 원소의 주기율표의 17족 (이전에는 VII족)에 속하는 원소를 나타내며, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드가 있을 수 있다. 할로 또는 할로겐은 불소 또는 염소가 바람직하다.
본원에 사용된 "C1-C10-알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. C1-C10-알킬은 C1-C4-알킬이 바람직하다.
본원에 사용된 "C1-C10-알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 직쇄형 또는 분지형 알킬렌을 나타낸다. C1-C10-알킬렌은 C1-C4 알킬렌, 특히 에틸렌 또는 메틸에틸렌이 바람직하다.
본원에 사용된 "C2-C10-알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다. "C2-C10-알케닐"은 "C2-C4-알케닐"이 바람직하다.
본원에 사용된 "C2-C10-알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다. "C2-C10-알키닐"은 "C2-C4-알키닐"이 바람직하다.
본원에 사용된 "5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 고리"는 하나 이상의 (보통 하나 또는 둘의) C1-C4-알킬기로 치환될 수 있는, 5 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 지환족 카르보시클릭기, 예컨대 C5-C7-시클로알킬, 또는 방향족 카르보시클릭기, 예컨대 페닐을 나타낸다.
본원에 사용된 "C3-C10-시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며, 예를 들어 모노시클릭기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실 (하나 이상의 (보통 하나 또는 둘의) C1-C4-알킬기로 임의로 치환될 수 있음), 또는 비시클릭기, 예컨대 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸이 있다. C3-C10-시클로알킬은 C3-C6-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 바람직하다.
본원에 사용된 "C1-C10-할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 하나, 둘 또는 셋의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 C1-C10-알킬을 나타낸다.
본원에 사용된 "C1-C10-알킬아미노" 및 "디(C1-C10-알킬)아미노"는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 둘의 상기 정의된 C1-C10-알킬기로 각각 치환된 아미노를 나타낸다. C1-C10-알킬아미노 및 디(C1-C10-알킬)아미노는 각각 C1-C4-알킬아미노 및 디(C1-C4-알킬)아미노가 바람직하다.
본원에 사용된 "C1-C10-알킬티오"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬티오를 나타낸다. C1-C10-알킬티오는 C1-C4-알킬티오가 바람직하다.
본원에 사용된 "C1-C10-알콕시"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 직쇄형 또는 분지형 알콕시를 나타낸다. C1-C10-알콕시는 C1-C4-알콕시가 바람직하다.
본원에 사용된 "C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬"은 C1-C10-알콕시로 치환된 상기 정의된 C1-C10-알킬을 나타낸다. C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬은 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이 바람직하다.
본원에 사용된 "C1-C10-알콕시카르보닐"은 그의 산소 원자를 통하여 카르보닐기에 연결된 상기 정의된 C1-C10-알콕시를 나타낸다.
본원에 사용된 "C6-C10-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 1가 카르보시클릭 방향족기를 나타내며, 예를 들어 모노시클릭기, 예컨대 페닐, 또는 비시클릭기, 예컨대 나프틸이 있을 수 있다. C6-C10-아릴은 C6-C8-아릴, 특히 페닐이 바람직하다.
본원에 사용된 "C6-C10-아릴술포닐"은 그의 탄소 원자를 통하여 술포닐기에 연결된 상기 정의된 C6-C10-아릴을 나타낸다. C6-C10-아릴술포닐은 C6-C8-아릴술포닐이 바람직하다.
본원에 사용된 "C7-C14-아랄킬"은, 아릴, 예를 들어 상기 정의된 C6-C10-아릴로 치환된 알킬, 예를 들어 상기 정의된 C1-C4-알킬을 나타낸다. C7-C14-아랄킬은 C7-C10-아랄킬, 예컨대 페닐-C1-C4-알킬, 특히 벤질 또는 2-페닐에틸이 바람직하다.
본원에 사용된 "C7-C14-아랄킬옥시"는, 아릴, 예를 들어 C6-C10-아릴로 치환된 알콕시, 예를 들어 상기 정의된 C1-C4-알콕시를 나타낸다. C7-C14-아랄킬옥시는 C7-C10-아랄킬옥시, 예컨대 페닐-C1-C4-알콕시, 특히 벤질옥시 또는 2-페닐에톡시가 바람직하다.
본원에 사용된 Ar은, 예를 들어 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌, 또는 페닐로 치환된 C1-C10-알킬, 페닐로 치환된 C1-C10-알콕시, C1-C10-알킬-치환된 페닐 및 C1-C10-알콕시-치환된 페닐이 있을 수 있다. Ar은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시로부터 선택된 하나 또는 둘의 치환체로 치환된 페닐렌, 또는 페닐로 치환된 C1-C4-알콕시가 바람직하다. Ar 내의 한 치환체는 R1에 대해 파라 위치이고, Ar 내의 임의의 제2 및 제3 치환체는 R1에 대해 메타 위치이다.
본원에 사용된 "하나 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리"는, 예를 들어 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 트리아진, 옥사진, 모르폴리노, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인단 또는 인덴일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리로는 티아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아자시클로헵탄 및 이속사졸이 있다.
"4- 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10-알킬"은 상기 정의된 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 알킬, 예를 들어 상기 정의된 C1-C10-알킬을 나타낸다. 4- 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10-알킬은 하나 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C4-알킬이 바람직하다.
"C1-C4-알킬술포닐"은 상기 정의된 C1-C4-알킬로 치환된 술포닐을 나타낸다.
"히드록시-C1-C4-알킬"은 하나 이상의, 바람직하게는 하나, 둘 또는 셋의 히드록시기로 치환된 상기 정의된 C1-C4-알킬을 나타낸다.
R13 및 R14는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 지환족 고리로서, 예를 들어 하나 또는 둘의 C1-C4-알킬기로 임의로 치환된 시클로펜탄 고리, 하나 또는 둘의 C1-C4-알킬기로 임의로 치환된 시클로헥산 고리, 또는 시클로헵탄 고리일 수 있고, 시클로펜탄 고리가 바람직하다.
본 명세서 전반 및 하기 특허청구범위에서, 달리 요구되는 문맥이 아니라면, 단어 "포함하다", 또는 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 명시된 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간들의 군을 포함하지만 여타 임의의 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간들의 군을 배제하는 것은 아님을 이해해야 한다.
R8, R9 및 R10이 각각 H이고, R1이 OH이고, R2 및 R3이 각각 H이고,
(i) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 CH3O-이고, R5 및 R6이 각각 H이거나;
(ii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3CH2-이거나;
(iii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3-이거나;
(iv) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 CH3CH2-이고, R5 및 R6이 각각 H이거나;
(v) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 함께 -(CH2)4-를 나타내거나;
(vi) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 함께 -O(CH2)2O-를 나타내거나;
(vii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3(CH2)3-이거나;
(viii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3(CH2)2-이거나;
(ix) Rx 및 Ry가 모두 -(CH2)2-이고, R4, R5, R6 및 R7이 각각 H이거나; 또는
(x) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3OCH2-인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이들에는 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-(인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디메톡시-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-메톡시-메톡시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온, 8-히드록시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아 미노)-1-히드록시-에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, (S)-5-[2-(4,7-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드, 5-[(R)-1-히드록시-2-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드, (R)-8-히드록시-5-[(S)-1-히드록시-2-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 및 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온이 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 II의 화합물, 특히 말레에이트 염 형태, 즉 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트가 특히 바람직하다.
Figure 112007086060067-PCT00003
유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물은 국제 특허 출원 WO 2000/075114 (이 거명에 의해 전문이 본원에 포함됨)에 기재된 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카르보스티릴을 5,6-디에틸인단-2-일아민과 반응시켜 8-벤질옥시-5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온을 생성하고, 후자를 탈보호 반응시켜 벤질기를 수소로 대체시키고, 결과로서 생성되는 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 II의 화합물을 회수함으로써, 유리 또는 염 또는 용매화물 형태로 제조될 수 있다. 상기 과정은 WO 2004/76422 (이 거명에 의해 전문이 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카르보스티릴은 WO 1995/25104에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 5,6-디에틸-인단-2-일아민은 WO 2003/76387에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다. 유리 또는 염 형태의 상기 화합물은 결정화를 위해 사용된 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물의 형태로 얻어질 수 있다. 화 학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수될 수 있고, 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 이성질체, 예컨대 거울상이성질체는 통상적인 방식, 예를 들어 분별 결정화, 또는 상응하게 비대칭적으로 치환된 (예를 들어, 광학적으로 활성인) 출발 물질로부터의 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 지방족 히드록시 산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 푸마르산, 말레산 또는 숙신산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산 부가 염을 비롯한 산 부가 염일 수 있다. 상기 염들은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 용매화물은 일반적으로 수화물이다.
A2A 효능제는 인간 아데노신 A2A 수용체를 활성화시키는 물질 또는 제제이다. 상기 화합물은 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 반응하는 증상, 특히 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다. A2A 효능제로서의 그들의 특성은 문헌 [L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002)]에 기재된 방법을 이용하여 입증될 수 있다. 적합한 A2A 효능제로는 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 것들이 있다.
A2B 길항제는 아데노신 A2B 수용체 활성화를 억제하는 물질 또는 제제이다. 일반적으로, 그들은 아데노신 A1 및 A2A 수용체에 비해 A2B 수용체의 활성화를 선택적으로 억제한다. 그들의 억제 특성은 WO 02/42298에 기재된 아데노신 A2B 수용체 리포터 유전자 분석으로 입증될 수 있다. 적합한 A2B 길항제는 WO 02/42298 및 WO 03/042214에 기재되어 있다.
히스타민은 히스티딘의 탈카르복실화에 의해 생체내에서 형성된다. 히스타민은 알레르기 반응 (예컨대, 고초열) 중에 방출되어, 평활근을 수축시키고, 모세관을 확장시킨다. 항히스타민제는 히스타민의 작용 부위를 차단함으로써 그의 작용을 억제한다. 적합한 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 (cetirizine) 히드로클로라이드, 레보세티리진, 아세트아미노펜, 클레마스틴 (clemastine) 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘 (loratidine), 데스로라디틴, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드, 악티바스틴 (activastine), 아스테미졸 (astemizole), 아젤라스틴 (azelastine), 디메틴덴 (dimetinden), 에바스틴 (ebastine), 에피나스틴 (epinastine), 레보카바스틴 (levocabastine), 미졸라스틴 (mizolastine) 및 테페나딘 (tefenadine), 및 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들이 있다.
카스파제 억제제는 카스파제 (포유동물 세포의 아팝토시스 (apoptosis) 유도에 관련된 효소군)의 활성을 억제하는 물질 또는 제제이다. 카스파제 억제제로서 기능하기 위한 제제의 능력은 국제 특허 출원 WO 99/06367 및 WO 99/65451에 개시된 방법론에 따라 결정될 수 있다. 인터류킨-IP 전환 효소 (ICE) 억제제를 비롯한 적합한 카스파제 억제제로는 캐나다 특허 명세서 2109646 (파라-니트로아닐라이드 펩티드), 유럽 특허 명세서 EP 519748 (펩티딜 유도체); EP 547699 (펩티딜 유도체); EP 590650 (시클로프로펜 유도체); EP 628550 (피리다진); EP 644197 (펩티드성 포스피닐옥시-메틸 케톤); EP 644198 (알파-헤테로아릴옥시메틸 케톤); 국제 특허 명세서 WO 93/05071 (펩티딜 유도체); WO 93/14777 (펩티딜 유도체); WO 93/16710 (펩티딜 유도체); WO 94/00154 (펩티딜 유도체); WO 94/03480 (펩티딜 4-아미노-2,2-디플루오로-3-옥소-1,6-헥산디산 유도체); WO 94/21673 (알파-케토-아미드 유도체); WO 95/05152 (치환된 케톤 유도체); WO 95/35308 (수소 결합 기, 소수성 기 및 전기음성 (electronegative) 기를 포함하는 억제제); WO 97/22618 (아미노 산, 또는 디- 또는 트리펩티드 아미드 유도체); WO 97/22619 (N-아실아미노 화합물), WO 98-41232, WO 99/06367 (이사틴 술폰아미드); WO 99/65451, WO 01/119373, 미국 특허 명세서 US 5411985 (감마-피론-3-아세트산 화합물); US 5416013 (펩티딜 유도체); US 5430128 (트리펩티딜 유도체); US 5434248 (트리펩티 딜 화합물); US 5565430 (N,N'-디아실히드라지노아세트산 화합물); US 5585357 (피라졸릴 유도체); US 5656627 (수소 결합 기, 소수성 기 및 전기음성 기를 포함하는 억제제); US 5677283 (피라졸릴 유도체); US 6054487, US 6531474, US 20030096737 및 영국 특허 명세서 GB 2,278,276 (감마-피론-3-아세트산 화합물)에 개시된 것들, 및 국제 특허 출원 WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129 및 WO 03/32918에 개시된 것들이 있다.
ENaC 억제제는 상피 (epithelial) 나트륨 이온 채널의 활성을 억제하는 물질 또는 제제이다. 상기 채널은 혈류로 흡수되는 유체를 제어하며, 이에 따라 기도 표면 액체 부피를 조절한다. 만약 상기 채널이 어떠한 방식으로 차단되는 경우, 유체는 관내강 (lumen)에 수집될 것이고, 이에 따라 점액 전구 물질이 수화되어 점액 제거를 자극하는 것을 촉진하게 된다. ENaC 억제제는 점액 제거율을 증진시킬 수 있고, 따라서 점액섬모 제거의 손상과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 피라진카르복사미드, 예컨대 아밀로리드, 벤즈아밀 및 디메틸-아밀로리드 (DMA)는 인간 상피 나트륨 채널을 차단하는 것으로 공지되어 있다. 아밀로리드는 임상적으로 이뇨제로 사용되었으나, 그의 짧은 반감기로 인해 기도 질환 치료에 사용하는데 적합하지 않게 되었다. ENaC 억제제 활성은 문헌 [Baucher et al in Am. J. Respir. Crit. Care Med. 150: 221-281 (1994)]에 기재된 방법을 이용하여 상피통과 단락 전류의 변화를 측정함으로써, 또는 WO 2002/087306 또는 WO 2004/72645에 기재된 분석법을 이용하여 결정될 수 있다. 적합한 ENaC 억제제로는 BAY39-9437이 있다.
류코트리엔 B4 길항제는 LTB4 수용체를 억제한다. 상기 화합물은 LTB4 수용체의 억제에 반응하는 증상, 특히 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다. 적합한 LTB4 길항제로는 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, 및 US 5451700 및 WO 04/108720에 기재된 것들이 있다.
류코트리엔은 평활근에 작용하는 아라키돈산으로부터 유래된 생성물이고, 호흡기 및 염증성 질환, 예컨대 천식 및 관절염을 유발할 수 있다. 류코트리엔 D4 길항제는 LTD4 수용체를 억제한다. 상기 화합물은 LTD4 수용체의 억제에 반응하는 증상, 특히 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다. 적합한 LTD4 길항제로는 몬텔루카스트 (montelukast), 프란루카스트 (pranlukast), 자피르루카스트 (zafirlukast), 악콜레이트 (accolate), SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051이 있다.
세린 프로테아제 억제제는 세린 프로테아제를 억제하는 물질 또는 제제이다. 세린 프로테아제로는 트립신, 마트립타제 (matriptase), 프로스타신 (prostasin) (PRSS8), 플라스민 (plasmin), tPA, uPA, Xa, IXa, 트롬빈, 조직 인자, 보체 인자, 트립타제, HNE, 칼리크레인 (kallikrein) (혈장 및 조직), 마트립타제, 및 TRMPSS 3 및 4가 있다. 또한, 세린 프로테아제 억제제로는 채널 활성화 프로테아제 억제제, 예컨대 안티페인 (antipain), 아프로티닌 (aprotinin), 벤즈아미딘, 카모스타트 (camostat), 가벡세이트 (gabexate), 류펩틴 (leupeptin), 나파모스타트 (nafamostat), 펩스타틴 (pepstatin) A, 리바비린 (ribavirin), 세피모스타트 (sepimostat) 및 울리나스타틴 (ulinastatin)도 있다. 적합한 트립신 억제제로는 파타모스타트 (patamostat) 메실레이트, 및 US 6469036 (예를 들어, RWJ-58643 (제이앤제이 (J＆J))), EP 556024 (예를 들어, TO-195 (토리 (Torii))), US 6469036 (예를 들어, RWJ-56423 (오르토-맥닐 (Ortho-McNeil))), JP 96020570 (예를 들어, TT-S24 (테이코코 케미칼 (Teikoko Chemical))), EP 588655 및 WO 0181314에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물들이 있다. 마트립타제 및 프로스타신 (PRSS8) 억제제는 트립신-유사 세린 프로테아제 억제제로 공지되어 있다. 적합한 Xa 억제제로는 폰다파린 (fondaparin) 나트륨, 리바록사반 (rivaroxaban), 이드라파이눅스 (idrapainux) 나트륨, 아픽사반 (apixaban) 및 오타믹사반 (otamixaban), 및 US 6469036 (특히 RWJ-58643 (제이앤제이)), US 6022861, US 6211154 (특히 MLN-1021 (밀레니움 (Millenium))), FR 2773804 (예를 들어, SR123781 (사노피-아벤티스 (Sanofi-Aventis))), DE 19829964 (예를 들어, 타노기트란 (tanogitran)), US 6469026, WO 00/01704 (예를 들어, BIBR-1109 (베링거 인겔하임 (Boehringer Ingelheim))), DE 19829964 (예를 들어, BIBT-0871, BIBT-1011 및 BIBT-0932CL (베링거 인겔하임)) 및 DE 19816983에 구체적이고 일반적으로 기재된 것들이 있다. 본 발명에 사용하기 위한 여타 인자 Xa 억제제로는 검토 문헌 [Expert Opin. Ther. Patents (2006) 16(2):119-145]에 구체적으로 개시된 화합물들, 예를 들어 DX-9065a, DPC-423, 라작사반 (Razaxaban), BAY59-7938, 및 번호 5 내지 153 화합물들이 있다. 적합한 트롬빈 억제제로는 아르가트로반 (argatroban), 글리시르리진 (glycyrrhizin) (리간드 (Ligand)), 오디파르실 (odiparcil), 코르트롬빈 (corthrombin); US 5523308 (제이앤제이), WO 91/02750 (예를 들어, Hirulog-1 (바이오젠 (Biogen))), DE 19706229 (예를 들어, 다비그라탄 (dabigratan) 및 다비그라탄 에텍실레이트 (dabigratan etexilate)), AU 8551553 (예를 들어, 에페가트란 (efegatran) 술페이트 수화물), WO 93/11152 (예를 들어, 이노가트란 (inogatran)), US 2003134801 (예를 들어, LB-30870 (엘지 화학 (LG Chem)), Org42675 (악조 노벨 (Akzo Nobel))), EP 559046 (예를 들어, 나프사가트란 (napsagatran)), WO 01/070736 (예를 들어, SSR-182289), EP 615978 (예를 들어, S-18326 (서바이어 (Servier))), WO 95/13274 (예를 들어, UK-156406 (화이자 (Pfizer))), EP 0918768 (예를 들어, AT-1362 (씨앤씨 리서치 랩스 (C＆C Research Labs))), WO 00/55156 (예를 들어, AT-1459 (씨앤씨 리서치 랩스)), JP 1999502203 (예를 들어, BCH-2763 (캐나다 국립 연구 위원회 (Nat Res Council of Canada))), EP 623596 (예를 들어, BMS-189090 (BMS)), CA 2151412 (예를 들어, BMS-191032 (BMS)), US 5037819 (예를 들어, BMY-43392-1 (BMS)), GB 2312674 (예를 들어, CGH-1484A (노바티스 (Novartis))), EP 739886 (예를 들어, CI-1028, LB-30057 및 PD-172524 (엘지 화학)), DE 4115468 (예를 들어, CRC-220 (다데 베링 마르부르크 (Dade Behring Marburg))), AU 8817332 (예를 들어, DuP-714 (BMS)), JP 96333287 (예를 들어, F-1070 (후지 야쿠힌 (Fuji Yakuhin))), WO 97/01338 (예를 들어, L-373890, L-374087 및 L-375052 (머크 (Merck))), WO 97/40024 (예를 들어, L-375378 (머크)), WO 98/42342 (예를 들어, L-376062 (머크)), WO 02/51824 (예를 들어, LK-658 및 LK-732 (렉 (Lek))), WO 97/05160 (예를 들어, LR-D/009 (구이도 띠 (Guidotti))), EP 479489 (예를 들어, LY-293435 (릴리 (Lilly))), AU 8945880 (예를 들어, MDL-28050 (사노피 아벤티스)), EP 195212 (예를 들어, MDL-73756 (사노피 아벤티스)), AU 9059742 (예를 들어, MDL-74063 (사노피 아벤티스)), JP 90289598 (예를 들어, 시클로테온아미드 A), WO 99/65934 (예를 들어, NAPAP-PS (올가논 (Organon))), EO858464 (예를 들어, Org-37432 (올가논)), WO 98/47876 (예를 들어, Org-37476 (올가논)), WO 98/07308 (예를 들어, Org-39430 (올가논)), EP 217286 (예를 들어, OS-396), CA 2152205 (예를 들어, S-30266 (아디르 (Adir))), EP 792883 (예를 들어, S-31214 및 S-31922 (서바이어)), EP 471651 (예를 들어, SDZ-217766 및 SDZ-MTH-958 (노바티스)), WO 95/13274 (예를 들어, UK-179094 (화이자)), WO 97/16444 (예를 들어, UK-285954 (화이자)), WO 98/01428 (예를 들어, XU-817 (BMS)), JP 96020597, US 5510369, WO 97/36580, WO 98/47876, WO 98/47876, WO 97/46553, WO 98/42342, WO 97/46553, EP 863755, US 5891909, WO 99/15169, EP 0815103, US 6117888, WO 00/75134, WO 00/75134, WO 01/38323, EP 00944590, WO 02/64140, EP 1117660, EP 0944590 및 EP 0944590에 구체적이고 일반적으로 기재된 화합물들이 있다. 적합한 트립타제 억제제로는 비만 세포 트립타제 억제제, 예컨대 WO 94/20527에 구체적이고 일반적으로 기재된 화합물들, 특히 APC-366 (셀레라 (Celera)), 및 화합물 APC-2059 (바이엘 (Bayer)), AVE-8923 (사노피-아벤티스), MOL-6131 (몰레큐메틱스 (Molecumetics)) 및 M-58539 (모치다 (Mochida))가 있다. 적합한 칼리크레인 억제제로는 세트락세이트 (cetraxate) 및 에칼란티드 (ecallantide)가 있다.
상기 기재된 의약 또는 제약 조성물, 즉 (A) 및 (B)를 혼합물로서 갖거나, 또는 개별적으로 갖는 의약 또는 제약 조성물의 투여는 흡입에 의한 것이 바람직하며, 즉 (A) 및 (B), 또는 그들의 혼합물은 흡입가능한 형태로 존재한다. 흡입가능한 형태의 의약, 즉 흡입가능한 형태의 (A) 및/또는 (B)는, 예를 들어 분무가능한 (atomizable) 조성물, 예컨대 활성 성분, 즉 분사제 (propellant) 중에 용액 또는 분산액으로의 (A) 및 (B)를 개별적으로 또는 혼합물로서 포함하는 에어로졸; 또는 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중에 용액 또는 분산액으로의 활성 성분을 포함하는 연무가능한 (nebulizable) 조성물이 있을 수 있다. 예를 들어, 흡입가능한 형태의 의약은 분사제 중에 (A)와 (B)의 혼합물을 용액 또는 분산액으로 포함하는 에어로졸; 또는 분사제 중에 (A)를 용액 또는 분산액으로 함유하는 에어로졸과, 분사제 중에 (B)를 용액 또는 분산액으로 함유하는 에어로졸의 조합물일 수 있다. 다른 실시예에서, 흡입가능한 형태는 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중 (A) 및 (B)의 분산액, 또는 상기 매질 중 (A)의 분산액과 상기 매질 중 (B)의 분산액의 조합물을 포함하는 연무가능한 조성물이다.
흡입가능한 형태의 의약으로 사용하기에 적합한 에어로졸 조성물은 분사제 (당업계에 공지된 임의의 분사제로부터 선택될 수 있음) 중에 용액 또는 분산액으로의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 상기 분사제로는 탄화수소, 예컨대 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄, 또는 둘 이상의 상기 탄화수소의 혼합물, 및 할로겐-치환된 탄화수소, 예를 들어 염소 및/또는 불소-치환된 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로프로판 또는 시클로부탄, 예컨대 디클로로디플루오로메탄 (CFC 12), 트 리클로로플루오로메탄 (CFC11), 1,2-디클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에탄 (CFC114), 또는 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA227), 또는 둘 이상의 상기 할로겐-치환된 탄화수소의 혼합물이 있다. 활성 성분이 분사제 중에 현탁액으로 존재하는 경우, 즉 그것이 분사제 중에 분산된 미립자 형태로 존재하는 경우, 에어로졸 조성물은 윤활제 및 계면활성제 (당업계에 공지된 윤활제 및 계면활성제로부터 선택될 수 있음)를 또한 함유할 수 있다. 여타 적합한 에어로졸 조성물로는 계면활성제-무함유 조성물, 또는 실질적으로 계면활성제를 함유하지 않는 에어로졸 조성물이 있다. 에어로졸 조성물은 분사제의 중량을 기준으로, 약 5 중량％ 이하, 예를 들어 0.0001 내지 5 중량％, 0.001 내지 5 중량％, 0.001 내지 3 중량％, 0.001 내지 2 중량％, 0.001 내지 1 중량％, 0.001 내지 0.1 중량％, 또는 0.001 내지 0.01 중량％의 활성 성분을 함유할 수 있다. 존재하는 경우, 윤활제 및 계면활성제는 각각 에어로졸 조성물의 5 중량％ 및 0.5 중량％ 이하의 양으로 존재할 수 있다. 또한, 에어로졸 조성물은, 특히 압축된 계량 흡입 장치로부터의 투여를 위해 공용매, 예컨대 에탄올을 조성물의 30 중량％ 이하의 양으로 함유할 수 있다. 에어로졸 조성물은 벌크화제, 예를 들어 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨 또는 소르비톨을, 예를 들어 조성물의 20 중량％ 이하, 일반적으로 0.001 내지 1 중량％의 양으로 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 흡입가능한 형태는 건조 분말이며, 즉 (A) 및/또는 (B)는, 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 미립자 담체 (제약상 허용되는 담체로 공지된 하나 이상의 물질 (바람직하게는 건조 분말 흡입 조성물 중의 담체로 공지된 물질로부터 선택됨), 예를 들어 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드를 비롯한 사카라이드, 및 당 알콜, 예컨대 아라비노스, 글루코스, 프룩토스, 리보스, 만노스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 전분, 덱스트란, 만니톨 또는 소르비톨일 수 있음)와 함께, 미분된 (A) 및/또는 (B)를 포함하는 건조 분말로 존재한다. 특히 바람직한 담체는 락토스이다. 건조 분말은, 건조 분말 흡입 장치 (단일 용량 또는 다중 용량 장치일 수 있음)에 사용하기 위해, 바람직하게는 캡슐 당 분말의 총 중량이 5 mg 내지 50 mg이 되게하는 양의 담체와 함께 투여 단위의 (A) 및/또는 (B)로, 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 플라스틱의) 내에 단위 용량, 또는 블리스터 (blister) (예를 들어, 알루미늄 또는 플라스틱의) 내에 단위 용량으로 함유될 수 있다. 별법으로, 건조 분말은, 예를 들어 1회 작동 당 3 내지 25 mg의 건조 분말을 전달하는데 적합한 다중-용량 건조 분말 흡입 장치 내 저장기 (reservoir)에 함유될 수 있다.
미분된 미립자 형태의 의약, 및 활성 성분이 미립자 형태로 존재하는 에어로졸 조성물에서, 활성 성분은 약 10 ㎛ 이하, 예를 들어 0.1 내지 5 ㎛, 바람직하게는 1 내지 5 ㎛의 평균 입자 직경을 가질 수 있다. 존재하는 경우, 미립자 담체는 일반적으로 300 ㎛ 이하, 바람직하게는 212 ㎛ 이하의 최대 입자 직경을 갖고, 편리하게 40 내지 100 ㎛, 예를 들어 50 내지 75 ㎛의 평균 입자 직경을 갖는다. 활성 성분의 입자 크기, 및 건조 분말 조성물 중에 존재하는 미립자 담체의 입자 크기는 통상적인 방법, 예를 들어 에어-제트 밀, 볼 밀 또는 바이브레이터 밀로의 분 쇄, 체질 (sieving), 미세침전 (microprecipitation), 스프레이-건조, 동결건조, 또는 통상적인 용매 또는 초임계 매질로부터의 제어된 결정화에 의해 원하는 수준으로 감소될 수 있다.
흡입가능한 의약은 흡입가능한 형태에 적합한 흡입 장치를 사용하여 투여될 수 있고, 상기 장치는 당업계에 잘 알려져 있다. 이에 따라, 본 발명은 또한 하나 이상의 흡입 장치와 함께, 상기 기재된 흡입가능한 형태의 상기 기재된 의약 또는 제약 조성물을 포함하는 의약품을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 흡입가능한 형태의 상기 기재된 의약 또는 제약 조성물을 함유하는, 흡입 장치 또는 둘 이상의 흡입장치의 팩 (pack)을 제공한다.
흡입가능한 형태의 활성 성분이 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 계량된 용량, 예컨대 10 내지 100 ㎕, 예를 들어 25 내지 50 ㎕의 조성물을 전달하는데 적합한 밸브를 갖춘 에어로졸 바이알 (즉, 계량 흡입기로서 공지된 장치)일 수 있다. 적합한 상기 에어로졸 바이알, 및 에어로졸 조성물을 압력하에 바이알 내에 함유하기 위한 절차는 흡입 요법 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은, 예를 들어 EP-A-0642992에 기재된 바와 같이 코팅된 캔 (can)으로부터 투여될 수 있다. 흡입가능한 형태의 활성 성분이 연무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산액인 경우, 흡입 장치는 공지된 연무기, 예를 들어 통상적인 공기압축식 (pneumatic) 연무기, 예컨대 에어제트 연무기, 또는 초음파 연무기 (예를 들어, 1 내지 50 ml, 일반적으로 1 내지 10 ml의 분산액을 함유할 수 있음); 또는 핸드-헬드 (hand-held) 연무기 (때때로 소프트 미스트 (mist) 또는 소프트 분무 (spray) 흡입기로 지칭됨), 예를 들어 전자적 제어 장치, 예컨대 AERx (아라다임 (Aradigm), US) 또는 에어로도스 (Aerodose) (에어로젠 (Aerogen)), 또는 기계적 장치, 예컨대 RESPIMAT (베링거 인겔하임) 연무기 (통상적인 연무기보다 훨씬 적은 연무 부피, 예를 들어 10 내지 100 ㎕를 허용함)일 수 있다. 흡입가능한 형태의 활성 성분이 미분된 미립자 형태인 경우, 흡입 장치는, 예를 들어 투여 단위의 (A) 및/또는 (B)를 포함하는 건조 분말을 함유하는, 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하기에 적합한 건조 분말 흡입 장치; 또는, 예를 들어 1회 작동 당 투여 단위의 (A) 및/또는 (B)를 포함하는 3 내지 25 mg의 건조 분말을 전달하는데 적합한 다중용량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 건조 분말 조성물은 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 악화에 대한 보호를 돕는 화합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 상기 건조 분말 흡입 장치는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 캡슐화된 형태의 건조 분말의 전달을 위한 적합한 장치는 US 3991761에 기재되어 있는 것이고, 한편 적합한 MDPI 장치는 WO 97/20589에 기재되어 있는 것이다.
본 발명의 의약은, 바람직하게는 상기 기재된 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 상기 정의된 (A)와 상기 정의된 (B)의 혼합물을 포함하는 제약 조성물이 바람직하다.
화합물 (A) 대 스테로이드 (B)의 몰 비는, 일반적으로 100:1 내지 1:300, 예를 들어 50:1 내지 1:100 또는 20:1 내지 1:50, 바람직하게는 10:1 내지 1:20, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:10, 3:1 내지 1:7 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다. 화 합물 (A) 및 스테로이드 (B)는 동일한 비율로 개별적으로 투여될 수 있다.
흡입을 위한, 특히 말레에이트 염으로서의 화합물 (A)의 적합한 일일 용량은 20 ㎍ 내지 2000 ㎍, 예를 들어 20 내지 1500 ㎍, 20 내지 1000 ㎍, 바람직하게는 50 내지 800 ㎍, 예를 들어 100 내지 600 ㎍ 또는 100 내지 500 ㎍일 수 있다.
(B)가 A2A 효능제인 경우, 흡입을 위한 적합한 일일 용량은 20 ㎍ 내지 5000 ㎍, 예를 들어 20 내지 4000 ㎍, 50 내지 3000 ㎍, 50 내지 2000 ㎍, 50 내지 1000 ㎍, 50 내지 500 ㎍, 50 내지 400 ㎍, 50 내지 300 ㎍, 50 내지 200 ㎍ 또는 50 내지 100 ㎍일 수 있다.
(B)가 A2B 길항제인 경우, 흡입을 위한 적합한 일일 용량은 20 ㎍ 내지 5000 ㎍, 예를 들어 20 내지 4000 ㎍, 50 내지 3000 ㎍, 50 내지 2000 ㎍, 50 내지 1000 ㎍, 50 내지 500 ㎍, 50 내지 400 ㎍, 50 내지 300 ㎍, 50 내지 200 ㎍ 또는 50 내지 100 ㎍일 수 있다.
(B)가 항히스타민제인 경우, 흡입을 위한 적합한 일일 용량은 20 ㎍ 내지 5000 ㎍, 예를 들어 20 내지 4000 ㎍, 50 내지 3000 ㎍, 50 내지 2000 ㎍, 50 내지 1000 ㎍, 50 내지 500 ㎍, 50 내지 400 ㎍, 50 내지 300 ㎍, 50 내지 200 ㎍ 또는 50 내지 100 ㎍일 수 있다.
(B)가 카스파제 억제제인 경우, 흡입을 위한 적합한 일일 용량은 20 ㎍ 내지 5000 ㎍, 예를 들어 20 내지 4000 ㎍, 50 내지 3000 ㎍, 50 내지 2000 ㎍, 50 내지 1000 ㎍, 50 내지 500 ㎍, 50 내지 400 ㎍, 50 내지 300 ㎍, 50 내지 200 ㎍ 또는 50 내지 100 ㎍일 수 있다.
(B)가 ENaC 억제제인 경우, 흡입을 위한 적합한 일일 용량은 20 ㎍ 내지 5000 ㎍, 예를 들어 20 내지 4000 ㎍, 50 내지 3000 ㎍, 50 내지 2000 ㎍, 50 내지 1000 ㎍, 50 내지 500 ㎍, 50 내지 400 ㎍, 50 내지 300 ㎍, 50 내지 200 ㎍ 또는 50 내지 100 ㎍일 수 있다.
(B)가 LTB4 길항제인 경우, 흡입을 위한 적합한 일일 용량은 20 ㎍ 내지 5000 ㎍, 예를 들어 20 내지 4000 ㎍, 50 내지 3000 ㎍, 50 내지 2000 ㎍, 50 내지 1000 ㎍, 50 내지 500 ㎍, 50 내지 400 ㎍, 50 내지 300 ㎍, 50 내지 200 ㎍ 또는 50 내지 100 ㎍일 수 있다.
(B)가 LTD4 길항제인 경우, 흡입을 위한 적합한 일일 용량은 20 ㎍ 내지 5000 ㎍, 예를 들어 20 내지 4000 ㎍, 50 내지 3000 ㎍, 50 내지 2000 ㎍, 50 내지 1000 ㎍, 50 내지 500 ㎍, 50 내지 400 ㎍, 50 내지 300 ㎍, 50 내지 200 ㎍ 또는 50 내지 100 ㎍일 수 있다.
(B)가 세린 프로테아제 억제제인 경우, 흡입을 위한 적합한 일일 용량은 20 ㎍ 내지 5000 ㎍, 예를 들어 20 내지 4000 ㎍, 50 내지 3000 ㎍, 50 내지 2000 ㎍, 50 내지 1000 ㎍, 50 내지 500 ㎍, 50 내지 400 ㎍, 50 내지 300 ㎍, 50 내지 200 ㎍ 또는 50 내지 100 ㎍일 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 의약은, 예를 들어 단일 캡슐 흡입기로부터의 흡입을 위한, 단위 용량의 (A) 및 (B)를 함유하는 캡슐 (상기 캡슐은 캡슐 당 건조 분말의 총 중량이 5 mg 내지 50 mg, 예를 들어 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 또는 50 mg이 되게 하는 양의 상기 기재된 제약상 허용되는 담체와 함께, 단위 용량의 (A) (예를 들어, 상기 기재된 바와 같음), 및 단위 용량의 (B) (예를 들어, 상기 기재된 바와 같음)를 적합하게 함유함) 중의 건조 분말인 제약 조성물이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 의약은, 예를 들어 1회 작동 당 단위 용량의 (A) 및 (B)를 함유하는 3 mg 내지 25 mg의 분말 (예를 들어, (A)가 말레에이트 염 형태인 경우, 분말은 20 내지 2000 중량부, 예를 들어 60 내지 1000 중량부, 100 내지 500 중량부, 또는 100 내지 300 중량부의 (A); 25 내지 800 중량부, 예를 들어 25 내지 500 중량부, 50 내지 400 중량부, 또는 100 내지 400 중량부의 (B); 및 2000 내지 25000 중량부, 예를 들어 4000 내지 15000 중량부 또는 4000 내지 10000 중량부의 상기 기재된 제약상 허용되는 담체를 포함함)을 전달하는데 적합한 다중-용량 건조 분말 흡입기의 저장기로부터의 투여를 위한 건조 분말인 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 의약은, 1회 작동 당 단위 용량의 (A) 및 단위 용량의 (B), 또는 공지된 분율의 단위 용량의 (A) 및 공지된 분율의 단위 용량의 (B)를 함유하는 소정량의 에어로졸을 전달하는데 적합한 계량 흡입기로부터의 투여를 위한, 임의로 상기 기재된 계면활성제 및/또는 벌크화제 및/또는 공용매, 예컨대 에탄올과 함께, 상기 기재된 분사제 중에, 예를 들어 상기 기재된 비율의 (A) 및 (B)를 포함하는 에어로졸인 제약 조성물이다. 이에 따라, 예를 들어 흡입기가 1회 작동 당 단위 용량의 (A) 및 (B)의 절반을 전달하는 경우, 단위 용량은 흡입기의 2회 작동으로 투여될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 상기 정의된 (A) 및 (B)를 개별 단위 투여형 (상기 투여형은 (A) 및 (B)를 유효량으로 투여하는데 적합함)으로 포함하는 약제 키트를 제공한다. 상기 키트는 (A) 및 (B)의 투여를 위한 하나 이상의 흡입 장치를 적합하게 추가로 포함한다. 예를 들어, 키트는 투여 단위의 (A)를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐, 및 투여 단위의 (B)를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐과 함께, 캡슐로부터 건조 분말을 전달하는데 적합한 하나 이상의 건조 분말 흡입 장치를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 키트는 그의 저장기에 (A)를 포함하는 건조 분말을 함유하는 다중용량 건조 분말 흡입 장치, 및 그의 저장기에 (B)를 포함하는 건조 분말을 함유하는 다중용량 건조 분말 흡입 장치를 포함할 수 있다. 추가의 실시예에서, 키트는 분사제 중에 (A)를 포함하는 에어로졸을 함유하는 계량 흡입기, 및 분사제 중에 (B)를 포함하는 에어로졸을 함유하는 계량 흡입기를 포함할 수 있다.
본 발명의 의약은 매우 유효한 기관지확장성 및 항-염증성 특성을 나타내면서, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유리하다. 예를 들어, 코르티코스테로이드를 단독으로 사용한 치료에 사용하기에 필요한 투여량과 비교하여 소정의 치료 효과를 위해 요구되는 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키기 위하여 본 발명의 조합 요법을 사용하는 것이 가능하고, 이에 의해 가능한 원치않는 부작용을 최소화시키는 것이 가능하다. 특히 상기 조합물은 (특히 (A) 및 (B)가 동일한 조성물 중에 존재하는 경우) 높은 항-염증성 효과를 달성하는 것을 용이하게 하고, 따라서 소정의 항-염증성 효과를 위해 요구되는 코르티코스테로이드의 양은 화학식 I의 화합물과의 혼합물로 사용될 경우 감소될 수 있으며, 이에 의해 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 관련된 스테로이드로의 반복된 노출로부터 원치않는 부작용의 위험을 감소시킨다. 또한, 본 발명의 조합물, 특히 (A) 및 (B)를 함유하는 조성물을 사용하여, 빠른 개시 작용 및 긴 지속 작용을 갖는 의약이 제조될 수 있다. 게다가, 상기 조합 요법을 사용하여, 폐 기능의 유의한 개선을 유발하는 의약이 제조될 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명의 조합 요법을 사용하여, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 유효한 제어, 또는 상기 질환의 악화의 감소를 제공하는 의약이 제조될 수 있다. 추가의 측면에서, (A) 및 (B)를 함유하는 본 발명의 조성물을 사용하여, 단기-작용 구급약을 사용한 치료에 대한 요구를 감소시키거나 없애는 의약, 예컨대 살부타몰 (salbutamol) 또는 테르부탈린 (terbutaline)이 제조될 수 있고, 따라서 (A) 및 (B)을 함유하는 본 발명의 조성물은 단일 의약을 사용한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 용이하게 한다.
본 발명에 따른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료는 대증적 (symptomatic) 또는 예방적 치료일 수 있다. 본 발명에 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동유발성 천식, 직업성 천식, 및 세균성 감염 후 유발된 천식을 비롯한 어떠한 유형 또는 기원의 천식도 포함한다. 또한, 천식의 치료는, 천명성 징후를 나타내고 "천명성 유아 (wheezy infant)"로 진단되거나 진단가능한, 주요 의학적 관심사이고 현재는 초기 또는 조기 (early-phase) 천식으로 종종 밝혀진 확립된 환자 범주인, 예를 들어 4 또는 5세 미만 연령의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상은 "천명성 유아 증후군"으로 지칭됨).
천식의 치료에 있어서의 예방적 효능은 대증적 발작, 예를 들어 급성 천식성 또는 기관지수축성 발작의 감소된 빈도 또는 중증도, 폐 기능의 개선, 또는 개선된 기도 반응항진으로 입증될 것이다. 추가로, 여타 대증적 요법, 즉 대증적 발작이 발생한 경우, 이를 제한하거나 중단시키기 위하거나 의도된 요법, 예를 들어 항-염증성 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장성 요법에 대한 감소된 요구로서 입증될 수 있다. 천식에 있어서의 예방적 이점은 특히 "아침 악화 (morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에서 명백할 수 있다. "아침 악화"는 공지된 천식 징후이고, 대부분의 천식에 공통적이며, 예를 들어 약 오전 4시에서 6시 사이에의 (즉, 이전에 투여된 어떠한 대증적 천식 요법으로부터도 일반적으로 상당히 먼 시간대의) 천식 발작의 특징을 갖는다.
본 발명에 적용가능한 여타 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상으로는 급성 폐 손상 (ALI), 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) (만성 기관지염 및 폐기종 포함), 여타 약물 요법, 특히 여타 흡입용 약물 요법에 따른 기관지확장증 및 기도 반응항진의 악화가 있다. 본 발명에 적용가능한 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증 (aluminosis), 탄분증 (anthracosis), 석면증 (asbestosis), 석분증 (chalicosis), 첩모탈락증, 철증 (siderosis), 규폐증 (silicosis), 연초폐증 (tobacosis) 및 면폐증 (byssinosis)을 비롯한 어떠한 유형 또는 기원의 진폐증 (염증성, 일반적으로 직업성이고, 폐 질환이며, 종종 기도 폐쇄가 수반되고, 만성 또는 급성이고, 먼지의 반복된 흡입에 의해 유발됨)도 포함된다.

Claims (14)

  1. (A) 유리 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물, 및
    (B) (i) A2A 효능제, (ii) A2B 길항제, (iii) 항히스타민제, (iv) 카스파제 억제제, (v) ENaC 억제제, (vi) LTB4 길항제, (vii) LTD4 길항제 및 (viii) 세린 프로테아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물
    을 개별적으로 또는 함께 포함하는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 있어서 동시, 순차 또는 개별 투여를 위한 의약.
    <화학식 I>
    Figure 112007086060067-PCT00004
    식 중,
    W는 화학식
    Figure 112007086060067-PCT00005
    의 기이고,
    Rx 및 Ry는 모두 -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
    R1은 수소, 히드록시 또는 C1-C10-알콕시이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; 히드록시; C1-C10-알콕시; C6-C10-아릴; C1-C10-알킬; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 히드록시 또는 C1-C10-알콕시기로 치환된 C1-C10-알킬; 하나 이상의 헤테로 원자가 개재된 C1-C10-알킬; C2-C10-알케닐; 트리알킬실릴; 카르복시; C1-C10-알콕시카르보닐 또는 -CONR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬임)이거나, 또는
    R4 및 R5, R5 및 R6, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 고리 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 유효량의 (A)와 (B)의 혼합물을 포함하는 제약 조성물인 의약.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (A)가
    R8, R9 및 R10이 각각 H이고, R1이 OH이고, R2 및 R3이 각각 H이고,
    (i) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 CH3O-이고, R5 및 R6이 각각 H이거나;
    (ii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3CH2-이거나;
    (iii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3-이거나;
    (iv) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 CH3CH2-이고, R5 및 R6이 각각 H이거나;
    (v) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 함께 -(CH2)4-를 나타내거나;
    (vi) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 함께 -O(CH2)2O-를 나타내거나;
    (vii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3(CH2)3-이거나;
    (viii) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3(CH2)2-이거나;
    (ix) Rx 및 Ry가 모두 -(CH2)2-이고, R4, R5, R6 및 R7이 각각 H이거나; 또는
    (x) Rx 및 Ry가 모두 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이고, R5 및 R6이 각각 CH3OCH2-인 화학식 I의 화합물인 의약.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (A)가 유리 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 II의 화합물인 의약.
    <화학식 II>
    Figure 112007086060067-PCT00006
  5. 제4항에 있어서, (A)가 말레에이트 염인 의약.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 분사제 중에 (A)와 (B)의 혼합물을 용액 또는 분산액으로 포함하는 에어로졸; 또는 분사제 중에 (A)를 용액 또는 분산액으로 함유하는 에어로졸과, 분사제 중에 (B)를 용액 또는 분산액으로 함유하는 에어로졸의 조합물인, 흡입가능한 형태의 의약.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중 (A) 및 (B)의 분산액, 또는 상기 매질 중 (A)의 분산액과 상기 매질 중 (B)의 분산액의 조합물을 포함하는 연무가능한 조성물인, 흡입가능한 형태의 의약.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 및/또는 (B)가 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 미립자 담체와 함께, 미분된 (A) 및/또는 (B)를 포함하는 건조 분말로서 흡입가능한 형태로 존재하는 것인 의약.
  9. 제6항 또는 제8항에 있어서, (A) 및/또는 (B)의 평균 입자 직경이 10 ㎛ 이하인 의약.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 대 (B)의 몰 비가 5:1 내지 1:10인 의약.
  11. 제2항에 있어서, 캡슐 당 건조 분말의 총 중량이 5 mg 내지 50 mg이 되게 하는 양으로 단위 용량의 (A), 단위 용량의 (B) 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 캡슐 중의 건조 분말인 의약.
  12. 제2항에 있어서, 말레에이트 염 형태의 (A) 20 내지 2000 중량부, (B) 25 내지 800 중량부, 및 제약상 허용되는 담체 2000 내지 25000 중량부를 포함하는 건조 분말인 의약.
  13. 제2항에 있어서, 임의로 계면활성제 및/또는 벌크화제, 및/또는 1회 작동 당 단위 용량의 (A) 및 단위 용량의 (B), 또는 공지된 분율의 단위 용량의 (A) 및 공지된 분율의 단위 용량의 (B)를 함유하는 소정량의 에어로졸을 전달하는데 적합한 계량 흡입기로부터의 투여에 적합한 공용매와 함께, 분사제 중에 제1항 또는 제10항에서 상기 구체화된 비율의 (A) 및 (B)를 포함하는 에어로졸인 의약.
  14. 제1항 또는 제5항에 정의된 (A) 및 제1항에 정의된 (B)를, (A) 및 (B)의 투여를 위한 하나 이상의 흡입 장치와 함께 유효량의 (A) 및 (B)를 투여하기에 적합한 개별 단위 투여형으로 포함하는 약제 키트.
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