KR20080008769A - 리파아제 저해제의 경구 투여용 방출조절 약학 제제 및이의 제조 방법 - Google Patents

리파아제 저해제의 경구 투여용 방출조절 약학 제제 및이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리파아제 저해제와 1종 이상의 흡착제를 포함하며 리파아제 저해제는 즉시 방출되고 흡착제는 지연 방출되는, 리파아제 저해제의 경구 투여용 약학 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 활성 성분으로서 리파아제 저해제를 포함하는 속방출성부 및 약학적으로 허용가능한 흡착제 및 방출조절제를 포함하는 서방출성부을 포함하는 리파아제 저해제의 경구 투여용 약학 제제, 및 1) 서방출성부로서 약학적으로 허용가능한 흡착제를 방출조절제와 혼합하거나 방출조절제로 코팅하여 입자 또는 과립을 제조하는 단계; 2) 속방출성부로서 리파아제 저해제를 통상의 방법으로 입자 또는 과립으로 제조하는 단계; 및 3) 단계 1) 및 2)에서 제조된 입자 또는 과립을 혼합한 후 제제화하는 단계를 포함하는 상기 약학 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 약학 제제는 기존의 리파아제 저해제 복용시 발생하는 항문에서의 오일 누출과 같은 부작용을 억제하므로, 비만 및 고지혈증을 예방하고 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

리파아제 저해제의 경구 투여용 방출조절 약학 제제 및 이의 제조 방법 {CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION OF LIPASE INHIBITOR AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 활성 성분으로서 리파아제 저해제를 포함하는 속방출성부 및 약학적으로 허용가능한 흡착제 및 방출조절제를 포함하는 서방출성부로 이루어진 리파아제 저해제의 경구 투여용 약학 제제에 관한 것이다.
리파아제는 위액, 이자액 및 장액 속에 분비되어 폐, 신장, 부신, 지방조직, 태반 등의 각종 조직에 존재하는 수용성 효소로서 불용성 지질 내의 에스테르 결합을 가수분해한다. 예를 들어, 인간 췌장 리파아제(Human pancreatic lipase; HPL)는 인간의 소화계에서 식이성 지방 내에 포함된 트리글리세라이드를 모노글리세라이드와 지방산으로 분해함으로써 지방의 체내 흡수를 돕는다.
한편, 리파아제 저해제는 위 및 췌장 등의 리파아제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭하며, 상기와 같은 리파아제의 작용이 억제되면 분해되지 않은 트리글리세라이드가 장에서 흡수되지 않고 분변 중에 배설되어 지방 흡수의 억제 및 체중 감소의 효과를 얻을 수 있다. 이러한 리파아제 저해제로는 리프스타틴(Lipstatin), 오를리스테트(Orlistat), 판클리신스(Panclicins), 헤스페리딘(Hesperidin), 에벨락톤즈(Ebelactones), 에스테라스틴(Esterastin), 및 발리락톤(Valilactone) 등이 있다.
그 중, 오를리스테트는 위장 리파아제, 즉, 위 리파아제, 카복실에스테르 리파아제, 췌장 리파아제 등에 대한 유력한 저해제로 비만과 고지혈증을 억제하거나 예방하는데 유용하다고 알려져 있으며, 미국특허 제4,598,089호에는 오를리스테트의 제조 방법이 개시되어 있다. 테트라하이드로리프스타틴(Tetrahydrolipstatin)으로 공지되어 있는 오를리스테트는 제니칼(Xenical®)이라는 상표명으로 시판되고 있다.
그러나, 리파아제 저해제의 섭취는 유상 반점변, 복부 팽만, 방귀 및 변의 빈삭, 지방/유상 분변, 유상 배변, 배변 증가 및 배변실금 등의 부작용을 유발한다. 그 중, 오일의 항문 누출은 리파아제 저해제를 복용하는 환자에서 흔히 관찰되는 부작용으로, 분해, 흡수되지 않은 지방의 일부가 대장 하류의 고형물 덩어리로부터 물리적으로 분리되어 오일상으로 배출되는 증상을 일컫는다. 이러한 부작용은 환자에게 일상생활의 곤란함, 복용중단 등의 순응도 저하를 초래하므로(Mark Fox 등, Diseases of the Colon & Rectum, 47, 2147-2156, 2004), 이와 같은 부작용들을 감소시키려는 다양한 시도들이 지속적으로 이루어지고 있다.
예를 들어, 국제 특허 공개 공보 제WO 01/19340호에는 리파아제 저해제와 함 께 1종 이상의 분산제 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 조성물이 개시되어 있으며, 국제 특허 공개 공보 제WO 01/19378호에는 폴리올 지방산 에스테르를 포함하는 조성물이 개시되어 있다.
그러나, 상기의 계면활성제 또는 폴리올 지방산 에스테르류는 난용성 약물의 가용화 및 지질의 유화를 위해 사용되는 화합물로 지방의 흡수를 촉진시키므로, 리파아제 저해제의 지방 흡수 억제 효과를 감소시키는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 리파아제 저해제와 함께 서방성의 약학적으로 허용가능한 흡착제를 포함시킴으로써 리파아제 저해제로 인한 부작용을 최소화할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 리파아제 저해제 복용시 나타나는 부작용을 최소화할 수 있는 리파아제 저해제의 경구 투여용 약학 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 약리학적 활성 성분으로서 리파아제 저해제를 포함하는 속방출성부; 및 2) 약학적으로 허용가능한 흡착제 및 방출조절제를 포함하는 서방출성부를 포함하는 리파아제 저해제의 경구 투여용 약학 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은,
1) 서방출성부로서 약학적으로 허용가능한 흡착제를 방출조절제와 혼합하거나 방출조절제로 코팅하여 입자 또는 과립을 제조하는 단계;
2) 속방출성부로서 리파아제 저해제를 통상의 방법으로 입자 또는 과립으로 제조하는 단계; 및
3) 단계 1) 및 2)에서 제조된 입자 또는 과립을 혼합한 후 타정하는 단계를 포함하는 상기 약학 제제의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 리파아제 저해제의 약학 제제는, 리파아제 저해제와 1종 이상의 흡착제를 포함하며, 리파아제 저해제는 즉시 방출되고 흡착제는 지연 방출됨으로써 오일의 항문 누출을 최소화하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 경구 투여용 약학 제제의 구성 성분들을 상세히 설명하면 하기와 같다.
1. 속방출성부
본 발명에서 약리학적 활성 성분으로 사용되는 리파아제 저해제는 리파아제, 예컨대 위 및 췌장 리파아제의 작용을 저해할 수 있는 임의의 모든 화합물을 의미하며, 대표적인 예로 리프스타틴, 오를리스테트, 판클리신스, 헤스페리딘, 에벨락톤즈, 에스테라스틴, 및 발리락톤 등이 선택되어 사용될 수 있고, 바람직하게는 오 를리스테트를 사용할 수 있다. 또한, 상기 화합물 각각의 약리학적으로 허용가능한 염도 사용가능하다.
상기 리파아제 저해제는 본 발명의 약학 제제의 총 중량을 기준으로 3 내지 24 중량%의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 6 내지 12 중량%의 양으로 사용할 수 있다.
2. 서방출성부
(1) 약학적으로 허용가능한 흡착제
오일의 항문 누출은 리파아제 저해제로 인해 생성된 비흡수 지방이 일반적인 소화 경로로 생긴 대변과 함께 섞이지 못하여 일어나는 문제이므로, 약학적으로 허용가능한 흡착제를 1종 이상 첨가하여 비흡수 지방이 오일상으로 분리되어 배출되는 것을 방지할 수 있다. 본 발명의 약학 제제에서 용어 “흡착제”는 비흡수 오일 분자를 표면에 흡착시키는 부형제를 의미하며, 본 발명에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 흡착제로는 경질무수규산, 규산 알루민산 마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카보폴, 셀룰로오스 파우더, 미결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 등을 선택하여 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 흡착제는 약학 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 90 중량%의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 85 중량%로 사용할 수 있다.
(2) 방출조절제
상기의 흡착제를 방출조절제와 혼합하거나 방출조절제로 코팅하여 방출 속도를 늦춰줌으로써, 상기 흡착제가 리파아제 저해제가 작용하는 위장관이 아닌 비흡수 지방의 오일상 분리가 일어나는 장내에서 효과적으로 작용하게 할 수 있다.
본 발명에서 흡착제의 방출 속도를 제어하기 위한 방출조절제는 장용 중합체, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택되어 사용될 수 있다.
장용 중합체는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 및 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트 등에서 선택하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트가 사용된다.
수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트 등에서 선택하여 사용할 수 있다.
소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스레아린산 등을 선택사용할 수 있고, 지방산 알코올류에서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 등에서 선택하여 사용할 수 있고, 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤 토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 등을 선택하여 사용할 수 있다.
친수성 고분자는 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 하이드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 선택사용할 수 있으며, 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택사용할 수 있으며, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를 사용할 수 있다.
상기의 방출조절제는 약학 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 15 중량%의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 10 중량%로 사용할 수 있다.
이외에도 상기 속방출성부 및/또는 서방출성부는 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 팽윤제, 계면활성제, 산화방지제, 발포제, 향미제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 희석제는 이에 한정되는 것은 아니지만, 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 결합제는 이에 한정되는 것은 아니지만, 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 붕해제는 이에 한정되는 것은 아니지만, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 윤활제는 이에 한정되는 것은 아니지만, 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오 일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
이러한 약학적으로 허용가능한 첨가제는 약학 제제의 총 중량을 기준으로 10 내지 20 중량%의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 리파아제 저해제의 경구 투여용 약학 제제는 흡착제 및 방출조절제를 포함하는 서방출성부와 리파아제 저해제를 포함하는 속방출성부가 물리적으로 분리되거나 구획되어 상이한 방출 속도를 얻을 수 있도록 다양한 제형으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 불연속상의 서방출성부를 연속상의 속방출성부가 둘러싼 형태의 2상 매트릭스, 서방출성부층 및 속방출성부층이 평행하게 나열된 형태의 다층정, 서방출성부의 내핵정 및 속방출성부의 외층을 가지는 이중 내핵정, 및 서방출성부와 속방출성부의 2상의 과립으로 충진된 캡슐제 등과 같은 제형으로 구현 가능하다.
또한, 본 발명은,
1) 서방출성부로서 약학적으로 허용가능한 흡착제를 방출조절제와 혼합 또는 방출조절제로 코팅하여 입자 또는 과립을 제조하는 단계;
2) 속방출성부로서 리파아제 저해제를 통상의 방법으로 입자 또는 과립으로 제조하는 단계; 및
3) 단계 1) 및 2)에서 제조된 입자 또는 과립을 혼합한 후 제제화하는 단계 를 포함하는 경구 투여용 약학 제제의 제조 방법을 제공한다.
상기의 단계 3)의 제제화는 얻고자 하는 제제의 형태에 따라, 통상적인 방법에 따라 다양하게 실시할 수 있다. 예를 들면, 단계 1) 및 2)에서 제조된 과립들을 혼합하고 타정하여 연속상의 속방출성부 내에 불연속상의 서방출성부가 위치하는 2상 매트릭스 정제를 얻을 수 있다. 또는, 단계 1) 및 2)에서 제조된 과립들을 약제학적인 부형제와 혼합한 후 다중 타정기를 사용하여 타정함으로써 각층이 평행한 2중정 혹은 3중정을 얻을 수 있다. 또는, 단계 1)에서 얻어진 과립물을 약제학적인 부형제와 혼합, 타정하여 이를 핵정으로 하고, 단계 2)에서 얻어진 과립물을 약제학적인 부형제와 혼합한 뒤 타정하여 서방출성부의 내핵정을 갖는 정제를 얻을 수 있다. 또는, 단계 1) 및 단계 2)에서 얻어진 과립들을 필요에 따라 약제학적인 부형제와 혼합하여 캡슐에 충진하여 2상의 제어 방출이 가능한 캡슐제를 얻을 수 있다.
상기 약학적 제형이 정제인 경우에는 코팅층이 없는 나정의 형태로도 사용가능하며, 활성 성분의 안정성을 위해 정제층의 표면을 코팅제로 코팅하여 사용할 수도 있다.
상기 코팅제로는 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 산화티탄, 디에틸프탈레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 사용할 수 있다.
상기와 같이 제조된 리파아제 저해제의 경구 투여용 제제의 투여량은 리파아 제 저해제의 종류에 따라 공지된 투여량 범위 내에서, 예를 들어, 오를리스테트의 경우, 하루에 90 내지 720 ㎎ 범위 내에서 결정되며, 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 빈도 및 처방 의사의 판단에 따라 적절히 조절할 수 있다. 일부의 경우에 있어서, 공지된 범위보다 적은 투여량이 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명에 따른 리파아제 저해제 복합 제제는 리파아제 저해제 복용시 야기되는 부작용들을 최소화함으로써 환자의 복용 순응도 향상을 기대할 수 있으므로, 리파아제 저해제를 이용하여 비만 및 고지혈증을 예방하고 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 2상 매트릭스 서방정의 제조
1) 흡착제 서방출성부의 제조
하기 표 1에 나타낸 함량으로 규산 알루민산 마그네슘을 35 메쉬로 체과하여 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt 사)에 투입하고 에탄올과 염화메틸렌의 1 : 1 혼액에 용해시킨 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 형 성, 건조시켰다. 건조가 끝나면 다시 20 메쉬로 정립하였다.
2) 오를리스테트 속방출성부의 제조
하기 표 1에 나타난 함량과 같이 오를리스테트, 미결정셀룰로오스, 유당을 35 메쉬로 체과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 따로 포비돈을 에탄올에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 20 메쉬로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 35℃에서 건조하였다.
3) 혼합, 타정 및 코팅
각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 소듐 라우릴 설페이트, 전분 글리콘산 나트륨, 경질무수규산를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33, 세종)를 사용하여 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종)로 하기 표 1의 코팅제 성분들을 함유한 필름 코팅층을 형성하여 2상 매트릭스 서방정을 제조하였다.
실시예 2 : 2상 매트릭스 서방정의 제조
1) 흡착제 서방출성부의 제조
하기 표 1에 나타난 함량과 같이 규산 알루민산 마그네슘을 35 메쉬로 체과하여 고속혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D (폴리비닐피롤리돈 : 폴리비닐아세테이트=2 : 8)를 가하여 연합하였다. 연합이 끝나면 20 메쉬로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20 메쉬로 정립하였다.
2) 오를리스테트 속방출성부의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)와 같은 방법에 의해 속방출성부를 제조하였다.
3) 혼합, 타정 및 코팅
상기 실시예 1의 단계 3)과 같은 제조 방법에 의해 2상 매트릭스 서방정을 제조하였다.
실시예 3 : 다층정 형태의 서방정의 제조
1) 흡착제 서방출성층의 제조
하기 표 1에 나타난 함량과 같이 카보폴을 35 메쉬로 체과하여 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt 사)에 투입하고 에탄올과 염화메틸렌의 1 : 1 혼액에 용해시킨 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액(5 중량%)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20 메쉬로 정립하였다. 정립물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 더블콘믹서로 혼합하였다.
2) 오를리스테트 속방출성층의 제조
하기 표 1에 나타난 함량과 같이 오를리스테트, 미결정셀룰로오스, 유당을 35 메쉬로 체과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 따로 포비돈을 에탄올에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 20 메쉬로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 35℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20 메쉬로 정립하였다. 정립물에 소듐 라우릴 설페이트를 넣고 더블콘믹서로 혼합하였다. 전분 글리콘산 나트륨, 경질무수규산를 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3) 타정 및 코팅
오를리스테트를 포함하는 속방출성층의 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 흡착제 서방출성 층의 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 다층정 타정기(MRC-37T, 세종)를 사용하여 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종)로서 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 서방정을 제조하였다.
실시예 4 : 다층정 형태의 서방정의 제조
1) 흡착제 서방출성층의 제조
하기 표 1에 나타난 함량과 같이 카보폴을 35 메쉬로 체과하여 고속혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D(폴리비닐피롤리돈 : 폴리비닐아세테이트=2 : 8)를 가하여 연합하였다. 연합이 끝나면 20 메쉬로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20 메쉬로 정립하였다. 정립물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 더블콘믹서로 혼합하였다.
2) 오를리스테트 속방출성층의 제조
상기 실시예 3의 단계 2)와 같은 방법에 의해 속방출성층을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
상기 실시예 3의 단계 3)과 같은 제조 방법에 의해 다층정 형태의 서방정을 제조하였다.
실시예 5 : 내핵정 형태의 서방정 제조
1) 흡착제 서방출성 핵정의 제조
하기 표 1에 나타난 함량과 같이 경질무수규산, 셀룰로오스 파우더 를 35 메쉬로 체과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt 사)에 투입하고 각각 에탄올과 염화메틸렌의 1 : 1 혼액에 용해시킨 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액(5 중량%)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20 메쉬로 정립하였다. 정립물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 더블콘믹서로 혼합하였다. 내핵정 타정기(RUD-1, Kilian 사)를 이용하여 타정하여 이를 내핵으로 하였다.
2) 오를리스테트 속방출성부의 제조
상기 실시예 3의 단계 2)와 같은 방법에 의해 속방출성부를 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
내핵정 타정기(RUD-1, Kilian 사)를 사용하여 흡착제 서방출성 핵정을 내핵으로 하고 오를리스테트를 포함하는 속방출성 조성물을 외층으로 하여 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종)로서 필름 코팅층을 형성하여 내핵정 형태의 서방정을 제조하였다.
실시예 6 : 내핵정 형태의 서방정 제조
1) 흡착제 서방출성 핵정의 제조
하기 표 1에 나타난 함량과 같이 경질무수규산, 셀룰로오스 파우더를 35 메쉬로 체과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 고속혼합기에 투입하고 콜리코트 SR30D(폴리비닐피롤리돈 : 폴리비닐아세테이트=2 : 8)를 가하여 연합하였다. 연합이 끝나면 20 메쉬로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20 메쉬로 정립하였다. 정립물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 더블콘믹서로 혼합하였다. 내핵정 타정기(RUD-1, Kilian 사)를 이용하여 타정하여 이를 핵정으로 하였다.
2) 오를리스테트 속방출성부의 제조
상기 실시예 3의 단계 2)와 같은 방법에 의해 속방출성부를 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
상기 실시예 5의 단계 3)과 같은 제조 방법에 의해 내핵정 형태의 서방정을 제조하였다.
실시예 7 : 캡슐제 형태의 2상 서방출 제제
1) 흡착제 서방출성 과립의 제조
하기 표 1에 나타난 함량과 같이 경질무수규산을 35 메쉬로 체과하여 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt 사)에 투입하고 에탄올과 염화메틸렌의 1 : 1 혼액에 용해시킨 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액(5 중량%)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20 메쉬로 정립하였다.
2) 오를리스테트 속방출성부의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)와 같은 방법에 의해 속방출성부를 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
상기 단계 1) 및 2)의 혼합물에 소듐 라우릴 설페이트, 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 경질무수규산을 혼합하고, 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하였다.
실시예 8 : 캡슐제 형태의 2상 서방출 제제
1) 흡착제 서방출성 과립의 제조
하기 표 1에 나타난 함량과 같이 경질무수규산을 35 메쉬로 체과하여 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt 사)에 투입하고 콜리코트 SR30D(폴리비닐피롤리돈 : 폴리비닐아세테이트=2 : 8)를 분무하여 과립을 형성, 건조시켰다. 건조가 끝나면 다시 20 메쉬로 정립하였다.
2) 오를리스테트 속방출성부의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)와 같은 방법에 의해 속방출성부를 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
상기 실시예 7의 단계 3)과 같은 제조 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
실시예 9 : 오를리스테트 60 ㎎을 포함하는 캡슐제 형태의 2상 서방출 제제
1) 흡착제 서방출성 과립의 제조
하기 표 1에 나타난 함량과 같이 경질무수규산, 규산 알루민산 마그네슘, 카보폴을 35 메쉬로 체과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt 사)에 투입하고 에탄올과 염화메틸렌의 1 : 1 혼액에 용해시킨 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액(5 중량%)을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20 메쉬로 정립하였다.
2) 오를리스테트 속방출성부의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)와 같은 방법에 의해 속방출성부를 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
상기 실시예 7의 단계 3)과 같은 제조 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
실시예 10 : 오를리스테트 60 ㎎을 포함하는 캡슐제 형태의 2상 서방출 제제
1) 흡착제 서방출성 과립의 제조
하기 표 1에 나타난 함량과 같이 경질무수규산, 카보폴, 및 셀룰로오스 파우더를 35 메쉬로 체과하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 상기의 혼합물을 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt 사)에 투입하고 콜리코트 SR30D(폴리비닐피롤리돈 : 폴리비닐아세테이트=2 : 8)를 분무하여 과립을 형성, 건조시켰다. 건조가 끝나면 다시 20 메쉬로 정립하였다.
2) 오를리스테트 속방출성부의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)와 같은 방법에 의해 속방출성부를 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
상기 실시예 7의 단계 3)과 같은 제조 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.
Figure 112006052071825-PAT00001
시험예 1: 임상 실험
평균 체중 75 ㎏의 성인남자 40명을 대상으로 하여, 한 끼의 식사와 함께 한번은 제니칼(Xenical®) 한 캡슐 (오를리스테트 함량 120 ㎎, 한국 로슈)을 투여하고, 7일 후 동일한 식사와 함께 실시예 1 내지 8에서 제조한 제제 한 알을 각각 5명에게 투여하였다.
상기 식사는 219 g의 햄버거(맥도날드) 및 100 g의 콘샐러드(맥도날드)로 구성되며, 전체적으로 36 g의 지방을 함유하였다. 약물 투여 후 6, 12, 24, 48, 72, 96 시간이 지난 뒤, 지방의 항문 누출에 대한 불쾌감을 하기 표 2에 따라 측정하고, 이를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112006052071825-PAT00002
Figure 112006052071825-PAT00003
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 오일의 항문 누출 정도 및 불쾌감 정도가 제니칼에 비해 감소되었음을 알 수 있다. 특히, 흡착제를 방출조절제로 코팅한 제제(실시예 1, 3, 5, 및 7)에서 지방의 항문 누출에 대한 불쾌감이 급격히 줄었음을 보여준다.
본 발명의 약학 제제는, 기존의 리파아제 저해제 복용시 발생하는 항문에서의 오일 누출과 같은 부작용을 억제하므로, 비만 및 고지혈증을 예방하고 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (15)

1) 약리학적 활성 성분으로서 리파아제 저해제를 포함하는 속방출성부; 및 2) 약학적으로 허용가능한 흡착제 및 방출조절제를 포함하는 서방출성부를 포함하는 리파아제 저해제의 경구 투여용 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
리파아제 저해제가 리프스타틴(Lipstatin), 오를리스테트(Orlistat), 판클리신스(Panclicins), 헤스페리딘(Hesperidin), 에벨락톤즈(Ebelactones), 에스테라스틴(Esterastin), 발리락톤(Valilactone) 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
리파아제 저해제를 조성물의 총 중량을 기준으로 3 내지 24 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 흡착제가 경질무수규산, 규산 알루민산 마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카보폴, 셀룰로오스 파우더, 미결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 흡착제를 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 90 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
방출조절제가 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스레아린산, 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스, 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검, 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴, 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 하이드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카 르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검, 젤라틴, 카제인, 제인, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 카보머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
방출조절제를 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 15 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 8 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 첨가제가 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 팽윤제, 계면활성제, 산화방지제, 발포제, 향미제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 8 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 첨가제를 조성물의 총 중량을 기준으로 10 내지 20 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
불연속상의 서방출성부를 연속상의 속방출성부가 둘러싼 형태의 2상 매트릭스, 서방출성부층 및 속방출성부층이 평행하게 나열된 형태의 다층정, 서방출성부의 내핵정 및 속방출성부의 외층을 가지는 이중 내핵정, 또는 서방출성부와 속방출성부의 2상의 과립으로 충진된 캡슐제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서,
외부에 코팅층이 형성된 코팅정인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
제 12 항에 있어서,
코팅층이 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 산화티탄, 디에틸프탈레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
1) 서방출성부로서 약학적으로 허용가능한 흡착제를 방출조절제와 혼합하거나 방출 조절제로 코팅하여 입자 또는 과립을 제조하는 단계;
2) 속방출성부로서 리파아제 저해제를 통상의 방법으로 입자 또는 과립으로 제조하는 단계; 및
3) 단계 1) 및 2)에서 제조된 입자 또는 과립을 혼합한 후 제제화하는 단계를 포함하는 리파아제 저해제의 경구 투여용 약학 제제의 제조 방법.
제 14 항에 있어서,
단계 3)의 제제화가 하기의 방법들로 이루어진 군에서 선택된 방법에 의해 수행되어지는 것을 특징으로 하는 방법:
1) 단계 1) 및 2)에서 제조된 과립들을 혼합하고 타정하여 연속상의 속방출성부 내에 불연속상의 서방출성부가 위치하는 2상 매트릭스 정제를 얻는 방법;
2) 단계 1) 및 2)에서 제조된 과립들을 약제학적인 부형제와 혼합한 후 다중 타정기를 사용하여 타정함으로써 각층이 평행한 2중정 혹은 3중정을 얻는 방법;
3) 단계 1)에서 얻어진 과립물을 약제학적인 부형제와 혼합, 타정하여 이를 핵정으로 하고, 단계 2)에서 얻어진 과립물을 약제학적인 부형제와 혼합한 뒤 타정하여 서방출성부의 내핵정을 갖는 정제를 얻는 방법; 및
4) 단계 1) 및 단계 2)에서 얻어진 과립들을 필요에 따라 약제학적인 부형제와 혼합하여 캡슐에 충진하여 2상의 제어 방출이 가능한 캡슐제를 얻는 방법.
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