KR20080003421A - 분석대상물 측정 방법 및 분석대상물 계측기 - Google Patents

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Abstract

환원된 매개체의 이용을 실현하는 전기화학적 테스트 스트립에 적용된 샘플 내의 산소 또는 적혈구의 존재가 상기 샘플의 온도의 함수 및 상기 샘플의 산소 운반 능력을 반영하는 측정으로서 판별되는 합의 정정 인자에 의해 정정된다. 상기 측정된 산소 운반 능력은 또한 헤마토크릿을 판별하고 혈액 샘플 및 테스트 스트립에 적용된 제어 용액 사이에 판별하기 위하여 이용될 수 있다.

Description

분석대상물 측정 방법 및 분석대상물 계측기{Analyte determination method and analyte meter}
본 출원은 환원된 매개체의 이용을 위한 전기화학적 테스트 스트립 내의 산소의 존재를 정정하기 위한 방법, 샘플을 분석하는 방법을 수행하는 계측기 및 계측기-테스트 스트립 결합, 및 헤마토크릿(hematocrit)의 측정을 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈액 샘플 및 전기화학적 테스트 스트립에 적용된 제어 용액 사이에 구별하기 위한 방법 및 장치를 제공한다.
소형의 사용하고 버릴 수 있는 전기화학적 테스트 스트립은 당뇨병환자들에 의하여 혈당을 측정하는데 빈번하게 사용된다. 그러한 테스트 스트립은 또한 다른 관심 있는 생리적 화학물질 및 남용 물질의 검출에 이용될 수 있다. 일반적으로, 테스트 스트립은 적어도 두개의 전극 및 수행될 테스트를 위해 적절한 시약을 포함하고, 일회용의 쓰고 버릴 수 있는 요소로써 제작된다. 테스트 스트립은 재사용할 수 있는 계측기에 삽입하기 전 또는 후에 혈액, 침 또는 소변과 같은 샘플과 결합되고, 이는 테스트 스트립으로부터의 전기화학적인 신호를 탐지하고 처리하여 테스트 스트립에 의해 판별되는 분석 대상물의 존부 또는 양의 표시를 나타내도록 하는 메커니즘을 포함한다.
포도당의 전기화학적 검출은 전통적으로 포도당, 글루코오스 산화효소(glucose oxidase)와 같은 포도당을 산화시키는 효소, 및 산화 환원 매개체의 존재/양에 대해 측정될 샘플을 포함하는 전기화학적 셀에 전위를 인가함으로써 이루어진다. 도 1에 도시된 바와 같이, 효소는 포도당을 글루코노락톤(gluconolacone) 및 효소의 환원된 형태로 형성하기 위하여 산화시킨다. 산화된 매개체는 활성 산화 효소를 재생성하고 환원된 매개체를 생성하기 위하여 환원된 효소와 반응한다. 환원된 매개체는 전극들 중 하나에서 산화되고, 그 다음으로 다른 전극에서 환원되거나 환원된 효소에 의하여 사이클을 완료하기위하여 다시 환원되고, 측정 가능한 전류를 야기한다. 측정된 전류는 샘플내의 포도당의 양에 관련되고, 다양한 기술들이 알려진 그러한 시스템에서 포도당 농도를 판별하는데 알려져 있다. (미국특허 제6,284,125호; 제5,942,102호; 제5,352,2,351호; 및 제5,243,516호 참조. 이는 여기서 참조로써 편입된다.)
그러한 시스템으로 얻어지는 측정에 있어서의 변동가능성의 한 원천은 샘플에 존재하는 산소의 양이다.(미국특허 제6,251,260호 참조) 산소는 산화된 효소를 재생성하기 위하여 환원된 효소와 반응할 수 있다. 이러한 프로세스는 산소 소비를 야기하고 환원된 매개체의 생성을 야기하지는 않기 때문에, 포도당은 전하 운반체의 생성 없이 소비된다. 결과적으로, 명시된 포도당 판독값은 낮다. 산소는 또한 산화된 매개체를 생성하기 위하여 환원된 매개체와 반응함으로써 소비될 수 있고, 이러한 프로세스는 또한 포도당의 부자연스럽게 낮은 값을 야기한다.
적혈구 내의 헤모글로빈이 산소 저장소로써 기능할 수 있기 때문에, 효소 및 매개체가 위치한 지역으로부터 적혈구를 배제시키도록 전기화학적 테스트 스트립을 구성하는 것이 제안되어 왔다.(예를 들면, 미국특허 제6,241,862호 참조)
샘플 상의 헤마토크릿 검출에 기초한 포도당 판독을 정정하는 것이 제안되어 왔다. 예를 들면, 미국특허 제6,475,372호는 샘플이 동작 전극 및 참조 전극을 구비하는 전기화학적 셀로 도입되는 방법을 개시한다. 첫 번째 전기적 전위가 셀에 인가되고, 첫 번째 시간 주기에 걸친 결과적인 셀 전류가 첫 번째 시간-전류 과도현상을 판별하기 위하여 측정된다. 두 번째 반대 극성의 전기적 전위가 그 다음으로 셀에 인가되고, 두 번째 시간-전류 과도현상이 검출된다. 분석대상물의 일차적인 농도(C0)가 그 다음으로 첫 번째 및/또는 두 번째 시간-전류 과도현상으로부터 산출된다. 배경값(background value)보다 작은 이러한 일차적인 분석대상물 농도는 그 다음으로 샘플 내의 분석대상물 농도를 얻기 위하여 헤마토크릿 정정 인자에 의하여 곱해지고, 여기서 헤마토크릿 정정 인자는 일차적인 분석대상물 농도 및 전기화학적 셀의 시간-전류 과도현상 내에 2개의 전류 값의 비율의 함수이다. 미국특허 제6,287,451호는 헤마토크릿 정정이 분석대상물 농도에 대하여 수행되고, 헤마토크릿의 측정이 동작 전극 및 참조 전극 사이의 측정된 저항성분에 기초하여 판별되는 방법을 개시한다.
적혈구의 존재에 대한 정정이 다음 두 가지 중 하나 또는 모두에 기초할 수 있다. 이는, 적혈구의 물리적 측면에 독립적인 포도당 측정을 생성하기 위하여 헤마토크릿의 효과를 제거하는 이동도-기반 접근, 및 산소 운반체로써 헤모글로빈의 양에 관련된 산소 감소를 감안하는 화학적 접근이다. 이러한 접근들 중 첫 번째 것 은 곱의 인자에 의하여 보정되는 것과 같이 헤마토크릿의 함수로써 포도당 측정 곡선의 기울기에 있어서 차이를 반영한다. 두 번째 접근은 헤마토크릿의 함수로써 포도당 측정 곡선 중 오프셋에 있어서 반영되고, 이는 합의 인자로 정정된다. 본 발명은 비록 그것이 첫 번째 접근에 기반을 둔 정정과 결합에서 이용될 수 있다 할지라도, 두 번째 접근에 기반을 둔 정정에 관련된다.
본 발명은 전하 운반자로써 환원 매개체를 이용하는 시스템에서 분석대상물의 전기화학적 판별에 관련되고, 샘플 내의 산소의 존재에 대한 합의 정정을 제공한다. 본 발명에 따르면, 방법은 다음 단계들을 포함하는 샘플 내의 분석대상물 판별에 대해 제공되고, 다음 단계들은,
(a) 동작 전극 및 반대 전극 및 분석대상물의 전기화학적 판별에서 전하 운반자로써 기능하는 매개체를 포함하는 전기화학적 테스트 셀 내에 샘플을 위치시키는 단계;
(b) 상기 샘플 내의 분석대상물의 상기 판별에 대한 잘못된 결과를 전기화학적으로 판별하는 단계;
(c) 상기 샘플 내의 산소의 양에 대한 합의 정정 인자를 판별하는 단계; 및
(d) 상기 샘플 내의 분석대상물의 정정된 판별을 제공하기 위하여 단계 (c)의 정정 인자로 단계 (b)의 잘못된 결과를 수정하는 단계를 포함하고,
상기 샘플 내의 산소의 양에 대한 합의 정정 인자는, 상기 샘플의 온도의 함수 및 상기 샘플의 산소 운반 능력을 반영하는 측정으로서 판별된다.
본 발명의 실시예에서, 전위는 전기화학적 테스트 셀 내의 샘플에 인가되고, 전기화학적 신호가 측정되고, 그로부터 가공되지 않은 분석대상물 농도의 판별이 수행될 수 있다. 전위가 그 다음으로 스위치 오프되고, 전극들 사이의 전위가 미리 정의된 레벨, 예를 들면 50mV로 감소하기 위해 요구되는 시간이 판별된다. 이러한 시간 tmob는 샘플 내의 매개체의 이동도를 나타낸다. 합의 정정 인자는 그 다음으로 tmob 및 샘플의 온도의 함수로써 판별되고, 샘플 내의 산소에 대한 가공되지 않은 분석대상물 판독을 정정하기 위하여 이용된다.
본 발명의 더 나아간 구성에서, 포도당과 같은 분석대상물의 판별을 위한 계측기로서, 이는 포도당에 대한 합의 정정을 적용하는 계측기가 제공된다.
본 발명의 더 나아간 구성에서, 포도당과 같은 분석 대상물의 판별을 위한 계측기로서, 포도당에 대한 합의 정정을 적용하는 계측기 및 전기화학적 테스트 스트립을 포함하는 시스템이 제공된다.
더 나아간 구성에서, 본 발명은 헤마토크릿의 판별을 위한 방법 및 장치를 제공한다.
더 나아간 구성에서, 본 발명은 혈액 샘플 및 전기화학적 테스트 스트립에 적용된 제어 용액 사이에 구별하기 위한 방법 및 장치를 제공한다.
도 1은 종래 전류측정 포도당 검출기에서 일어나는 전자 전달 반응을 도시한다.
도 2는 두개의 다른 전기화학적 테스트 스트립 구성에서 관찰되는 시간에 대 한 전류 프로필을 도시하고, 여기서 하나는 마주보는 전극이고 하나는 나란한 전극이다.
도 3은 인가된 전압이 스위치 오프되었을 때 시간에 대한 전압의 좌표를 도시한다.
도 4A 내지 D는 산소 감소가 발생할 수 있는 반응 경로에서의 위치들을 도시한다.
도 5A 및 5B는 온도, pO2, 및 포도당 농도의 다양한 조건 하에서 분석물 농도의 측정된 표지 및 tmob 사이의 관계를 도시한다.
도 5C는 온도의 함수로써 도 5A 및 B 내의 선의 기울기를 도시한 도면이다.
도 6은 계측기의 외부 모습을 도시한다.
도 7은 테스트 스트립 및 계측기 내의 연결부의 연결을 도시한다.
도 8은 전류측정 및 전위측정 모드 사이의 스위칭을 위한 회로도를 도시한다.
도 9는 전류측정 및 전위측정 모드 사이의 스위칭을 위한 회로도를 도시한다.
Ⅰ. 정의
본 명세서 및 본 출원의 청구항들에서 이용되는 것으로써, 뒤따르는 정의들이 적용된다.
(a) "합의 정정 인자"는 정정된 값에 도달하기 위해 분석대상물 농도에 대한 가공되지 않은 판별에 대하여 더해지는 수치적인 정정을 나타낸다. "합의"는 음의 부호를 갖는 값의 합을 포함하고, 그러므로 덧셈 또는 뺄셈과 동일하다. 이러한 합의 정정 인자의 적용은 판별된 값의 오프셋을 야기한다.
(b) "분석대상물"은 샘플 내에 존재할 수 있는 관심의 대상 물질을 가리킨다. 본 출원에서, 예시들은 분석대상물로써 포도당을 이용하지만, 본 발명은 분석대상물의 종류 및 양 모두에 독립적이다. 따라서 포도당 검출 시스템에 대한 응용은 단지 특정적이고 제한하지 않는 실시예로써 개시되어야 한다. 어떠한 경우, 실제 분석대상물 및 매개체 사이에 하나 또는 그 이상의 중간생성물 종이 있을 수 있다. 그러한 중간생성물 종 무엇이라도 또한 여기서 분석대상물로써 지칭된다.
(c) "분석대상물의 측정"은 정성적, 준-정량적 및 정량적인 샘플을 추정하기 위한 프로세스를 가리킨다. 정성적인 추정에서, 결과는 분석대상물이 샘플에서 검출되었는지 아닌지 여부를 나타낸다. 준-정량적인 추정에서, 결과는 분석 대상물이 어떠한 미리 지정된 문턱값을 넘어 존재하는지 아닌지 여부를 나타낸다. 정량적인 추정에서, 결과는 분석대상물 존재의 양의 수치적인 표시이다. "분석대상물의 측정"이라는 용어는 비록 그것이 화학적으로 관련 없을지라도 측정된 종류가 분석대상물에 대해 양적으로 관련되는 것과 같은 몇몇 단계들을 포함할 수 있다.
(d) "매개체"는 전기화학적으로 검출되는 화학적 종을 가리킨다. 포도당과 같은 분석대상물의 검출에 적절한 수많은 전자 전달 매개체가 알려졌고, 제한 없이 철(iron), 루테늄(ruthenium), 및 오스뮴(osmium) 화합물들을 포함한다. 본 발명의 어떠한 실시예들에서, 매개체는 하나 또는 그 이상의 반응 단계들을 통하여 생성되 고, 포도당과 같은 실제 분석대상물의 농도에 관련된다. 그러나 본 발명은 또한 검출된 화학종이 검출되어야 할 분석대상물의 환원된 형태인 환경에 적용 가능하고, 이는 또한 본 발명의 실시예이다.
(e) "이동도"는 전기화학적 테스트 셀 내의 매개체의 이동도를 나타낸다. 매개체 이동도는 매개체 자신의 특성, 즉, 확산 상수이지만, 또한 헤마토크릿 및 점성과 같은 다른 샘플 특성에 의존한다.
(f) "산소 감소"는 산소의 반응의 결과로써 측정된 환원 매개체 농도 및 실제 분석대상물 농도 사이의 불일치이고, 합의 정정 인자를 이용하여 정정된다.
(g) "산소 운반 능력"은 용해된 형태 및 적혈구 저장으로 산소를 보유하기 위한 샘플의 능력을 나타낸다.
(h) "미리 지정된 양"은 특정 계측기 또는 테스트 스트립 또는 계측기/스트립 결합에 대하여 실험적으로 판별된 양 또는 값을 나타내도록 본 출원에서 이용된다. 미리 지정된 양 또는 값은 요구되는 신뢰 레벨을 고려하여 사용자의 요구에 대한 최적화를 반영하고, 최적의 가능한 결과 또는 100% 정확성을 획득할 필요는 없다.
(i) 인가된 전위의 "스위치 오프"는 전극들 사이의 전위를 판별하기 위하여 두 개의 층 내의 강화된 화학적 농도 기울기 및 이온 흡수를 허용하도록 전류를 영(zero)이 되도록 강제하는(스위치를 열거나 회로에 높은 임피던스(impedance)를 도입함에 의하여) 개방 회로의 생성을 가리킨다. 이는 전압을 0 볼트로 설정하는 것과 같은 것은 아니다.
(j) "tmob"은 특정 테스트 셀 내의 특정 샘플 내의 매개체의 이동도를 반영하는 분석 동안에 실험적으로 판별된 시간이다. tmob는 인가된 전위가 스위치 오프된 이후의 시간이고, 그러한 시간이 미리 지정된 값으로 전극들 사이의 전위가 감소하는데 소요된다.
Ⅱ. 전기화학적 반응 내의 간섭으로서 산소
본 발명은 산소로 인한 샘플 의존적인 에러의 문제를 해결하고, 환원된 매개체가 생성되고 전하 운반자로써 기능하는 샘플 내의 포도당 및 유산염(lactate), 콜레스테롤(cholesterol), 및 에탄올(ethanol)과 같은 다른 산화될 수 있는 분석대상물의 측정에 있어서의 이러한 에러들에 대한 정정을 제공하는데 목적이 있다. 본 발명은 산소 감소가 염려되는 샘플들에 대해 적용가능하고, 특히 산소 저장소, 또는 잔여 산화 능력의 다른 유사한 원천이 존재하는 경우이다. 특히, 본 발명은 산소 저장소로써 기능하는 적혈구를 포함하는 혈액 샘플에 적용가능하다.
도 4A 내지 D는 전기화학적 셀, 및 산소 감소가 발생할 수 있는 위치에서 일어나는 반응의 최소한의 표현을 도시한다. 도 4A는 분석대상물이 신호를 생성하기 위하여 측정되는 매개체를 생성하기 위하여 이용되는 기본 반응을 도시한다. 언급된 "화학적 변화"는 분석대상물 및 매개체가 구조적으로 관련되었다는 것을 의미하지 않고, 오직 매개체가 분석대상물의 존재의 결과로써 생성되는 것과 같은 하나 또는 그 이상의 전자 전달 반응과 같은 화학적 프로세스만을 가리킨다.
도 4B는 산소 감소가 예를 들면 효소의 산화와 같은 화학적 변화를 갖는 산소 상호작용의 결과로써 발생할 수 있음을 나타낸다. 도 4C는 산소 감소가 매개체 를 갖는 산소 상호작용의 결과로써 발생할 수 있음을 나타낸다. 마지막으로, 도 4D에 도시된 바와 같이, 두개의 프로세스들 모두 산소 이용가능성이 높은 경우에서 발생하고, 또는 두개의 프로세스의 속도가 유사하다. 도 4A 내지 D에 묘사된 프로세스 중 무엇이든지 에러를 [분석대상물] ∝ [매개체]인 가정으로 도입시키고, 관찰된 전류의 양에 있어서의 감소 및 포도당의 낮은 판독을 야기한다.
산소는 헤모글로빈에 포함된 산소와 평행을 이루며 용해된 산소로써 혈액 샘플 내에 존재한다. 그러므로 적혈구 내의 헤모글로빈은 산소에 대한 저장소로서 기능하고, 산소에 관련된 에러는 높은 헤마토크릿을 갖는 샘플에서 더 클 수 있다.
저비용의 쓰고 버릴 수 있는 테스트 스트립 내의 혈액 샘플 내의 이용가능한 산소의 직접 측정은 가능하지 않다. 게다가, 환원된 매개체와 O2의 반응은 완료, 즉, 모든 O2의 소비로 필연적으로 진행되지 않는다. 그러므로 단지 O2의 양을 아는 것은 적절한 정정 인자를 생성하지 않을 수 있다. 그러나 반응은 O2의 이용가능성에 관련되고, 산소 이용가능성의 확실한 측면은 측정을 위해 접근가능하고, 이는 본 발명에서 이용된다. 산소 이용가능성은 일반적으로 수학식 1에 의해 나타낼 수 있다.
O2 이용가능성 = f(O2 활동성, O2의 양)
이상적인 경우에서 수학식 2에 의해 구해질 수 있다.
Figure 112007081789318-PCT00001
여기서 O2 활동성은 온도 및 pO2의 함수이고, O2의 양은 샘플의 산소 운반 능력(OCC)의 함수이다.
Ⅱ. 본 발명에 유용한 전기화학적 테스트 셀
본 발명은 전기화학적 테스트 셀에 적용가능하고, 이는 뒤따르는 다음 특징들을 갖는 쓰고 버릴 수 있는 테스트 스트립을 포함한다.
(1) 동작 전극 및 반대 전극의 적어도 두개의 전극; 및
(2) 분석대상물을 산화시키는 효소, 및 환원된 효소를 산화시키는 산화환원 매개체.
위에 열거된 특징들에 부가하여, 전기화학적 테스트 스트립은 샘플의 온도를 판별하는 수단을 포함할 수 있다. 이는 예를 들면 액정 스트립일 수 있는 Temperature Technology, Inc. of Adelaide, South Australia에 의해 공급되는 것과 같은 것이고, 이는 www.t-tec.com.au/2003/thermistors/LiquidC.html/에 묘사되어 있다. 대안으로, 샘플의 온도를 판별하는 수단은 계측기의 부분일 수 있고, 이는 쓰고 버릴 수 있는 스트립의 부분과는 달리 다시 사용될 수 있는 것과 같은 것이다. 온도 감지 장치가 계측기의 부분일 때, 크고 보다 고가의 콤포넌트가 적절하게 이용될 수 있고, 예를 들면 서미스터(thermistor), 및 서모커플(thermocouple)이 있다.
나아가, 본 발명에서 유용한 전기화학적 테스트 스트립은 여기서 묘사된 바와 같이 산소 운반 능력의 판별에 필수적이지 않은 다른 부가적인 특징들을 포함할 수 있지만, 이는 분석대상물 판별에 유용할 수 있다. 예를 들면, 전기화학적 테스 트 스트립은 참조 전극, 샘플 부피의 충족을 판별하는 전극, 또는 샘플 적용의 시간을 판별하는 전극일 수 있는 하나 또는 그 이상의 부가적인 전극을 포함할 수 있다.
Ⅲ. 포도당과 같은 분석대상물의 측정
샘플 내에서 포도당과 같은 분석대상물을 전기화학적으로 측정하는 다양한 알려진 방법들이 있고, 산소 감소에 대한 합의 보정을 포함하는 본 발명은 이러한 방법들 중 어떠한 것의 환경에서 이용될 수 있다. 뒤따르는 논의가 비제한적인 예시의 수단으로써 제공된다.
도 2는 두개의 다른 전기화학적인 테스트 스트립 구성, 즉 마주보는 전극을 갖는 것과 나란한 전극을 갖는 것에서 관찰된 시간에 대한 전류의 프로필을 도시하고, 여기서 전기화학적 시약은 처음에는 오직 동작 전극 상에 배치되고, 반대 전극 상에는 배치되지 않는다. 두 경우 모두에서, 전류 경로는 뒤따르는 전위의 인가가 도시된 시간 스케일 상의 즉각적인 초기 전류(21)를 도시한다. 이러한 전류는 전극들의 표면에서 두 개의 층의 초기 전하축적에 관련된다. 그 이후에, 전류는 감소하고, 이는 전류가 동작 전극으로부터 반대 전극으로 확산되는 매개체에 의존하기 때문이다. 이러한 감소된 전류의 구간(참조번호 20의 화살표에 의해 표시됨)은 전극들 사이의 거리 및 매개체의 이동도에 의존한다. 감소된 전류의 구간(20) 이후에, 전류는 정점 전류(22)로 빠르게 상승한다. 마주보는 전극의 경우에, 전류는 전극들 사이에 매개체의 재순환 또는 왕복을 반영하는 안정된 전류(23)로 감소한다. 나란한 전극의 경우에, 전류는 점선 24로 도시된 바와 같이 표시된 시간 스케일에서 감 소를 계속한다. 더 긴 시간에서, 이러한 곡선 24 또한 매개체의 재순환/왕복의 효과를 보여준다.
정점을 뒤따르는 감소의 영역에서, 재순환이 우세해지기 전에, 전류는 수학식 3과 같은 Cottrell 식에 의해 모델화 될 수 있다.
Figure 112007081789318-PCT00002
여기서 I는 전류이고, t는 시간이다. t에 대한 1/I2의 기울기의 제곱근은 Cottrell 기울기라 불리는 파라미터이다. Cottrell 분석은 미국특허 제5,243,516호, 제5,352,351, 및 제6,284,125호에서 묘사된 바와 같이 포도당 농도를 판별하기 위하여 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 분석대상물의 농도를 판별하는 다른 전기화학적 기술과 결합으로 이용될 수 있다. 예를 들면, 분석대상물 농도는 여기서 참조로써 편입되는 미국특허 제6,592,745호에 묘사된 바와 같이 전기량 분석(coulometric analysis)을 이용하거나, 여기서 참조로써 편입되는 미국특허출원 제10/924,510호에 묘사된 바와 같이 전도 셀 안정 전류를 이용하여 검출될 수 있다.
Ⅳ. 합의 정정 인자의 판별
합의 정정 인자는 산소 운반 능력의 측정을 제공하는 어떠한 기술에 의하여 샘플에 대한 온도 측정과 결합하여 추정된다. 본 발명은 산소 운반 능력의 측정에 대한 가공되지 않은 측정된 분석대상물 농도의 그래프가 측정이 형성된 온도에 의 존하지만 일반적인 범위의 값에 걸쳐 pO2 및 포도당 농도에는 독립적인 기울기를 갖는 선이라는 것을 발견하였다. pO2 또는 포도당 농도에 있어서의 변화는 도시된 선의 합의 오프셋을 야기하였지만, 기울기에 있어서의 변화는 야기하지 않았다.(도 5A 및 B 참조) 온도의 함수로써 이러한 기울기의 도시는 기울기(S) 및 주어진 온도 T에 대한 본 발명의 합의 정정 인자에 결합된 절편(I) 파라미터를 정의하기 위하여 이용될 수 있고, 이는 다음의 수학식 4를 따른다.
Figure 112007081789318-PCT00003
여기서 OCC는 헤마토크릿과 같은 산소 운반 능력의 측정치이고, 상수는 양 또는 음의 부호를 갖는 실험적으로 판별된 인자이다.
합의 정정 인자의 정확도는 한 온도에서 수집된 데이터의 큰 집합 및 측정 온도에서 수집된 데이터의 제한된 집합이 있을 때 측정 온도에서 수집된 데이터로부터 오직 기울기만을 판별하고 이용가능한 모든 데이터로부터 절편을 판별함에 의하여 향상될 수 있다. 그러므로 기준 측정 데이터의 큰 집합이 파라미터에 대하여 이용 가능한 경우에 I는 스트립 및 계측기의 결합에 대하여 수립된 상수일 수 있고, 오직 기울기만이 실험적으로 판별되는 것이 필요하다.
(a) 산소 운반 능력의 측정값으로써 tmob의 이용
본 발명의 일 실시예에서, tmob, 즉 매개체의 이동도의 측정값은 산소 운반 능력의 측정값으로서 이용된다.
가공되지 않은 분석대상물 농도의 판별을 허용하는 충분한 측정 후에, 인가 된 전위는 시간 tswitch에서 스위치 오프된다. 이러한 시점에 화학적 전위 기울기가 산화된 매개체 및 환원된 매개체의 동등하지 않은 분포의 결과로써 전극 사이에 존재한다. 이러한 화학적 전위 기울기는 전위가 스위치 오프 된 이후의 시간에 걸쳐서 감소하고, 이러한 감소 속도는 샘플 내의 매개체의 이동도에 의존한다. (공개된 미국특허출원 제10/924,510호를 참조, 이는 여기서 참조로써 편입된다.) 도 3은 인가된 전위 Vapp, 및 가공되지 않은 분석대상물 농도를 판별하기 위해 장치에서 이용되는 전류 측정 이후의 시간에 개시되는 시간(임의의 단위에서)의 함수로서 전극에서 측정된 전위 Velect를 도시한다. 측정된 전류를 가공되지 않은 분석대상물 농도의 측정값으로 변환하는 것은 전위의 스위치 오프에 앞서서 수행될 필요가 없음이 인지되어야 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 전위에 있어서의 감소는 관찰된 전위가 미리 지정된 값 Vmob로 감소될 때까지 측정된다. 비록 47mV 또는 48mV와 같이 다소 더 작은 값이 특정 실험적인 구성에서는 최적의 결과를 제공하는 것이 발견될 수 있더라도, 50mV 근처까지의 감소가 인가된 전압이 300mV의 차수 상에 있는 경우에는 일반적이다. 일반적으로, Vmob는 적절하게 0.025 내지 0.1V이다. 예를 들면, 250 내지 300mV의 Vapp로의 포도당 측정에서, Vmob는 적절하게 25 내지 100mV의 범위 있고, 바람직하게는 45 내지 50mV이다.
이러한 감소가 발생되어온 시간이 tmeas 및 tmob가 다음의 수학식 5에 의해 주어짐으로써 도 3에 표시되어 있다.
tmob = tmeas - tswitch
감소 속도의 측정값을 판별하는 다른 방법이 또한 이용될 수 있다. 예를 들면, 전위의 감소의 순간적인 기울기가 판별될 수 있고, 또는 미리 지정된 시간에 걸친 전압의 감소가 이용될 수 있다. 또한 계측기가 특정한 시간 윈도우를 선택하고 특정 전압에 대한 시간인 tmob를 찾기 위하여 log(t) 또는 ln(t)에 대한 V 상에서 선형 보간을 실행할 수 있다. 만일 Vmob가 선택된 윈도우 내로 귀결하지 않는다면, 이러한 선형 맞춤에 기반을 둔 투영이 이용될 수 있다. 특정한 방법은 중요하지 않고, 측정된 감소의 값이 정정 함수를 판별하는데 있어서 반영될 수 있다는 것이 제공된다.
(b) 산소 운반 능력의 측정으로써 다른 기술의 이용
상술된 미국특허 제6,287,451호 및 제6,475,372호는 쓰고 버릴 수 있는 테스트 스트립에서의 헤마토크릿의 판별에 대한 전기화학적 방법을 개시한다. 헤마토크릿 측정은 본 발명의 합의 정정에 반대로써 곱의 정정에 이용된다. 그러나 측정은 tmob가 상술된 바와 같이 두 가지 유형의 정정 모두에 대하여 이용될 수 있는 것과 같이 두 가지 모드 모두에서 이용될 수 있다. 이는 헤마토크릿이 적혈구의 측정이고 적혈구는 산소 운반 능력을 갖고 있기 때문이다.
본 발명에 헤마토크릿 측정의 어떠한 유형을 이용하기 위하여, 눈금 측정의 시리즈가 각각의 복수의 온도들에서 정정되지 않은 분석대상물 농도 및 헤마토크릿의 데이터 지점 쌍이 획득되기 위하여 수행된다. 각각의 온도에서, 데이터 점들은 선형 모델에 맞춰지고, 선의 기울기는 판별된다. 상술된 바와 같이, 이러한 기울기 는 포도당 및 pO2에 독립적이고 이는 이러한 파라미터들이 실험동안 동일하게 유지될 필요가 있는 동안, 특정 값이 중요하지 않은 것과 동등하다. 결과적인 기울기/온도 데이터 점 쌍은 그 다음으로 선형 모델에 맞춰지고, 이는 기울기 및 상술된 바와 같은 합의 정정 인자에 편입된 절편을 판별하기 위함이다.
어떠한 경우에는, 선형 모델은 오직 좁은 범위의 데이터들에 대해서만 적당할 수 있다. 개선된 합의 정정 인자는 항들에 지수적인 2차 방정식과 같은 비선형 항들을 도입함으로써 온도 또는 상소 운반 능력의 더 넓은 범위에 대하여 판별될 수 있다.
Ⅴ. 분석대상물 값의 정정
본 발명의 방법에서, 산소의 화학적인 효과에 대한 정정은 정정된 값을 생성하기 위하여 정정되지 않은 분석대상물 판독에 오프셋을 합산함으로써 수행된다. 합의 정정은 본 발명의 합의 정정과의 결합으로 이용될 수 있다. 예를 들면 물리적인 헤마토크릿 효과에 관련 있는 곱의 정정, 개개의 많은 테스트 스트립들에 대해 개별적인 눈금 측정 정정, 및 다른 간섭에 대한 정정이 또한 수행될 수 있다. 부가적으로, 본 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이, 룩업 테이블(look-up table) 또는 변환 메커니즘이 판별된 값을 정의된 단위에서 분석대상물 농도의 사용자가 이해할 수 있는 값으로 변환하기 위하여 이용될 수 있다.
Ⅵ. 전류측정으로부터 전위측정 모드로의 다이내믹 스위칭
본 출원에서, 계측기는 처음에 전류측정 모드에서 동작하고, 그 다음으로 인가된 전위가 스위치 오프될 이후에 전위측정 모드에서 동작한다. 전위측정 모드에 서 동작할 때 형성된 측정의 품질 및 일정성을 강화시키기 위하여, 만약 전위측정 모드로 스위치를 수행하는 것이 바람직하다면, 오직 산화된 매개체 및 환원된 매개체의 안정된 확산 기울기가 전기화학적 테스트 셀 내에 형성된 이후에 가능하다. 일반적으로 농도 기울기가 샘플의 벌크 내로 충분히 멀리 확장하는 안정된 프로필로 형성된 후에 전위측정 측정법이 어떠한 점에서 동일한 안정된 판독을 제공할 것이다.
안정한 확산 기울기가 획득되는 기회를 극대화하기 위하여, 단순히 스위치가 형성될 측정 사이클의 시작 시간 이후의 시간을 수립하는 것이 가능하다. 이러한 시간은 주어진 테스트 스트립 디자인에 대하여 실험적으로 판별되지만, 일반적으로 4 내지 8초의 차수 상에 있을 수 있다. 그러나 계측기가 다른 샘플 특성들의 다양성을 수용하도록 하기 위하여, tswitch는 동적으로 판별될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, tswitch는 시간 간격을 합산함으로써 tpeak(도 2의 시간 peak 22)의 판별된 값으로부터 동적으로 판별될 수 있고, 예를 들면 tpeak의 판별된 값에 대하여 2 내지 3초이다.
본 발명의 다른 실시예에서, tswitch는 tpeak가 작을 때는 tswitch의 고정된 값을 이용하고 tpeak가 클 때는 tpeak 더하기 미리 지정된 값을 이용하여 다이내믹하게 판별될 수 있다. 예들 들면, tswitch는 tpeak가 1.5초보다 작을 때는 3.5초의 고정된 값을 갖고, tpeak가 1.5초보다 클 때는 tpeak 더하기 오프셋(예를 들면 2초)과 같을 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 측정의 세 번째 모드는 tpeak가 보통보다 긴 시간에서 발생하는 환경에 대하여 수립된다. 이러한 경우에, tpeak은 미리 지정된 문턱값, 예를 들면 5초 위에서 발생할 때, tswitch는 tpeak의 함수 및 Cottrell 전류의 기울기로부터 구해지는 미리 지정된 상수를 이용하는 합의 정정 인자로써 적절하게 판별된다.
나아가, tpeak의 최대값이 수립될 수 있고 그 위에서 에러 메시지가 생성된다.
Ⅶ. 본 발명의 장치
본 발명의 방법은 상술된 바와 같이 어떠한 스트립과 이용될 수 있고, 이는 계측기 장치가 스트립을 수취하고 전압의 요구되는 인가 및 신호 프로세싱을 제공할 수 있도록 제공된다. 그러한 계측기는 또한 본 발명의 한 구성을 형성한다. 그러므로 본 발명은 전극을 구비하고, 계측기에 수취되었을 때 전기화학적 테스트 스트립에 적용된 샘플 내의 분석대상물의 측정을 제공하는 전기화학적 테스트 스트립의 수취를 위한 계측기를 제공하고, 상기 계측기는,
(a) 전기화학적 테스트 스트립의 수취를 위한 슬롯을 구비하는 하우징;
(b) 사용자로부터 입력을 수신하고 사용자에게 결과를 통신하는 통신 수단; 및
(c) 가공되지 않은 분석대상물 농도 값을 판별하고, 샘플 내의 산소의 양에 대한 합의 정정 인자를 판별하고, 샘플 내의 분석대상물의 정정된 판별을 제공하기 위하여 가공되지 않은 분석대상물 농도를 수정하기 위한 수단을 포함하고, 상기 샘플 내의 산소의 양에 대한 합의 정정 인자는 상기 샘플의 온도 및 상기 샘플의 산 소 운반 능력을 반영하는 측정의 함수로서 판별된다.
스트립에 나타나지 않았을 때, 본 발명의 계측기는 또한 상기 계측기 내의 상기 샘플의 온도를 측정하는 수단을 포함하고, 예를 들면 서미스터 또는 서모커플이다. 도 6은 본 발명에 따른 계측기의 외부 모습을 도시한다. 계측기는 하우징(61) 및 디스플레이(62)를 갖는다. 하우징은 슬롯(63)을 구비하고, 그 속으로 테스트 스트립이 이용을 위하여 삽입된다. 계측기는 또한 측정의 개시를 신호로 보내기 위한 버튼(64)을 구비할 수 있고, 또는 테스트 스트립의 삽입 또는 샘플의 적용을 감지할 수 있는 내부 메커니즘을 구비할 수 있다. 그러한 메커니즘은 본 기술분야에서 알려져 있고, 예를 들면 미국특허 제5,266,179호, 제5,320,732호, 제5,438,271호, 및 6,616,819호로부터 알 수 있고, 이는 여기에서 참조로써 편입된다. 본 발명의 계측기에서, 버튼, LCD 디스플레이와 같은 디스플레이, 적외선 또는 다른 무선 송신기, USB와 같은 선 연결부, 병렬 또는 직렬연결은 사용자로부터 입력을 수신하고 사용자에 결과를 통신하는 수단을 구성하고, 개별적 및 다양한 조합으로 이용될 수 있다.
도 7은 테스트 스트립에 대한 계측기의 연결이 도시된 내부 모습을 도시한다. 도시된 바와 같이, 테스트 스트립(71)은 전극들인 계측기의 접촉 74, 75와 전기적인 연결에 위치되는 접촉 72, 73을 구비한다.
가공되지 않은 분석대상물 농도값을 판별하고, 샘플 내의 산소의 양에 대한 합의 정정 인자를 판별하고, 샘플 내의 분석대상물의 정정된 판별을 제공하기 위하여 상기 가공되지 않은 분석대상물 농도를 수정하는 수단은 회로를 포함하고, 이는 회로기판 상에 있는 것과 같은 것이고, 이는 전류측정 및 전위측정 모드 사이에 바람직한 스위칭을 제공하고 도시된 바와 같이 전류 및 전압을 모니터하기 위한 회로와 상호작용 하는 프로그램 된 마이크로프로세서와 연관된다. 전류가 측정되는 전류측정 모드의 동작 및 전극들 사이의 전위차가 측정되는 전위측정 모드의 동작 사이에 스위칭에 적절한 장치가 공개된 2004년 5월 30일에 출원된 미국가출원 제60/521,592호, 2005년 3월 25일에 출원된 미국가출원 제60/594,285호, 및 2005년 4월 15일에 출원된 공개된 미국특허출원 제10/907,790호에 묘사되어 있고, 이는 여기에서 참조로써 편입된다.
도 8은 본 발명의 계측기의 일 실시예의 전류측정/전위측정 부분의 전기적인 구조를 도시한다. 그러나 다른 구성요소들이 또한 이용될 수 있음이 인지될 것이고, 이는 전압을 인가하고 스위칭하는 것에 있어서 같은 결과를 얻는다. 동작 전극(80)은 스위치 82를 포함하는 연결부를 통하여 연산증폭기 81에 연결되고, 연산증폭기 83에 연결된다. 반대 전극(84)는 연산증폭기 85 및 86에 연결된다. 연산증폭기 83, 85, 및 86은 고 임피던스 입력 증폭기이다. 분석대상물을 판별하기 위하여 전류측정 모드에서 동작할 때, 전압 V2는 연산증폭기 81에 인가되고, 전압 V1은 연산증폭기 85에 인가되고, V2는 V1보다 크다. 전극들 사이의 결과적인 전위차는 분석대상물의 양에 관련되는 전류의 생성을 야기하고, 이러한 전류는 출력 87에서 측정될 수 있고 분석대상물의 존재 또는 양의 표지로 변환될 수 있다. 스위치 82가 개방 회로를 생성하고 전위차의 인가를 중단하기 위하여 개방될 때, 전류 흐름은 끊기고, 증폭기 83의 출력이 동작 전극(80)의 전위로 가정되는 동안, 증폭기 86의 출력은 반대 전극의 전위로 가정된다. 연산증폭기 83 및 연산증폭기 86으로부터의 출력 사이의 차이는 화학적 전위에 있어서의 감소를 나타내고, 매개체의 이동도를 판별하기 위하여 상술될 방법에 따라 프로세스 된다.
도 9는 오직 두 개의 연산증폭기 및 증가된 수의 스위치를 이용하는 이러한 회로의 양자택일적인 버전이다. 동작 전극(80)은 입력 전압 V2를 수신하는 연산증폭기 81에 연결된다. 반대 전극(84)는 두 개의 스위치 패스 중 하나를 통하여 고 입력 임피던스 연산증폭기 90에 연결된다. 입력 전압 V1은 세 번째 스위치 패스를 통하여 회로에 연결된다. 스위치 91 및 93이 닫히고 스위치 92가 열릴 때, 회로는 전류측정 모드로 기능하고, 참조번호 95에서 출력은 전극에서 전류 흐름을 반영한다. 스위치 92가 닫히고, 스위치 91 및 93이 열렸을 때, 회로는 전위측정 모드에서 동작하고 95에서 출력은 반대 전극의 전위로 가정된다(도 8의 증폭기 86과 유사). 그러므로 95에서 출력은 전극들 사이의 전위차를 간접적으로 반영한다. 전극들 사이의 실제 전위차는 95에서 출력 및 연산증폭기 81의 출력(80에서 동작 전극) 사이의 차이이다.
본 발명의 일 실시예에서, 장치는 tswitch로부터 기대되는 시간 tmeas 이후의 시간으로 확장하는 저장된 데이터 점(t, V)을 최소 제곱 회구(a least squares regression)에 의하여 모델 관계식
Figure 112007081789318-PCT00004
에 맞춘다. a1 및 a2의 결과값은 그 다음으로 전위가 다음의 수학식 6에 따라 Vmob로 떨어지는 tmeas의 값을 계산하기 위하여 이용된다.
Figure 112007081789318-PCT00005
장치는 가공되지 않은 농도/온도 좌표의 기울기 및 절편 및 상수에 대한 저장된 값들을 검색하고, 이는 측정을 동일한 계측기 및 테스트 스트립 구성을 이용하여 수행하고 다음의 수학식 7에 따라 정정 인자를 계산하기 위하여 판별된 tmob와 이러한 값들을 결함함으로써 판별된다.
Figure 112007081789318-PCT00006
이러한 합의 정정 인자는 그 다음으로 가공되지 않은 분석대상물 농도에 합산된다.
Ⅷ. 측정 시스템
실제 이용에서, 상술된 계측기는 포도당과 같은 특정 분석대상물의 측정을 위한 전기화학적 테스트 스트립과 결합된다. 측정 시스템이라 참조되는 이러한 결합은 본 발명의 더 나아간 구성을 형성한다.
Ⅸ. 헤마토크릿의 판별
본 발명이 분석대상물의 측정에 있어서 정정을 수행하는 것에 관한 이러한 관점으로 정의되어오는 동안, tmob의 개시된 판별은 또한 혈액 샘플의 헤마토크릿 추정을 위하여, 분석대상물의 동시적인 판별과 함께 또는 동시적인 판별 없이, 독립적으로 이용될 수 있다. 그러므로 본 발명의 더 나아간 구성에 따라 방법은 다음 단계들을 포함하는 헤마토크릿을 판별하기 위해 제공된다.
(a) 전하 운반자로써 기능하는 산화환원 활성 종을 포함하는 전기화학적 테스트 셀 내의 제1 및 제2 전극 사이에 혈액 샘플을 도입하는 단계;
(b) 상기 전극들 사이에 화학적 전위 기울기를 수립하기에 충분한 시간에 대한 주기 동안 전위를 인가하는 단계;
(c) 시간 tswitch에 상기 인가된 전위를 스위치 오프하고, 인가된 전위의 부재에서 상기 화학적 전위의 기울기의 감소 속도를 나타내는 값을 구하는 단계; 및
(d) 상기 샘플의 헤마토크릿에 대한 값에 도달하기 위하여 판별된 온도에서 헤마토크릿에 대한 감소 속도에 관련 있는 기준 곡선과 감소 속도의 판별된 값을 비교하는 단계. 감소 속도의 한 적절한 측정이 상술된 바와 같이 tmob이다. 헤마토크릿의 더욱 정제된 측정값은 또한 온도를 판별하고 비교에 대해 상술된 합의 정정 인자와 같은 값을 이용함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명의 이러한 구성에서 산화환원 활성 종은 매개체가 될 수 있고, 이는 상술된 바와 같이 포도당 및 포도당 산화효소와, 또는 혈액에 본질적으로 존재하는 어떠한 다른 산화환원 활성 종과 상호작용 한다. 그러나 특히 분석대상물의 어떠한 판별도 이루어지지 않은 경우, 산화환원 활성 종은 또한 페리시아나이드(ferricyanide) 및 페로시아나이드(ferrocyanide) 이온과 같은 부가된 물질일 수 있고, 이는 페로시아나이드의 산화에 의해 양의 전극에서 및 인가된 전위에서 페리시아나이드의 환원에 의해 음의 전극에서 전류를 제공할 수 있다.
헤마토크릿을 측정하기위한 장치는 세 가지 중요한 측면에서 계측기와 다르 다. 첫째, 분석대상물을 판별하고 결과를 디스플레이 하기위한 프로그래밍은 선택적이다. 둘째, 프로그래밍은 감소 속도의 측정된 값 및 선택적으로 온도를 얻고, 종래 단위에서 이를 헤마토크릿에 대한 값으로 변환하기 위한 룩업 테이블 또는 다른 변환 메커니즘을 포함한다. 셋째, 프로그래밍은 헤마토크릿 값의 디스플레이에 제공된다.
Ⅹ. 제어 용액으로부터 샘플을 구별
어떠한 알려진 분석대상물 테스트 계측기는 혈액 샘플이 적용된 스트립 및 제어 용액(예를 들면 물 내의 분석대상물 용액, 점성-조절된 분석대상물 용액, 또는 분석대상물의 알려진 양을 포함하는 플라즈마(plasma))이 적용된 스트립 사이에 자동적으로 구별하는 능력을 포함한다.(예를 들면 미국특허 제6,645,368호, 및 제6,824,670호 참조) 온도를 고려하든 고려하지 않던, 여기에서 묘사된 tmob의 측정은 또한 이러한 목적을 위하여 이용될 수 있다.
그러므로 본 발명의 더 나아간 실시예에 따르면, 방법 및 장치는 물질이 상기 장치에 배치된 테스트 스트립에 적용되고, 상기 물질이 혈액 샘플 또는 제어 용액으로써 식별되고, 상기 테스트 스트립으로부터의 신호가 테스트 샘플 또는 이러한 식별에 기초한 측정 수행으로써 프로세스 되고, 여기서 샘플 또는 제어 용액으로써 상기 물질의 식별은 다음 단계에 의하여 수행된다.
(a) 전극들 사이의 화학적 전위 기울기를 수립하기에 충분한 시간에 대한 주기 동안 전위를 인가하는 단계;
(b) 시간 tswitch에 상기 인가된 전위를 스위치 오프하고, 인가된 전위의 부 재에서 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값을 얻는 단계; 및
(c) 감소 속도의 판별된 값을 문턱값과 비교하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 문턱값의 한쪽의 값은 상기 물질이 혈액 샘플임을 나타내고, 상기 문턱값의 다른 한쪽의 값은 상기 물질이 제어 용액임을 나타낸다.
이러한 측면의 발명의 일 실시예에서, 판별된 tmob의 제곱근은 문턱값에 비교된다. 특정 수치적인 문턱값은 상기 계측기 및 상기 스트립에 의존할 것이고, 복수의 혈액 샘플 및 제어 용액을 테스트함으로써 판별될 수 있고, 바람직한 신뢰 등급으로 두 개의 데이터 세트 사이에서 구별하는 상기 문턱값을 판별할 수 있다. 예를 들면, 상기 문턱값보다 긴 시간 측정 tmob 또는 더 느린 속도는 혈액 샘플을 나타낸다.
헤마토크릿의 이러한 측정은 또한 빈혈증의 표지 또는 적혈구의 다른 비정상적인 레벨을 갖는 환자/사용자에게 제공하기 위하여 이용될 있다. 이러한 실시예에서, 의학적으로 적절한 빈혈증의 정의가 문턱값을 정의하기 위하여 이용된다. 프로세서는 이러한 문턱값과 판별된 헤마토크릿 값을 비교하고, 상기 비교의 결과에 기초하여 빈혈 또는 정상 적혈구 수의 표지를 제공하기 위하여 구성된다. 바람직하다면, 중간 문턱값이 결정하기 어려운 경우의 더 나은 특징화를 위하여 적혈구 결핍의 정도를 수립하기 위하여 이용될 수 있다. 동일한 측정이 분석대상물 측정을 위하여 이용되도록 이용되고 있기 때문에, 헤마토크릿의 측정, 또는 빈혈 경고 표지가 이러한 목적을 위해 제공된 계측기에서, 또는 포도당과 같은 분석대상물에 대해 또한 테스트하는 결합 계측기에서 제공될 수 있다.
ⅩⅠ. 예시
본 발명은 뒤따르는 비제한적인 예들을 참조하여 여기서 추가적으로 묘사될 것이다. 이러한 예들에서 탄소 전극이 프린트된 마주보는 스크린, 625μl의 명시적인 샘플 부피, 및 창(viewing window)을 구비하는 전기화학적 테스트 스트립을 이용하여 구성된다. 테스트에서 이용되는 혈액 샘플은 VacutainerTM 튜브를 이용하여 신선하게 얻어지고(8시간 이내의 것), 항혈액응고제(anticoagulant)로서 EDTA로 안정화된다. 다양한 헤마토크릿을 갖는 혈액 샘플은 40의 헤마토크릿 및 포도당 농도를 알고 있는 혈액 샘플을 원심분리 하고, hct 60 샘플을 남기도록 충분한 플라즈마를 제거하고, 그 다음으로 동일한 부피의 플라즈마 및 hct 40 혈액을 혼합함에 의하여 더 낮은 20의 헤마토크릿을 생성함에 의해 준비된다. 이러한 샘플들은 단일 혈액 샘플로부터 모두 신속하게 준비되기 때문에, 이들은 모두 동일한 플라즈마 포도당 농도를 갖는다. 다른 포도당 농도는 원심분리에 앞서 혈액에 1M 포도당 농축 용액의 양을 부가함으로써 생성된다.
혈액 샘플의 적용 후에, 300mV가 도 3에 도시된 바와 같은 프로필을 뒤따르는 스트립에 인가된다. tmob는 47mV의 Vmob에 기초하여 판별된다. 시간에 대한 전류의 좌표(도 2 참조)의 Cottrell 영역의 기울기가 판별되고, 포도당 농도에 대한 "정정되지 않은" 값(실제로 측정된 매개체 농도로부터 추측됨)은 다음 수학식 8로써 계측기에서 판별된다.
Figure 112007081789318-PCT00007
이러한 값은 이미 이동도 유형 물리적 정정을 포함한다.
정정되지 않은 또는 가공되지 않은 포도당 농도로서 측정된 양을 참조함에 있어서, 이러한 예에서 실제로 측정된 것은 환원된 매개체(전극들의 전하 운반자)이고, 이러한 측정은 포도당 값으로 변환(계측기 내의 룩업 테이블 및/또는 측정값을 이용하여)된다.
도 5A는 단일 포도당 레벨 및 샘플이 세 개의 다른 온도에서 실행될 때 pO2에 대한 두개의 다른 값에서 측정된 결과를 도시한다. 그래프의 각각의 선이 다르다 할지라도, 본 발명의 목적에 대해 중요한 관찰은 어떠한 주어진 온도에서든지, 다른 pO2 값에 대한 선들은 동일한 기울기를 갖는다는 것이다. 그들은 단지 평행이동 되었다. 예를 들면, 저온, 낮은 pO2 선인 선 501은 저온, 중간 pO2 선인 선 502와 동일한 기울기를 갖는다.
도 5B는 샘플이 세 개의 다른 온도에서 수행되었을 때 단일 pO2 레벨 및 포도당에 대한 두개의 다른 값(~3.5 mM 및 ~9 mM)에서 얻어진 유사한 결과들을 도시한다. 거듭해서, 그래프의 각각의 선들이 다르다 할지라도, 본 발명의 목적에 대한 중요한 관찰은 어떠한 주어진 온도에서든지 다른 포도당 값에 대한 선들은 동일한 기울기를 갖는다는 것이다. 그들은 단순히 평행이동 되어있다. 예를 들면 저온, 높은 포도당인 선 510은 저온, 낮은 포도당 선인 선 511과 동일한 기울기를 갖는다.
도 5C는 온도의 함수로써 이러한 각각의 선들의 기울기의 그래프를 도시하고, 이는 선형 모델에 맞춰져 있다. 이러한 그래프는 계측기 및 테스트 스트립의 채택된 결합에 대한 기울기 및 절편값(S 및 I)을 판별하기 위하여 이용된다. 이러한 값들은 다음 공식 수학식 9에 따른 합의 정정 인자를 생성하기 위하여 이용된다.
Figure 112007081789318-PCT00008
상술된 바와 같이 정정되지 않은 분석대상물 농도를 이용하는 이러한 테스트에 대하여 이용된 계측기 및 스트립에서, 상수는 -1이다.

Claims (26)

  1. (a) 동작 전극, 반대 전극 및 분석대상물의 전기화학적 판별에 있어서 전하 운반자로서 기능하는 매개체를 포함하는 전기화학적 테스트 셀 내에 샘플을 위치시키는 단계;
    (b) 상기 샘플 내의 분석대상물의 판별에 대한 정정되지 않은 결과를 전기화학적으로 판별하는 단계;
    (c) 상기 샘플 내의 산소의 양에 대한 합의 정정 인자를 판별하는 단계; 및
    (d) 상기 샘플 내의 분석대상물의 정정된 판별을 제공하기 위하여 단계 (c)의 상기 정정 인자로 단계 (b)의 상기 정정되지 않은 결과를 수정하는 단계를 포함하고,
    상기 샘플 내의 산소의 양에 대한 상기 합의 정정 인자는, 상기 샘플의 온도 및 상기 샘플의 산소 운반 능력을 반영하는 측정의 함수로서 판별되는 샘플 내의 분석대상물을 판별하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 샘플은 혈액 샘플인 것을 특징으로 하는 샘플 내의 분석대상물을 판별하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 산소 운반 능력을 반영하는 상기 측정은 헤마토크릿(hct)인 것을 특징으로 하는 샘플 내의 분석대상물을 판별하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 합의 정정 인자는 다음 식,
    Figure 112007081789318-PCT00009
    에 의해 주어지고, 상기 T는 온도, S 및 I는 y 축의 헤마토크릿 및 X 축 상의 온도의 함수로써 정정되지 않은 분석대상물 측정을 도시하는 선의 기울기의 그래프에 대해 각각 기울기 및 절편이고, 상기 상수는 헤마토크릿을 판별하는 특정 장치 및 방법에 대한 실험적으로 판별된 상수인 것을 특징으로 하는 샘플 내의 분석대상물을 판별하는 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 헤마토크릿은 상기 전극들 사이의 화학적 전위 기울기를 수립하기에 충분한 시간에 대한 주기 동안 전위를 인가하고, 시간 tswitch에 상기 인가된 전위를 스위치 오프하고, 인가된 전위의 부재에서 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값을 구하는 것에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 샘플 내의 분석대상물을 판별하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 감소 속도를 나타내는 값은 시간 tmob이고, 이는 미리 지정된 전압 Vmob로 전위가 감소하는데 요구되는 시간 tmeas를 판별함으로써 판별되고, 상기 tmob = tmeas - tswitch인 것을 특징으로 하는 샘플 내의 분석대상물을 판별하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 미리 지정된 전압은 25로부터 100mV 사이에서 형성되는 것을 특징으로 하는 샘플 내의 분석대상물을 판별하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 미리 지정된 전압은 45로부터 50mV 사이에서 형성되는 것을 특징으로 하는 샘플 내의 분석대상물을 판별하는 방법.
  9. (a) 전기화학적 테스트 스트립을 수취하기 위한 슬롯을 구비하는 하우징;
    (b) 사용자로부터 입력을 수신하고 사용자에게 결과를 통신하기 위한 통신 수단; 및
    (c) 상기 샘플 내의 분석대상물의 측정에 대해 정정되지 않은 결과를 판별하고, 상기 샘플 내의 산소의 양에 대한 합의 정정 인자를 판별하고, 상기 샘플 내의 분석대상물의 정정된 판별을 제공하기 위하여 단계 (c)의 상기 정정 인자로 상기 정정되지 않은 결과를 수정하기 위한 수단을 포함하고,
    상기 샘플 내의 산소의 양에 대한 상기 합의 정정 인자는 상기 샘플의 온도 및 상기 샘플의 산소 운반 능력을 반영하는 측정의 함수로서 판별되는,
    전극들을 구비하는 전기화학적 테스트 스트립을 수취하고 수취된 상기 전기화학적 테스트 스트립에 적용되는 샘플 내의 분석대상물의 판별을 제공하기 위한 계측기.
  10. 제9항에 있어서, 상기 계측기는 청구항 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 분석을 수행하는 것을 특징으로 하는 계측기.
  11. 제9항 또는 10항에 있어서,
    상기 장치는 tswitch로부터 기대되는 시간 tmeas 이후의 시간까지 연장하는 저장된 데이터 점(t, V)을 최소제곱법 회귀(least squares regression)에 의하여 모델 관계식
    Figure 112007081789318-PCT00010
    에 맞추고, 상기 a1 및 a2의 판독값은 전위가 다음 식,
    Figure 112007081789318-PCT00011
    에 따라 Vmob로 떨어지는 tmeas의 값을 계산하기 위하여 이용되는 것을 특징으로 하는 계측기.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플의 온도를 판별하는 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 계측기.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플의 헤마토크릿의 값을 판별하고 디스플레이 하는 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 계측기.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 하나에 따른 계측기 및 상기 하우징 내에 배치된 전기화학적 테스트 스트립을 포함하는 측정 시스템
  15. 제14항에 있어서, 상기 전기화학적 테스트 스트립은 샘플 내의 포도당을 측정하는 것을 특징으로 하는 측정 시스템.
  16. (a) 전하 운반자로서 기능하는 산화환원 활성 종을 포함하는 전기화학적 테스트 셀 내의 제1 및 제2 전극 사이에 혈액 샘플을 도입하는 단계;
    (b) 상기 전극들 사이의 화학적 전위 기울기를 수립하기에 충분한 시간에 대한 주기 동안에 전위를 인가하는 단계;
    (c) 시간 tswitch에서 상기 인가되었던 전위를 스위치 오프하고, 인가된 전위의 부재에서 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값을 구하는 단계; 및
    (d) 상기 샘플의 헤마토크릿에 대한 값에 도달하기 위하여 판별된 온도에서 상기 감소 속도를 헤마토크릿에 관련시키는 기준 곡선과 상기 감소 속도의 판별된 값을 비교하는 단계를 포함하는 혈액 샘플의 헤마토크릿을 판별하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값은 시간 tmob이고, 이는 상기 전위를 미리 지정된 전압 Vmob로 감소시키기 위하여 요구되는 시간 tmeas를 판별함에 의하여 판별되고, 상기 tmob = tmeas - tswitch인 것을 특징으로 하는 혈액 샘플의 헤마토크릿을 판별하는 방법.
  18. (a) 전기화학적 테스트 스트립을 수취하기 위한 슬롯을 구비하는 하우징;
    (b) 사용자로부터 입력을 수신하고 사용자에게 결과를 통신하기 위한 통신 수단; 및
    (c) 상기 전극들 사이에 수취된 혈액 샘플 내의 화학적 전위 기울기를 수립하는데 충분한 시간에 대한 주기 동안 전위를 인가하고, 시간 tswitch에서 상기 인가된 전위를 스위치 오프하고, 인가된 전위의 부재에서 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값을 구하는 수단; 및
    (d) 상기 샘플의 헤마토크릿에 대한 값에 도달하기 위하여 미리 지정된 온도에서 감소 속도를 헤마토크릿에 관련시키는 기준 곡선과 상기 감소 속도의 판별된 값을 비교하는 수단을 포함하는 헤마토크릿 판별을 위한 장치.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값은 시간 tmob이고, 이는 상기 전위를 미리 지정된 전압 Vmob로 감소시키기 위하여 요구되는 시간 tmeas를 판별함에 의하여 판별되고, 상기 tmob = tmeas - tswitch인 것을 특징으로 하는 헤마토크릿 판별을 위한 장치.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 장치는 tswitch로부터 기대되는 시간 tmeas 이후의 시간까지 연장하는 저장된 데이터 점(t, V)을 최소제곱법 회귀(least squares regression)에 의하여 모델 관계식
    Figure 112007081789318-PCT00012
    에 맞추고, 상기 a1 및 a2의 판독값은 전위가 다음 식,
    Figure 112007081789318-PCT00013
    에 따라 Vmob로 떨어지는 tmeas의 값을 계산하기 위하여 이용되는 것을 특징으로 하는 헤마토크릿 판별을 위한 장치.
  21. 물질이 분석대상물 검출 장치에 배치된 전기화학적 테스트 스트립에 적용되는 분석대상물의 판별 방법에 있어서,
    상기 물질은 혈액 샘플 또는 제어 용액 중 하나일 수 있고, 상기 테스트 스트립으로부터의 신호는 테스트 샘플 또는 이러한 식별에 기초하는 측정 실행으로써 프로세스되고, 이는 샘플 또는 제어 용액으로서 상기 물질의 식별이,
    (a) 전극들 사이의 화학적 전위 기울기를 수립하기에 충분한 시간에 대한 주기 동안에 전위를 인가하는 단계;
    (b) 시간 tswitch에서 상기 인가된 전위를 스위치 오프하고, 인가된 전위의 부재에서 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값을 구하는 단계; 및
    (c) 문턱값과 상기 감소 속도의 판별된 값을 비교하는 단계에 의하여 수행되는 것을 특징으로 하는 분석대상물의 판별 방법.
  22. 물질이 분석대상물 검출 장치에 배치된 전기화학적 테스트 스트립에 적용되는 분석대상물의 판별 장치에 있어서,
    상기 물질은 혈액 샘플 또는 제어 용액 중 하나일 수 있고, 상기 테스트 스트립으로부터의 신호는 테스트 샘플 또는 이러한 식별에 기초하는 측정 실행으로써 프로세스되고, 상기 장치는,
    (a) 전극들 사이의 화학적 전위 기울기를 수립하기에 충분한 시간에 대한 주기 동안에 전위를 인가하는 수단;
    (b) 시간 tswitch에서 상기 인가된 전위를 스위치 오프하고, 인가된 전위의 부재에서 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값을 구하는 수단; 및
    (c) 문턱값과 상기 감소 속도의 판별된 값을 비교하는 수단을 포함하고,
    상기 문턱값의 한쪽의 값은 상기 물질이 혈액 샘플임을 나타내고, 상기 문턱값의 다른 한쪽의 값은 상기 물질이 제어 용액임을 나타내는 것을 특징으로 하는 분석대상물의 판별 장치.
  23. (a) 전하 운반자로서 기능하는 산화환원 활성 종을 포함하는 전기화학적 테스트 셀 내의 제1 및 제2 전극 사이에 혈액 샘플을 도입하는 단계;
    (b) 상기 전극들 사이의 화학적 전위 기울기를 수립하기에 충분한 시간에 대한 주기 동안에 전위를 인가하는 단계;
    (c) 시간 tswitch에서 상기 인가된 전위를 스위치 오프하고, 인가된 전위의 부재에서 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값을 구하는 단계; 및
    (d) 빈혈증을 나타내는 문턱값에 상응하는 감소 속도에 대한 기준 값과 상기 감소 속도의 판별된 값을 비교하는 단계를 포함하는 혈액 샘플을 이용한 빈혈증의 표지를 판별하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값은 시간 tmob이고, 이는 상기 전위를 미리 지정된 전압 Vmob로 감소시키기 위하여 요구되는 시간 tmeas를 판별함에 의하여 판별되고, 상기 tmob = tmeas - tswitch인 것을 특징으로 하는 빈혈증의 표지를 판별하는 방법.
  25. (a) 전기화학적 테스트 스트립을 수취하기 위한 슬롯을 구비하는 하우징;
    (b) 사용자로부터 입력을 수신하고 사용자에게 빈혈증의 추정을 통신하기 위한 통신 수단; 및
    (c) 상기 전극들 사이에 수취된 혈액 샘플 내의 화학적 전위 기울기를 수립하는데 충분한 시간에 대한 주기 동안 전위를 인가하고, 시간 tswitch에서 상기 인가된 전위를 스위치 오프하고, 인가된 전위의 부재에서 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값을 구하는 수단; 및
    (d) 빈혈증을 나타내는 문턱값에 상응하는 감소 속도에 대한 기준 값과 상기 감소 속도의 판별된 값을 비교하는 수단을 포함하는 빈혈증의 추정을 위한 장치.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화학적 전위 기울기의 감소 속도를 나타내는 값은 시간 tmob이고, 이는 상기 전위를 미리 지정된 전압 Vmob로 감소시키기 위하여 요구되는 시간 tmeas를 판별함에 의하여 판별되고, 상기 tmob = tmeas - tswitch인 것 을 특징으로 하는 빈혈증의 추정을 위한 장치.
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