KR20070122575A - 4'-｛2-[(1ｓ, 2ｒ)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시｝-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐-4-카르복실산 염산염의 결정 다형 - Google Patents

4'-｛2-[(1ｓ, 2ｒ)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시｝-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐-4-카르복실산 염산염의 결정 다형 Download PDF

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데츠지 오자와
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리츠 스즈키
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Abstract

4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐카르복실산의 염산염을 특정 용매로 처리함으로써 제조되는 분말 X선 회절의 특징적인 회절 피크 등에 의해 식별할 수 있는 α형, β형 및 γ형 결정을 제공한다. 본 발명에 따른 결정, 특히 α형, β형 및 γ형 결정은 모두 잔류 용매의 문제가 없고, 보존 시의 안정성이 뛰어나다.
분말 X선 회절, 회절 피크, 안정성, 결정 다형, 아드레날린

Description

4'-｛2-[(1Ｓ, 2Ｒ)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시｝-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐카르복실산 염산염의 결정 다형{CRYSTAL POLYMORPHISM OF 4'-｛2-[(1S, 2R)-2-HYDROXY-2(4-HYDROXYPHENYL)-1-METHYLETHYLAMINO]ETHOXY｝-3-ISOPROPYL―3', 5'-DIMETHYLBIPHENYLCARBOXYLIC ACID HYDROCHLORIDE}
본 발명은 β-아드레날린 수용체 자극 작용을 갖는 4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐카르복실산 염산염의 결정 다형에 관한 것이다.
4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐카르복실산은 뛰어난 β3-아드레날린 수용체 자극 작용을 나타내므로 비만증, 당뇨병, 고지혈증, 울병, 배뇨 장애, 담석 및 담도 운동 항진에 유래하는 질환, 또는 소화관 기능 항진에 유래하는 질환 등의 치료 또는 예방제에 사용할 수 있는 화합물이다. 이 화합물 및 그 몇 가지 염의 어느 것에 대하여도 비정질 고체의 존재가 알려져 있는 것에 불과하며, 결정의 존재는 알려져 있지 않다(특허 문헌 1 참조).
그런데, 비정질 고체는 통상 잔류 용매의 문제, 제제화에서의 함량의 균일성 제어의 문제, 나아가 보존시의 안정성의 문제 등을 갖기 때문에 의약품 원약으로는 사용하기 어렵다. 또한, 통상 유리 화합물보다 염 쪽이 체내 흡수성이 뛰어나므로 의약품 원약으로는 염이 바람직하다.
따라서, 4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐카르복실산의 염의 결정이 요망되고 있다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제2004/072016호 팜플렛
(발명이 해결하고자 하는 과제)
본 발명은 4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐카르복실산(이하, "비페닐카르복실산 화합물"이라고 약칭할 수 있음)의 염의 결정을 제공하는 것을 과제로 한다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 비페닐카르복실산 화합물의 염의 결정화에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 특정한 용매를 조합하여 비페닐카르복실산 화합물의 염산염을 처리함으로써 3종류의 결정형이 얻어지는 것을 알아내고 본 발명을 완성시켰다.
(발명의 효과)
본 발명에 따른 결정, 특히 α형, β형 및 γ형 결정은 모두 잔류 용매의 문제가 없고, 보존시의 안정성이 뛰어나다.
도 1은 실시예 2에서 얻어진 α형 결정의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 강도(cps)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 2는 실시예 3에서 얻어진 β형 결정의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 강도(cps)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 3은 실시예 4에서 얻어진 γ형 결정의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 강도(cps)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 4는 실시예 2에서 얻어진 α형 결정의 IR 스펙트럼이다. 세로축은 강도(%)를 나타내고, 가로축은 파수(cm-1)를 나타낸다.
도 5는 실시예 3에서 얻어진 β형 결정의 IR 스펙트럼이다. 세로축은 강도(%)를 나타내고, 가로축은 파수(cm-1)를 나타낸다.
도 6은 실시예 4에서 얻어진 γ형 결정의 IR 스펙트럼이다. 세로축은 강도(%)를 나타내고, 가로축은 파수(cm-1)를 나타낸다.
도 7은 실시예 2에서 얻어진 α형 결정의 DSC 곡선이다. 세로축은 열량(mW)을 나타내고, 가로축은 온도를 나타낸다.
도 8은 실시예 3에서 얻어진 β형 결정의 DSC 곡선이다. 세로축은 열량(mW)을 나타내고, 가로축은 온도를 나타낸다.
도 9는 실시예 4에서 얻어진 γ형 결정의 DSC 곡선이다. 세로축은 열량(mW) 을 나타내고, 가로축은 온도를 나타낸다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
비페닐카르복실산 화합물 염산염의 α형, β형 및 γ형 결정은 각각 이하에 설명하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 각 결정의 제조에는 특허 문헌 1 실시예 4 또는 실시예 14에 기재되어 있는 방법으로 조제한 비페닐카르복실산 화합물 또는 그 염산염을 사용할 수 있다.
α형 결정은 비페닐카르복실산화합물 염산염을 물; 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매; N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 아미드계 용매; 디메틸술폭사이드(DMSO); 아세토니트릴 등으로부터 선택되는 부(富)용매에 용해시킨 후, 아세톤 또는 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; t-부틸메틸에테르 또는 테트라하이드로퓨란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 방향족 탄화 수소계 용매; 포름산 에스테르, 아세트산 메틸 또는 아세트산 에틸 등으로부터 선택되는 빈(貧)용매와 혼합하고, 석출한 결정을 취득함으로서 제조할 수 있다. 비페닐카르복실산 화합물 염산염의 부용매 용액은 유리의 비페닐카르복실산 화합물을 부용매에 용해시킨 후에 염산 또는 염화 수소 가스를 가하여도, 염화 수소를 함유시킨 부용매에 유리의 비페닐카르복실산 화합물을 용해시켜도 조제할 수 있다. 또한, 전술한 제조 방법에 있어서, 결정의 석출시에 α형 결정과 그 용매화물의 혼합물이 석출될 수가 있다. 이러한 경우에는, 이 혼합물을 상압 또는 감압 하에서 가열함으로써 순수한 α형 결정을 제조할 수 있다.
β형 결정은 α형 결정의 제조 방법에 있어서, 빈용매로서 아세트산 이소프 로필 또는 아세트산 프로필을 사용하는 것 이외에는 α형 결정의 제조 방법과 동일하게 처리함으로써 생성하는 아세트산 이소프로필 또는 아세트산 프로필의 용매화물의 결정을 상압 또는 감압 하에서 가열함으로써 제조할 수 있다.
γ형 결정은 α형 결정의 제조 방법에 준하여, 부용매에 2-프로판올 또는 에탄올을 사용하고, 빈용매에 n-헵탄을 사용함으로써 제조할 수 있다.
각 결정형의 제조에 사용하는 부용매나 빈용매에는 단일 용매를 사용할 수도 복수 개의 용매를 조합한 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 또한, 빈용매는 부용매의 4용량배 정도를 사용하는 것이 바람직하다.
전술한 방법으로 제조한 결정은 제조 방법을 반복함으로써 그 순도를 높이는 것이 가능하다. 그때, 시드 결정을 접종하면 수율이 향상되고, 또한 입자 직경이나 입도 분포가 일정한 결정을 얻을 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 비페닐카르복실산 화합물 염산염의 α형, β형 및 γ형의 각 결정은 도 1 내지 도 3의 분말 X선 회절 차트에 도시한 바와 같이, 이하에 나타내는 특징적인 회절 피크에 의해 식별할 수 있다.
α형 결정은, 도 1에 도시한 바와 같이, 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 회절각(2θ) 6.22, 8.60, 12.2, 15.4, 17.8, 18.2, 18.8, 20.5 및 23.4°에 특징적인 피크를 갖는다.
β형 결정은, 도 2에 도시한 바와 같이, 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 회절각(2θ) 9.2, 11.4, 13.8, 14.3, 16.1, 17.2, 17.8, 20.7, 21.4, 22.0, 23.2, 24.3, 24.9, 26.9, 28.0 및 29.9°에 특징적인 피크를 갖는다.
γ형 결정은, 도 3에 도시한 바와 같이, 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 회절각(2θ) 5.78, 8.20, 11.7, 13.7, 17.1, 17.6, 18.8, 20.7 및 22.7°에 특징적인 피크를 갖는다.
또한, 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴의 2θ값은 시료 조건이나 측정 조건에 따라 0.5° 정도 변동할 수가 있다. 또한, 분말 X선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성을 인정할 때에는 전체적인 회절 패턴이 중요하다.
또한, 각 결정 다형은 적외선 흡수(IR) 스펙트럼 또는 시차 주사 열량 측정(DSC)의 각 데이터에 의해서도 식별할 수 있다. IR 스펙트럼을 도 4 내지 도 6에, DSC를 도 7 내지 도 9에 도시하였다.
비페닐카르복실산 화합물 염산염의 α형, β형 및 γ형 결정은 통상의 조건(25℃, 60% 상대 습도)에서 보존 중이나, 가압, 분쇄 등의 제제화 공정 중에 결정형이 서로 변화하는 일이 없다. 더욱이, 화학적으로 안정되며, 유동성, 제제화 공정에서의 함량 균일성도 뛰어나므로 의약품 원약으로 적합하다.
본 발명에 따른 결정은 단일의 결정으로, 또는 복수 개의 결정을 조합하여 의약의 유효 성분으로 사용할 수 있다. 즉, 이 결정과 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 및 용해 보조제 등으로부터 선택되는 의약품 첨가물을 적당히 혼합함으로써 의약 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물은, 예컨대 산제, 과립제, 세립제, 드라이 시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액제, 연고제, 좌제 및 첩부제 등의 제형으로 조제하 고, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우, 성인 하루 당 약0.01mg 내지 약 100㎎의 범위에서, 비 경구 투여의 경우, 성인 하루 당 약 0.003mg 내지 약 30mg의 범위에서 비페닐카르복실산 화합물 염산염이 투여되도록 제제화하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 내용을 실시예 및 시험예를 이용하여 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
또한, 분말 X선 회절, IR 스펙트럼 및 DSC의 각 데이터는 이하에 의해 측정하였다.
분말 X선 회절: 가부시키가이샤 리가쿠의 X선 회절 장치 RINT2100(측정 조건; CuKα선, 관 전압 40kV, 관 전류 40mA)
IR: 니콜레이(Nicolay) AVATAR 320
염화 칼륨 정제법에 따라 FT-IR(분해능: 2, 적산 횟수: 4)로 측정하였다.
시차 주사 열량(DSC): 리가쿠 열 분석 장치 TharmoPlus 입력 보상형 TG-DSC(TG-8110)
기준 시료: 산화 알루미늄
승온 온도: 10℃/분
상한 온도: 260℃
하한 온도: 30℃
분위기: 공기
샘플 팬: 알루미늄
시료량: 4∼7mg
(실시예 1) 4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4- 히드록시페닐 )-1- 메틸에틸아미 노] 에톡시 }-3-이소프로필-3', 5'- 디메틸비페닐카르복실산 염산염의 α형 결정
4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐카르복실산(2.00g)을 에탄올(4.0mL), 아세토니트릴(6.0mL)의 혼합 용매에 현탁한 후, 교반 하 실온에서 25(w/w)% 염화 수소-에탄올 용액(0.642g)을 가하였다.
실온에서 30분 교반하여 용해를 확인한 후, 1시간 더 교반하였다. 현탁을 확인한 후 아세토니트릴(16mL)을 가하였다.
실온에서 2시간 이상 교반한 후 빙냉하여 1시간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정을 아세토니트릴(4.OmL)로 2회 세정하여 습 결정을 얻었다. 감압 하 실온에서 건조하고, 표제 결정(2.00g)을 얻었다.
(실시예 2) 4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4- 히드록시페닐 )-1- 메틸에틸아미노 ] 에톡시 }-3-이소프로필-3', 5'- 디메틸비페닐카르복실산 염산염의 α형 결정
4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐카르복실산 염산염(20g)을 에탄올(36mL), 아세트산 메틸(50mL)의 혼합 용매에 현탁한 후, 교반 하 가열 용해시켰다.
40℃까지 냉각하여 용해물 중의 불용물을 제거하고, 용기를 미리 가온한 에탄올(4mL), 아세트산 메틸(10mL)의 혼합 용액으로 더 세정하고, 여과하였다. 여과 액에 40℃에서 아세트산 메틸(40mL)을 가하고, 결정 석출 확인까지 교반하였다. 아세트산 메틸(140mL)을 가한 후, 45℃에서 1시간 교반하고 아세트산 메틸(120mL)을 더 가하였다.
실온까지 냉각하고, 잠깐 동안 교반한 후, 빙냉하여 1시간 더 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정을 아세트산 메틸(40mL)로 세정하여 습 결정을 얻었다. 감압 하 70℃에서 용매가 거의 없어질 때까지 건조하여 표제 결정(18.1g)을 얻었다.
분말 X선 회절(2θ): 6.22, 8.60, 12.2, 15.4, 17.8, 18.2, 18.8, 20.5, 23.8.
(실시예 3) 4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4- 히드록시페닐 )-1- 메틸에틸아미 노] 에톡시 }-3-이소프로필-3', 5'- 디메틸비페닐카르복실산 염산염의 β형 결정
4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐카르복실산 염산염(5.52g)을 아세트산 이소프로필(17mL)에 현탁하고, 실온 중 교반 하 1-프로판올(11mL)을 가하고, 90℃에서 가열하고 용해시켰다.
60℃까지 냉각하여 용해물 중의 불용물을 제거하고, 미리 60℃로 가온한 1-프로판올(2.OmL)과 아세트산 이소프로필(3.OmL)의 혼합 용액으로 더 세정하고, 여과하였다.
여과액을 50℃에서 결정 석출을 확인할 때까지 교반한 후, 같은 온도에서 아세트산 이소프로필(22mL)을 적하하였다.
현탁액을 실온까지 냉각하고, 아세트산 이소프로필(11mL)을 가하고 교반한 후, 빙냉하여 더 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정을 아세트산 이소프로필(11mL)로 세정하여 습 결정을 얻었다. 감압 하 90℃에서 용매가 거의 없어질 때까지 건조하여 표제 결정(5.26g)을 얻었다.
분말 X선 회절(2θ): 9.2, 11.4, 13.8, 14.3, 16.1, 17.2, 17.8, 20.7, 21.4, 22.0, 23.2, 24.3, 24.9, 26.9, 28.0, 29.9.
(실시예 4) 4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4- 히드록시페닐 )-1- 메틸에틸아미 노] 에톡시 }-3-이소프로필-3', 5'- 디메틸비페닐카르복실산 염산염의 ν형 결정
4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐카르복실산 염산염(5.00g)을 에탄올(7.5mL)에 현탁한 후, 교반 하 가열 용해시켰다. 60℃까지 냉각하여 용해물 중의 불용물을 제거하고, 여과액에 40℃에서 n-헵탄(3.0mL)을 더 가한 후, 결정 석출을 확인한 후, n-헵탄(2.0mL)을 가하여 더 교반하였다.
교반 하 40℃에서 n-헵탄(50mL)을 적하하였다. 교반 하 실온까지 냉각한 후, 빙냉하여 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정을 n-헵탄(5mL)으로 세정하여 습 결정을 얻었다. 감압 하 40℃ 6시간, 다시 감압 하 70℃에서 용매가 없어질 때까지 건조하여 표제 결정(4.91g)을 얻었다.
분말 X선 회절(2θ): 5.78, 8.20, 11.7, 13.7, 17.1, 17.6, 18.8, 20.7, 22.7.
(시험예 1)고체 안정성
(1)비정질 비페닐카르복실산 염산염(순도 97.22%), (2)비페닐카르복실산 염산염의 α형 결정(순도 99.56%) 및 (3)비페닐카르복실산 염산염의 β형 결정(순도 99.84%)을 60℃, 상대 습도 75%로 5일간 보존하였다. 보존 후의 순도는 각각 (1) 94.99%, (2)99.55% 및 (3)99.65%이었다. 따라서, 비페닐카르복실산 염산염의 α형 결정 및 β형 결정은 모두 비정질체보다 뛰어난 보존 안정성을 갖는다.
(시험예 2)고체 안정성
비페닐카르복실산 염산염의 α형 결정(순도 99.8%)을 (1)40℃에서 8주일간, (2)60℃에서 8주일간, (3)40℃, 상대 습도 75%로 8주일간, 및 (4)40℃, 상대 습도 90%로 8주일간 보존하였다. 보존 후의 순도는 각각 (1)99.79%, (2)99.78%, (3)99.58% 및 (4)99.51%이었다. 따라서, 비페닐카르복실산 염산염의 α형 결정은 뛰어난 보존 안정성을 갖는다.
본 발명에 따른 결정은 뛰어난 보존 안정성을 가지며, 유동성, 취급성이 뛰어나므로 제제화에 적합하다.

Claims (5)

  1. 4'-{2-[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐카르복실산 염산염의 결정.
  2. 제 1 항에 있어서, 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 회절각(2θ) 6.22, 8.60, 12.2, 15.4, 17.8, 18.2, 18,8, 20.5 및 23.4°에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
  3. 제 1 항에 있어서, 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 회절각(2θ) 9.2, 11.4, 13.8, 14.3, 16,1, 17.2, 17.8, 20.7, 21.4, 22.0, 23.2, 24.3, 24.9, 26.9, 28.0 및 29.9°에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
  4. 제 1 항에 있어서, 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 회절각(2θ) 5.78, 8.20, 11.7, 13.7, 17.1, 17.6, 18.8, 20.7 및 22.7°에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
KR1020077027154A 2005-04-22 2006-04-20 4'-｛2-[(1ｓ, 2ｒ)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시｝-3-이소프로필-3', 5'-디메틸비페닐-4-카르복실산 염산염의 결정 다형 KR20070122575A (ko)

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