KR20070120146A

KR20070120146A - 면역요법에서 ｃｄ25 항체의 용도

Info

Publication number: KR20070120146A
Application number: KR1020077023432A
Authority: KR
Inventors: 안드레아스 카토포디스
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-04-15
Filing date: 2006-04-13
Publication date: 2007-12-21
Also published as: EP1874349A2; CN101160137A; RU2007141994A; GB0507696D0; BRPI0610635A2; MX2007012702A; US20080171017A1; AU2006233718A1; WO2006108670A2; CA2600709A1; WO2006108670A3; JP2008535883A

Abstract

본 발명은 유효량의 CD25 결합 분자를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 또는 감염성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

CD25 항체, 면역요법, 증식성 질환, 감염성 질환

Description

면역요법에서 ＣＤ25 항체의 용도 {USE OF CD25 ANTIBODIES IN IMMUNOTHERAPY}

본 발명은 조절 T 세포를 저해하는 것이 유리한, 면역요법 및 더욱 특히 증식성 질환, 예를 들면, 암, 또는 감염성 질환, 예를 들면, 미생물 감염의 예방 또는 치료에서 키메라 CD25 항체, 특히 바실릭시맵(basiliximab)의 용도에 관한 것이다.

상당수의 환자가 증식성 질환 또는 감염성 질환, 특히 암의 사례에서와 같은 질환으로 고생한다는 점에서 볼 때, 상기 질환들에 대한 유효한 치료법이 요구되고 있다.

활성화된 후, T 세포는, 활성화된 T 세포의 증식 및 결과적으로는 항원 제거에 중요한 IL-2 수용체 알파 쇄 (CD25)를 발현시킨다고 공지되어 있다. 이들 항원-활성화된, 증식성 T 세포를 본원에서는 효과기(effector) T-세포로 명명한다.

건강한 상태에서는 전체 T 세포 군집중 소수가 구성적으로 CD25를 발현시킨다 (활성화되지 않은 상태에서). 이들 세포가 효과기 세포의 확장을 억제시키는 것으로 나타났고, 이는 조절 T-세포로 명명된다. 건강한 상태를 위해서 효과기 T 세포가 자기 항원에 대하여 반응하지 못하도록 하거나, 외래 항원에 대하여 과잉- 반응하지 못하도록 하고, 유기체를 손상시키지 못하도록 하는데는 조절 T 세포가 중요하다. 정상적인 방어 면역 반응에서 효과기 T 세포는 외래 항원과 접촉한 후에 증가하고, 조절 T 세포에 의한 저해를 극복함으로써 결과적으로는 감염 또는 암에 대해 보호한다. 증식성 질환의 경우, 암세포 및 다수의 감염원은 조절 T 세포의 양을 증가시켜 그들에 대한 효과기 T 세포의 생성을 제한시킴으로써 건강한 면역 반응을 회피할 수 있다.

예를 들면, 이식과 같은 사례에서, 면역억제가 필요할 때 항-CD25 단일클론 항체가 효과기 T 세포의 갯수를 감소시킴으로써 잇점을 제공하는 것으로 나타났다.

현재는 항-CD25 치료법 또한 면역요법에 유용하다고, 즉, 조절 T-세포의 저해, 차단 또는 불활성화, 예를 들면, 이들 세포의 생성 및/또는 증가의 저해, 차단 또는 불활성화에 유용하다고 밝혀졌다. 특히, 예를 들면, 조절 T 세포가 효과기 T-세포의 유효한 작용을 차단하기 때문에 키메라 CD25 항체는 특히 조절 T 세포를 저해하는 것이 유리한 질환 또는 질병, 및 예를 들면, 특정 증식성 질환, 예를 들면, 특정 암, 또는 감염성 질환, 예를 들면, 미생물 감염에 대하여 유용하다고 밝혀졌다.

"CD25 항체"는 단독으로, 또는 다른 분자와 함께 CD25 항원에 결합하여, 조절 T 세포상에 존재하는 고친화성의 IL-2 수용체를 형성할 수 있는 항체를 의미한다. 예를 들면, CD25 항체는 단일클론 항체일 수 있다.

CD25 항원은 또한 효과기 T-세포의 막 표면에도 존재하기 때문에 CD25 항체는 면역계에 대하여 잠재적인 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 CD25 항체의 사용은 본질적으로 선택적이어야 하며, 즉, 조절 T-세포 카테고리가 저해되어야 하는 경우에는 효과기 T-세포 풀(pool)이 온전하게(intact) 유지되어야 한다.

"키메라 CD25 항체"는 인간 서열과 함께 마우스로부터 유래된 항원-특이성 코딩 부위를 포함하는 항체, 특히, 인간 불변 부위에 융합된 비-인간 가변 부위를 포함하는 항체를 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 키메라 CD25 항체는 비-인간 가변 부위중 유일한 비-인간 서열만을, 예를 들면, 비-인간 가변 부위중 유일한 마우스 서열만을 포함한다.

따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 예를 들면, 조절 T-세포의 저해가 유리한 증식성 및 감염성 질환을 예방하거나 치료하기 위한 것과 같은 면역요법, 예를 들면, 암 면역요법에서의 키메라 CD25 항체의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 조절 T-세포를 저해, 차단 또는 불활성화시키는, 예를 들면, 이들 세포의 생성 및/또는 증가를 저해, 차단 또는 불활성화시키는 키메라 CD25 항체의 용도를 제공한다. 특히, 특별히 조절 T 세포가 효과기 T-세포의 유효한 작용을 차단하는 질환에서의 키메라 CD25 항체의 용도를 제공한다.

용어 "증식성 질환"은 조절자 T-세포가 관여하는 악성 및 비-악성 증식성 질환, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 암종 및, 종양, 감염성 질환, 혈전증, 재협착, 경피성 피부염 및 섬유화를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "암"은 유방암; 흑색종; 표피양암; 결장암 및 일반적으로 GI관 암, 특히 위암, 식도암; 직장결장암; 췌장암; 신장세포암종; 폐암, 특히 소-세포폐암, 및 비-소-세포폐암; 신세포암; 두경부암; 비뇨생식암, 예를 들면, 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 고환암, 전립선암 또는 방광암; 호지킨병 또는 카포시육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "종양"은 액상 종양 및 고형 종양을 포함한다.

"고형 종양"은 림프암 이외의 종양 및/또는 전이(어디에 위치하든지)를 의미하며, 예를 들면, 뇌 및 다른 중추 신경계 종양 (예를 들면, 연질뇌척수막, 뇌, 척수, 뇌신경 및 중추 신경계의 기타 부분의 종양, 예를 들면, 아교모세포종 또는 수질성 모세포종); 두부 및/또는 경부암; 유방 종양; 순환계 종양 (예를 들면, 심장, 종격 및 흉막, 및 다른 흉곽내 기관, 혈관 종양 및 종양-관련 혈관 조직); 배설계 종양 (예를 들면, 신장, 신우, 수뇨관, 방광, 다른 비뇨 기관 및 특정되지 않은 비뇨 기관); 위장관 종양 (예를 들면, 식도, 위, 소장, 결장, 직장결장, 직장 S상 결장 경계부, 직장, 항문 및 항문관), 간 및 간내 담즙관, 담낭, 다른 담즙관 및 특정되지 않은 담즙관 부분, 췌장을 포함하는 종양; 구강 (입술, 혀, 잇몸, 입안바닥, 입천장, 및 입의 다른 부분, 이하선, 및 타액선의 기타 부분, 편도, 구인두, 코인두, 이상동(pyriform sinus), 하인두, 및 입술, 구강 및 인두의 기타 부위); 생식계 종양 (예를 들면, 음문, 질, 자궁경부, 자궁체부, 자궁, 난소, 및 여성 생식기와 관련된 기타 부위, 태반, 음경, 전립선, 고환, 및 남성 생식기와 관련된 기타 부위); 기도 종양 (예를 들면, 비강 및 중이, 부비동, 후두, 기관(trachea), 기관지 및 폐, 예를 들면, 소세포폐암 또는 비-소세포폐암); 골격계 종양 (예를 들면, 골 및 팔다리 관절연골, 골관절연골 및 기타 부위); 피부 종양 (예를 들면, 피부의 악성 흑색종, 비-흑색종성 피부암, 피부 기저세포의 암종, 피부 편평세포의 암종, 중피종, 카포시육종); 및 말초신경계 및 자율신경계, 결합 조직 및 연질 조직, 후복강막 및 복강막, 눈 및 부속기관, 갑상선, 부신 및 기타 내분비선 및 관련구조물을 비롯한 기타 조직을 포함하는 종양, 림프절의 속발성 및 특정되지 않은 악성 신생물, 호흡계 및 소화계의 2차 악성 신생물 및 기타 부위의 속발성 악성 신생물을 의미한다.

상기 및 하기에서 종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우에는, 종양 및/또는 전이의 위치에 상관없이 원래의 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이도 별법으로 또는 추가로 암시한다.

본원에서 사용되는 용어 "감염성 질환"은 미생물 감염, 예를 들면, 세균의 존재를 언급한다. 그러한 감염은 예를 들면, 중추 신경계 감염, 외이 감염, 중이 감염, 예를 들면, 급성 중이염, 경막 정맥동 감염, 눈 감염, 구강 감염, 예를 들면, 치아, 잇몸 및 점막층 감염, 상기도 감염, 하기도 감염, 비뇨생식계 감염, 위장관 감염, 부인과 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조물 감염, 세균성 심내막염, 화상, 수술의 항균제에 따른 감염 예방, 면역억제된 환자, 예를 들면, 암 화학요법을 받고 있는 환자, 또는 기관 이식 환자에서의 항균제에 따른 감염 예방, 및 감염성 유기체에 의해 유발된 만성 질환, 예를 들면, 동맥경화증을 포함한다.

이들은 다양한 세균성 유기체 또는 원핵생물에 의해 유발될 수 있다. 일례로 그램 양성 및 그램 음성 호기성 세균 및 혐기성 세균으로서, 스타필로코씨(Staphylococci), 예를 들면, S. 아우레우스(S. aureus) 및 S. 에피더미디스(S. epidermidis); 엔테로코씨(Enterococci), 예를 들면, E. 패칼리스(E. faecalis) 및 E. 파에시움(E. faecium); 스트렙토코씨(Streptococci), 예를 들면, S. 뉴모니에(S. pneumoniae); 헤모필루스(Haemophilus), 예를 들면, H. 인플루엔자(H. influenza); 모락셀라(Moraxella), 예를 들면, M. 카타르할리스(M. catarrhalis); 박테로이데스(Bacteroides), 예를 들면, 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 클로스트리디움(Clostridium), 예를 들면, 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), 네세리아(Nesseria), 예를 들면, N. 메닌지티디스(N. meningitidis) 및 N. 고노르호에(N. gonorrhoae), 레기오넬라(Legionella), 및 에세리키아(Escherichia), 예를 들면, E. 콜라이(E. coli)를 포함한다. 다른 일례로는 마이코박테리아(Mycobacteria), 예를 들면, M. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis); 세포내 미생물, 예를 들면, 클라미디아(Chlamydia) 및 리케차(Rickettsiae); 및 미코플라스마(Mycoplasma), 예를 들면, M. 뉴모니에(M. pneumoniae); 및 슈도모나스(Pseudomonas), 예를 들면, P. 애루기노사(P. aeruginosa); 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylorr), 헬리코박터 헤파티쿠스(Helicobacter hepaticus) 및 기생충, 예를 들면, 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 네오모시스티스 카르니(Pneomocystis carnii), 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 시스토조마 마소니(Schistosoma masoni), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 단순 헤르페스 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, C형 간염 바이러스, 거대세포바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 하나의 측면에서, 키메라 CD25 항체는, 예를 들면, 증식성 질환 또는 감염성 질환의 치료법과 같은 면역요법에서의, 서열내에 과가변 부위 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 도메인을 포함하는 적어도 하나의 항원 결합 부위, 또는 그의 직접적인 등가물을 포함하되, 여기에서, 상기 CDR1은 아미노산 서열 Arg-Tyr-Trp-Met-His를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe을 갖는다.

바람직하게는,

a) 서열내에 과가변 부위 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, 상기 CDR1은 아미노산 서열 Arg-Tyr-Trp-Met-His를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe을 갖는 제1 도메인; 및

b) 서열내에 과가변 부위 CDR1', CDR2' 및 CDR3'을 포함하되, 상기 CDR1'은 아미노산 서열 Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln을 갖고, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser을 갖고, 상기 CDR3'은 아미노산 서열 His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr을 갖는 제2 도메인을 포함하는, 적어도 하나의 항원 결합 부위, 또는 그의 직접적인 등가물을 포함하는 키메라 CD25 항체가 사용된다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서의 임의의 폴리펩티드 쇄는 N-말단 끝에서 시작하여 C-말단 끝에서 종결되는 아미노산 서열을 갖는 것으로 설명된다.

항원 결합 부위가 제1 및 제2 도메인 양자 모두를 포함할 때, 이들은 동일한 폴리펩티드 분자상에 존재할 수 있거나, 바람직하게는, 각각의 도메인은 상이한 쇄상에 존재할 수 있되, 제1 도메인은 면역글로블린 중쇄 또는 그의 단편의 일부이고, 제2 도메인은 면역글로블린 경쇄 또는 그의 단편의 일부이다.

따라서, 본 발명은 또한, EP 449,769B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)에서 서열번호 1로 기재된 아미노산 서열과 일치하거나 실질적으로 일치하는 아미노산 서열을 갖고, 1번 위치의 아미노산에서 시작하고 117번 위치의 아미노산에서 종결되는 제1 도메인, 또는 상기 기술된 바와 같은 제1 도메인 및 EP 449,769B1에서 서열번호 2로 기재된 아미노산 서열과 일치하거나 실질적으로 일치하는 아미노산 서열을 갖고, 1번 위치의 아미노산에서 시작하고 104번 위치의 아미노산에서 종결되는 제2 도메인을 포함하는, 적어도 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 키메라 CD25 항체의 용도를 제공한다.

본 발명에 따라 사용하기에 더욱 바람직한 키메라 CD25 항체는 적어도

a) (i) 서열내에 과가변 부위 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 도메인 및 (ii) 인간 중쇄의 불변부 일부 또는 그의 단편을 포함하되; 상기 CDR1은 아미노산 서열 Arg-Tyr-Trp-Met-His를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly를 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe를 갖는 것을 포함하는, 하나의 면역글로블린 중쇄 또는 그의 단편, 및

b) (i) 서열내에 과가변 부위 CDR1', CDR2' 및 CDR3'을 포함하는 가변 도메인 및 (ii) 인간 경쇄의 불변부 일부 또는 그의 단편을 포함하되; 상기 CDR1'은 아미노산 서열 Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln을 갖고, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser을 갖고, 상기 CDR3'은 아미노산 서열 His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr을 갖는 것을 포함하는, 하나의 면역글로블린 경쇄 또는 그의 단편을 포함하는 키메라 항-CD25 항체, 및 그의 직접적인 등가물로부터 선택된다.

별법으로, 본 발명에 따라 사용하기 위한 키메라 CD25 항체는

a) 서열내에 과가변 부위 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, 상기 과가변 부위는 EP 449,769B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)에서 서열번호 1로 기재된 아미노산 서열을 갖는 것을 포함하는 제1 도메인,

b) 서열내에 과가변 부위 CDR1', CDR2' 및 CDR3'을 포함하되, 상기 과가변 부위는 EP 449,769B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)에서 서열번호 1로 기재된 아미노산 서열을 갖는 것을 포함하는 제2 도메인, 및

c) 제1 도메인의 N-말단 끝 및 제2 도메인의 C-말단 끝 또는 제1 도메인의 C-말단 끝 및 제2 도메인의 N-말단 끝에 결합되는 펩티드 링커를 포함하는 항원 결합 부위를 포함하는 단일 쇄 결합 분자; 및 그의 직접적인 등가물로부터 선택될 수 있다.

공지되어 있는 바와 같이, 아미노산 서열에서의 작은 변화, 예를 들면, 하나, 그 이상 또는 수개의 아미노산 결실, 첨가 또는 치환이 일치하거나 실질적으로 일치하는 성질, 예를 들면, 항원 결합 성질을 갖는 원래 단백질의 대립 형태를 유도할 수도 있다. 따라서, 용어 "그의 직접적인 등가물"은

(i) 도메인내 과가변 부위 CDR1, CDR2 및 CDR3은 전체적으로 볼 때, EP 449,769B1에서 서열번호 1로 기재되거나, EP 451,216B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)의 도 3 및 4로 제시된 과가변 부위와 적어도 80％ 상동성, 바람직하게는 적어도 90％ 상동성, 더욱 바람직하게는 적어도 95％ 상동성이고,

(ii) 분자 X의 것과 일치하는 프레임워크를 갖되, 과가변 부위 CDR1, CDR2 및 CDR3은 EP 449,769B1에서 서열번호 1로 기재되거나, EP 451,216B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)의 도 3 및 4로 제시된 것과 일치하는 참조 분자와 실질적으로 동일한 범위까지 인터루킨 2 (IL-2)와 그의 수용체의 결합을 저해할 수 있는 임의의 단일 도메인 CD25 결합 분자 (분자 X); 또는

(i) 도메인내 과가변 부위 CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' 및 CDR3'은 전체적으로 볼 때, EP 449,769B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)에서 서열번호 1 및 2로 기재된 과가변 부위와 적어도 80％ 상동성, 바람직하게는 적어도 90％ 상동성, 더욱 바람직하게는 적어도 95％ 상동성이고,

(ii) 분자 X'의 것과 일치하는 프레임워크 부위 및 불변부 일부를 갖되, 과가변 부위 CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' 및 CDR3'은 EP 449,769B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)에서 서열번호 1 및 2로 기재된 것과 일치하는 참조 분자와 실질적으로 동일한 범위까지 IL-2와 그의 수용체의 결합을 저해할 수 있는, 결합 부위당 적어도 2개의 도메인을 갖는 임의의 CD25 결합 분자 (분자 X')를 의미한다.

이러한 마지막 기준은 EP 449,769B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)에 기재되어 있는 바와 같은 다양한 분석법으로 용이하게 시험될 수 있다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, CD25 결합 분자는 적어도

a) EP 449,769B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)에서 서열번호 1로 기재된 아미노산 서열과 일치하거나 실질적으로 일치하는 아미노산 서열을 갖고, 1번 위치의 아미노산에서 시작하고 117번 위치의 아미노산에서 종결되는 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변부 일부를 포함하는 하나의 중쇄; 및

b) EP 449,769B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)에서 서열번호 2로 기재된 아미노산 서열과 일치하거나 실질적으로 일치하는 아미노산 서열을 갖고, 1번 위치의 아미노산에서 시작하고 104번 위치의 아미노산에서 종결되는 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변부 일부를 포함하는 하나의 경쇄를 포함하는, 키메라 CD25 항체이다.

인간 중쇄의 불변부 일부는 γ1, γ2, γ3, γ4, μ, α1, α2, δ 또는 ε 형, 바람직하게는, γ형, 더욱 바람직하게는, γ1형일 수 있는 반면, 인간 경쇄의 불변부 일부는 κ 또는 λ 형 (이는 λ1, λ2 및 λ3 아형을 포함한다)일 수 있지만, κ형이 바람직하다. 이들 모든 불변부 일부의 아미노산은 ["Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. 등, 미국 보건후생부, 공공부문, 국립보건연구원]에서 제공된다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 CD25 항체는 키메라 항체 바실릭시맵으로서, 이는 노파르티스 아게로부터 시물렉트(SIMULECT)®로서 상업적으로 구입가능하다.

본 발명에 따라 사용하기 적합한 CD25 결합 분자는 예를 들면, EP 449,769B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)에 개시된 기법에 의해 생산될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한, EP 449,769B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)에서 서열번호 1로 기재된 아미노산 서열과 일치하거나 실질적으로 일치하는 아미노산 서열을 갖고, 1번 위치의 아미노산에서 시작하고 117번 위치의 아미노산에서 종결되는 제1 도메인, 또는 상기 기술된 바와 같은 제1 도메인 및 EP 449,769B1에서 서열번호 2로 기재된 아미노산 서열과 일치하거나 실질적으로 일치하는 아미노산 서열을 갖고, 1번 위치의 아미노산에서 시작하고 104번 위치의 아미노산에서 종결되는 제2 도메인을 포함하는, 적어도 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 키메라 CD25 결합 분자의 면역요법에서의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한

(i) 치료학적 유효량의 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체를 본 치료법을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 면역요법적 방법;

(ii) 본 방법을 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서, 조절 T 세포를 저해하는 것이 유리한 증식성 또는 감염성 질환, 예를 들면, 암 또는 악성 질환의 예방 방법 및 치료 방법;

(iii) 본 방법을 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 고형 종양 침습 또는 그러한 종양의 성장과 관련된 증상을 치료하거나, 종양, 예를 들면, 고형 종양의 전이성 확산을 예방하거나, 미세전이의 성장 또는 발생을 예방하는 방법;

(iv) 환자에게 치료학적 유효량의 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 조절 T 세포를 저해하는 것이 유리한 감염 또는 증식성 질환, 예를 들면, 암 또는 악성 질환을 치료하는 방법, 예방하는 방법, 및/또는 상기 질환의 증증도를 완화시키는 방법;

(v) 본 방법을 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량의 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵을 화학요법제와 함께 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 대상자에서 화학요법제의 활성을 증진시키거나 화학요법제에 대한 내성을 극복시키는 방법;

(vi) 면역요법에서, 특히, 조절 T-세포를 저해, 차단 또는 불활성화시키는데에서, 예를 들면, 조절 T 세포를 저해하는 것이 유리한 증식성 또는 감염성 질환을 예방하거나 치료하는데에서 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵의 용도;

(vii) 조절 T 세포를 저해하는 것이 유리한 증식성 또는 감염성 질환, 예를 들면, 상기 언급된 바 있는 질환 또는 질병의 예방용 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵의 용도;

(viii) 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵, 및 그에 대한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, (i) 내지 (v)에 기술된 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물;

(ix) (i) 내지 (v)에 기술된 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵을 제공한다.

본 발명에 따른 용도를 위해, 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵의 적절한 투여량은 물론 예를 들면, 사용되는 특정 CD25 항체, 숙주, 투여 방식 및 치료하고자 하는 용태의 중증도 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 만족할 만한 결과는 일반적으로 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는, 1 내지 100mg, 더욱 바람직하게는, 20-50mg의 투여량에서 수득되는 것으로 나타난다. 예를 들면, 투여량은 0.3mg/kg(체중), 1mg/kg(체중), 3mg/kg(체중), 5mg/kg(체중) 또는 10mg/kg(체중) 또는 1-10mg/kg 범위일 수 있다. 투여는 단일 투여, 또는 질환이 임상적으로 입증되거나 예방학적으로 추가의 임상 재발을 억제시키는 시간과 관련하여 지시될 수 있는 한 일정 기간에 걸쳐 다중 투여될 수 있고, 예를 들면, 약 5 내지 약 100mg 이하의 투여량을 매달 한번, 질환이 조절되거나 호전될 때까지 투여될 수 있다. 바람직한 투여 요법은 20-50mg의 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵을 매 2주마다 또는 매달 한번 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 치료 요법은 매주 한번, 매 2주마다 한번, 매 3주마다 한번, 매 4주마다 한번, 매달 한번, 3개월마다 한번 또는 매 3 내지 6개월마다 한번 투여하는 것을 포함한다. 키메라 CD25 항체는 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내로, 예를 들면, 전주 정맥 또는 다른 말초 혈관으로 용이하게 투여된다. 대체 투여 요법의 일례로는, 질환이 조절되거나 호전될 때까지 예를 들면, 40mg을 매달, 예를 들면, 매 28일마다 정맥 투여하는 것이 있다. 본 발명의 키메라 CD25 항체의 투여 요법은 6회의 투여를 위해 매 4주마다, 이어서, 매 3개월마다; 매 3주마다; 3mg/kg(체중)로 한번, 이어서, 매 3주마다 1mg/kg(체중)인 것을 포함할 수 있다.

키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵은 대체로 수회에 걸쳐 투여된다. 단일 투여간의 시간 간격은 예를 들면, 매주, 매달, 매 3개월마다 또는 매년일 수 있다. 시간 간격은 또한 환자에서 표적 항원에 대한 항체의 혈액내 수준을 측정함으로써 지시되는 바에 따라 불규칙할 수 있다. 몇몇 방법에서, 투여량은 혈장 항체 농도가 약 1-1000㎍/ml, 몇몇 방법에서는 약 25-300㎍/ml에 도달하도록 조절된다.

정맥내 주입액은 하기와 같이 제조될 수 있다: 동결건조된 항체를 함께 혼합하고, 4.5중량％의 인간 알부민을 함유하는 100ml의 멸균 완충 염수내로 분산시킨다. 염수 분산액을 정맥내 볼루스(bolus) 주사로서 또는 15분간에 걸친 정맥내 주입액으로서 환자에게 투여할 수 있다.

현재까지의 연구에 따르면 사용되는 투여량 수준에서의 키메라 CD25 항체 투여는 허용되지 않는 부작용이 없는 것으로 나타났다. 특히 바람직한 것인 바실릭시맵은 미국 식품의약국(FDA)로부터 허가받은 것으로서, 안전하고 상업적으로 구입가능하다.

본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, EP 449,769B1 (그의 내용은 본원에서 참고로 인용된다)에 기술된 종래의 방식으로 제조될 수 있다.

본 발명의 키메라 CD25 항체는 단독의 활성 성분으로서, 또는 면역요법적 요법에서의 다른 약물 또는 항-증식제 또는 화학요법제 또는 항-감염제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 키메라 CD25 항체는 상기 기술된 다양한 질환에서 유효한 약제학적 조성물, 예를 들면, mTOR 저해제, 예를 들면, 라파마이신 또는 라파마이신 유도체, 아로마타제 저해제, 항에스트로겐제, 항-안드로겐제, 고나도렐린 효능제, 토포아이소머라제 I 또는 토포아이소머라제 II 저해제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 항신생물질성 항대사제 또는 플라틴 화합물, 단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하거나/감소시키는 화합물, 항-맥관형성(anti-angiogenic) 화합물, 세포 분화 과정을 유도하는 화합물, 브래디키닌 1 수용체 또는 앤지오텐신 II 길항제, 사이클로옥시게나제 저해제, 비스포스포네이트, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 헤파라나제 저해제 (헤파란 술페이트 분해를 방지), 예를 들면, PI-88, 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는, 림포카인 또는 인터페론, 예를 들면, 인터페론 γ, 유비퀴틴화 저해제, 또는 항-아포프토시스 경로를 차단하는 저해제, Ras 종양유전자 이소형 저해제, 예를 들면, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras, 또는 파르네실 트랜스퍼라제 저해제, 예를 들면, L-744,832 또는 DK8G557, 텔로머라제 저해제, 예를 들면, 텔로메스타틴, 프로테아제 저해제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 메티오닌 아미노펩테다제 저해제, 예를 들면, 벤가마이드 또는 그의 유도체, 또는 프로테오좀 저해제, 예를 들면, PS-341와 함께 배합될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "아로마타제 저해제"는 에스트로겐 생산을 저해하는, 즉, 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론이 각각 에스토론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 저해하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히, 아타메스탄, 엑스메스탄 및 포메스테인 및, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 엑스메스탄은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 아로마신(AROMASIN)™으로 투여될 수 있다. 포메스테인은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 렌타론(LENTARON)™으로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 아페마(AFEMA)™로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)™로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 페마라(FEMARA)™ 또는 페마르(FEMAR)™로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 오리메텐(ORIMETEN)™으로 투여될 수 있다. 아로마타제 저해제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 배합물이 특히 호르몬 수용체에 양성인 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료법에 유용하다.

본원에서 사용되는 용어 "항에스트로겐제"는 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효능에 대하여 길항작용을 하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)™로 투여될 수 있다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 에비스타(EVISTA)™로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있거나, 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 파스로덱스(FASLODEX)™로 투여될 수 있다. 항에스트로겐제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 배합물이 특히 에스트로겐 수용체에 양성인 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료법에 유용하다.

본원에서 사용되는 용어 "항-안드로겐제"는 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 저해할 수 있는 임의의 물질에 관한 것으로서 예를 들면, US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX)™)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바릴릭스, 고세렐린 및 초산 고세렐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있고, 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)™로 투여될 수 있다. 아바릴릭스는 예를 들면, US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "토포아이소머라제 I 저해제"는 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄토테신 및 거대분자 캄토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804의 화합물 A1)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 캄프토사(CAMPTOSAR)™로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 히캄틴(HYCAMTIN)™으로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "토포아이소머라제 II 저해제"는 예를 들면, 독소루비신 (예를 들면, 카엘릭스(CAELYX)™와 같은 리포좀형 제형), 다우노루비신, 에피루비신, 아이다루비신 및 네모루비신과 같은 안트라사이클린, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)™로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)™로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN)™으로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)™으로 투여될 수 있다. 아이다루비신은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 자베도스(ZAVEDOS)™로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 노반트론(NOVANTRON)™으로 투여될 수 있다.

용어 "미세관 활성제"는 미세관 안정화제 및 미세관 불안정화제에 관한 것으로서, 예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산, 예를 들면, 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 디스코데르몰리드, 및 예를 들면, 에포틸론 B 또는 그의 유도체와 같은 에포틸론 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 탁솔(TAXOL)™로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 탁소테레(TAXOTERE)™로 투여될 수 있다. 빈블라스틴은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 빈블라스틴 R. P.(VINBLASTIN R. P.)™로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 파미스틴(FARMISTIN)™으로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들면, US 5,010,099에 개시되어 있는 바와 같이 수득할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬화제"는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel)™)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 사이클로포스파미드는 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 사이클로스틴(CYCLOSTIN)™으로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 홀록산(HOLOXAN)™으로 투여될 수 있다.

용어 "항신생물질성 항대사제"는 5-플루오로우라실, 카펙시타빈, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 하이드로클로로퀸, 술파살라진 및 에다트렉세이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카펙시타빈은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 젤로다(XELODA)™로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 젬자(GEMZAR)™로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "플라틴 화합물"은 카보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카보플라틴은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)™로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 엘로사틴(ELOXATIN)™으로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하고/감소시키는 화합물 또는 추가의 항맥관형성 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 저해제 또는 지질 키나제 저해제, 예를 들면, 수용체 티로신 키나제의 피부 성장 인자 계열 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4), 수용체 티로신 키나제의 혈관 내피세포 성장 인자 계열 (VEGFR), 혈소판 유래의 성장 인자-수용체 (PDGFR), 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR), 인슐린-양 성장 인자 수용체 1 (IGF-1R), Trk 수용체 티로신 키나제 계열, AxI 수용체 티로신 키나제 계열, Ret 수용체 티로신 키나제 계열, Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제 계열, c-Abl 계열 및 그들의 유전자-융합 산물의 일원 (예: BCR-Abl), 단백질 키나제 C (PKC)의 일원 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 계열, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 또는 PI(3) 키나제 계열의 일원, 또는 PI(3)-키나제 관련 키나제 계열의 일원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 계열 (CDK)의 일원 및 활성을 위한 다른 메카니즘을 갖는 항맥관형성 화합물, 예를 들면, 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련되지 않는 다른 메카니즘을 갖는 화합물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 저해하는 화합물를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

VEGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 저해하는 화합물은 특히, VEGF 수용체 티로신 키나제를 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체로서, VEGF 수용체를 저해하거나 VEGF에 결합하며, 특히 WO 98/35958에 일반적으로 및 구체적으로 기재된 화합물, 단백질 또는 단일클론 항체, 예를 들면, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 숙신산염, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 기재된 것들; M. 프리웨트(Prewett) 등의 문헌 [Cancer Research 59(1999) 5209-5218], F. 유안(Yuan) 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996], Z. 츄(Zhu) 등의 문헌 [Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214], 및 J. 모덴티(Mordenti) 등의 문헌 [Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것; M.S. 오라일리(O'Reilly) 등의 문헌 [Cell 79, 1994, 315-328]에 기술된 앤지오스타틴(Angiostatin)™; M. S. 오라일리(O'Reilly et al) 등의 문헌 [Cell 88, 1997,277-285]에 기술된 엔도스타틴(Endostatin)™; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면, RhuMab을 들 수 있다.

용어 "항체"는 온전한 단일클론 항체, 다클론 항체, 적어도 2개의 온전한 항체로부터 형성된 다중 특이성 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 항체 단편을 의미한다.

표피 성장 인자 수용체 계열의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 계열, 예를 들면, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 저해하거나, EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체로서, 특히 WO 97/02266 (예를 들면, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983에 일반적으로 및 구체적으로 기술된 화합물, 단백질 또는 단일클론 항체, 및 특히, WO 96/30347 (예를 들면, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들면, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들면, 화합물 ZM105180); 예를 들면, 트라스투주맵 (헤르페틴(Herpetin)^R), 세툭시맵, 이레사, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3.에 기재된 화합물, 단백질 또는 단일클론 항체이다.

PDGFR의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물은 특히 PDGF 수용체를 저해하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티니브이다.

c-Abl 계열의 일원 및 그의 유전자 융합 산물의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물은 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티니브;, PD180970; AG957; 또는 NSC 680410이다.

단백질 키나제 C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK 및 PDK 계열의 일원, 또는 PI(3) 키나제 또는 PI(3) 키나제-관련된 계열의 일원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 계열 (CDK)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물은 특히 EP 0 296 110에 기술된 스타우로스포린 유도체, 예를 들면, 미도스타우린이고; 추가 화합물의 일례로는 예를 들면, UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976 ; Isis 3521; 또는 LY333531/LY379196을 포함한다.

추가의 항-혈관생성 화합물은 예를 들면, 탈리도마이드 (탈리도미드(THALOMID)) 및 TNP-470이다.

단백질 또는 지질 포스파타제를 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물은 예를 들면, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 저해제, 예를 들면, 오카다산 또는 그의 유도체이다.

세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 예를 들면, 레틴산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로옥시게나제 저해제"는 예를 들면, 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)^R), 로페콕시브 (비옥스(Vioxx)^R), 이토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "히스톤 데아세틸라제 저해제"는 MS-27-275, SAHA, 피록사미드, FR-901228 또는 발프로산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알레드론산, 이바드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 디드로넬(DIDRONEL)™로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 보네포스(BONEFOS)™로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 스켈리드(SKELID)™로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 아레디아(AREDIA)™로 투여될 수 있다. "알레드론산"은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 포사맥스(FOSAMAX)™로 투여될 수 있다. "이바드론산"은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 본드라나트(BONDRANAT)™로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 액토넬(ACTONEL)™로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들면, 시판되는 형태, 예를 들면, 상표명 조메타(ZOMETA)™로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제"는 콜라겐 펩티도모사성(peptidomimetic) 및 비펩티도모사성(nonpetidomimetic) 저해제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 하이드록사사메이트 펩티도모사성 저해제인 바티마스타트 및 그의 경구적으로 생체이용가능한 유사체인 마리마스타트, 프리노마스타트, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

암 세포의 성장을 감소시키는 것을 의미하는 요법 이외에도, 키메라 CD25 항체는 환자의 면역계를 증강(boost)시키기고자 하는 요법과 병용하여 사용될 수 있다. 이는 IL-12, IL-15, IL-21, 활성화된 가지 세포, 다양한 형태의 백신화 (DNA 백신화 포함), IFN-α 및 종양 또는 감염원에 대한 효과기 T 세포의 작용을 증가시키고자 하는 다른 치료법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵은 또한 외과적 수술, 가벼운(mild) 전신 온열요법 및/또는 방사선 요법과 함께 병용하여 적용될 수 있다.

키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵은 또한 감염성 질환에 유효한 다른 약물, 예를 들면, 항생제, 항균제 또는 항바이러스성 화합물, 예를 들면, β-락탐, 예를 들면, 페니실린; 세팔로스포린; 카바페넴; 케톨라이드; 퀴놀론, 예를 들면, 플루오로퀴놀론; 마크로라이드, 예를 들면, 클라리트로마이신, 아지스로마이신 또는 반코마이신; 리파마이신; 모노박탐; 이소니아지드; 린코사미드; 뮤피로신; 술폰아미드; 페니콜; 포스포마이신; 당펩티드; 테트라사이클린; 스트렙토그래민; 클로람페니콜; 및 옥사졸리디논, 팜시클로버 또는 펜시클로비르와 함께 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 하기를 제공한다:

(x) 환자인 대상자에게 치료학적 유효량의 a) 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵, 및 b) 면역요법에 유효한, 예를 들면, 조절자 T-세포, 예를 들면, 조절자 T-세포상에 존재하는 CD25 이외의 적어도 하나의 항원에 대한 항원 결합 분자를 저해시키거나 불활성화시키는데 유효하거나, 치료법을 필요로 하는 환자에게 효과기 T 세포의 작용을 증가시키는데 유효한 추가의 약물 물질을, 예를 들면, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 면역요법적 방법.

(xi) 환자인 대상자에게 치료학적 유효량의 a) 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵, 및 b) 증식성 질환 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료에, 아테롬성 동맥경화증, 암종, 혈전증, 재협착, 경피성 피부염, 섬유화 또는 암, 악성 질환, 예를 들면, 고형 종양, 예를 들면, 상기 기술된 것과 같은 질환의 예방 또는 치료에 유효한 추가의 약물 물질을, 예를 들면, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 증식성 질환 또는 감염성 질환을 예방 및 치료하는 방법.

(xii) 환자인 대상자에게 치료학적 유효량의 a) 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵, 및 b) 항-증식제 또는 화학요법제 또는 항-감염제, 예를 들면, 증식성 질환 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료에, 아테롬성 동맥경화증, 암종, 혈전증, 재협착, 경피성 피부염, 섬유화 또는 암, 악성 질환, 예를 들면, 고형 종양, 예를 들면, 상기 기술된 것과 같은 질환의 예방 또는 치료에 유효한 약제를 포함하는 조성물을, 예를 들면, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 환자에서 증식성 질환 또는 감염성 질환을 예방 및 치료하는 방법.

(xiii) a) 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵, 및 b) 면역요법에 유효한, 예를 들면, 조절자 T-세포, 예를 들면, 조절자 T-세포상에 존재하는 CD25 이외의 적어도 하나의 항원에 대한 항원 결합 분자를 저해시키거나 불활성화시키는데 유효하거나, 치료법을 필요로 하는 환자에게 효과기 T 세포의 작용을 증가시키는데 유효한 추가의 약물 물질을 포함하는, 배합물, 예를 들면, 약제학적 키트 또는 패키지.

(xiv) a) 상기 기술된 바와 같은 키메라 CD25 항체, 예를 들면, 바실릭시맵, 및 b) 증식성 질환, 예를 들면, 암 또는 종양 질환, 예를 들면, 고형 종양의 치료 또는 예방에, 또는 감염성 질환, 예를 들면, 미생물 감염의 치료 또는 예방에 유효한 또다른 약물 물질을 포함하는 배합물, 예를 들면, 약제학적 키트 또는 패키지.

(xv) 문단 (i) 내지 (v)하에 기술된 방법들중 임의의 것으로의 면역요법을 위한 또는 용도를 위한, 예를 들면, 증식성 질환, 특히 종양 질환; 또는 감염성 질환의 진행 지연 또는 치료를 위한, 또는 화학요법제의 활성을 증진시키기 위한, 또는 화학요법제에 대한 내성을 극복하기 위한 문단 (xiii) 또는 (xiv)하에 기술된 배합물의 용도.

(xvi) 문단 (xiii) 또는 (xiv)하에 기술된 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.

(xvii) 키메라 CD25 항체, 바람직하게는, 바실릭시맵이 간헐적으로 투여되는, 문단 (i) 내지 (v) 또는 (x) 내지 (xii)하에서 설명된 바와 같은 방법.

키메라 CD25 항체를 추가의 약물 물질과 함께 투여하는 경우, 양자 모두를 혼합 또는 동시 투여를 위한 설명서와 함께 동일한 용기내에 따로따로 포장할 수 있다. 키트의 일례로는 다중관 주사기 또는 분리식 단위 제형을 포함하는 트윈팩을 포함한다.

예를 들면, 본원의 상기에서 언급한 것과 같은 고형 종양의 치료에서 키메라 CD25 항체의 유용성은 동물 시험 방법에서 입증될 수 있을 뿐만 아니라, 예를 들면, 하기 기술하는 방법에 따라 임상적으로도 입증될 수 있다.

A. 생체내: CA20948 래트의 췌장 종양에서의 활성

공여체 래트로부터 유래된 CA20948 종양 세포 현탁액을 좌측 옆구리에 피하 주사하여 종양을 수컷 루이스(Lewis) 래트에 확립시켰다. 접종 후, 4일째 치료를 시작하였다. 시험하고자 하는 키메라 CD25 항체를 접종 후 4일째부터 9-15일째까지 하루에 한번 (또는 매 2-4일마다 한번) p.o. 투여하였다. 항종양 활성은 T/C％ (처리된 동물의 종양 용적의 평균 증가를 대조군 동물의 종양 용적의 평균 증가로 나눈 값에 100을 곱한 값) 및 ％ 퇴행 (종양 용적에서 초기 종양 용적을 감산한 값을 초기 종양 용적으로 나누고, 그에 100을 곱한 값)으로 표현된다.

B. 임상 시험

암 진행 또는 감염의 퇴행에 미치는 효과를 연구하기 위하여 바실릭시맵을 사용함으로써 면역요법, 예를 들면, 암 면역요법에서 본 발명의 CD25 항체의 유용성을 제시할 수 있다. 기준시 및 치료 후 수주 또는 수개월째, 예를 들면, 2 또는 3개월 후에 하기 파라미터를 평가할 수 있다: 순환 또는 표적 기관에서의 CD25+ 조절 T 세포, 암 또는 감염원에 대한 면역 반응, 악성종양 또는 감염원의 효과와 관련된 다른 파라미터, 예를 들면, 크기, 빈도수, 바이러스 적재량 등.

예를 들면, 직장결장 암의 완화 유지에서의 바실릭시맵의 용도를 설명하는 하기의 임상적 실시예를 사용하여 암 면역요법에서 CD25 항체의 용도를 평가할 수 있다.

60명의 직장결장 암 환자가 본 실험에 등록하였다. 자격 요건으로는 나이가 18세 이상이어야 하고, 조직학적으로 확인되어진 전이성 직장결장 암종이어야 하며, 질환은 2차원적으로 측정가능하여야 한다. 환자는 무작위적으로 표준 암 치료법를 받거나, 표준 암 치료법과 함께 1 내지 10mg/kg의 바실릭시맵을 매 2주마다 받았다.

효능의 1차 증거는 객관적 반응 속도, 및 반응 시간에 기초하였고, 반응 지속 기간, 치료 실패시까지의 시간 및 생존 또한 평가하였다. 질환의 적어도 하나의 부위에서 측정할 수 있는 종양이 필요하였고, 반응 특징은 사우쓰웨스턴 온콜로지 그룹(Southwestern Oncology Group)(SWOG) 기준에 기초하였다. 기준을 평가한 후, 연구 시작 후 처음 24주간동안에는 매 6주마다, 이어서, 남은 요법 기간동안에는 매 12주마다 종양 상태를 평가할 수 있다. 최초 기록 후 적어도 4주간은 완전한 반응 및 부분적인 반응 모두를 확인할 필요가 있을 수 있다.

바실릭시맵은 화학요법과 동시에 투여될 수 있다.

Claims

a) 키메라 CD25 항체 및 b) 적어도 하나의 항-증식제, 화학요법제 또는 항-감염제를 포함하는 약제학적 배합물.
제1항에 있어서, 키메라 CD25 항체가 서열내에 과가변 부위 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 도메인을 포함하는 적어도 하나의 항원 결합 부위; 또는 그의 직접적인 등가물을 포함하되, 상기 CDR1은 아미노산 서열 Arg-Tyr-Trp-Met-His를 갖고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly을 갖고, 상기 CDR3은 아미노산 서열 Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe을 갖는 것인 배합물.
제2항에 있어서, 키메라 CD25 항체가 바실릭시맵(basiliximab)인 배합물.
제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 성분 b)가

i. 아로마타제 저해제,

ii. 항에스트로겐, 항-안드로겐 (특히, 전립선암의 경우) 또는 고나도렐린 효능제,

iii. 토포아이소머라제 I 저해제 또는 토포아이소머라제 II 저해제,

iv. 미세관 활성제, 알킬화제, 항신생물질성 항대사제 또는 플라틴 화합물,

v. 단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하거나/감소시키는 화합물, 추가의 항-맥관형성 화합물, 또는 세포 분화 과정을 유도하는 화합물,

vi. 브래디키닌 1 수용체 또는 앤지오텐신 II 길항제,

vii. 사이클로옥시게나제 저해제, 비스포스포네이트, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 헤파라나제 저해제 (헤파란 술페이트 분해를 방지), 예를 들면, PI-88, 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는, 림포카인 또는 인터페론, 예를 들면, 인터페론 γ, 유비퀴틴화 저해제, 또는 항-아포프토시스 경로를 차단하는 저해제,

viii. Ras 종양유전자 이소형 저해제, 예를 들면, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras, 또는 파르네실 트랜스퍼라제 저해제, 예를 들면, L-744,832 또는 DK8G557,

ix. 텔로머라제 저해제, 예를 들면, 텔로메스타틴,

x. 프로테아제 저해제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 메티오닌 아미노펩테다제 저해제, 예를 들면, 벤가마이드 또는 그의 유도체, 또는 프로테오좀 저해제, 예를 들면, PS-341, 및

xi. mTOR 저해제

로부터 선택되는 화합요법제인 배합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 면역요법, 특히 암 면역요법에서 사용하기 위한 배합물.
제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 조절 T 세포를 저해하는 것이 유리한 증식성 질환, 예를 들면, 암, 또는 감염성 질환, 예를 들면, 미생물 감염의 치료용 또는 예방용 약제 또는 키트의 제조에서 사용하기 위한 배합물.
예를 들면, 조절 T-세포를 저해, 차단, 또는 불활성화시키기 위한 면역요법, 특히 암 면역요법에서의 바실릭시맵의 용도.
아테롬성 동맥경화증, 암종, 혈전증, 재협착, 경피성 피부염, 섬유화를 예방 또는 치료하거나, 또는 고형 종양 침습 또는 상기 종양의 성장과 관련된 증상을 치료하기 위한 바실릭시맵의 용도.
유효량의 바실릭시맵을, 임의로 적어도 하나의 항-증식제, 화학요법제 또는 항-감염제와 배합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서, 예를 들면, 증식성 질환 또는 감염성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 면역요법적 방법.
제9항에 있어서, 바실릭시맵이 아테롬성 동맥경화증, 암종, 혈전증, 재협착, 경피성 피부염, 섬유화를 예방 또는 치료하거나, 또는 고형 종양 침습 또는 상기 종양의 성장과 관련된 증상을 치료하기 위한 것인 방법.