JP2008535883A - 免疫治療におけるｃｄ２５抗体の使用 - Google Patents

免疫治療におけるｃｄ２５抗体の使用 Download PDF

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Abstract

患者に有効量のＣＤ２５結合分子を投与することを含む、増殖性疾患または感染性疾患の処置法。

Description

本発明は、免疫治療および特に調節性Ｔ細胞の阻害が有益である増殖性疾患、例えば癌、または感染性疾患、例えば微生物感染の予防または処置における、キメラＣＤ２５抗体、特にバシリキシマブの使用に関する。
相当数の増殖性疾患または感染性疾患罹患患者、特に癌症例を考慮して、これらの疾患に対する有効な処置の必要性が存在する。
Ｔ細胞が活性化後にＩＬ−２受容体アルファ鎖(ＣＤ２５)を発現し、これが活性化Ｔ細胞の増殖および最終的な抗原除去に重要であることが知られている。これらの抗原活性化、増殖Ｔ細胞をここではエフェクターＴ細胞と呼ぶ。
健康な状態では、全Ｔ細胞集団のわずかな割合しかＣＤ２５を構造的に(活性化されないで)発現しない。これらの細胞はエフェクター細胞の拡大を抑制することが示されており、調節性Ｔ細胞と呼ばれる。調節性Ｔ細胞は、エフェクターＴ細胞が自己抗原に対して反応して、または外来抗原に対して過剰反応して、生物を障害しないようにするために、健康状態のために重要である。正常な、保護的免疫応答において、エフェクターＴ細胞は外来抗原と接触した後に増殖し、調節性Ｔ細胞による制御に打ち勝って、それにより感染または癌に対する保護をもたらす。増殖性疾患の場合、癌細胞および多くの感染因子は、調節性Ｔ細胞数を増やし、それによりそれらに対するエフェクターＴ細胞の発生を制限することにより、健康な免疫応答を回避することができる。
移植のような免疫抑制が必要である場合、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体がエフェクターＴ細胞の数の減少による利益を提供することが示されている。
抗ＣＤ２５処置は免疫治療、すなわち調節性Ｔ細胞を、例えばこれらの細胞の発生および／または増殖を、阻害、遮断または不活性化するための療法のためにも有用であることが本発明により判明した。特にキメラＣＤ２５抗体が、調節性Ｔ細胞の阻害が、例えば調節性Ｔ細胞がエフェクターＴ細胞の有効な機能を遮断するために有益であり、例えばある種の増殖性疾患、例えばある種の癌、または感染症、例えば微生物感染である疾患または障害でありの処置に対して特に有用であることが判明した。
“ＣＤ２５抗体”は、ＣＤ２５抗原に、単独でまたは他の分子と共に結合でき、調節性Ｔ細胞上に存在するＩＬ−２受容体と高親和性を形成できる抗体を意味する。例えばＣＤ２５抗体はモノクローナル抗体であり得る。
ＣＤ２５抗原がまたエフェクターＴ細胞の表面膜上に存在するため、ＣＤ２５抗体は、免疫系に対して抑制活性を有する可能性がある。故に、本発明に従うＣＤ２５抗体の使用は、本質的に選択的であるべきであり、すなわちエフェクターＴ細胞のプールは無傷であるが、調節性Ｔ細胞のカテゴリーは阻害されるべきである。
“キメラＣＤ２５抗体”は、マウスからの抗原特異性コード化領域とヒト配列、特にヒト定常領域に融合した非ヒト可変領域を含む、抗体を意味する。本発明の好ましいキメラＣＤ２５抗体は、非ヒト可変領域に非ヒト配列のみ、例えば非ヒト可変領域にマウス配列のみを含む。
第一の局面に従い、本発明は、例えば、調節性Ｔ細胞の阻害が有益である増殖性および感染症の予防または処置のための、免疫治療、例えば癌免疫治療における、キメラＣＤ２５抗体の使用を提供する。
本発明はまた、調節性Ｔ細胞の、例えばこれらの細胞の発生および／または増殖の、阻害、遮断または不活性化のための、キメラＣＤ２５抗体の使用も提供する。特に、本発明は、とりわけ調節性Ｔ細胞がエフェクターＴ細胞の有効な機能を遮断する、疾患におけるキメラＣＤ２５抗体の使用を、提供する。
用語“増殖性疾患”は、調節Ｔ細胞が関与する悪性および非ヒト悪性増殖性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、癌腫および、腫瘍、感染症、血栓症、再狭窄、硬化性皮膚炎(sclerodermitis)および線維症を含む。
ここで使用する用語“癌”は、乳癌；黒色腫；類表皮癌；結腸および一般にＧＩ管の癌、特に胃癌、食道癌；結腸直腸癌；膵臓癌；腎臓細胞癌腫；肺癌、特に小細胞肺癌、および非ヒト小細胞肺癌；腎臓細胞癌；頭頚部癌；尿生殖器癌、例えば子宮頸、子宮、卵巣、精巣、前立腺または膀胱癌；ホジキン病またはカポジ肉腫を含むが、これらに限定されない。
用語“腫瘍”は液性腫瘍および固形腫瘍を含む。
“固形腫瘍”は、リンパ性癌以外の腫瘍および／または転移巣(どこに位置していても)、例えば脳および他の中枢神経系腫瘍(例えば髄膜、脳、脊髄、脳神経および中枢神経系の他の部位の腫瘍、例えば神経膠芽腫または髄芽細胞腫(medulla blastoma))；頭頚部癌；乳房腫瘍；循環器系腫瘍(例えば心臓、縦隔および胸膜、および他の胸腔内臓器、血管性腫瘍および腫瘍関連血管組織)；排泄系腫瘍(例えば腎臓、腎盂、輸尿管、膀胱、他のおよび不特定の泌尿器)；胃腸管腫瘍(例えば食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸Ｓ状部移行部、直腸、肛門および肛門管)、肝臓および肝内胆管、胆嚢、胆管の他のおよび不特定の部分、膵臓が関与する腫瘍；口腔(唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および口腔の他の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、扁桃、中咽頭、上咽頭、梨状陥凹、下咽頭、および唇、口腔および咽頭の他の部分)；生殖器系腫瘍(例えば外陰、膣、子宮頸部、子宮体、子宮、卵巣、および女性生殖器に関連する他の部分、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部分)；呼吸器腫瘍(例えば鼻腔および中耳、副洞、喉頭、気管、気管支および肺、例えば小細胞肺癌または非小細胞性肺癌)；骨格系腫瘍(例えば肢の骨および関節軟骨、骨、関節軟骨および他の部位)；皮膚腫瘍(例えば皮膚の悪性黒色腫、非ヒト黒色腫皮膚癌、皮膚の基底細胞癌腫、皮膚の扁平細胞癌腫、中皮腫、カポジ肉腫)；および末梢神経および自律神経系、結合および軟組織、後腹膜および腹膜、眼および付属器、甲状腺、副腎および他の内分泌腺および関連構造を含む他の組織の腫瘍、リンパ節の二次的および不特定悪性新生物、呼吸器および消化器系の二次的悪性新生物および他の部位の二次的悪性新生物を意味する。
前記及び後記で腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、原発臓器または組織および／または全ての他の位置の転移巣が、腫瘍および／または転移巣の位置がどこであれ、代替的にまたは付加的に包含される。
ここで使用する用語“感染性疾患”は、微生物感染、例えば細菌の存在を含むがこれに限定されない。このような感染症は、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、中耳の感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染、眼感染、口腔の感染、例えば歯、歯肉および粘膜の感染、上部呼吸器感染、下部呼吸器感染、尿生殖器感染、消化器感染、婦人科学的感染、敗血症、骨および関節感染、皮膚および皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、熱傷、手術の抗菌予防、免疫抑制患者、例えば癌化学療法を受けている患者、または臓器移植患者の抗菌予防処置および感染性生物が原因の慢性疾患、例えば動脈硬化症を含むが、これらに限定されない。
それらは種々の細菌または原核生物が原因であり得る。例は、ブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌；腸球菌、例えばフェカリス菌およびフェシウム菌；連鎖球菌、例えば肺炎球菌；ヘモフィルス、例えばヘモフィルス・インフルエンザ；モラクセラ、例えばカタル球菌；バクテロイデス、例えば、バクテロイデス・フラジリス、クロストリジウム、例えば、クロストリジウム・ディフィシル、ナイセリア、例えば、髄膜炎菌および淋菌(N. gonorrhoae)、レジオネラ、およびエシェリキア、例えば大腸菌を含むが、これらに限定されないグラム陽性およびグラム陰性好気性および嫌気性細菌を含む。他の例は、マイコバクテリア、例えば結核菌；細胞内細菌、例えばクラミジアおよびリケッチア；およびマイコプラズマ、例えば肺炎マイコプラズマ；およびシュードモナス、例えば緑膿菌；ピロリ菌；ヘリコバクター・ヘパティカスおよび寄生虫、例えば熱帯熱マラリア原虫、ニューモシスティス・カリニ(Pneumonocystis carnii)、森林型熱帯リーシュマニア、マンソン住血吸虫(Schistosoma masoni)、カンジダ・アルビカンス、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、サイトメガロウイルスを含む。
本発明の一つの局面において、キメラＣＤ２５抗体は、連続して、超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む少なくとも１個のドメインを含む少なくとも１個の抗原結合部位を含み；該ＣＤＲ１はアミノ酸配列Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅを有するか；または免疫治療、例えば増殖性疾患または感染性疾患の処置におけるその直接均等物である。
好ましくはキメラＣＤ２５抗体は：
ａ)連続して超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み；該ＣＤＲ１はアミノ酸配列Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅを有する第一ドメインおよび、
ｂ)連続して超可変領域ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を含み、該ＣＤＲ１'がアミノ酸配列Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎを有し、該ＣＤＲ２'がアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒを有し、そして該ＣＤＲ３'がアミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒを有する第二ドメイン；
を含む少なくとも１個の抗原結合部位を含んで、またはその直接均等物で使用する。
特記しない限り、全てのポリペプチド鎖は、Ｎ末端から開始し、Ｃ末端で終了するアミノ酸配列を有するとしてここで記載する。
抗原結合部位が第一および第二ドメインの両方を含むとき、これらは同じポリペプチド分子上に位置してよく、または、好ましくは、各ドメインが異なる鎖上にあってよい(該第一ドメインが免疫グロブリン重鎖またはそのフラグメントの一部であり、該第二ドメインが免疫グロブリン軽鎖またはそのフラグメントの一部である)。
従って、本発明はまた、ＥＰ４４９,７６９Ｂ１の配列番号１に示す配列(１位のアミノ酸で開始し、１１７位のアミノ酸で終わる)と同一または実質的に同一のアミノ酸配列を有する第一ドメイン、または、上記の第一ドメインとＥＰ４４９,７６９Ｂ１の配列番号２に示す配列(１位のアミノ酸で開始し、１０４位のアミノ酸で終わる)と同一または実質的に同一のアミノ酸配列を有する第二ドメインのいずれかを有し、ＥＰ４４９,７６９Ｂ１の内容は、引用により本明細書に包含させる。
本発明に従い使用するためのより好ましいキメラＣＤ２５抗体は、少なくとも
ａ)(ｉ)連続して超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む可変ドメインおよび(ii)ヒト重鎖の定常部分またはそのフラグメントを含み；該ＣＤＲ１はアミノ酸配列Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅを有する１個の免疫グロブリン重鎖またはそのフラグメント、および
ｂ)(ｉ)連続して超可変領域ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を含む可変ドメインおよび(ii)ヒト軽鎖の定常部分またはそのフラグメントを含み；該ＣＤＲ１'はアミノ酸配列Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎを有し、該ＣＤＲ２'はアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒを有し、そして該ＣＤＲ３'はアミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒを有する、１個の免疫グロブリン軽鎖またはそのフラグメント；およびその直接均等物
を含む、キメラ抗ＣＤ２５抗体から選択される。
あるいは、本発明に従い使用するキメラＣＤ２５抗体は、
ａ)連続して超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、該超可変領域がＥＰ４４９,７６９Ｂ１(その内容を引用により本明細書に包含させる)の配列番号１に示す通りのアミノ酸配列を有する第一ドメイン、
ｂ)連続して超可変領域ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を含み、該超可変領域がＥＰ４４９,７６９Ｂ１(その内容を引用により本明細書に包含させる)の配列番号２に示すアミノ酸配列を有する第二ドメイン、および
ｃ)第一ドメインのＮ末端と第二ドメインのＣ末端または第一ドメインのＣ末端と第二ドメインのＮ末端のいずれかを結合するペプチドリンカー；
およびその直接均等物
を含む、抗原結合部位を含む一本鎖結合分子から選択され得る。
既知の通り、１個、それ以上、または数個のアミノ酸の欠失、付加または置換のようなアミノ酸配列の微細な変化は、元のタンパク質の対立形式をもたらし得、それは同一または実質的に同一な特性、例えば抗原結合特性を有する。故に、用語“その直接均等物”は任意の単一ドメインＣＤ２５結合分子(分子Ｘ)であって、
(ｉ)超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３が、ＥＰ４４９,７６９Ｂ１の配列番号１またはＥＰ４５１,２１６Ｂ１(その内容を引用により本明細書に包含させる)の図３および４の超可変領域に対して全体として少なくとも８０％相同、好ましくは少なくとも９０％相同、より好ましくは少なくとも９５％相同である、そして
(ii)インターロイキン２(ＩＬ−２)のその受容体への結合を、分子Ｘと同じフレームワーク領域を有するが、ＥＰ４４９,７６９Ｂ１の配列番号１またはＥＰ４５１,２１６Ｂ１(その内容を引用により本明細書に包含させる)の図３および４に示すものと同じ超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を有する参照分子と、実質的に同程度阻害できる
分子；または
結合部位あたり少なくとも２個のドメインを有する任意のＣＤ２５結合分子(分子Ｘ')であって、
(ｉ)超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'が、ＥＰ４４９,７６９Ｂ１(その内容を引用により本明細書に包含させる)の配列番号１および２に示す超可変領域に対して全体として少なくとも８０％相同、好ましくは少なくとも９０％相同、より好ましくは少なくとも９５％相同である、そして
(ii)ＩＬ−２のその受容体への結合を、分子Ｘ'と同じフレームワーク領域および定常部分を有するが、ＥＰ４４９,７６９Ｂ１(その内容を引用により本明細書に包含させる)の配列番号１および２に示すものと同じ超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を有する参照分子と実質的に同程度阻害できる
分子
のいずれかを意味する。
この直前の基準は、ＥＰ４４９,７６９Ｂ１(その内容を引用により本明細書に包含させる)に記載の通りの種々のアッセイで簡便に試験できる。
本発明の一つの態様において、本ＣＤ２５結合分子は、
ａ)ＥＰ４４９,７６９(その内容を引用により本明細書に包含させる)の配列番号１に記載の配列(１位のアミノ酸で開始し、１１７位のアミノ酸で終わる)と同一または実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部分を含む１個の重鎖；および
ｂ)ＥＰ４４９,７６９Ｂ１の配列番号２の配列(１位のグルタミン酸で開始し、１０４位のグルタミン酸で終わる)と同一または実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト軽鎖定常部分を含む１個の軽鎖(ＥＰ４４９,７６９Ｂ１の内容を引用により本明細書に包含させる)
を少なくとも含むキメラＣＤ２５抗体である。
ヒト重鎖の定常部分は、γ１、γ２、γ３、γ４、μ、α１、α２、δまたはεタイプ、好ましくはγタイプ、より好ましくはγ１タイプであってよく、一方、ヒト軽鎖の定常部分はκまたはλタイプ(これはλ１、λ２およびλ３サブタイプを含む)であってよいが、好ましくはκタイプである。全てのこれらの定常部分のアミノ酸配列は、Kabat et al., Sequence of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, NIHに記載されている。
本発明に従う最も好ましいＣＤ２５抗体は、Novartis AGからSIMULECT(登録商標)として商業的に入手可能なキメラ抗体バシリキシマブである。
本発明に従い使用するのに適したＣＤ２５結合分子は、例えばＥＰ４４９,７６９Ｂ１(その内容を引用により本明細書に包含させる)に記載の技術により製造できる。
抗原結合部位が第一および第二ドメインの両方を含むとき、これらは同じポリペプチド分子上に位置してよく、または、好ましくは、各ドメインが異なる鎖上にあってよい(該第一ドメインが免疫グロブリン重鎖またはそのフラグメントの一部であり、該第二ドメインが免疫グロブリン軽鎖またはそのフラグメントの一部である)。
従って、本発明はまた、免疫治療における、ＥＰ４４９,７６９Ｂ１の配列番号１に示す配列(１位のアミノ酸で開始し、１１７位のアミノ酸で終わる)と同一または実質的に同一のアミノ酸配列を有する第一ドメイン、または上記の第一ドメインと、ＥＰ４４９,７６９Ｂ１の配列番号２に示す配列(１位のアミノ酸で開始し、１０４位のアミノ酸で終わる)と同一または実質的に同一のアミノ酸配列を有する第二ドメインのいずれかを含む、少なくとも１個の抗原結合部位を含むＣＤ２５結合分子の使用を提供する(ＥＰ４４９,７６９Ｂ１の内容を引用により本明細書に包含させる)。
本発明に従い使用するのに適したＣＤ２５結合分子は、例えばＥＰ４４９,７６９Ｂ１(その内容を引用により本明細書に包含させる)に記載の技術により製造できる。
本発明はまた下記を提供する
(ｉ)治療的有効量の上記のキメラＣＤ２５抗体を、処置を必要とする患者に投与することを含む、免疫治療の方法。
(ii)患者に治療的有効量の上記のキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブを投与することを含む、調節性Ｔ細胞の阻害が有益である増殖性または感染性疾患、例えば癌または悪性疾患の予防および処置法。
(iii)患者に治療的有効量の上記のキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブを投与することを含む、それを必要とする患者における固形腫瘍侵襲性またはこのような腫瘍増殖と関連する症状の処置または腫瘍、例えば固形腫瘍の転移性拡散の予防、または微小転移の増殖または発症の予防の方法。
(iv)患者に治療的有効量の上記のキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブを投与することを含む、患者における調節性Ｔ細胞の阻害が有益である感染または増殖性疾患、例えば癌または悪性疾患を処置する、予防するおよび／または重症度を軽減する方法。
(ｖ)処置を必要とする対象における化学療法剤の活性を高める、または化学療法剤の耐性に打ち勝つ方法であって、該対象に治療的有効量の上記のキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブを、該化学療法剤と同時に、または連続して投与することを含む、方法。
(vi)免疫治療における、特に調節性Ｔ細胞の阻害、遮断または不活性化のための、例えば調節性Ｔ細胞の阻害が有益である増殖性または感染性疾患の予防または処置のための、上記に記載の通りのキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブの使用。
(vii)調節性Ｔ細胞の阻害が有益である増殖性または感染性疾患、例えば上記の疾患または障害の予防または処置用医薬の製造のための、上記のキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブの使用。
(viii)上記のキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、(ｉ)から(ｖ)のいずれかに記載の方法において使用するための、医薬組成物。
(ix)(ｉ)から(ｖ)のいずれかに記載の方法において使用するための薬剤の製造において使用するための、上記のキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ。
本発明に従って使用するための、キメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブの適当な用量は、例えば、用いる特定のＣＤ２５抗体、宿主、投与形態および処置する状態の重症度および所望の効果に依存してもちろん変化する。十分な結果は、約０.１mgから約１０００mg、好ましくは１から１００mg、より好ましくは２０−５０mgの投与量で得られることが一般に示される。例えば投与量は、０.３mg／体重kg、１mg／体重kg、３mg／体重kg、５mg／体重kgまたは１０mg／体重kgまたは１−１０mg／kgの範囲内である。投与は、１回投与で、または疾患との関係が臨床的に明白であるか、さらなる臨床的再発を抑制するために、時間に関して指示される間、数回の用量で投与でき、例えば、約５から約１００mgまでの用量を１ヶ月に１回、本疾患の抑制または改善が達成されるまで投与できる。好ましい投与レジメンは、２０−５０mgのキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブを２週間毎または１ヶ月毎に投与することを含む。処置レジメンの例は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１月に１回、３ヶ月毎に１回または３〜６ヶ月毎に１回を含む。本キメラＣＤ２５抗体は、簡便には非経腸的に、例えば静脈内に、例えば、前腕前部または他の末梢結果に投与する。別の投与レジメンの例は、本疾患の制御または改善が達成されるまで、例えば毎月、例えば２８日毎に４０mgである。本発明のキメラＣＤ２５抗体の投与レジメンは、４週間毎を６回、その後３ヶ月毎；３週間毎；３週間毎に３mg／体重kg、続いて１mg／体重kgを含み得る。
本キメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブは、通常複数回投与する。投与の間の間隔は、例えば、週単位、月単位、３週間毎または年単位であり得る。間隔は、患者の標的抗原に対する抗体の測定された血中レベルにより示されるように不定期でもよい。ある方法では、投与量を、約１−１０００μg／mlのおよびある方法では約２５−３００μg／mlの濃度の血漿抗体を達成するように調節する。
静脈内輸液は下記の通り製造し得る：凍結乾燥した抗体を一緒に混合し、４.５％wt. のヒトアルブミンを含む１００ml滅菌緩衝化食塩水に分散させる。この食塩水分散物を患者に静脈内ボーラス注射として、または１５分間にわたる静脈内輸液として投与し得る。
これまでの試験は、キメラＣＤ２５抗体が、用いる投与レベルで許容されない副作用がないことを示す。特に好ましいものである、バシリキシマブは安全であり、米国食品医薬品局(ＦＤＡ)により認可されており、商業的に入手可能である。
本発明の医薬組成物は、例えばＥＰ４４９,７６９Ｂ１(その内容を引用により本明細書に包含させる)に記載の慣用法により製造できる。
本発明のキメラＣＤ２５抗体は、唯一の活性成分として、または他の免疫治療レジメンまたは他の抗増殖性または化学療法剤または抗感染剤と共に投与できる。例えば、本キメラＣＤ２５抗体は、上記の種々の疾患において有効な医薬組成物と組み合わせて、例えばｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼＩまたはトポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤またはプラチン化合物、タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少する化合物、抗血管形成化合物、細胞分化過程を誘発する化合物、ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤(硫酸ヘパラン分解を予防)、例えばＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１と組み合わせて投与できる。
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオール各々への変換を阻害する化合物に関する。本用語はステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに、特に、非ヒトステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINTMの下に、例えば市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONTMの下に、例えば市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMATMの下に、例えば市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXTMの下に、例えば市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名FEMARATMまたはFEMARTMの下に、例えば市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENTMの下に、例えば市販の形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤と組み合わせた本発明の組み合わせ剤は、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲンの作用とエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXTMの下に、例えば市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、商品名EVISTATMの下に、例えば市販の形で投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に記載の通り製剤でき、またはそれは、例えば、商品名FASLODEXTMの下に、例えば市販の形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤と組み合わせた本発明の組み合わせ剤は、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的を阻害できる全ての物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できるビカルタミド(ＣＡＳＯＤＥＸTM)を含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、それは、例えば、商品名ZOLADEXTMの下に、例えば市販の形で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４中の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARTMの下に、例えば市販の形で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINTMの下に、例えば市販の形で投与できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXTMを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSTMの下に、例えば市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLTMの下に、例えば市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINTMの下に、例えば市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINTMの下に、例えば市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSTMの下に、例えば市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば商品名NOVANTRONTMの下に、例えば市販の形で投与できる。
用語“微小管活性化剤”は、微小管安定化および微小管脱安定化剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンとりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば市販の形、例えばタキソールＴＭとして投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名TAXOTERETMの下に、例えば市販の形で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.TMの下に、例えば市販の形で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINTMの下に、例えば市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。
ここで使用する用語“アルキル化剤”はシクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadelＴＭ)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINTMの下に、例えば市販の形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXANTMの下に、例えば市販の形で投与できる。
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ヒドロクロロキン、スルファサラジンおよびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODATMの下に、例えば市販の形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARTMの下に、例えば市販の形で投与できる。
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATTMの下に、例えば市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINTMの下に、例えば市販の形で投与できる。
ここで使用する用語“タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物またはさらに抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)、受容体チロシンキナーゼの血管内皮細胞増殖因子ファミリー(ＶＥＧＦＲ)、血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)、線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)、インシュリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌ)、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫまたはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的とし、減少させ、または阻害するおよび、それらの活性のために、例えばタンパク質もしくは脂質キナーゼ阻害と無関係の他の機構抗血管形成化合物を有する化合物に関する。
ＶＥＧＦＲの活性を標的都市、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体またはＶＥＧＦへの結合を阻害する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、例えばコハク酸塩)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996, by Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により記載のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinＴＭ；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体,例えばRhuMabである。
抗体は、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷の抗体から形成された多特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを含む。
上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドへの結合を阻害する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerpetinＲ)、セツキシマブ、Iressa、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３である。
ＰＤＧＦＲの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブである。
ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０である。
タンパク質キナーゼＣ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫおよびＰＤＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼまたはＰＩ(３)キナーゼ−関連ファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンであり；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、safingol、safingol、Bryostatin 1、Perifosine；Ilmofosine；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；またはＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含む。
さらなる抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０である。
タンパク質もしくは脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばセレコキシブ(CelebrexＲ)、ロフェコキシブ(VioxxＲ)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”は、ＭＳ−２７−２７５、ＳＡＨＡ、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８またはバルプロ酸を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELTMの下に、例えば市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSTMの下に、例えば市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDTMの下に、例えば市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIATMの下に、例えば市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXTMの下に、例えば市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATTMの下に、例えば市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELTMの下に、例えば市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETATMの下に、例えば市販の形で投与できる。
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”は、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド摸倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口利用可能類似体マリマスタット、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１またはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
癌細胞の増殖を抑制する治療的意味に加えて、本キメラＣＤ２５抗体は、患者の免疫系をブーストすることを意図した治療と組み合わせて使用できる。これらは、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、活性化樹状細胞、種々の形態のワクチン(ＤＮＡワクチン接種を含む)、ＩＦＮ−α、ならびに腫瘍または感染因子に対するエフェクターＴ細胞の昨日の増加を意図した他の処置を含むが、これらに限定されない。
本キメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブは、外科的介入、穏やかな上記の低温療法および／または照射療法と組み合わせて適用できる。
本キメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブはまた感染症に有効な他の薬剤、例えば抗生物質、抗細菌剤または抗ウイルス化合物、例えばβ−ラクタム、例えばペニシリン系；セファロスポリン系；カルバペネム系；ケトライド系；キノロン系、例えばフルオロキノロン；マクロライド系、例えばクラリスロマイシン、アジスロマイシンまたはバンコマイシン；リファマイシン系；モノバクタム系；イソニアジド；リコサミド系；ムピロシン；スルホンアミド系；フェニコール系；ホスホマイシン；グリコペプチド系；テトラサイクリン系；ストレプトグラミン系；クロラムフェニコール；およびオキサゾリジノン、ファムシクロビルまたはペンシクロビルと一緒に投与してもよい。
従って、本発明はまた下記を提供する：
(ｘ)患者における免疫治療法であって、該対象に治療的有効量のａ)上記のキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ、およびｂ)さらに免疫治療に有効な、例えば調節Ｔ細胞の阻害または不活性化に有効なさらなる医薬物質、例えば調節Ｔ細胞上に提示されるＣＤ２５以外の少なくとも１種の抗原に対する抗原結合分子、またはそのような処置を必要とする患者に対するエフェクターＴ細胞の機能の増加に有効なさらなる医薬物質を、例えば同時にまたは連続的に投与することを含む、方法。
(xi)患者における増殖性疾患または感染性疾患の予防および処置法であって、該対象に、治療的有効量のａ)上記のキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ、およびｂ)さらに、増殖性疾患または感染性疾患の予防または処置に、例えばアテローム性動脈硬化症、癌腫、血栓症、再狭窄、硬化性皮膚炎(sclerodermitis)、線維症または癌、悪性疾患、例えば上記の通りの、例えば固形腫瘍の予防または処置に有効な他の医薬物質を、例えば同時にまたは連続的に投与することを含む、方法。
(xii)患者における増殖性疾患または感染性疾患の予防および処置法であって、該対象に、有効量のａ)上記のキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ、およびｂ)抗増殖剤、化学療法剤または抗感染剤、例えば増殖性疾患または感染性疾患の予防または処置に、例えばアテローム性動脈硬化症、癌腫、血栓症、再狭窄、硬化性皮膚炎(sclerodermitis)、線維症または癌、悪性疾患、例えば上記の通りの、例えば固形腫瘍の予防または処置に有効な薬剤を含む組成物を、同時に、または連続して投与することを含む、方法。
(xiii)ａ)キメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ、およびｂ)免疫治療に有効な、例えば調節Ｔ細胞の阻害または不活性化に有効なさらなる医薬物質、例えば調節Ｔ細胞上に提示されるＣＤ２５以外の少なくとも１種の抗原に対する抗原結合分子、またはそのような処置を必要とする患者に対するエフェクターＴ細胞の機能の増加に有効なさらなる医薬物質を含む、組み合わせ剤、例えば医薬キット、または包装物。
(xiv)ａ)上記のキメラＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ、およびｂ)増殖性疾患、例えば癌または腫瘍疾患、例えば固形腫瘍の処置または予防に、または感染性疾患、例えば微生物感染の処置または予防に有効な他の医薬物質を含む、組み合わせ剤、例えば医薬キット、または包装物。
(xv)免疫治療のための、または上記パラグラフ(ｉ)から(ｖ)に記載のいずれかの方法における、例えば増殖性疾患、とりわけ腫瘍疾患；または感染性疾患の進行遅延または処置のための、または化学療法剤の効果を増強するためのまたは化学療法剤に対する耐性に打ち勝つための、下記パラグラフ(xiii)または(xiv)に記載の組み合わせ剤の使用。
(xvi)下記パラグラフ(xiii)または(xiv)に記載の組み合わせ剤を含む医薬組成物。
(xvii)キメラＣＤ２５抗体好ましくはバシリキシマブを間欠的に投与する、上記パラグラフ(ｉ)から(ｖ)または(ｘ)から(xii)に記載の方法。
本キメラＣＤ２５抗体をさらなる医薬物質と共投与するとき、両方とも別々に同じ容器内に、混合または同時投与のための指示書と共に包装し得る。キットの例は、例えば、複数筒のシリンジ、または別の単位投与形を含むツインパックを含む。
例えば上記に特記した固形腫瘍の処置におけるキメラＣＤ２５抗体の有用性は、例えば、下記の方法に従う、動物試験法および臨床において証明できる。
Ａ. インビボ：ＣＡ２０９４８ラット膵臓腫瘍における活性
腫瘍を、ドナーラット由来のＣＡ２０９４８腫瘍細胞懸濁液を左脇腹に皮下注射することにより、雄ルイスラットに確立させる。処置を接種４日後に開始する。試験すべきキメラＣＤ２５抗体を、ｐ.ｏ.で１日１回(または２−４日毎に１回)、接種後４日目から、９−１５日目に投与する。抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物における平均腫瘍容積増加を、コントロール動物の平均腫瘍増加容積で割り、１００倍)として、および緩解％(腫瘍容積から最初の腫瘍容積を減算し、１００倍)として表す。
Ｂ. 臨床試験
免疫治療、例えば癌免疫治療における本発明のＣＤ２５抗体の有用性を、バシリキシマブを癌進行に対するまたは感染緩解に対する効果の試験に使用することにより、示すことができる。下記パラメータをベースラインで、および処置数週間後、または数ヶ月後、例えば２または３ヶ月後に評価し得る：循環または標的臓器中のＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞、癌または感染性因子に対する免疫応答、悪性度または感染因子に関連する他のパラメータ、例えばサイズ、頻度、ウイルス負荷など。
例えば癌免疫治療におけるＣＤ２５抗体の使用を、結腸直腸癌の寛解の維持におけるバシリキシマブの使用を記載する、下記臨床例により評価できる。
６０名の結腸直腸(colorenal)癌患者を本治験のために集める。適格基準は、少なくとも１８歳の年齢、組織学的に確認された転移性結腸直腸癌腫と、二次元的に(bidimensionally)測定可能な疾患を含む。これらの患者を無作為化し、標準癌処置または標準癌処置と２週間毎の１〜１０mg／kgのバシリキシマブのいずれかを受ける。
効果の主な証拠は客観的な応答率であり、応答までの時間、応答の期間、処置失敗の期間および生存率も評価する。腫瘍は、疾患の少なくとも１箇所で測定可能であることが必要であり、応答特徴付けはSouthwestern Oncology Group(SWOG)基準に基づく。ベースライン評価後に、腫瘍状態を治験の最初の２４週間は６週間毎に、そして残りの治療期間は１２週毎に評価し得る。全ての完全なおよび部分的応答は、それらが最初に示されてから少なくとも４週間後に確認することが必要であり得る。
バシリキシマブを化学療法と同時に投与できる。

Claims (10)

  1. ａ)キメラＣＤ２５抗体およびｂ)少なくとも１種の抗増殖剤、化学療法剤または抗感染剤を含む、医薬組み合わせ剤。
  2. キメラＣＤ２５抗体が、連続して、超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む少なくとも１個のドメインを含む少なくとも１個の抗原結合部位を含み；該ＣＤＲ１がアミノ酸配列Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２がアミノ酸配列Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３がアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅを有するか；またはその直接均等物である、請求項１記載の組み合わせ剤。
  3. キメラＣＤ２５抗体がバシリキシマブである、請求項２記載の組み合わせ剤。
  4. 成分ｂ)が下記化合物
    ｉ. アロマターゼ阻害剤、
    ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
    iii. トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
    iv. 微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤またはプラチン化合物、
    ｖ. タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少する化合物、さらに抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
    vi. ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
    vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤(硫酸ヘパラン分解を予防)、例えばＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
    viii. Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、
    ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
    ｘ. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１、および
    xi. ｍＴＯＲ阻害剤
    から選択される化学療法剤である、請求項１から３のいずれかに記載の組み合わせ剤。
  5. 免疫治療、特に癌免疫治療に使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の組み合わせ剤。
  6. 調節性Ｔ細胞の阻害が有益である増殖性疾患、例えば癌、または感染性疾患、例えば微生物感染の処置または予防用の薬剤またはキットの製造において使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の組み合わせ剤。
  7. 免疫治療、特に癌免疫治療における、例えば調節性Ｔ細胞を阻害、遮断または不活性化するためのバシリキシマブの使用。
  8. アテローム性動脈硬化症、癌腫、血栓症、再狭窄、硬化性皮膚炎(sclerodermitis)、線維症の予防または処置または固形腫瘍侵襲性またはこのような腫瘍増殖と関連する症状の処置のための、バシリキシマブの使用。
  9. 患者に有効量のバシリキシマブを、所望により少なくとも１種の抗増殖剤、化学療法剤または抗感染剤と組み合わせて投与することを含む、患者における、例えば増殖性疾患または感染性疾患の予防または処置のための免疫治療の方法。
  10. バシリキシマブがアテローム性動脈硬化症、癌腫、血栓症、再狭窄、硬化性皮膚炎、線維症の予防または処置または固形腫瘍侵襲性またはこのような腫瘍増殖と関連する症状の処置のためのである、請求項９記載の方法。
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