KR20070116605A

KR20070116605A - 보린산항체의 국소제제및 그 제제의 사용방법

Info

Publication number: KR20070116605A
Application number: KR1020077021563A
Authority: KR
Inventors: 대비드 페리; 커크 아르. 매플스; 메이동 양
Original assignee: 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2005-03-24
Filing date: 2006-03-24
Publication date: 2007-12-10
Also published as: WO2006102604A2; MX2007011486A; BRPI0609728A2; JP2008534514A; CN101522200A; CA2602484A1; IL185480A0; EP1865968A2; RU2007139316A; US20060217347A1; WO2006102604A8; AU2006226819A1; EP1865968A4; WO2006102604A3

Abstract

본 발명은 심상성좌창(acne vulgaris) 또는 피부 2차 감염조건(secondarily infected skin conditions)에 대하여 활성인 보린산 항생물질 화합물(borinic acid antibiotic compounds)의 국소용 의약제제, 예로서 크림(creams), 겔(gels) 또는 로션(lotions)을 개시한다.

보린산 항체, 국소의약제제, 심상성좌창, 보린산 항생물질 화합물, 각화조절제

Description

보린산항체의 국소제제및 그 제제의 사용방법{TOPICAL FORMULATIONS OF BORINIC ACID ANTIBODIES AND THEIR METHODS OF USE}

본 발명은 국소용 의약제제에 관한 것이다.

더 자세하게 말하면, 본 발명은 심상성 좌창(acne vulgaris) 또는 피부의 2차 감염 조건에 대하여 활성을 가진 보린산 항생물질 화합물(borinic acid antibiotic compounds)의 크림, 겔 또는 로션제제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 약학, 피부과학 및 의약품 화학의 기술분야에 관한 것이다.

참고문헌(Refecences)

다음 참고문헌 간행물은 연구자의 성(姓)과 간행년도를 사용하여 본 발명 출원 명세서에서 인용하였다.

상기 참고문헌 간행물 각각은 모든 기술적 문제에 대하여 참고로 여기서 그대로 기재한다.

일반적으로 "좌창(acne)"이라고 하는 심상성 좌창(acne vulgaris)은 청년기와 초기 성년기의 가장 일반적인 피부질병이다.

그 피부질병에 대한 추정치에서는 약 85%의 모든 청소년이 어느 정도의 좌창을 경험한 것으로 나타낸 바 있으며, 최근 연구실험에서는 약 1천7백만명의 미국 국민이 이 피부질병에 영향을 받은 것으로 나타내었다.

일반적으로 청년기의 조건을 감안하더라도, 좌창(여드름)은 또 24세 ~ 34세의 미국 국민 중 8%와 35세 ~ 44세의 미국 국민 중 3%가 영향을 받는다.

또, 연구실험에서는 심상성 좌창이 불안감, 우울증 및 사회로부터의 박탈감 등 심리적 작용 발생을 포함하여 환자의 삶의 질에 직접적으로 영향을 줄 수 있다.

좌창 피부질병 환자들은 30년이상 항상제로 치료를 받았다. 이들의 항생제는 세균 프로피오니박테륨 아크니스(Propionibacterium acnes)(P. acnes)의 개체수와 그 관련 염증 매개물질(mediators)을 감소시키며 직접적인 항염증 작용을 가짐으로써 이들 항생제의 치료효과를 나타내는 것으로 생각하였다.

좌창(acne) 치료용 항생물질의 사용과 관련된 주요한 관심은 내성균(resistance organisms)의 불가피한 출현(발생)에 있다.

항생물질 내성은, 일단 특이한 것으로 판단될 경우, 임상검사에서 하나의 중요한 문제로 인식되었다:

참고문헌 간행물에서 공표한 연구실험의 세균 계통 분류학 레뷰(systematic review)에서는 항생물질 내성균 P. acnes의 전체 발생률이 20%(1978)에서 62% (1996)로 증가되었음을 나타내었다.

상기 참고문헌 간행물의 실험(Eady 등, 2003)에서는 세균 P. acnes의 내성균(resistant strains)이 치료장애(treatment failure)와 관련되어 있다는 것을 나타내었다.

또, 그 피부는 항균내성(antimicrobial resistance)을 교환하는 유효한 부위(potent site)이므로, 항생물질 내성을 스타필로콕시(Staphylococci) 등 다른 종(species)으로 확산(spreading)될 위험이 있어 가장 실제적인 관심의 원인이 되었다.

스타필로콕커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(S. aureus)는 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 등 피부조건에서 빈번한 2차 감염의 원인이 된다.

아토피성 피부염 환자는 세균 S. aureus로 전이증식(colonization)되어 그 세균은 감염습진(infected eczema), 만성병변(chronic lesions) 및 아토피성 피부염 환자의 임상적으로 정상적인 피부에서 분리하였다.

세균 S. aureus는 또 현성 임상감염(overt clinical infection)의 부재(absence) 하에서 질병활성에 영향을 줄 수 있고, 수종의 메카니즘(mechanisms)에 의해 습진을 악화(exacerbation)시킬 수 있다.

상기 세균 S. aureus의 세포벽 내에 함유된 단백질 A는 이상성 반응(biphasic reaction)을 일으켜 피내주사(injection intradermally)할 때 초기 팽진(initial wheal) 및 병변확대(flare)와, 만기 경화성 반응(late indurated response)이 얻어진다.

항스타필로콕커스 IgE 순환항체(Circulating antistaphylococcal IgE antibodies)는 아토피성 피부염 환자 중 30% 이내에서 발견되었으며, 이들의 항체는 IgE 중개반응에 의해 비만세포탈과립반응(mast cell degranulation)을 일으킨다.

아토피성 피부염 환자에서 불히나 세균 S. aureus는 초항원(superantigens) 생성능력을 가진다.

이들의 세균은 T-림프구와 마크로파아지(macrophages)를 활성화하여, 사이토카인(cytokines)을 방출하며, 비만세포탈과립반응을 발생하여, IgE-중개반응을 증 대함으로써 염증을 일으킨다.

치료하지 않은 중증좌창(severe ance)은 영구반흔(흉터)(permanent scarring)을 얻을 수 있다.

국소용 약제(Topical medication)는 면포성 좌창(comedonal acne)을 제거(clearing)하는데 일반적으로 적합하나, 염증 좌창은 통상적으로 경구용 약제의 추가를 필요로 한다.

또, 치료에는 그 질병의 특정조건, 유전특성(genetic nature) 및 중증도(severeity)에 따라 좌창치료약제의 병용을 필요로 한다.

그 좌창 환자는 좌창이 중증인 경우 의사와 상담하는 것이 가장 중요하다.

심상성 좌창의 효과적인 치료는 정서상의 반흔과 신체상의 반흔(scarring)을 예방할 수 있다.

따라서, 좌창(acne), 표재피부감염(superficial skin infection), 병원체 전이증식(pathogen colonization) 및 염증 피부조건을 치료하는 새로운 국소용 제제가 필요하다.

이와 같은 치료에는 반복 사용에 따르는 병원체 내성을 유발하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명은 심상성 좌창(acne vulgaris) 및/또는 2차 감염 피부조건에 대하여 활성인 보린상 항생물질 화합물(borinic acid antibiotic compounds)의 새로운 제제를 제공하는데 있다.

더 자세하게 말하면, 본 발명은 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 국소 캐리어(topical carrier)와 다음 식 Ⅰ의 하나의 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 화합물의 염형태(salt form)를 함유하는 국소의약제제(topical pharmaceutical formulations)를 제공하는데 있다.

위 식에서,

R^* 및 R^**는 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로 알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로시클에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.

변수(variable) Z는 0 또는 1이다.

하나의 단서사항으로, Z가 1인 경우 A는 CR¹⁰과 N에서 선택한 하나의 멤버이고, D는 N 및 CR¹²에서 선택한 하나의 멤버이며; 또 다른 단서사항으로, Z가 0인 경우 D는 O, S 및 NR^12a에서 선택한 하나의 멤버이다.

E는 수소, 히드록시, 알콕시, (시클로알킬)옥시, (시클로헤테로알킬)옥시, 카르복시 또는 알킬옥시 카르보닐에서 선택한 하나의 멤버이다.

변수 m은 0 또는 1이다.

R¹²는 수소, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시, 알킬옥시카르보닐, 아미도, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, 술포, 시아노, 할로, 니트로, 아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아랄킬아미노 및 디아랄킬아미노에서 선택한 하나의 멤버이다.

또, R12에 대하여 인용한 어느 성분이 알킬 또는 아릴 부분은 선택적으로 치환된다.

R^12a는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로시클에서 선택한 하나의 멤버이다.

R⁹ 및 R¹⁰은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로, 카르보닐, 히드록시이미노, 카르복시, 알킬옥시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴티오, 디알킬아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, 아미노, 알콕시, 니트로, 술포 및 히드록시에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.

R⁹ 또는 R¹⁰에 대하여 인용한 어느 성분의 알킬 또는 아릴부분은 선택적으로 치환된다.

일부 예에서, E는 수소, 히드록시 또는 2-모르폴리노에톡시 등(시클로헤테로알킬)옥시에서 선택한 하나의 멤버이다.

다른 예에서, R¹²는 (CH₂)_kOH(여기서, k는 1, 2 또는 3임),

CH₂NH₂, CH₂NH-알킬, CH₂N(알킬)₂, CO₂H, CO₂알킬, CONH₂, OH, 알콕시, 아릴옥시, SH, S-알킬, S-아릴, SO₂알킬, SO₂N(알킬)₂, SO₂NH알킬, SO₂NH₂, SO₃H, SCF₃, CN, 할로겐, CF₃, NO₂, NH₂, 2°-아미노, 3°-아미노, NH₂SO₂ 및 CONH₂이다.

또 다른 예에서, R⁹ 및 R¹⁰은 수소, 알킬, 시클로알킬,(CH₂)_nOH (n=1~3), CH₂NH₂, CH₂NH알킬, CH₂N(알킬)₂, 할로겐, CHO, CH=NOH, CO₂H, CO₂-알킬, S-알킬, SO₂-알킬, S-아릴, SO₂N(알킬)₂, SO₂NH알킬, SO₂NH₂, NH₂, 알콕시, CF₃, SCF₃, NO₂, SO₃H 및 OH이다.

상기 식 Ⅰ에서, 도시한 배위결합(화살표)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 즉, 본 발명에서는 피콜리네이트링(picolinate ring)의 질소와 보론원자 사이의 배위가 존재하는 화합물(compounds)과 이와 같은 배위가 없는 화합물(compounds)을 포함한다.

또, 본 발명에서는 화합물 분자의 보론과 또 다른 원자 사이에 하나의 배위결합이 형성되는 식 Ⅰ의 화합물(compounds)을 포함한다.

또, 이 기술, 즉 유기의약품 화학분야의 기술자들은 물 등 하나의 용매분자가 피콜리네이트링의 보론원자와 질소원자 사이에서 삽입할 수 있는 용매 배위착물을 형성하기 위하여 탄소와 보론 사이의 원자반경의 차를 크게 할 수 있다는 것을 이해하고 있다.

본 발명은 식 Ⅰ의 화합물(compounds)의 상기 부가물(adducts)을 포함한다.

z가 1인 본 발명의 하나의 예에서, 식 Ⅰ의 화합물은 다음 식에 의한 하나의 구조를 가진다:

위 식에서, D는 N과 CR¹²에서 선택한 하나의 멤버이다.

z가 0인 본 발명의 또 다른 예에서, 식 Ⅰ의 화합물은 다음 식에 의한 하나의 구조를 가진다":

위 식에서, D는 O, S 및 NR^12a에서 선택한 하나의 멤버이다.

본 발명의 하나의 예에서, R*과 R**은 동일하다.

본 발명의 하나의 더 특정한 예에서 R*과 R**는 치환 또는 비치환 아릴이다.

본 발명의 하나의 또 다른 특정한 예에서, R*과 R**은 치환 또는 비치환 페닐이며, 여기서 상기 치환 또는 비치환 페닐은 다음 구조를 가진다:

또, 위 식에서, R⁴ ~ R⁸의 각각은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술포닐, 디아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, 술포, 시아노, 할로, 니트로, 아미노, 2°-아미노, 3°-아미노, 아미노술포닐, 아미노알킬옥시, (알킬아미노)알킬옥시, (디알킬아미노)알킬옥시 및 시클로 헤테로알킬에서 독립하여 선택한 하나의 멤버이다.

R^*와 R^**가 모두 방금 설명한 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐인 본 발명의 더 특정한 예에서, R⁴ ~ R⁸의 각각은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, (CH₂)_kOH(여기서, k=1, 2 또는 3), CH₂NH₂, CH₂NH-알킬, CH₂N(알킬)₂, CO₂H, CO₂알킬, CONH₂, CONH알킬, CON(알킬)₂, OH, 알콕시, 아릴옥시, SH, S-알킬, S-아릴, SO₂-알킬, SO₂N(알킬)₂, SO₂NH알킬, SO₂NH₂, SO₃H, SCF₃, CN, 할로겐, CF₃, NO₂, NH2, 2°-아미노, 3°-아미노, NH₂SO₂, OCH₂CH₂NH₂, OCH₂CH₂NH알킬, OCH₂CH₂N(알킬)₂, 옥사졸리딘-2-일 및 알킬 치환 옥사졸리딘-2-일로 이루어진 그룹에서 독립하여 선택한 하나의 멤버이다.

위에서 설명한 바와 같이 R^*과 R^**가 모두 선택적으로 치환된 페닐인 본 발명의 하나의 예에서, R⁹가 H이고, z는 1이며, A는 CH이고, D는 CH이며, E는 OH이고, m은 0이다.

하나의 더 특정한 상기 예에서, R^*과 R^**는 모두 3-클로로-4-메틸페닐이다.

또 다른 특정한 예에서, R^*과 R^**는 모두 2-메틸-4-클로로페닐이다.

특히 유용한 화합물(compounds)에는 3-히드록시피리딘-2-카르보닐옥시-비스(3-클로로-4-메틸페닐)-보란 및 3-히드록시피리딘-2-카르보닐옥시-비스(2-메틸-4-클로로페닐)-보란과, 의약적으로 허용할 수 있는 이들의 염을 포함한다.

하나의 예에서, 의약적으로 허용할 수 있는 국소 캐리어에는 식 Ⅰ의 하나의 화합물이 용해할 수 있는 최소 하나의 용매를 포함한다.

식 Ⅰ의 화합물은 하나의 용매 중에서 최소 약10%w/w의 용해도를 가지는 것이 바람직하다.

또, 이 용매는 물과 혼화성이 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 바람직한 물 혼화성 용매로는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르가 있다.

또, 본 발명의 용매에는 하나의 용매 혼합물, 예로서 물과 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 또는 알코올과 물이 있다.

본 발명의 하나의 유용한 예에 의해, 그 용매 혼합물에는 그 용매 혼합물 중에서 용해된 그 화합물의 양이 그 화합물(wt/wt) 최소 약1%를 포함하는 국소의약제제의 생성에 충분하도록 하는 양의 물을 포함한다.

하나의 예에서, 그 국소의약제제는 식 Ⅰ의 하나의 화합물과 최소 하나의 용매와 최소 하나의 유화제를 함유한다.

또 다른 예에서, 그 국소의약제제는 최소 하나의 용매, 최소 하나의 피부연화제(emollient), 최소 하나의 항산화제, 최소 하나의 유화제, 최소 하나의 보존제, 최소 하나의 길레이트제(chelating agent), 최소 하나의 증점제(viscisity increasing agent), 최소 하나의 중화제를 식Ⅰ의 하나의 화합물과 배합하여 함유한다.

그 국소의약제제는 식Ⅰ의 하나의 화합물, 세틸알코올, 이소프로필미리스테이트, 스테아릴알코올, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴에테르(Brij 72), 폴리옥시에틸렌(21) 스테아릴에테르(Brij 721), 메틸파라벤, 프로필파라벤, EDTA, 디에틸글리콜 모노에틸에테르, CARBOPOL ULTREZ 10, 25% 트롤라민용액 및 물을 함유하는 것이 바람직하다.

또 다른 예에서, 그 국소의약제제는 각화 조절제(keratinization-modifying agent)를 함유한다.

본 발명은 또 위에서 설명한 국소의약제제의 치료 유효량을 국소 투여하는 피부조건을 가진 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

상기 방법의 특정 예에서, 그 피부조건은 염증조건, 좌창(acne), 소양증(가려움증)(pruritis) 또는 2차 감염 피부조건[농가진(impetigo) 및 아토피성 피부염]이다.

또 다른 예에서, 국소의약제제는 최소 하나의 용매, 최소 하나의 피부연화제, 최소 하나의 항산화제, 최소 하나의 유화제, 최소 하나의 보존제, 최소 하나의 킬레이트제, 최소 하나의 점증제, 최소 하나의 중화제 및 물을 함유한다.

하나의 예에서, 그 피부연화제는 세틸알코올, 이소프로필미리스테이트 및 스테아릴알코올의 혼합물이다.

하나의 예에서, 그 항산화제는 부틸레이티드 히드록시톨루엔이다.

하나의 예에서, 그 유화제는 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴에테르(Brij 71) 및

폴리옥시에틸렌(21) 스테아릴에테르(Brij 721)의 배합물이다.

하나의 예에서 그 보존제는 메틸파라벤과 프로필파라벤의 배합물이다.

하나의 예에서 그 점증제는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 및/또는 CARBOPOL ULTREZ 10이다.

하나의 예에서 그 킬레이트제는 EDTA이다.

또 다른 예에서 트롤라민은 25% 트롤라민용액 중에 존재한다.

하나의 예에서, 이 국소의약제제는 소양증(pruritis) 또는 가려움증(itching) 치료에 사용할 수 있다.

본 발명은 심상성 좌창(acne vulgaris) 및/또는 2차 감염 아토피성 피부염에 대하여 활성인 보린산 항생물질 화합물(borinic acid antibiotic compounds)의 새로은 제제에 관한 것이다.

본 발명을 구체적으로 설명하기 전에 다음 용어를 1차적으로 정의한다:

정의

본 발명에서 "알킬", "저급알킬" 및 C₁-C₆알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-페틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸 등 탄소원자 1-6개를 가진 직쇄 또는 분기 사슬 알킬기를 의미한다.

용어 "헤테로알킬"은 그 자체에 의해 또는 또 다른 용어와 결합하여, 특별한 설명이 없을 경우, 탄소원자의 개수와 O, N, Si 및 S로 이루어진 그룹에서 선택한 최소 하나의 헤테로 원자로 구성되는 하나의 안정성 있는 직쇄 또는 분기사슬 또는 고리(cyclic) 탄화수소 래디컬 또는 그 결합을 의미하며, 여기서 그 질소와 황 원자는 선택적으로 산화시킬 수 있고 그 질소 헤테로 원자는 선택적으로 사원화(quaternization)할 수 있다.

그 헤테로 원자 O, N 및 S와 Si는 헤테로 알킬기의 어느 내부 위치에 또는 그 알킬기가 그 분자의 잔부(remainder)에 결합되어 있는 위치에 설정시킬 수 있다.

이들의 예에는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ 및 -CH=CH-N(CH₃)-CH₃을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.

2개 까지의 헤테로 원자는 예로서 -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃ 등 연속적으로 형성할 수 있다.

동일하게, 그 자체에 의해 또는 또 다른 치환기의 일부로서 그 용어 "헤테로 알킬렌"은 -CH₂-CH₂-S-CH₂ _-CH₂- 및 CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-에 의해 예시되나, 한정되지 않는 헤테로 알킬에서 유도된 하나의 2가 래디컬을 의미한다.

헤테로 알킬렌기에 있어서, 헤테로 원자는 또 사슬 말단부(즉, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등) 중 하나 또는 모두를 가질 수 있다.

또, 알킬렌과 헤테로알킬렌 결합기에 있어서, 그 결합기의 배향(orientation)은 그 결합기의 식을 기재한 방향에 따라 의미하는 것은 아니다. 예로서, 그 식 -C(O)₂R'는 -C(O)₂R'-와 -R'C(O)₂- 모두를 나타낸다.

본 발명에서 "알콕시", "저급알콕시" 및 C₁-C₆ 알콕시는 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시 등 탄소원자 1-6개를 가진 직쇄 또는 분기사슬 알콕시기를 의미한다.

본 발명에서 용어 "할로겐"은 플루오린, 브로민, 클로린 및 요오드를 의미한다.

본 발명에서 "시클로알킬", 즉 C₃-C₇ 시클로알킬은 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등 탄소원자 3-7개를 가진 시클로알킬기를 의미한다.

C₃-C₇ 시클로알킬기, 바람직하게는 C₅-C₇ 시클로알킬기에 있어서 그링(ring)을 형성하는 탄소원자 1개 또는 2개는 황, 산소 또는 질소 등 하나의 헤테로 원자로 치환할 수 있다.

이와 같은 기의 예로는 피펜디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 퍼히드로아제피닐, 퍼히드로옥사자피닐, 옥세파닐 및 퍼히드로옥세파닐이 있다.

질소 또는 산소에 의해 치환된 하나의 멤버를 가진 C₃ 및 C₄ 시클로알킬기에는 아지리디닐, 아제티디닐, 엑서타닐 및 옥사라닐이 있다.

"시클로헤테로아킬"은 상기 "시클로알킬"에서와 같이 정의되나, 여기서 그 링(ring)의 최소 하나의 원자는 질소, 황 또는 산소 등 하나의 헤테로 원자이다. 시클로헤테로알킬기의 예로는 푸라닐, 피페라질, 티오페닐, 피라닐 등을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.

"아릴"은 하나의 단일링(즉, 페닐), 다중링(mulliple ring)(즉, 비페닐) 또는 다중 축합링(여기서 최소 하나가 방향족(즉, 1,2,3-4-테트라히드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 펜안트릴)이다.)을 가진 하나의 방향족 카르보시클릭기를 의미하며, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 트리플루오로메틸, 저급아실옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시와 선택적으로 단(mono) 치환, 이(di) 치환 또는 삼(tri) 치환시킨다.

바람직한 아릴기에는 페닐 및 나프틸을 포함하며, 각각은 위의 정의에서와 같이 선택 치환한다.

"헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황에서 선택된 최소 하나와 4개 까지의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7- 멤버링의 1개 이상의 방향족링계(ring systems)를 의미한다.

이와 같은 헤테로아릴기에는 예로서 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프피리디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤조옥사졸릴을 포함한다.

바람직한 헤테로아릴에는 티아졸릴, 피리미디닐, 바람직하게는 피리미딘-2-일 및 피리딜이 있다.

다른 바람직한 헤테로 아릴기에는 1-이미다졸릴, 2-티에닐, 1-(또는 2-)퀴놀리닐, 1-(또는 2-)이소퀴놀리닐, 1-(또는 2-)테트라히드로 이소퀴놀리닐, 2-(또는 3-)푸라닐 및 2-테트라히드로푸라닐을 포함한다.

"헤테로시클로"는 일반적으로 여기서 정의한 바와 같이 시클로헤테로알킬과 헤테로아릴 모두를 말한다.

용어 "약제(drug), "활성제"(active agent) 또는 "의약제"(pharmaceutical agent)는 하나의 바람직한 생물학적인 약리 또는 영양효과를 제공하는 국소 또는 경피투여에 적합한 어느 하나의 화학재(chemical material), 화합물 또는 조성물을 말한다.

또, 이들의 용어는 하나 이상의 활성제의 혼합물을 함유하는 것을 의미한다.

용어 "아랄킬(aralkyl)"은 아릴기가 하나의 알킬기의 코어구조(core structure)에 결합되어 있는 아릴-알킬-을 말한다.

용어 "아릴옥시"는 하나의 아릴-O-기를 말한다.

용어 "아미노"는 -NH₂기를 말한다. 용어 "제2급 아미노"(secondary amino) 또는 "2°-아미노"(2°-amino)는 -NHR(여기서 R은 선택 치환 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴 등에서 선택한다.)을 의미한다.

용어 "제3급 아미노"(tertiary amion) 또는 "3°-아미노"는 -NRR'(여기서, R과 R'의 각각은 선택 치환 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴 등에서 선택한다.)를 의미한다.

영아 "선택 치환"(optionally substituted)은 치환 또는 비치환할 수 있는 기(groups)를 말한다.

하나의 치환기는 니트로, 시아노, 할로겐, 선택 치환 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 티올, 알킬티올, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 카르복실, 카르복실에테르 및 SO₂-R(여기서, R은 선택 치환 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택한다.)에서 선택한 1 ~ 3개의 치환기를 갖는 것이 바람직하다.

약제, 제제 또는 침투제(permeant)의 "유효"(effective)량은 바람직한 국소(local) 또는 전신(systemic) 효과를 제공하는 활성제의 충분한 량을 의미한다.

"국소효과"량, 화장효과"량(Cosmetically effective amount), "의약효과"량 또는 "치료효과"량은 바람직한 치료 결과를 얻는데 필요한 약제의 양을 말한다.

"국소효과"(topically effcetive)는 그 피부에 처리할 경우 약리결과를 나타내는 재료 중 활성성분의 경피통과(trans dermal passage)로서 전신에서 또는 처리위치의 국소에서 바람직한 약리결과를 나타내는 처리재료를 말한다.

"화장효과"(cosmetically effcetive)는 그 피부에 처리할 경우 화장결과를 나타내는 재료 중 활성성분의 처리위치의 국소에서 바람직한 화장결과를 나타내는 처리재료를 말한다.

"의약적으로 허용할 수 있는 염"은 하나의 화합물의 의약적으로 허용할 수 있는 염(salts)을 말하며, 그 화합물의 염(salts)은 이 기술에서 잘 알려진 여러 가지의 유기 및 무기 화합물의 반대이온(counter ions)에서 유도되며, 예로서 염산염, 인산염, 히드로브롬산염, 황산염, 술핀산염, 포름산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 히드록시에탄술폰산염, 질산염, 벤조산염, 시트르산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마릭히드로요오드산염, 랙트산염, 숙신산염, 아세트산, HOOC-(CH₂)_p-CH₃(p는 0~4임) 등의 알카노산의 염을 포함한다.

또, 의약적으로 상용성(compatible) 있는 염(salts)은 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄 등 염기의 염을 포함하는 비독성 의약 염기 부가염을 포함하나, 한정되지 않으며 다수의 산으로 형성할 수 있다.

이 기술분야의 기술자들은 범위가 넓은 비독성의 의약적으로 허용할 수 있는 다수의 부가염에 대하여 이해하고 있다.

용어 "의약적으로 허용할 수 있는 캐리어(carrier)" 또는 용어 "의약적으로 허용할 수 있는 비히클"(vehicle)은 위에서 정의한 활성제의 유효량의 적합한 투여를 제공하여, 그 활성제의 생물학적 활성효과를 방해하지 않으며 숙주 또는 환자에 대하여 비독성이 충분한 제제 또는 캐리어 매질을 말한다.

대표적인 캐리어에는 물, 오일(식물유 및 광유 모두), 크림베이스, 로션베이스, 연고베이스(onitment bases) 등을 포함한다.

이들의 베이스(bases)에는 현탁제, 점증제, 침투증진제(penetration enhancers) 등을 포함한다.

이들의 제제는 미용제품(cosmetics) 및 국소용 의약품의 기술분야 기술자에 의해 공지되었다.

캐리어에 대한 추가정보는 참고로 여기서 기재된 다음 참고문헌에서 확인할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, Part 8; 17 Sup.th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pa).

"의약적으로 허용할 수 있는 국소 캐리어" 및 대등한 용어는 위에서 설명한 바와 같이 국소처리에 적합한 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어를 말한다.

활성제를 현탁 또는 용해할 수 있고 피부에 처리할 경우 비독성이며 비염증성인 특성을 가질 수 있는 불활성액 또는 크림 비히클은 의약적으로 허용할 수 있는 국소 캐리어의 하나의 예이다.

이 용어는 또 국소 미용제품(topical cosmetics)의 사용에 허용되는 캐리어재를 포함하는 것을 특히 의미한다.

용어 "의약적으로 허용할 수 있는 첨가제"는 약제의 제제 분야에서 공지되어 있거나 사용되는 보존제, 항산화제, 방향제(fragrances), 유화제, 염료 및 부형제를 말하며, 활성제의 생물학적 효과를 과도하게 방해하지 않으며, 숙주 또는 환자에 대하여 비독성이 충분하다.

국소제제용 첨가제는 이 기술분야에서 공지되어 있으며, 의약적으로 허용할 수 있고 상피세포(epithelial cells) 또는 이들 세포의 기능에 유해하지 않는 한, 그 국소 조성물에 첨가할 수 있다.

또, 이들의 첨가제는 조성물의 안정성을 악화하지 않는다.

예로서, 이들의 첨가제에는 불황성 필더, 항자극제(anti-irritants), 점착부여제(tackifiers), 부형제, 방향제(fragrances), 유백제, 항산화제, 겔화제(gelling agents), 안정제, 계면활성제, 피부연화제, 착색제, 보존제, 완충제(buffering agents), 기타 침투증진제(permeation enhancers) 및 이 기술분야에서 공지된 국소 또는 경피투여제제의 다른 통상의 성분이 있다.

용어 "증진"(enhancement) 또는 "침입증진"(penetraion enhancement) 또는 "침투증진"(permeation enhancement)은 약제가 피부를 통하여 침투하는 속도(rate)를 증가하도록, 약제에 대한 피부의 침투성 증가에 관련된다.

상기 증진제의 사용에 의해 얻어진 증가된 침투는 예로서 확산세포장치를 사용하여 동물 또는 사람의 피부를 통한 약제확산 속도를 측정함으로써 관찰할 수 있다.

확산세포는 다음 참고문헌에 의해 기재되어 있다(Merritt 등; Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release, 1((1984)pp. 161-162).

용어 "침투 증진제" 또는 "침입 증진제"는 단독 또는 조합으로 작용하여 약제에 대한 피부의 침투성을 증가시키는 하나의 처리제(agent) 또는 처리제 혼합물을 의미한다.

용어 "부형제("(excipients)는 소정의 사용에 효과적인 약제 조성물 처리에 쓰이는 캐리어, 희석제 및/또는 비히클을 의미하는 것으로 알려져 있다.

용어 "국소투여"(topical administration)는 의약제가 피부의 외측면을 가로질러(crossing) 원조직(underlying tissues)에 진입되도록 피부의 외측면에 의약제를 처리하는 것을 말한다.

국소투여에는 무손상 피부, 손상되어 표피가 벗겨진 피부 또는 개방상태 피부에 그 조성물을 처리하는 것을 포함한다. 의약제의 국소투여는 피부와 주변 피부조직에 대한 의약제의 한정분산을 할 수 있고, 또 그 의약제가 치료 부위에서 혈류에 의해 제거될 경우 그 의약제를 전신 분산할 수 있다.

용어 "경피투여"(transdermal delivery)는 조성물의 국소투여 또는 다른 처리결과에서 얻은 피부의 간벽(barrier)에 걸쳐 있는 처리제의 확산을 말한다.

각질층(stratum corneum)은 간벽(barrier)으로 작용하여 거의 의약제는 무손상 피부를 침입할 수 없다.

이것과 대비하여, 표피(epidermuis)와 진피는 다수의 용질(solutes)에 침투할 수 있고, 약제는 각질층을 박탈시키거나(abraded) 또는 다른 방법으로 박리(stripping)시켜 표피를 노출시킨 피부를 통하여 더 용이하게 흡수시킨다.

경피투여에는 피부 또는 점막의 어느 부위를 통한 주사 또는 다른 투여와 나머지 부위를 통한 흡수 또는 침투를 포함한다.

무손상 피부를 통한 흡수는 피부에 처리하기 전에 의약적으로 허용할 수 있는 적합한 비히클 중에 활성제를 포함시켜 증대시킬 수 있다.

수동성(passive) 국소투여는 피부연화제 또는 침투증진제와 조합하여 치료부위에 직접 활성제를 처리하는 것으로 이루어진다.

여기서 사용되는 경피투여는 표피(integument), 즉 피부, 모발 또는 손톱(nails)을 통한 침투투여를 포함하는 것을 의미한다.

활성제

본 발명에서 청구한 국소제제에서 유용한 활성제는 심상성 좌창 및/또는 2차 감염 피부조건에 대하여 활성인 화합물(compounds)이다.

본 발명에서 청구항 국소제제에서 유용한 활성제의 예는 특허문헌(미국특허출원 10/867,465; 2004.06.16 출원)에 개시되어 있다.

그 활성제는 위에서 설명한 식Ⅰ의 보린산 착물(borinic acid complexes)이 바람직하다.

본 발명은 국소 의약조성물에 관한 것이다. 이들의 국소 의약조성물은 그 자체 공지된 방법, 즉 통상의 혼합, 용해, 조립(granulating), 당의정제조(dragee-making), 연화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 엔트래핑(entrapping) 또는 동결건조(lyophilizing) 처리 프로세스에 의해 제조할 수 있다.

이와 같이, 본 발명에 의해 사용되는 의약조성물은 의약적으로 사용할 수 있는 제제 중에 활성화합물의 처리를 촉진하는 부형제 및 조제로 이루어진 생리적으로 허용할 수 있는 1종 이상의 캐리어를 사용하여 통상의 방법으로 제제할 수 있다.

적합한 제제는 선택된 바람직한 생성물에 따라 좌우된다.

제제( formilations )

본 발명의 조성물은 액상 또는 반고상 비히클(vehicles)을 함유하며, 이들의 비히클에는 폴리머, 증점제(thickeners), 완충제, 중화제, 킬레이트제, 보존제, 계면활성제 또는 유화제, 항산화제, 왁스 또는 오일, 피부연화제, 선스크린(sunscreens) 및 용매 또는 혼합용매계를 포함하나, 한정된 것은 아니다.

그 용매 또는 혼합용매계는 약제를 용해하는데 1차적인 책임이 있기 때문에 그 제제에 대하여 중요하다.

또, 가장 좋은 용매 또는 혼합용매계는 그 제제에 빈약한 용매를 첨가하여도 용액 중에서 그 약제의 임상적으로 관련된 레벨을 유지할 수 있다.

본 발명에서 유용한 국소조성물은 범위가 넓은 여러 가지의 제품타입으로 제조할 수 있다.

이들 제품타입에는 로션, 크림, 겔(gels), 스틱(sticks), 스프레이(sprays), 연고, 페이스트(pastes), 폼(foams), 마우스(mousses) 및 클린서(cleansers)를 포함하나, 한정된 것은 아니다.

이들의 제품타입은 파티클(particles), 나노(nano)파티클 및 리포솜(liposomes)을 포함하나, 한정되어 있지 않은 수종타입의 캐리어 시스템으로 구성할 수 있다.

바람직한 경우, 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그 염(소듐알기네이트동) 등붕해제를 첨가할 수 있다.

제제 및 투여에 대한 기술은 다음 참고문헌에서 확인할 수 있다("Remington's Pharmaceutical Sciences". Mark Publishing Co, Easton, PA).

그 제제는 신체 중에서 소정의 표적부위에 투여를 최대로 하도록 선택할 수 있다.

마찰 없는 피부표면에 처리하도록 하는 제제로서, 로션은 일반적으로 미분쇄 고체, 왁스 또는 액체가 분산되어 있는 액상 또는 반액상 제제이다.

로션(lotions)은 일반적으로 더 좋은 분산을 형성하기 위한 현탁제와, 피부와 접촉할 때 활성제를 국소화하여 보유하는데 유용한 화합물, 즉 메틸셀룰로오스, 소듐카르복시 메틸-셀룰로오스 등을 함유할 수 있다.

본 발명에 의한 투여용 활성제 함유 크림을 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil)의 점조성액 또는 반고상 에멀젼이다.

크림베이스(cream bases)는 물 세척성(water-washable)이 있고, 오일상, 유화제와 수액상을 함유한다.

그 오일상은 일반적으로 페트로라텀(pertrolactum) 또는 세틸 또는 스테아릴 알코올 등 지방산 알코올로 이루어지며; 그 수액상은 통상적으로 반드시 필요한 것은 아니나, 용량에서 오일상을 초과하며, 일반적으로 보습제(humectant)를 함유한다.

크림제제 중 그 유화제는 상기 참고문헌(Remington; The Science and Practice of Pharmacy)에서 설명한 바와 같이, 일반적으로 비이온성, 아니온성, 카티온성 또는 양쪽성(amphoteric) 계면활성제이다.

또, 겔 제제는 본 발명에 의해 사용할 수도 있다.

국소약제 제제의 기술분야에서 실시하고 있는 이들의 겔 제제에 의해 알 수 있는 바와 같이 겔(gels)은 반고상이다.

단상겔(single-phase gels)에는 일반적으로 수액상이나, 용매 또는 용매 블렌드(solvent blend)인 캐리어 액(carrier liquid)에 의해 거의 균일 분산되는 유기 거대분자를 함유한다.

반고상 제제인 연고는 일반적으로 페트로라텀 또는 다른 석유계 유도체를 기재로 한다.

이 분야의 통상의 기술자에 의해 알고 있는 바와 같이, 사용되는 특정의 연고 베이스는 소정 제제로 선택된 활성제의 최적 투여를 제공하며, 바람직하게는 다른 바람직한 특성, 즉 피부연화성(emolliency) 등을 제공하는 베이스(base)이다.

다른 캐리어 또는 비히클에서와 같이, 연고 베이스는 불황성, 안정성, 비자극성(nonirrtating) 및 비감작성(non-sensitizing)인 것이 필요하다.

참고문헌(Remington; The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed.; Easton, Pa.:Mack Publishing Co., 1995; pages 1399-1404)에서 설명한 바와 같이, 연고 베이스는 4등급(lass)으로 구분할 수 있다: 유지성기제(oleaginous bases; 유화성기제; 에멀젼기제; 수용성기제.

유지성 연고기제에는 예로서 식물유, 동물에서 얻은 지방 및 석유에서 얻은 반고상 탄화수소 화합물을 포함한다.

흡수성 연고기제로도 공지된 유화성 연고기제에는 물을 함유하지 않거나 또는 거의 함유하지 않으며, 예로서 히드록시 스테아린술페이트, 무수라놀린(lanolin) 및 친수성 페트로라텀을 포함한다.

에멀젼 연고기제는 유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(O/W) 에멀젼이며, 예로서 세틸알코올, 글리세릴모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아린산을 포함한다.

바람직한 수용성 연고기제는 분자량을 다르게 변동한 폴리에틸렌글리콜로부터 제조한다.

또 다른 정보로, 다음 참고문헌을 참조할 수 있다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 상기 참고문헌 참조).

또, 본 발명의 유용한 제제에는 스프레이(sprays)를 포함한다.

스프레이는 일반적으로, 투여용으로 피부상에 미스링(misting) 할 수 있는 수용액 및/또는 알코올 용액 중에 그 활성제를 제공한다.

이와 같은 스프레이에는 제제한 스프레이가 포함되어 있어, 투여부위에 활성제 용액의 농축물을 제공한 다음, 투여한다.

즉, 그 스프레이 용액은 약제 또는 활성제를 용해시킬 수 있는 알코올 또는 다른 유사 휘발성 용액을 주로 형성할 수 있다.

그 피부에 투여할 때, 캐리어는 증발되어, 투여부위에는 농축된 활성제가 잔류한다.

또, 국소 의약조성물은 적합한 고상 또는 겔상 캐리어를 함유한다.

이와 같은 캐리어의 예에는 칼슘카르보네이트, 칼슘포스페이트, 여러 가지의 당류(sugars), 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌글리콜 등 폴리머를 포함한다.

또, 그 국소 의약조성물은 하나의 적합한 유화제를 함유하며, 그 유화제는 수중유 또는 유중수 형태로 혼합하여 현탁하는 것을 증대 또는 촉진하는 처리제이다.

여기서 사용된 유화제는 하나의 단일 유화제로 이루어지거나, 또는 비이온성, 아니온성, 카티온성 또는 양쪽성 계면활성제 또는 2종 이상의 상기 계면활성제이다. 여기서 사용되는 것으로 비이온성 또는 아니온성 유화제가 바람직하다.

이와 같은 표면활성제는 다음 참고문헌에서 기재되어 있다("McCutcheon's Detergent and Emulsifiers", North American Edition, 1980; Annual published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USA).

세테아릴알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 에멀젼 왁스, 글리세릴모노스테아레이트 등 고분자량 알코올이 여기서 사용하는데 바람직하다.

다른 예로는 에틸렌글리콜 디스테아레이트, 소르비탄트리스테아레이트, 프로필렌글리콜모노스테아레이트, 소르비탄모노올리네이트, 소르비탄 모노스테아레이트(SPAN 60), 디에틸렌글리콘 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미네이트, 수크로오스 디올리에이트, 수크로오스 스테아레이트(CRODESTA F-160), 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르(BRIS 30), 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴에테르(BRU 72), 폴리옥시에틸렌(21)스테아릴에테르(BRU 721), 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트(Myrj 45), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(TWEEN 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리네이트(TWEEN 80), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(TWEEN 20) 및 소듐올리에이트가 있다.

또, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 유도체가 외측 사용 에멀젼 중에 사용할 수 있어 W/O 유화(enulsions)를 촉진한다.

특히 적합한 비이온성 유화제는 참고문헌(Paul L. Lindner in "Emulsions and Emulsion", edited by Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N.Y., 1974, pages 188-190)에 의해 기재된 방법에 따라 측정한 친수성-친유성비(HLB)가 W/O 계에서 약 3 ~ 6과 O/W 계에서 8 ~ 18을 가진 유화제이다.

HLB 약 8 ~ 약18을 가진 하나의 계(systems)를 생성하는 1종 이상의 비이온성 계면활성제가 여기서 사용하는데 더 바람직하다.

상기 비이온성 유화제의 예에는 HLB 4.9를 가진 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴에테르의 상품, "BRIJ 72"; HLB 15.5를 가진 폴리옥시에틸렌(21) 스테아릴에테르의 상품, "ERIJ 721"; HLB 9.7을 가진 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르의 상품, "Brij 30"; HLB 8.0을 가진 에멀젼 왁스의 상품, "Polawax"; HLB 4.7을 가진 소르비탄 모노스테아레이트의 상품, "Span 60"; HLB 14.5을 가진 수크로오스 스테아레이트의 상품, "Crodesta F-160"을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.

이들 유화제 재료 모두는 제조업자(Ruger chemicals Inc.; Croda; ICI Americals, Inc.; Spectrum Chemicals; 및 BASF)의 제품에서 입수할 수 있다.

본 발명의 국소제제가 최소 하나의 유화제를 함유할 경우, 각각의 유화제는 약0.5 ~ 약2.5wt%, 바람직하게는 0.5 ~ 2.0%, 더 바람직하게는 1.0% 또는 1.8%의 양으로 존재한다.

그 유화제는 steareth 21(약1.8%)과 stereth 2(약1.0%)의 혼합물을 함유하는 것이 바람직하다.

또, 그 국소 의약조성물은 적합한 피부연화제(emollient)를 함유할 수도 있다.

피부연화제는 건조의 예방 또는 경감(relief)과 피부의 보호용으로 사용되는 재료이다.

유용한 피부연화제에는 세틸알코올, 이소프로필미리스테이트, 스테아릴알코올 등을 포함한다.

범위가 넓은 여러 가지의 적합한 피부연화제는 공지되어 있으며, 여기서 사용할 수 있다.

다음 참고문헌을 참조할 수 있다:

Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43(1972); US. Pat No. 4,919,934, Deckner 등, 1990.04.24 공고.

상기 참고문헌에서는 참고로 여기서 상기 연화제가 전부 기재되어 있다.

이들 연화제 재료는 제조업자(Ruger Chemical Co.; Irvington, NJ)의 제품에서 입수할 수 있다.

본 발명의 국소제제에는 최소 하나의 피부연화제를 함유하며, 각각의 피부연화제는 약0.1 ~ 15wt%, 바람직하게는 0.1 ~ 약3.0wt%, 더 바람직하게는 0.5, 1.0 또는 2.5wt%의 양으로 존재한다.

그 피부연화제는 세틸알코올, 이소프로필미리스테이트 및 스테아릴알코올이 1:5:2의 비로 이루어진 혼합물이 바람직하다.

그 피부연화제는 또 세틸알코올과 스테아릴알코올이 1:2의 비로 이루어진 혼합물이다.

또, 그 국소 의약조성물은 적합한 항산화제로서, 산화를 억제하는 것으로 공지된 물질을 함유한다.

본 발명에 의해 사용에 적합한 항산화제에는 아래 화합물의 의약적으로 허용할 수 있는 염 및 에스테르를 포함하여, 부틸레이티드 히드록시 톨루엔, 아스코르빈산, 소듐아스코르베이트, 칼슘아스코르베이트, 아스코르빅팔미테이트, 부틸레이티드히드록시아니솔, 2,4,5-트리히드록시부티로페논, 4-히드록시메틸-2,6-디-tert-부틸페놀, 에리토르브산, 검구아이악(gum guaiac), 프로필갈레이트, 티오디프로피온산, 디라우릴티오디프로피오네이트, tert-부틸히드로퀴논 및 비타민 E 등 토코페롤을 포함하나, 한정된 것은 아니다.

그 항산화제는 부틸레이티드 히드록시 톨루엔, 부틸레이티드, 히드록시아니솔, 프로필갈레이트, 아스코르브산, 의약적으로 허용할 수 있는 이들 화합물의 염 또는 에스테르 또는 혼합물이 바람직하다.

그 항산화제는 부틸레이티드 히드록시 톨루엔이 가장 바람직하다.

이들 항산화제 재료는 제조업자(Ruger Chemical Co.; Irvington, NJ)의 제품에서 입수할 수 있다.

본 발명의 국소제제가 최소 하나의 항산화제를 함유할 경우, 존재하는 항산화제의 총량은 약0.001 ~ 0.5wt%, 바람직하게는 0.05 ~ 약0.5wt%, 더 바람직하게는 0/1wt%이다.

또, 그 국소 의약조성물은 적합한 보존제를 함유한다.

보존제는 살균제로서 작용하는 의약제제에 첨가한 화합물들이다. 이 기술에서 공지되어 있고 비경구 제제에서 효과적이며 허용할 수 있는 보존제 중에는 벤즈알코늄클로리드, 벤즈에토늄, 클로로헥시딘, 페놀, m-코레졸, 벤질알코올, 메틸파라벤, 프로필피라벤,클롤로부타놀, o-크레졸, p-크레졸, 클로로크레졸, 페닐메르쿠릭니트레이트, 티메로살, 벤조산 및 이들 화합물의 여러 가지의 혼합물이 있다.

다음 참고문헌을 참조할 수 있다[Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28(1974)(S.Krager, Basel)].

그 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들 화합물의 혼합물에서 선택하는 것이 바람직하다.

이들 화합물 재료는 제조업자(Inolex Chemical Co.; Philadelphia, PA; 또는 Spenctrum Chemicals)의 제품에서 입수할 수 있다.

본 발명의 국소제제가 최소 하나의 보존제를 함유할 경우, 보존제의 존재한 총량은 약0.01 ~ 약 0.5wt%, 바람직하게는 약0.1 ~ 0.5wt%, 더 바람직하게는 약0.03 ~ 약0.15wt%이다.

상기 보존제는 메틸파라벤과 프로필파라벤을 5:1의 비로 한 혼합물이 바람직하다.

보존제로서 알코올을 사용할 경우 그 양은 통상 15 ~ 20wt%이다.

또, 상기 국소 의약조성물은 적합한 킬레이트제(chelating agents)를 함유하여 하나의 지질 2중층[또는 지질 2분자막(lipid bilayer]을 교차(crossing) 하지 않는 금속 카티온과 착물(complexes)을 형성한다.

적합한 킬레이트제의 예에는 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 에틸렌글리콜-비스(베타-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA) 및 8-아미노-2-[(2-아미노-5-메틸페녹시)메틸]-6-메톡시퀴놀린-N,N,N'M'-테트라아세트산, 테트라포타슘염(QUIN-2)이 있다.

그 킬레이트제는 EDTA와 시트르산이 바람직하다.

이들 킬레이트제의 재료는 제조업자(Spectrum Chemicals)의 제품에서 입수할 수 있다.

본 발명의 국소제제가 최소 하나의 킬레이트제를 함유한 경우, 그 킬레이트가 존재하는 총량은 약0.005wt% ~ 2.0wt%, 바람직하게는 약0.05wt% ~ 약0.5wt%, 더 바람직하게는 약0.1wt%이다.

또, 그 국소 의약조성물은 그 제제의 pH를 의약적으로 허용할 수 있는 범위내로 조정하도록 하는 적합한 중화제를 함유한다.

중화제의 예에는 트롤라민, 트로메타민, 소듐히드록시드, 히드로클로로산, 시트로산 및 아세트산을 포함하나, 한정된 것은 아니다.

이와 같은 중화제의 재료는 제조업자(Spectrum Chemicals; Gaedena, CA)의 제품에서 입수할 수 있다.

본 발명의 국소제제가 최소 하나의 중화제를 함유할 경우, 중화제가 존재하는 총량은 약0.1wt% ~ 약10wt%, 바람직하게는 약0.1wt% ~ 약5.0wt%, 더 바람직하게는 약1.0wt%이다.

그 중화제는 일반적으로 필요로 하는 어느 양으로 첨가시켜 그 제제를 바람직한 pH로 조정한다.

또, 그 국소 의약조성물은 적합함 점증제(visosity increasing agents)를 포함한다.

이들 점증제 성분은 확산할 수 있는 화합물로 폴리머함유 용액의 점도를, 그 점증제와 그 폴리머의 상호작용을 통하여 증가시킬 수 있다.

CARBOPOL ULTREZ 10은 하나의 점증제로 사용할 수 있다.

이들 점증제 재료는 제조업자(Noveon Chemicals, Cleveland, OH)의 제품에서 입수할 수 있다.

본 발명의 국소제제가 최소 하나의 점증제를 함유할 경우 점증제가 존재하는 총량은 약0.25wt% ~ 약5.0wt%, 바람직하게는 약0.25wt% ~ 약1.0wt%, 더 바람직하게는 약0.4wt% ~ 약0.6wt%이다.

또, 그 국소 의약조성물은 하나 이상의 적합한 용매를 함유한다.

어느 액체물질(용매) 중에서 용해하는 어느 고체물질(용질)의 용해능력(ability to dissolve)은 그 용질과 그 용매의 물성에 따라 좌우한다.

용질과 용매가 유사한 물성을 가질 경우, 그 용매 중에서 그 용질의 용해도는 최대로 된다.

이것은 유사상용(유사한 것은 유사한 것을 용해한다.)의 통상적인 이해에서 연유한다.

용매는 일단에서 무극성의 친유성 오일로서의 특징이 있고, 반면에 타단에서 극성의 친수성 용매로서 특징이 있다.

유용매(oily solvents)는 반데르발스 상호작용에 의해 다른 무극성 물질을 용해하나, 물과 다른 친수성 용매는 이온, 2극(dipole) 또는 수소 결합 상호작용에 의해 극성물질을 용해한다.

모든 용매는 최소 극성용매, 즉 데칸 등 탄화수소 화합물에서 최대 극성용매 물에 이르기까지의 하나의 연속체(continuum)에 따라 열거할 수 있다.

하나의 용질(solute)은 당량극성(equivalent polarity)을 가진 용매 중에서 최대 용해도를 가진다.

따라서, 수중에서 최소 용해도를 가진 약제에 있어서, 극성이 더 낮은 용매는 향상된 용해도를 제공하여, 그 용매는 최대 용해도를 제공하는 용질과 거의 당량인 극성을 가진다.

대부분의 약제는 중간 극성을 가져, 물보다 극성이 현저하게 낮은 프로필렌글리콜 또는 에타놀 등 용매 중에서 최대 용해도를 가진다.

그 약제가 물(예로서 0.1%(w/w)에서 보다 프로필렌글리콜(예로서 8%(w/w)에서 용해도가 더 클 경우, 프로필렌글리콜에 물의 첨가로, 순수 프로필렌글리콜과 대비하여 그 용매 혼합물에 대한 약제 용해도의 최대량을 감소시킨다.

우수한 용매에 빈약한 용매의 첨가로 그 우수한 용매 중에서 최대 용해도와 비교하여 그 블렌드(blend)의 최대 용해도를 감소시킨다.

화합물(compounds)이 국소제제에 배합될 겨우 그 제제 중에서 활성성분의 농도는 선택된 용매 및/또는 캐리어 중에서 활성성분의 용해도에 의해 제한을 받는다.

비친유성 약제는 의약적으로 허용할 수 있는 용매 및/또는 캐리어 중에서 일반적으로 용해도가 대단히 낮다.

예로서, 수중에서 일부 보린산 착물의 용해도는 0.00025% wt/wt 이하이다. 그 동일한 보린산 착물의 용해도는 프로필렌글리콜 또는 이소프로필 미리스테이트 중에서 약2% wt/wt 이하이다.

본 발명의 하나의 예에서, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(DGME)는 식Ⅰ의 화합물을 용해시키는데 사용되는 용매이다.

본 발명의 제제에서 유용한 그 보린산 착물은 DGME 중에서 약10% wt/wt ~ 약25% wt/wt의 용해도를 가진다.

또 다른 예에서 DGME/물 공용매계(cosolvent system)가 사용되어 식Ⅰ의 화합물을 용해한다.

물을 첨가할 경우 DGME의 용매용량(solvent capacity)이감소한다; 그러나, 그 DGME/물 공용매계는 바람직한 농도 약0.1% wt/wt ~ 약5% wt/wt의 활성성분을 유지하도록 구성할 수 있다.

그 활성성분은 그 국소제제 중에서 약0.5% wt/wt ~ 약3% wt/wt, 더 바람직하게는 약1% wt/wt로 존재하는 것이 바람직하다.

그 국소제제가 처리시에 증발할 경우 DGME는 물보다 휘발성이 더 낮기 때문에그 활성제는 그 크림제제 중에서 더 많이 용해할 수 있다.

이와 같이 증가되는 용해도는 피부표면 상에서 침전되는 약제에 의해 발생되는 생물학적 이용율의 감소 가능성을 경감한다.

국소투여에 적합하거나 화장처리(cosmetic application)에 적합한 로션(lotions) 등 액상형태에는 완충제, 현탁제 및 분산제, 점층제, 침투증진제 등을 가진 적합한 수액상 또는 비수액상 비히클을 포함한다.

크림 또는 페이스트 등 고상형태에는 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜 등 폴리머, 점증제, 고형분(solids) 등을 가진 하나의 기제로서 물, 오일, 알코올 또는 그리스(grease)의 성분 중 어느 하나를 포함할 수 있다.

액상 또는 고상제제에는 리포솜(liposomes), 마이크로솜(microsomes), 마이크로스폰지(microsponges) 등 향상된 투여기술을 포함할 수 있다.

추가로, 그 화합물들은 치료제 함유 고상 소수성 폴리머로 이루어진 반침투성 매트릭스 등 하나의 지효성 방출 시스템(sustained-release system)을 사용하여 투여할 수 있다.

여러 가지의 지효성 방출재를 설정시키며 이들의 방출재는 이 분야의 기술자에 의해 공지되어 있다.

본 발명의 실시에 의한 국소 치료처방(regiment)은 1일 1회 내지 수회에 걸쳐 치료(처리) 부위에서 피부에 직접 그 조성물을 처리하는 것으로 이루어진다.

본 발명의 제제는 세균감염, 좌창(acne), 염증 등과 관련된 조건(conditions) 또는 증상(symptoms)을 치료, 개선 또는 예방하는데 사용할 수 있다.

추가 활성제(additional active agents)

아래에서는 본 발명의 국소 의약제제에 첨가할 수 있는 화장제 및 의약제의 예를 설명한다.

다음 처리제는 공지 화합물이며, 상품으로 용이하게 입수할 수 있다.

항염제에는 비사보롤(bisabolol), 멘토라텀(mentholatum), 다프손(dapsone), 알로에(aloe), 히드로코르티손(hydrocortisone) 등을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.

비타민류(vitamins)에는 비타민B, 비타민E, 비타민A, 비타민D 등과, 타자로텐(tazarotene), 칼시포트리엔(calcipotriene), 트레티노인(tretinoin), 아다파렌(adapalene) 등을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.

노화방지제(anti-aging agents)에는 니아신아미드(niacinamide), 레티놀 및 레티노이드유도체, AHA, 아스코르브산, 리포산, 코엔자임(coenzyme)Q10, 베타 히드록시산, 살리실산, 동(Cu) 결합 펩티드, 디메틸아미노에틸(DAEA) 등을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.

일광(햇볕) 차단제(sunscreens) 및/또는 일광화상 경감제(sunburn relief agents)에는 PABA, 조조바(jojoba), 알로에, 파디메이트(padimate)-O, 메톡시신나메이트, 프록사민 HCl, 리도카인(lidocaine) 등을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.

선레스유제(sunless tanning agents)에는 디히드록시 아세톤(DHA)을 포함하나, 한정된 것은 아니다.

항균제에는 클로트리마졸(clotrimazole), 미코나졸 니트레이트(miconazole nitrate), 테르비나핀(terbinafine) HCL 등을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.

건선(psoriasis)-치료제 및/또는 좌창(acne)-치료제에는 살리실산, 벤조일퍼옥사이드, 콜타르(coal tar), 셀레늄술피드, 징크옥사이드, 피리티온(징크 및/또는 소듐), 타자로텐(tazarotene), 칼시포트리엔(calcipotriene), 트레티노인(tretinoin), 아다파렌(adapalene) 등을 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.

각화(keratinization)를 조절 또는 변경하는데 유효한 약제(agents)에는 트레티노인, 타자로텐 및 아다파렌을 포함하나 한정되어 있는 것은 아니다.

식Ⅰ의 하나의 활성제와, 선택적으로 이들의 추가 활성재중 최소 하나를 함유하는 조성물은 국소투여하도록 한다.

1차 처리에서, 이것은 그 피부상에서 실시하여 치료하는 상기 보론산(boronic acid)과 어느 다른 활성제로 유도한다.

또 다른 예에서, 국소처리 활성제 중 어느 하나는 경피루트에 의해 전신투여할 수 있다.

상기 조성물에서 예로서 하나의 항염증제, 비타민, 노화방지제, 일광차단제, 항균제 및/또는 좌창치료제 등 화장에 유효하거나 의약적으로 유효한 하나의 추가활성제는 통상적으로 소량의 성분(약0.001wt% ~ 약20wt%, 또는 바람직하게는 약0.01wt% ~ 약10wt%)이며, 나머지 성분은 바람직한 용량형태를 형성하는데 도움을 주는 여러 가지의 비히클 또는 캐리어와 처리조제이다.

일반적인 합성방법

본 발명의 방법(methods)은 용이하게 입수할 수 있는 출발재를 이용하여 다음의 일반방법과 처리공정을 사용한다.

특징적이거나 또는 바람직한 처리조건(즉, 반응속도, 시간, 반응물질의 몰비, 용매, 압력 등)을 나타낼 경우, 특별한 설명이 없으면 다른 처리조건도 사용할 수 있다는 것을 알 수 있다.

최적 반응조건은 특정의 반응물질 또는 사용용매에 따라 변동시킬 수 있다. 그러나, 이와 같은 조건은 통상적인 최적의 처리공정을 사용하여 이 분야 기술자에 의해 결정할 수 있다.

또 추가로, 본 발명의 방법은 어느 작용기(functional groups)가 바람직하지 않은 반응을 행하는 것을 방지하는데 필요로 하는 보호기를 사용할 수 있다.

여러 가지의 작용기에 대한 적합한 보호기와, 특정의 작용기를 보호 및 탈보호하는데 적합한 조건은 이 기술분야에서 공지되었다.

예로서, 여러 가지의 보호기는 다음 참고문헌에 기재되어 있다(T.W. Greene 및 G.M. Wuts, Protecting Groups Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 및 여기서 인용한 참고문헌).

또, 본 발명의 화합물(compounds)이 하나 이상의 키랄센터(chiral centers)를 함유할 경우, 이와 같은 화합물은 순수입체 이성질체(pure steroisomers), 즉 개별적인 에난티오머(enantiomers) 또는 디아스테레오머(diastereomers)로, 또는 입체이성질체-농축(enriched) 혼합물로, 제조하거나 분리할 수 있다.

모든 이와 같은 입체이성질체(및 농축 혼합물)는 특별한 설명이 없는 경우 본 발명의 범위 내에 포함한다.

순수입체이성질체(또는 농축 혼합물)는 예로서 이 기술분야에서 공지된 활성출발재 또는 입체선택시약(stereoselective reagents)을 사용하여 제조할 수 있다.

또, 이와 같은 화합물(comopounds)의 라세미 혼합물(racemic mixtures)은 예로서 키랄컬럼 크로마토그래피, 키랄용해제(chiral resolving agent) 등을 사용하여 분리할 수 있다.

다음 반응의 출발재는 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 처리방법 또는 명백한 그 변형처리방법에 의해 제조할 수 있다.

예로서, 다수의 그 출발재는 다음의 제품공급업자의 제품에서 입수할 수 있다[Aldrich Chemical Co.; Milwaukee, Wisconsin, USA; Bachem, Torrance, California, USA; Emka-Chemce 또는 Sigma, St. Louis, Missoiri, USA).

다른 재료는 다음의 표준 참고문헌 서적에서 기재되어 있는 처리방법 또는 명백한 그 변형처리방법에 의해 제조할 수 있다:

Fieser and Fiser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15(John Wiley and Sons, 1991);

Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989);

Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991);

March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 4^th Edition);

Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989).

구체적으로 본 발명의 화합물(compounds)은 일반적으로 유기화학과, 특히 뉴클레오시드(nucleoside) 및 뉴클레오티드(nucleotide) 유사체 합성의 기술분야에서 공지된 여러 가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체의 제조에 대한 일반적인 참고문헌에는 다음 문헌을 포함한다:

1) Michelson A.M. The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Academic Press, New York, 1963;

2) Goodman L. Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry, Academic Pressm, New York, 1974, Vol. 1, Ch.2;

3) Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Eds. Zorbach W. & Tipson R., Wiley, New York, 1973, Vol. 1 & 2.

다음 스킴(Scheme) 1에서 나타낸 바와 같이, 보린산 착물(borinic acids complexes)은 적합한 용매(즉, 에타놀, 이소프로파놀, 디옥산, 에테르, 톨루엔, 디메틸포롬아미드, N-메틸피롤리돈 또는 테트라히드로푸란) 중에서 바람직한 헤테로시클릭리간드 1당량과의 반응에 의해 그 전구물질 보린산으로부터 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물(compounds)이 어느 상태에서는 하나 이상의 비대칭 탄소원자들을 함유하여, 이들의 화합물은 서로 다른 입체 이성질체 형상으로 존재할 수 있다.

이들의 화합물은 예로서 라세미체(racemates) 또는 광학활성형상으로 할 수 있다. 이들 화합물의 상태에서, 단일 에난티오머(single enantiomers), 즉 광학활성형태는 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체의 분할(resolution)에 의해 얻을 수 있다.

그 라세미체의 분할은 예로서 키랄(chiral) HPLC 컬럼을 사용하여, 용해제의 존재하에서의 결정화 또는 크로마토그래피 등 통상의 방법에 의해 달성할 수 있다.

유용성(utility), 테스트(testing) 및 투여

유용성( tulity )

본 발명의 화합물은 세균 DNA 메틸전이효소 등 주요한 미생물 효소의 억제에 관련되어 있다.

여기서 개시되어 있는 다수의 화합물은 미생물에서 메틸전이효소에 대하여 선택성 억제제이나, 포유동물에서 메틸전이효소에 대하여 억제성이 없다.

그러나, 본 발명의 화합물의 항균 및 항진균 활성은 상기 효소의 억제활성을 가진 것에 한정되지 않으며, 또 그 후자효과가 상기 치료활성에 반드시 가장 중요한 것은 아니다.

생체 외 아세이(in vitro assays)에서는 좌창(acne)의 병리에 관련되어 있는 피부상의 정착을 통상 확인한 다른 미생물과 세균 P. acne에 대하여 그 활성화합물들이 활성인 것을 나타내었다.

본 발명의 국소제제는 좌창 및/또는 2차 감염 피부조건에 대한 새로운 치료를 나타낸다.

테스트(testing)

본 발명의 국소제제에서 사용에 바람직한 화합물들은 일정한 약리특성을 가진다.

이와 같은 약리특성에는 저독성, 저혈청 단백질 결합 및 바람직한 생체 외 및 생체 내 반감기를 포함하나, 한정되어 있는 것은 아니다.

아세이를 사용하여, 이들의 바람직한 약리특성을 예측할 수 있다.

생물학적 이용율(또는 생체 이용율)을 예측하기 위하여 사용되는 아세이에서는 Caco-2 세포단층(cell monolayers)을 포함하여 사람의 장내 세포단층을 횡단하는 수송(transport)을 포함한다.

혈청 단백질 결합은 알부민결합 아세이에서 예측할 수 있다.

이와 같은 아세이는 참고문헌(Oravcov'a 등, 1996, J. Chromat. B677:1-27)에 기재되어 있다.

화합물 반감기는 하나의 화합물의 용량 빈도(frequency)에 역비례한다. 화합물의 생체외 반감기는 참고문헌(Kuhnz and Gleschen; Drug Metabolism and Disposition, 1998; Volume 26, pages 1120-1127)에서 기재된 바와 같이 마이크로솜 반감기의 아세이에서 예측할 수 있다.

이와 같은 화합물의 독성 및 치료효능(effcacy)은 세포배양 또는 실험동물에서 LD₅₀(개체군 50%의 치사용량)과 ED₅₀(개체군 50%에서의 치료효과 용량)을 측정하기 위한 표준의약 처리공정에 의해 특정할 수 있다.

독성효과와 치료효과 사이의 용량비는 치료지수이며, 이 치료지수는 LD₅₀과 ED₅₀ 사이의 비로 나타낼 수 있다.

높은 치료지수를 나타내는 화합물이 바람직하다.

이들의 세포배양 아세이와 동물실험에서 얻은 데이터는 사람에 있어서 사용하는 용량의 범위로 제제하는데 사용할 수 있다.

이와 같은 화합물의 용량은 독성이 거의 없거나 없는 ED₅₀을 포함하는 순환농도 범위 내로 설정하는 것이 바람직하다.

그 용량은 이용되는 투여루트와 사용되는 용량형태에 따라 이 범위 내에서 변동할 수 있다.

정밀한 처방, 투여루트 및 용량은 환자의 조건에 따라 각각의 의사에 의해 선택할 수 있다(참고문헌:Fingl 등, 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1, p. 1).

투여

본 발명의 방법에서 사용되는 어느 화합물에 있어서, 치료 유효용량은 여기서 개시된 바와 같이, 세포배양 아세이에서 초기에 추정할 수 있다.

예로서, 동물모델에서는 세포배양에서 측정되는 EC₅₀(50% 증가에 대한 유효용량)을 포함하는 순환농도범위, 즉 세균세포 성장의 반-최대 억제(half-maximal inhibition)를 달성하는 실험 화합물의 순환농도를 얻기 위한 용량을 조제할 수 있다.

이와 같은 정보를 사용하여 사람에 있어서 유용한 용량을 더 정확하게 측정할 수 있다.

일반적으로, 여기서 설명한 방법에 의해 제조되고, 중간체로부터 제조된 화합물들은 유효성이 동일하게 작용하는 활성제(agents) 투여의 허용되는 모드 중 어느 하나의 모드에 의해 치료 또는 화장 유효량으로 투여한다.

그러나, 어느 특정 환자의 특정용량 레벨은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별, 음식물(diet), 투여회수, 투여루트, 배설속도, 약제조합, 치료하는 특정 질병의 중증도 및 처방의사의 판단을 포함하는 여러 가지의 팩터(factors)에 따라 좌우되는 것으로 이해할 수 있다.

그 약제는 1일에 1회 또는 2회, 또는 1일에 3 또는 4회까지 투여할 수 있다.

용량의 양과 간격은 세균세포 성장 억제효과의 유지에 충분한 활성성분의 플라즈마 레벨(plasma levels)을 제공하기 위하여 개별적으로 조정할 수 있다.

통상의 환자의 전신투여 용량은 0.1 ~ 1000㎎/일, 바람직하게는 1 ~ 500㎎/일, 더 바람직하게는 10 ~ 200㎎/일, 더욱더 바람직하게는 100 ~ 200㎎/일의 범위이다.

환자의 체표면 영역의 관점에서 통상의 용량은 50 ~ 91㎎/㎡/일의 범위이다.

어느 하나의 제제 중에서 그 화합물의 양은 이 분야의 기술자에 의해 사용되는 전체범위 내에서 변경할 수 있다.

일반적으로, 그 제제에는 중량 퍼센트(wt%)를 기준으로 하고, 총제제를 기준으로 하여 약제 약0.01 ~ 10wt%를 함유하며, 그 나머지(balance)는 1종 이상의 적합한 의약 부형제이다.

그 화합물은 약0.1 ~ 30wt%, 더 바람직하게는 약1.0wt%의 레벨로 존재하는 것이 바람직하다.

위에서 설명한 바와 같이 본 발명의 바람직한 예에 대하여 설명하였으나, 이 기술분야의 기술자에 의해 여러 가지로 변형 및 변경할 수 있다는 것을 알 수 있으며, 또 본 발명은 첨부된 청구범위 내에서 상기 변경과 변형이 포함된다는 것을 알 수 있다.

한정되지 아니한 다음 실시예를 예시하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.

아래의 실시예와 본 발명의 상세한 설명을 통하여 다음 약어는 다음에 설명한 의미를 가진다.

특정시켜 설명하지 않을 경우 그 용어는 일반적으로 허용되는 의미를 가진다.

EDTA 에틸렌디아민 테트라아세트산

L = 리터(liter)

㎏ = 킬로그램

N = 노르말(normal)

h = 시간(hour)

min = 분(minute)

steareth = 폴리옥시에틸렌 스테아릴에테르

wt = 중량(weight)

wt/wt = 중량비(weight to weight ratio)

v:v = 용량비(volume to volume ratio)

또, 모든 반응온도와 용융점은 특별한 설명이 없을 경우 C°로 나타낸다. 모든 백분율(percentages)은 또 특별한 표시가 없을 경우 몰퍼센트(molar percents)를 나타낸다.

여기서 기재한 활성성분 이외에, 제제 중 각각의 화합물 및/또는 성분은 다음 제조업자를 포함하여(한정된 것은 아님), 제품 판매업자로부터 구입할 수 있다(제조업자:Ruger Chemical Co., Inc., Irvington, NJ; Inolex Chemical Company, Philadelphia, PA; Spectrum Chemicals, Gardena, CA; Gattefosse' Corporation, Westwood, NJ; Noveon, Inc, Cleveland, OH.).

실시예 1

3- 히드록시피리딘 - 카르보닐옥시 - 비스 (3- 클로로 -4- 메틸페닐 )- 보란(화합물 1)의 제조

그리냐르 시약(Grignard reagent)의 제조

1. 실온에서 하나의 적합한 반응기에 Mg(3.7당량)와 테트라히드로푸란(36L/㎏Mg)을 공급하고,

2. 테트라히드로푸란 중에 4-브로모-2-클로로톨루엔(3.5당량)을 용해한 용액(1.9L 테트라히드로푸란/㎏ 4-브로모-2-클로로톨루엔)을 공급한다.

얻어진 혼합액은 발열하여, 환류조절로 첨가물을 조정한다.

그 4-브로모-2-클로로톨루엔의 첨가가 완료된 직후 환류를 정지하여 그 그리냐르시약 생성표시가 완성된다.

소량의 Mg 금속이 다른 담색의 투명한 그리냐르시약 용액 중에 잔류한다.

3-클로로-4-메틸페닐 보린산의 제조

3. 그 그리냐르시약 용액을 10℃ 이하에서 냉각한다.

4. 테트라히드로푸란 중에 트리메틸보레이트(1.0당량)를 용해한 용액(7.7L 테트라히드로푸란/㎏ 트리메틸보레이트)을 공급한다.

5. 16-20시간 동안 40-50℃에서 혼합한다.

6. 10℃ 이하에서 냉각한다.

7. 메타놀(12당량)을 공급한다.

8. 진공상태하에 그 테트라히드로푸란과 메타놀을 증류한다.

9. 메틸 tert-부틸에테르(27L/㎏ 트리메틸보레이트)와 1N HCl(27L/㎏ 트리메틸보레이트) 사이에서 얻어진 시럽(syrup)을 분획한다(partition).

10. 농축 HCl로 그 수액층을 pH

1로 조정한다.

11. 그 층들(layers)을 분리하여 그 수액층을 폐기한다.

12. 진공상태 하에서 그 메틸 tert-부틸에테르 층을 증류한다.

13. 톨루엔(17L 톨루엔/㎏ 트리메틸보레이트)를 공급하여 테트라히드로푸란, 메타놀, 메틸 tert-부틸에테르 및 물을 제거하는데 도움이 되도록 진공 증류한다.

14. 그 결과 얻어진 시럽을 에타놀(8L/활성제 ㎏) 중에서 용해한다.

15. 활성탄(3-히드록시피콜린산을 기준으로 하여 5wt%)을 공급한다(아래 설명 참조).

그 혼합액을 약5-10분간 환류한 다음, 여과하여 활성탄을 제거한다.

16. 3-히드록시피콜린산(1.0당량), 물(4L/㎏ 활성제) 및 에타놀(4L/㎏ 활성제)을 공급한다. 약15분간 40-50℃로 가열시켜 용액을 얻는다.

17. 활성탄(3-히드록시피콜린산을 기준으로 하여 5wt%)을 공급하여 약15분간 후(post)-활성탄 첨가물을 교반한다. 여과 후 그 활성탄을 제거한다.

18. 여과한 활성탄 처리시킨 3-히드록시피콜린산 용액을 하나의 적합한 글라스제 반응기에 공급한다.

19. 상기 스텝 15에서 그 여과한 활성탄 처리시킨 3-클로로-4-메틸페닐보린산 용액을 공급한다.

20. 그 혼합액을 가열한다. 약34-45℃에서 침전물이 생성된다. 이것은 그 혼합액을 가열시켜 환류(약81℃)할 때 용해한다.

환류에 도달될 때, 투명용액이 효과적으로 얻어진다.

그 혼합액은 약15분간 환류한다.

21. 그 얻어진 용액은 냉각하도록 한다. 약70-75℃에서 그 용액을 화합물 1과 시딩(seeding)한다.

그 혼합액을 약25℃로 약10-15시간에 걸쳐 냉각하여 결정화한다.

그 결정성 슬러리는 약12-15시간 동안 실온에서 유지한다.

그 얻어진 생성물 슬러리를 여과시키고, 냉각(약5℃) 에타놀/물(3:1 v:v)(1-2L/㎏ 활성제)로 세척한다.

22. 그 습윤케이크(wet cake)를 실온에서 트레이(tray) 중에 진공처리 하지 않고 건조한다. 가열과 진공은 선택적이나, 필요한 것은 아니며, 그 고형체를 건조한다.

23. 그 재료는 정상적인 실온에서 기밀한 내 광성콘테이너 중에서 블레 딩(blending)하고 패키징 한다.

제제 실시예

실시예 A

최죵 생성물이 중량%당 중량을 기준으로 하여 다음 부형제를 함유하도록 크림제제를 콤파운딩(compounding) 하였다.

메틸파라벤(0.15%), 프로필파라벤(0.03%) 및 분산 카르보머(dispersed carbomer)(CARBOPOL ULTREZ 10, 0.4%)를 가진 EDTA 소듐(0.2%)을 함유한 수용액을 약70℃로 가열하였다.

하나의 분리형 콘테이너 내에서는 세틸알코올(0.5%), 이소프로필 미리스테이트(2.5%), 스테아릴알코올(1.0%), 부틸레이티드히드록시톨루엔(0.1%), BRIJ 721 (1.8%) 및 BRIJ 72(1.0%)를 약70℃로 가열시켜 투명한 오일용액을 생성하였다.

그 오일용액은 약70℃에서 최소 5분간 균질화 한 수용액에 첨가하였다.

그 배치(batch)의 냉각을 개시시켜, 적합한 양의 25% 트롤라민 용액(1.0%)을 연속적으로 천천히 냉각시킨 상기 혼합액에 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(15%)를 첨가하였다.

약 75.42%의 물을 함유하며, 실온에서 균질이며 스무스(smooth)한 크림이 생성될 때까지 혼합을 계속하였다.

실시예 B

최종 생성물이 중량%당 중량을 기준으로 한 다음 부형제를 함유하도록 크림 제제를 콤파운딩(compounding) 하였다.

메틸파라벤(0.15%), 프로필파라벤(0.03%) 및 분산카르보머(dispersed carbomer)(CARBOPOL ULTREZ 10, 0.4%)를 가진 EDTA 소듐(0.1%)를 함유한 수용액을 약 70℃로 가열하였다.

하나의 분리형 콘테이너 내에서는 세틸알코올(0.5%), 이소프로필 미리스테이트(2.5%), 스테아릴알코올(1.0%), 부틸레이티드히드록시톨루엔(0.1%), BRIJ 721 (1.8%) 및 BRIJ 72(1.0%)를 약 70℃로 가열시켜 투명한 오일용액을 생성하였다.

그 오일용액은 약 70℃에서 최소 5분간 균질화시킨 그 수용액에 첨가하였다.

그 배치(batch)의 냉각을 개시시켜, 적당량의 25% 트롤라민 용액(1.0%)을 연속 혼합시키면서 첨가하였다.,

하나의 분리형 용기(vessel) 내에서는 화합물 1(1.0%)을 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(15%) 중에 완전 용해시켜, 그 냉각 에멀젼에 정량 첨가하였다.

약 75.42%의 물이 함유된 실온에서 스무스(smooth)하고 균질인 크림이 생성될 때까지 혼합을 계속하였다.

실시예 C

최종 생성물이 중량%당 중량을 기준으로 하여 다음 부형제를 함유하도록 하나의 크림제제를 콤파운딩(compounding) 하였다.

실시예 A의 수용액과 오일용액을 약 70℃에서 최소 5분간 균질화 하였다.

그 배치(batch)의 냉각을 개시시켜, 적당량의 25% 트롤라민 용액(1.0%)을 연속 혼합시키면서 첨가하였다.

하나의 분리형 용기(vessel) 내에서는 화합물 1(0.1%)을 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(15%) 중에 완전 용해시켜, 그 냉각 에멀젼에 정량 첨가하였다.

약 76.36%의 물을 함유한 실온에서 스무스하고 균질인 크림이 생성될 때까지 혼합을 계속하였다.

실시예 D

최종 생성물이 중량%당 중량을 기준으로 하여 다음 보형제를 함유하도록 하나의 크림제제를 콤파운딩 하였다.

메틸파라벤(0.15%), 프로필파라벤(0.03%), 벤질알코올(1.5%), 분산 카르보머(dispersed carbomer)(CARBOPOL ULTREZ 10, 0.4%)를 가진 EDTA 소듐(0.1%) 및 아크릴레이트/C10-30 알킬아크릴레이트 크로스 폴리머(0.2%)를 함유한 수용액을 약 70℃로 가열하였다.

하나의 분리형 콘테이너 내에서는 세틸알코올(0.5%), 스테아릴알코올(1.0%), 부틸레이티드 히드록시톨루엔(0.1%)을 약 70℃로 가열시켜 투명한 오일용액을 생성하였다.

이 오일용액을 약 70℃에서 최소 5분간 균질화 한 상기 수용액에 첨가하였다.

그 배치(batch)의 냉각을 개시시켜 적당량의 25% 트롤라민 용액(1.0%)을 연속 혼합시키면서 첨가하였다.

하나의 분리형 용기(vessle) 내에서는 화합물 1(1.0%)을 디에틸렌글리콜 모 노에틸에테르(9%) 중에서 완전 용해시켜 그 냉각 에멀젼에 정량 첨가하였다.

약 85.02%의 물을 함유한 실온에서 스무스하고 균질인 크림이 생성될 때까지 혼합을 계속하였다.

실시예 E

최종 생성물이 중량%당 중량을 기준으로 하여 다음 부형제를 함유하도록 하나의 크림제제를 콤파운딩 하였다.

메틸파라벤(0.15%), 프로필파라벤(0.03%), 벤질알코올(2%) 분산 카르보머(dispersed carbomer)(CARBOPOL ULTREZ 10, 0.4%)를 가진 EDTA 소듐(0.1%) 및 아크릴레이트/C10-30 알킬아크릴레이트 크로스 폴리머(0.1%)를 함유한 수용액을 약 70℃로 가열하였다.

하나의 분리형 콘테이너 내에서는 세틸알코올(0.25%), 스테아릴알코올(0.5%), 부틸레이티드 히드록시톨루엔(0.1%) 및 폴리옥시에틸렌-4- 라우릴에테르(3%)를 약 70℃로 가열시켜 투명한 오일용액을 생성하였다.

하나의 분리형 용기(vessle) 내에서는 화합물 1(1.0%)을 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(8%) 중에서 완전 용해시켜 그 냉각 에멀젼에 정량 첨가하였다.

약 83.37%의 물을 함유한 실온에서 스무스하고 균질인 크림이 생성될 때까지 혼합을 계속하였다.

실시예 F

메틸파라벤(0.15%), 프로필파라벤(0.03%), 벤질알코올(2%) 및 분산 카르보머(dispersed carbomer)(CARBOPOL ULTREZ 10, 0.4%)와 아클릴레이트/ C₁₀-3₀ 알킬 아클릴레이트 크로스 폴리머(0.1%)를 가진 EDTA 소듐(0.1%)을 함유한 수용액을 약 70℃로 가열하였다.

하나의 분리형 콘테이너 내에서는 세틸알코올(0.5%), 스테아릴알코올(1.0%), 부틸레이티드 히드록시톨루엔(0.1%), BRIJ 721(1.8%) 및 BRIJ 72(1.0%)와 폴리옥시에틸렌-4-라우릴에테르(2%)를 약 70℃로 가열시켜 투명한 오일용액을 생성하였다.

약 80.82%의 물을 함유한 실온에서 스무스하고 균질인 크림이 생성될 때까지 혼합을 계속하였다.

실시예 G

메틸파라벤(0.15%), 프로필파라벤(0.03%) 및 분산 카르보머(CARBOPOL ULTREZ 10, 0.6%)와 아크릴레이트/C10-30 알킬아크릴레이트 크로스 폴리머(0.2%)를 가진 EDTA 소듐(0.1%)를 함유한 수용액을 액 70℃로 가열하였다.

하나의 분리형 콘테이너 내에서는 세틸알코올(0.5%), 경질광유(3%), 스테아릴알코올(1.0%), 부틸레이티드 히드록시톨루엔(0.1%)을 약 70℃로 가열시켜 투명한 오일용액을 생성하였다.

하나의 분리형 용기(vessle) 내에서는 화합물 1(1.0%)을 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(15%) 중에서 완전 용해시켜 그 냉각 에멀젼에 정량 첨가하였다.

약 76.82%의 물을 함유한 실온에서 스무스하고 균질인 크림이 생성될 때까지 혼합을 계속하였다.

실시예 H

하나의 국소용액은 화합물 1 1%, 부틸레이티드 히드록시톨루엔 0.1%, EDTA 디소듐 0.1%, 폴리소르베이트 80 3% 및 폴리옥시에틸렌-4-라우릴에테르 3%를 에틸알코올 70%와 물 약 22.8% 중에 용해시켜 제조하였다. 그 용액의 pH는 pH5.5로 조정하였다.

실시예 I

하나의 국소용액은 화합물 1 1%, 부틸레이티드 히드록시톨루엔 0.1%, EDTA 디소듐 0.1%, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴에테르 3%를 에틸알코올 70%와 물 약 25.8% 중에 용해시켜 제조하였다. 그 용액의 pH는 pH5.5로 조정하였다.

실시예 J

겔 제제는 용해하지 않는 고형물이 포함하지 않는 투명용액이 형성될 때까지 혼합에 의해 화합물 1(1%), 메틸파라벤(0.15%), 프로필파라벤(0.03%), 벤질알코올(2%), 폴리소르베이트 80(2%) 및 글리세린(5%)을 배합시켜 제조하였다.

상기 용액에 카르보머(CARBOPOL ULTREZ 10, 0.6%)를 분산시켰으며, 그 pH는 10% 소듐 히드록시 용액을 사용하여 pH5.5로 조정하였다.

Claims

의약적으로 허용할 수 있는 하나의 국소 캐리어(topical carrier)와 다음 식을 가진 하나의 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염을 함유하는 하나의 국소의약제제.

위 식에서,

R^*및 R^**는 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로시클에서 독립하여 선택한 멤버(members)이고;

z는 O 또는 1이며, 하나의 단서사항으로 z가 1인 경우, A는 CR¹⁰과 N에서 선택한 하나의 멤머이고 D는 N과 CR¹²에서 선택한 하나의 멤버이다.

또 다른 단서사항으로, z가 0인 경우, D는 O, S 및 NR^12a에서 선택한 하나의 멤버이다.

E는 수소, 히드록시, 알콕시, (시클로알킬)옥시, (시클로헤테르알킬)옥시, 카르복시, 또는 알킬옥시카르보닐에서 선택한 하나의 멤버이고;

m은 0 또는 1이며;

R¹²는 수소, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시, 알킬옥시카르보닐, 아미도, 히드록시, 알콕시, 아킬옥시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, 술포, 시아노, 할로, 니트로, 아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아랄킬아미노 및 디아랄킬아미노에서 선택한 하나의 멤버이며, 여기서 R¹²에 대하여 인용한 어느 성분의 알킬 또는 아릴부분은 선택 치환되고;

R^12a는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로시클에서 선택한 하나의 멤버이며;

R⁹ 및 R¹⁰은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 아미노아킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로, 카르보닐, 히드록시아미노, 카르복시, 알킬옥시카르보닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴티오, 디알킬아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, 아미노, 알콕시, 니트로, 술포 및 히드록시에서 독립하여 선택한 멤버(members)이며, 여기서 R⁹ 또는 R¹⁰에 대하여 인용한 어느 성분의 알킬 또는 아릴 부분은 선택 치환된다.
제 1항에 있어서,

그 화합물은 다음 식에 의한 하나의 구조를 가짐을 특징으로 하는 국소의약제제.

위 식에서,

D는 N과 CR¹²에서 선택한 하나의 멤버이다.
제 1항에 있어서,

그 화합물은 다음 식에 의한 하나의 구조를 가짐을 특징으로 하는 국소의약제제.

위 식에서,

D는 O, S 및 NR^12a에서 선택한 하나의 멤버이다.
제 1항에 있어서,

의약적으로 허용할 수 있는 국소 캐리어는 그 화합물이 용해할 수 있는 최소 하나의 용매를 함유하는 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 1항에 있어서,

의약적으로 허용할 수 있는 국소 캐리어는 그 화합물이 최소 약 10%wt/wt의 용해도를 가진 최소 하나의 용매를 함유하는 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 5항에 있어서,

상기 용매는 물과 혼합할 수 있는 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 6항에 있어서,

상기 용매는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르인 것을 특징으로 하는 국소의약 제제.
제 7항에 있어서,

그 국소의약제제 중에 용해된 그 화합물의 양이 최소 약 1%wt/wt와 당량이 되록 한 양으로 물을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 1항에 있어서,

그 의약적으로 허용할 수 있는 국소 캐리어는 하나의 피부연화제(emollient), 하나의 항산화제, 하나의 유화제, 하나의 보존제, 하나의 킬레이트제(chelating agent), 하나의 점증제(viscosity increasing agents) 및 하나의 중화제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 9항에 있어서,

의약적으로 허용할 수 있는 국소 캐리어에는 세틸알코올, 이소프로필미리스테이트, 스테아릴알콜올, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴에테르(Brij 72), 폴리옥시에틸렌(21) 스테아릴에테르(Brij 721), 메틸파라벤, 프로필파라벤, EDTA, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, CARBOPOL ULTREZ 10, 25% 트 롤라민 용액 및 물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 2항에 있어서,

R⁹는 수소이고, A는 CH이며, D는 CH이고, E는 히드록시이고, m은 0인 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 11항에 있어서,

R^* 및 R^**는 동일한 것임을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 12항에 있어서,

R^* 및 R^**는 치환 또는 비치환 아릴인 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 13항에 있어서,

R^* 및 R^**는 치환 또는 비치환 페닐이며, 상기 치환 또는 비치환 페닐은 다음 식의 구조를 가짐을 특징으로 하는 국소의약제제.

위 식에서,

R⁴ ~ R⁸의 각각은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬, 치환 아랄킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알칼아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술포닐, 디아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, 술포, 시아노, 할로, 니트로, 아미노, 2°-아미노, 3°-아미노, 아미노술포닐, 아미노알킬옥시, (알킬아미노)알킬옥시, (디알킬아미노)알킬옥시 및 시클로헤테로알킬에서 독립하여 선택한 하나의 멤버(member)이고, 여기서 R⁴ ~ R⁸에 대하여 인용한 각 성분의 알킬 또는 아릴부분은 선택적으로 치환된다.
제 14항에 있어서,

R^* 및 R^**는 각각 3-클로로-3-메틸페닐인 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 15항에 있어서,

그 화합물은 3-히드록시피리딘-2-카르보닐옥시-비스(3-클로로-4-메틸페닐)-보란인 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 14항에 있어서,

R^* 및 R^**는 각각 2-메틸-4-클로로페닐인 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 17항에 있어서,

그 화합물은 3-히드록시피리딘-2-카르보닐옥시-비스(2-메틸-4-클로로페닐)-보란인 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
제 1항에 있어서,

하나의 각화 조절제(Keratinization-modifying agent)를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
피부조건(dermatologic condition)을 가진 환자의 치료방법에 있어서,

제 1항의 국소의약제제의 치료 유효량을 상기 환자에 국소투여하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
제 20항에 있어서,

그 피부조건은 염증조건인 것을 특징으로 하는 치료방법.
제 20항에 있어서,

그 피부조건은 좌창(acne)인 것을 특징으로 하는 치료방법.
제 20항에 있어서,

그 피부조건은 2차 감염 피부조건인 것을 특징으로 하는 치료방법.
국소의약제제에 있어서,

피부연화제(emollient), 항산화제, 유화제, 보존제, 킬레이트제(chelating agent), 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 점증제, 중화제 및 물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
국소의약제제에 있어서,

피부연화제(emollient)은 세틸알코올, 이소프로필미리스테이트 및 스테아릴알콜올의 혼합물이고,

황산화제는 부틸레이티드 히드록시톨루엔이며,

킬레이트제는 EDTA이고,

보존제는 메틸파라벤과 프로필파라벤의 혼합물이며,

유화제는 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴에테르(Brij 72)와 폴리옥시에틸렌(21) 스테아릴에테르(Brij 721)의 조합물이고,

점증제(viscosity increasing agent)는 CARBOPOL ULTREZ 10이고,

중화제는 트롤라민인 것을 특징으로 하는 국소의약제제.
피부조건을 가진 환자의 치료방법에 있어서,

제 24항의 국소의약제제의 치료 유효량을 상기 환자에 국소투여하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
제 26항에 있어서,

상기 피부조건은 소양증(pruritis)인 것을 특징으로 하는 치료방법.