KR20070116030A

KR20070116030A - 안투여를 위한 마이크로임플란트

Info

Publication number: KR20070116030A
Application number: KR1020077022137A
Authority: KR
Inventors: 티에리 니바끼오리; 데이비드 에이. 웨버
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2005-03-01
Filing date: 2006-02-22
Publication date: 2007-12-06
Also published as: EP2364680A1; CA2598512C; TR201810174T4; CN101188989A; US20060204548A1; RU2357709C1; JP2008531687A; IL185250A0; ES2678401T3; WO2006093758A1; AU2006218931A1; NO339496B1; EP1863420B1; BRPI0607483A2; KR101271362B1; NZ588831A; AU2006218931B2; JP2013067644A; NZ560397A; CN101188989B

Abstract

직경이 0.019 인치 이하이며 자가-밀봉법을 사용하여 눈에 송달할 수 있는 마이크로임플란트를 포함하는, 활성 성분과 생침식성 폴리머의 균질한 혼합물을 포함하는 임플란트 및 마이크로임플란트가 제공된다. 매우 좁은 허용치 범위 내에서 고도로 균일한 임플란트 및 마이크로임플란트의 배치를 얻는 임플란트 및 마이크로임플란트의 제조 방법이 제공된다.

Description

안투여를 위한 마이크로임플란트{MICROIMPLANTS FOR OCULAR ADMINISTRATION}

본 발명은 약물 또는 다른 치료학적 제제와 같은 활성 성분을 포함하는 임플란트에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 안질환 또는 안상태(ocular conditions)를 처치하기 위해 눈에 삽입할 수 있는 임플란트에 관한 것이다.

눈의 질환 또는 상태를 처치하는 데 있어서 일차적인 문제점은 약물 또는 다른 치료학적 제제와 같은 활성 성분을 필요한 기간 동안 치료학적으로 효과적인 안내 농도로 눈 안으로 도입하는 것이다. 활성 성분의 허용할 수 없는 부작용의 발생이 증가하며, 효과적인 안내 농도를 달성하기 위해서는 종종 허용할 수 없을 만큼 높은 농도의 전신 투여량이 필요하기 때문에 전신 투여는 이상적인 해결책이 될 수 없다. 눈물-작용으로 인해 활성 성분이 신속하게 씻겨나가거나 눈 안에서 일반적인 순환계로 방출될 수 있기 때문에, 단순한 눈의 점적 또는 적용은 많은 경우에 허용가능한 대안이 될 수 없다. 약물 용액의 맥락막 위 주사(suprachoroial injection)가 또한 실시되었으나, 약물 유효성이 역시 일시적이다. 재투여 없이 적절한 기간 동안 약물의 치료학적 레벨을 유지하는 것이 여전히 어렵다.

이러한 문제점을 해결하려는 노력이 제어된 양의 원하는 활성 성분을 수일, 수주 또는 수개월까지 지속적으로 방출할 수 있으며 눈 안에 삽입할 수 있는 임플 란트의 발달을 가져왔다. 이러한 많은 장치들이 이미 보고되었다. 예를 들어, 안상태의 처치를 위해 전안부 또는 후안부로 도입하기 위한 생적합성 임플란트를 개시한 미국 특허 4,853,224호를 참조한다. 미국 특허 5,164,188은 약물을 포함하는 생침식성 임플란트를 맥락막 위 공간 또는 눈의 평면부(pars plana)에 도입하여 안상태를 처치하는 방법을 개시한다. 또한, 미국 특허 5,824,072; 5,476,511; 4,997,652;4,959,217; 4,668,506 및 4,144,317을 참조한다. 다른 방법들은 약물을 함유하는 플러그 또는 택(tack)을 눈의 공막 안에 고정시키는 것을 포함한다(미국 특허 5,466,233 참조).

눈의 유리체, 전안방 또는 후안방, 또는 망막내, 망막아래, 맥락막내, 맥락막위, 공막내, 공막바깥, 결막아래, 각막내 또는 각막바깥 공간을 포함하는 다른 영역들과 같이, 눈 안에는 임플란트를 삽입하는 다양한 부위가 존재한다. 삽입하려는 부위가 어디든 간에, 전형적인 삽입방법은 모두 비교적 침입성인 수술 방법을 필요로 하며, 눈에 과도한 외상을 줄 위험성이 있으며, 임플란트의 과도한 취급을 필요로 한다. 예를 들어, 유리체 내로 배치하는 전형적인 방법의 경우, 공막을 통해 절개가 이루어지고, 포셉 등 수동 집게 장치를 사용하여 임플란트가 유리체 내에 삽입된다. 일단 삽입되면, 포셉(또는 집게 장치)를 제거하고, 절개부를 봉합한다. 이와 달리, 공막을 통해 절개하고, 절개부를 통해 트로카를 집어 넣고, 트로카를 오ㅌ애서 임플란트를 송달할 수 있다. 임플란트를 다른 위치에 송달하기 위하여, 예를 들어, 각막의 절개부를 통해 전안방에 삽입할 때, 유사한 방법을 사용할 수 있다.

이러한 기술들의 단점들은 여러가지이다. 이러한 기술에서 꼭 필요한 임플란트의 과도한 취급은, 조작 중 임플란트가 손상될 수 있다는 위험성을 발생시킨다. 이러한 많은 임플란트가 폴리머계이며, 비교적 깨지기 쉽다. 이러한 임플란트의 일부분이 손상되거나 깨져나가면, 이미 배치된 임플란트에 의해서 송달되는 효과적인 치료학적 투여량이 상당히 변경된다. 또한, 이러한 방법을 사용하면 환자마다 재생가능한 배치(reproducible placement)를 달성하기가 원래 어렵게 된다. 또한, 이러한 기술들은 모두 눈에 봉합이 필요할 정도로 큰 절개 또는 천공이 필요하다는 사실이 중요하다. 즉, 이러한 기술들은 전형적으로 수술적 세팅에서 실시된다.

따라서, 절개 후에 봉합할 필요없이 눈의 자가-밀봉(self-seal)이 가능할 정도로 작은 임플란트를 도입하는 방법을 포함하는, 수술이 최소화되거나 필요없기까지한 눈 안으로 임플란트를 도입하는 최소로 침입성인 방법이 바람직하다. 이러한 최소로 침입성인 방법의 중요한 특징은 가능한한 가장 작은 임플란트를 사용한다는 것으로, 다시 말해서, 임플란트할 때 눈에 더 적은 외상을 가져온다는 것이다. 그러나, 특히, 이러한 임플란트는 원하는 투여량 레벨의 활성 성분을 원하는 기간동안 충족시키기 위해서는 균질한 조성물을 가져야만 하며, 견고한 모양, 크기 및 형태(morphology)를 가져야하기 때문에, 이러한 작은 임플란트는 제조가 어렵다. 조성물의 균질성 또는 이러한 작은 임플란트의 모양, 크기 또는 형태에 있어서 작은 변화도 기대한 것과 비교하여 극도로 상이한 양의 활성 성분 송달을 가져올 수 있으며, 안질환 또는 안상태의 처치를 변화시킬 수 있다. 따라서, 균일한 조성물, 모양, 크기 및 형태를 가지는 작은 임플란트를 제조하는 및 특히 이러한 임플란트를 상업적으로 실시가능한 스케일로 제조하는 방법이 흥미롭게 고려될 수 있다.

개요

본 발명은 이러한 요구들을 충족시키며 다른 이점들을 제공한다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 하나 이상의 치료학적 제제와 같은 활성 성분과 생침식성 폴리머 또는 폴리머들의 균질한 혼합물을 포함하며, 0.020 인치 이하, 바람직하게 0.019 인치 이하, 가장 바람직하게 0.018 인치 이하의 직경을 가지는 마이크로임플란트를 제공한다. 바람직하게, 이러한 직경은 상기한 직경과 같이 평균 직경이 ±0.0003 인치 이내이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 10 중량% 이하 또는 원하는 표적 질량 이하의 특정화된 질량 허용치(mass tolerance)를 포함하는 엄격한 사양을 만족시키는 배치(batch)에서 마이크로임플란트뿐아니라 더 큰 임플란트가 제조될 수 있다. 유사하게, 이러한 임플란트 또는 마이크로임플란트는 약 5% 이하의 질량 표준 편차를 가지는 배치에서 제조될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 덱사메타손과 같은 항염제를 함유하는 마이크로임플란트가 제공되며, 사용된 생침식성 폴리머는 폴리락트산 폴리글리콜산 (PLGA) 코폴리머계이다. 이러한 마이크로임플란트는 길이가 약 7 밀리미터 이하이고 직경이 0.019 인치이하일 수 있다. 일 변형례에서, 이러한 마이크로임플란트는 유리산 말단기를 가지는 폴리락트산 폴리글리콜산 (PLGA) 코폴리머의 추가를 포함한다. 본 발명은 또한 특정한 중량 퍼센트의 원하는 표적 질량 이내의 및/또는 특정한 질량 표준 편차를 가지는 이러한 마이크로임플란트의 배치 또는 집단(poppulation)을 제공한다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 조성 및/또는 치수의 변화에 있어서 매우 좁은 범위의 허용치 이내에 속하는 임플란트 및 마이크로임플란트를 제조하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 하나 이상의 활성 성분, 폴리머 및/또는 다른 선택적인 부형제(예를 들어, 방출 조절제, 완충제 등)의 입자 또는 파우더를 얻는 단계, 이러한 입자들을 혼합물로 블렌딩하는 단게, 이러한 혼합물을 필라멘트로 압출하는 단계, 트윈 스크류 압출기로 필라멘트를 펠렛화 및 압출하여 고도의 균질성을 얻는 단계, 및 이러한 필라멘트를 원하는 마이크로임플란트로 정밀하게 절단하는 단계를 포함한다. 단일 및 이중 압출법을 사용할 수 있다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 광학, 질량, 치수 또는 다른 측정에 기초한 마이크로임플란트의 배치를 허용하거나 거부하는 데 대한 방법 및 기준이 제공된다.

본 명세서에서 설명한 특성 각각 및 모두, 및 이러한 특성들의 둘 이상의 조합 각각 및 모두는, 이러한 조합에 속하는 특성들이 서로 모순되지 않는다면, 본 발명의 범주 내에 속한다. 또한, 본 발명의 어떤 실시형태로부터 모든 특성 또는 특성들의 조합이 특별히 배제될 수 있다.

본 발명의 추가적인 실시형태 및 이점들이 하기의 상세한 설명 및 청구의 범위에서, 특히, 수반되는 도면과 관련하여 고려될 때, 설명된다.

상세한 설명

본 발명의 더욱 완전한 이해를 제공하기 위하여, 하기 상세한 설명은 특정한 구성, 파라미터 등과 같은 수많은 특정한 상세사항을 설명한다. 그러나, 이러한 상세한 설명은 본 발명의 범주를 제한하고자하는 것이 아니라 예시적인 실시형태의 더 우수한 설명을 제공하고자 하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명에 따라 제공된 임플란트 및 마이크로임플란트는 안질환 또는 안상태를 처치하기 위하여 눈 안에 삽입될 수 있다. 이러한 임플란트 또는 마이크로임플란트는 전형적으로 추가적인 부형제의 선택적인 함유와 함께 활성 성분(들) 및 생침식성 폴리머(들)을 포함할 것이다.

본 명세서에서 사용될 때, "임플란트"라는 용어는 수일, 수주, 또는 수개월까지 포함하는 지연된 기간에 걸쳐 제어된 양의 활성 성분을 방출할 수 있는, 눈의 임의의 수의 위치에 삽입될 수 있는 임의의 안임플란트 또는 약물 송달 장치를 포함하는 의미이다. 이러한 임플란트는 생적합성이며, 모든 경우는 아니지만 많은 경우에, 생침식성 폴리머와 같은 생침식성 물질로 형성된다. "마이크로임플란트"는 송달과 관련된 뚫림 부위에서 눈이 자가-밀봉(self-sealing)되는 방법에 따라 송달될 수 있는 충분히 작은 단면적을 가지는 임플란트를 칭한다. 특히, 이러한 마이크로임플란트는 20 게이지, 21 게이지 또는 22 게이지 또는 더 작은 크기의 캐뉼러를 통해 송달될 수 있는 치수를 가진다. 0.028 인치의 내경을 가지는 씬 월 형태의 21 게이지 니들을 제조할 수 있으며, 따라서, 이러한 캐뉼러를 통해 송달할 수 있는 실린더형 마이크로임플란트는 0.028 인치 이하의 외경을 가질 것이다. 마이크로임플란트는 또한 상응하는 단면 모양을 가지는 캐뉼러를 통해 송달하기 위한 비-원형의 단면 모양을 가질 수 있다. 마이크로-임플란트가 비-원형 단면을 가지는 경우, 특정 단면 모양에 따라 단면적은 0.00025 제곱인치 이상일 수 있다. 마이크로임플란트를 포함하는 임플란트는 상대적으로 더 작은 유닛의 하나 이상의 활성 성붐을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 예를 들어, 임플란트는 활성 성분 입자의 집단을 포함할 수 잇다. 본 명세서에서 사용될 때, 입자는 임의의 모양일 수 있으며, 크기가 안상태의 처치를 위해서 환자에 투여되는 임플란트보다 더 작다. 액체 안과용 조성물과 대조적으로, 본 임플란트는 안처치가 필요한 환자에 투여되기 전에 적어도 초기에는 실질적으로 고체이다.

본 명세서에서 사용될 때, "활성 성분"은 임의의 약리학적으로 활성인 제제를 의미하며, 단독 또는 조합된 것이며, 지연 또는 제어 방출이 바람직한 것이고, 본 명세서에 나열된 제제에 제한되지 않고 사용될 수 있다.

"생침식성 폴리머(bioerodible polymer)"라는 용어는 생체 내에서 분해되는 폴리머 또는 폴리머들을 일컬으며, 장기간에 걸친 폴리머의 침식은 원하는 제제의 방출 동력학을 달성하는 데 필요하다.

본 발명에 따라 제조된 마이크로임플란트는 더 큰 임플란트를 임플란트하는 전형적인 케이스에서처럼 일반적으로 봉합 또는 다른 회복 수술이 필요할 수 있는 절개 또는 뚫림 상처를 눈에 낼 필요 없이 눈 안에 삽입될 수 있도록 크기 및 모양 면에서 충분히 작은 또는 최소화된 것일 수 있다. 본 마이크로임플란트를 사용하고, 하기에 더욱 설명한 삽입 기술을 따르면, 마이크로임플란트의 절개 후에 눈이 "자가-밀봉"될 수 있으므로, 봉합 또는 수술의 필요가 없고, 관련된 통증 및 외상이 없으며, 또한 수술적 세팅에서 이러한 과정을 실시하는 비용, 시간 및 다른 불편함이 없다. 본 명세서에서 사용될 때, 눈 안에 마이크로임플란트를 송달하는 "자가 밀봉"법은 캐뉼러 뚫림 부위에서 봉합 또는 다른 폐쇄 방법이 필요없이, 하나 이상의 마이크로임플란트를 캐뉼러를 통해서 환자의 원하는 눈 위치에 도입하는 방법을 칭한다. 이러한 "자가 밀봉"법은 캐뉼러를 빼낸 즉시 뚫림 부위를 완전히 밀봉할 필요가 없으며, 오히려 초기 누출이 최소화되고 신속히 없어져서, 외과의사 또는 다른 당업자가 자신의 우수한 임상적 판단 하에 뚫림 부위를 억지로 봉합하거나 또는 다른 유사한 폐쇄 수단을 제공하지 않아도 될 것이다.

본 발명에 따라 제공된 더 큰 임플란트 및 더 작은 마이크로임플란트가 모두 고도의 균일한 특성이 있으며, 따라서 정밀하고 정확한 투여량의 활성 성분을 계속해서 송달할 수 있어서, 특정한 시간에 걸쳐 눈 안에서 고도로 제어된 속도의 활성성분 방출을 제공한다. 본 임플란트로부터 방출된 활성 성분은 눈의 특정 영역을 선택적 표적으로 할 수 있다. 예를 들어, 환자의 후안부에 위치한 임플란트에서 활성 성분이 임플란트로부터 방출되어, 활성 성분이 임플란트가 배치된 눈의 망막 또는 망막 일부에 치료학적 이점을 제공할 수 있다.

본 임플란트는 활성 성분 또는 성분들 및 생침식성 폴리머 또는 폴리머들의 입자를 조합하여 제공할 수 있다. 특정 공정에 따라, 크기에 따라서 활성 성분 또는 성분들로 구성된 입자들 및 생침식성 폴리머 또는 폴리머들로 구성된 입자들을 분류하는 단계, 이러한 입자들을 활성 성분(들) 및 생침식성 폴리머(들)의 균질한 혼합물로 블렌딩하는 단계, 이러한 혼합물을 (단일 또는 이중 압출법을 사용하여) 필라멘트로 압출하는 단계, 이러한 필라멘트를 마이크로 임플란트로 정밀하게 절단하는 단계 및 이러한 마이크로임플란트를 원하는 특성에 대해 검열하는 단계를 포함하는 제조 공정을 통해서 마이크로임플란트를 제조할 수 있다. 이러한 제조 공정은 중량, 치수(예를 들어, 길이, 직경, 면적, 부피), 활성 성분의 국부 분포, 방출 동력학 등과 같은 원하는 균일한 특성을 가지는 마이크로임플란트의 배치 또는 집단을 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 배치는 예를 들어, 마이크로임플란트당 원하는 표적 중량의 특정 중량 퍼센트 이내 또는 예를 들어 각 배치의 마이크로임플란트에 대한 특정한 허용가능한 질량 표준 편차와 같이 특정한 질량 기준을 포함하는 특정한 허용 기준을 위한 것일 수 있다. 임플란트의 배치 또는 집단의 각각의 개별적임 임플란트가 동일한 양의 활성 성분을 포함하는 것을 보장하도록, 특정 약물/폴리머 비율을 또한 얻을 수 있다. 따라서, 한 패키지의 임플란트의 배치(batch)와 같이 임플란트의 배치는 이 배치의 각각의 개별 임플란트에 대해 특정 라벨 강도(label strength) 또는 활성 성분의 투여량으로 제공될 수 있다.

1. 임플란트 및 마이크로임플란트의 조성물

일반적으로, 본 발명에 따라 제공되는 임플란트 및 마이크로임플란트는 활성 성분 또는 성분들과 함께 눈 안으로의 활성 성분의 방출동력학을 제어할 수 있는 생침식성 폴리머 또는 폴리머들의 혼합물로 조성될 수 있다. 특정 조성은 예를 들어, 바람직한 약물 방출 프로파일, 사용되는 활성 성분 또는 성분들, 임플란트 부위, 처치할 상태, 및 환자의 병력에 따라 달라질 수 있다. 본 임플란트는 생침식성 폴리머 매트릭스에 갇히는 활성 성분의 입자들로 조성된다. 활성 성분 또는 성분들의 방출은 폴리머가 침식된 후, 미리 갇혀 있거나 분산되어 있던 활성 성분 입자들이 눈으로 노출되고, 이어서 제제가 용해 및 방출되어 달성된다. 방출 동력학을 결정하는 파라미터들은, 이에 제한되지는 않지만, 약물 입자들의 크기, 약물의 물 용해도, 약물 대 폴리머의 비율, 특정 제조법, 임플란트의 모양, 노출되는 표면적, 및 폴리머의 침식 속도를 포함한다.

활성 성분

다양한 약리학적으로 활성인 제제들, 치료제들, 및 주목되는 약물들이 본 임플란트에 제공될 수 있다. 약리학적으로 활성인 제제의 제한되지 않은 예로는 베타-차단제와 같은 항-녹내장 약물: 티몰롤 말레이트, 베탁솔롤 및 메티프라놀롤; 동공축소제(miotics): 필로카르핀, 아세틸콜린 클로라이드, 이소플루로페이트, 데마카륨 브로마이드(demacarium bromide), 에코티오페이트 요오다이드(echothiophate iodide), 포스폴린 요오다이드, 카르바콜, 및 피소스티기민(physostigimine); 디피베프린 하이드로클로라이드와 같은 에피네프린 및 염; 및 디클로르펜아미드, 아세트아졸아미드 및 메타졸아미드; 알도스 환원효소 억제제와 같은 항-백내장 및 항-당뇨병성 망막증 약물: 톨레스타트, 리시노프릴, 에날라프릴, 및 스타틸; 앞서 고려된 것 이외의 티올 가교결합 약물; 레틴산, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 블레오마이신, 트리암시놀론, 미토마이신, 시스-플라티늄, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 액티노마이신-D, 아라-씨(ara-c), 비산트렌, CCNU, 활성화된 사이톡산, DTIC, HMM, 멜팔란, 미트라마이신, 프로카르바진, VM26, VP16 및 타목시펜과 같은 항암 약물; 앞서 표시한 것 외의 면역 조절제; 조직 플라스미노겐 활성화제, 우로키나아제, 및 스트렙토키나아제와 같은 항-혈전제; 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(superoxide dismutase)와 같은 항-조직 손상제; 단클론성 및 다클론성 항체, 효소, 단백질 호르몬 및 유전자, 유전자 단편 및 플라스미드와 같은 단백질 및 핵산; 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손, 프로게스테론-형 화합물, 메드리손(HMS) 및 플루오로메솔론과 같은 스테로이드, 특히 스테로이드성 항염제 또는 항-섬유성 약물; 케트롤락 트로메타민, 디클로페낙 소듐 및 수프로펜(suprofen)과 같은 비-스테로이드성 항염 약물; 로리딘(세팔로리딘), 클로람페니콜, 클린다마이신, 아미카신, 토브라마이신, 메티실린, 린코마이신, 옥시실린, 페니실린, 암포테리신 B, 폴리믹신 B, 세팔로스포린 계열, 암피실린, 바시트라신, 카르베니실린, 세폴로틴, 콜리스틴, 에리스로마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 설파세타마이드, 반코마이신, 질산은, 설피속사졸 디올아민 및 테트라사이클린과 같은 항생제; 이독수리딘, 트리플루오로우리딘, 비다라빈(아데닌 아라비노사이드), 아시클로비르(아시클로구아노신), 간시클로비르, 피리메타민, 트리설파피리미딘-2, 클린다마이신, 니스타틴, 플루시토신, 나타마이신, 미코나졸 및 피페라진 유도체, 예를 들어, 디에틸카르바마진과 같은 항-바이러스제를 포함하는 다른 항-병원체 약물; 아트로핀, 시클로겔, 스코폴라민, 호마트로핀 및 미드리아실과 같은 안근마비 및 산동제가 포함된다.

다른 제제로는 항콜린제, 항응고제, 항섬유소분해제, 항히스타민제, 항말라리아제, 항독소제, 킬레이트화제, 호르몬, 면역억제제, 혈전용해제, 비타민, 염, 감감제(desensitizing agent), 프로스타글린딘, 아미노산, 대사산물 및 항알레르기제가 포함된다.

일부 활성 성분들은 방출 조절제와 함께 본 임플란트에 제공될 수 있다. 방출 조절제로부터 더욱 이득을 얻을 수 있는 특정한 치료학적으로 활성인 소수성 제제로는 시클로스포린, 예를 들어, 시클로스포린 A, 시클로스포린 G 등; 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴; 메토트렉세이트; 레틴산; 특정 항생제, 예를 들어, 리팜핀과 같은 안사마이신; 니푸록사자이드(nifuroxazide)와 같은 니트로푸란; 비-스테로이드성 항염 약물, 예를 들어, 디클로페낙, 케트롤락 , 플루르비프로펜, 나프록센, 수프로펜, 이부프로펜, 아스피린 등이 포함된다. 앞서 설명한 것들과 다른 것들, 예를 들어, 에스트로겐, 프로게스테론 등을 포함하는 스테로이드가 주목된다.

본 임플란트는 또한 제제의 지연 방출을 제공하는 둘 이상의 활성 제제의 치료학적 조성물을 포함할 수 있다. 조성물은 소수성 제제로서 상기한 것과 같은 스테로이드 및 수용성 항생제, 예를 들어, 젠다마이신과 같은 아미노글리코시드, 카나마이신, 네오마이신 및 반코마이신; 클로람페니콜과 같은 암페니콜; 세파졸린 HCl과 같은 세팔로스포린류; 암피실린, 페니실린, 카르베니실린, 옥시실린, 메티실린과 같은 페니실린류; 린코마이신과 같은 린코사마이드; 폴리믹신 및 바시트라신과 같은 폴리펩티드 항생제; 테트라사이클린과 같은 테트라사이클린류; 시프로플락신 등과 같은 퀴놀론류; 클로라민 T와 같은 설폰아미드류; 및 설파닐산과 같은 설폰류를 친수성 제제로서 포함할 수 있다. 상기한 바와 같은 수용성 항생제와 비-스테로이드성 항염 약물의 조합이 또한 주목된다. 항-바이러스 약물, 예를 들어, 아시클로비르, 간시클로비르, 비다라빈, 아지도티미딘, 디데옥시이노신, 디데옥시시토신과 상기한 바와 같은 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 항염 약물의 조합이 또한 주목된다.

조합된 항염 약물 및 항생제 또는 항바이러스제가 추가적인 치료학적 제제와 더욱 조합될 수 있다. 독립적으로 또는 다른 조합에서 또한 사용될 수 있는 추가적인 제제는 진통제, 예를 들어, 코데인, 몰핀, 케테롤락, 나프록센 등, 마취제, 예를 들어, 리도카인; β-아드레날린성 차단제 또는 β-아드레날린성 작용제, 예를 들어, 에피드린, 에피네프린 등; 알도스 환원효소 억제제, 예를 들어, 에팔레스타트, 포날레스타트, 소르비닐, 톨레스타트; 항알레르기제, 예를 들어, 크로몰린, 베클로메타손, 덱사메타손, 및 플루니솔리드; 콜히친일 수 있다. 항기생충 제제, 예를 들어, 이베르멕틴 및 수라민 소듐; 항아메바 제제, 예를 들어, 클로로퀸 및 클로르테트라사이크린; 및 항진균 제제, 예를 들어, 암포테리신 등을 독립적으로 또는 항생제 및/또는 항염 약물과 함께 조성하여 사용할 수 있다. 안내 사용시에, 항-녹내장 제제, 예를 들어, 아세토졸아미드, 베푸놀롤 등을 단독 또는 항염제 및 항미생물제와 조합하여 사용하는 것에 주목한다. 신생물 형성(neoplasia)의 처치를 위해서, 항-신생물 제제 또는 항-신생물 제제와의 조합물, 특히, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 인터페론 α,β 및 γ, 항대사물질, 예를 들어, 엽산 유사체, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체를 사용할 수 있다. 아자티프린, 시클로스포린 및 미조리빈과 같은 면역억제제를 단독으로 또는 조합하여 사용하는 것이 주목된다. 또한, 동공축소제, 예를 들어, 카르바콜, 아트로핀 등과 같은 산동제, 아프로티닌과 같은 프로테아제 억제제, 카모스타트, 가벡세이트, 브라디키닌 등과 같은 혈관확장제, 내피 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 신경 성장 인자 등과 같은 다양한 성장 인자를 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.

항대사물질 및/또는 항생제와 같은 추가적인 약제학적 제제를 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 항대사물질은, 이에 제한되지는 않지만, 엽산 유사체(예를 들어, 데놉테린(denopterin), 에다트렉세이트, 메토트렉세이트, 피리트렉심, 프테로프테린, Tomudex®, 트리메트렉세이트), 푸린 유사체(예를 들어, 클라드리빈, 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티아구아닌) 및 피리미딘 유사체(예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 독시플루리딘, 에미테푸르, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루오로우라실, 젬시타빈, 테가푸르)을 포함한다.

스테로이드성 항염제는 바람직하게 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루시놀론 아세토나이드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로코르타메이트, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 베네토나이드, 및 트리암시놀론 헥사세토나이드로 구성된 그룹에서 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 스테로이드성 항염제는 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론으로 구성된 그룹에서 선택된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 스테로이드성 항염제는 덱사메타손이다. 또다른 실시형태에서, 생부식성 임플란트는 하나 이상의 스테로이드성 항염제를 포함한다.

사용할 수 있는 특정 항생제로는, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 아미노글리코시드류(예를 들어, 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디하이드로스트렙토마이신, 포르티마이신, 젠타마이신, 이세파마이신, 카나마이신, 마이크로노미신, 네오마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트로스펙토마이신), 암페니콜류(예를 들어, 아지담페니콜, 클로람페니콜, 플로르페니콜, 티암페니콜), 안사마이신류(예를 들어, 리파마이드, 리팜핀, 리파마이신 에스브이, 리파펜틴, 리팍시민), β-락탐류(예를 들어, 카르바세펨(예를 들어, 로라카르베프), 카르바페넴(예를 들어, 비아페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴), 세팔로스포린(예를 들어, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세프카펜 피복실, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세프메녹심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포티암, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴 소듐, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린 소듐, 세프라딘, 피브세팔렉틴), 세파마이신류(예를 들어, 세프부페라존, 세프메타졸, 세프미녹스, 세포테탄, 세폭시틴), 모노박탐류(예를 들어, 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남), 옥사세펨류, 플로목세프, 목살락탐), 페니실린류(예를 들어, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 소듐, 카르베니실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 시클라실린, 디클록사실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 헤타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린 소듐, 메즐로실린, 나프실린 소듐, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 하이드로요오다이드, 페니실린 g 베네타민, 페니실린 g 벤자틴, 페니실린 g 벤즈히드릴아민, 페니실린 g 칼슘, 페니실린 g 하이드라바민, 페니실린 g 포타슘, 페니실린 g 프로카인, 페니실린 n, 페니실린 o, 페니실린 v, 페니실린 v 벤즈아틴, 페니실린 v 하이드라바민, 페니메피사이클린, 페네티실린 포타슘, 피페라실린, 피밤피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 술베니실린, 술타미실린, 탈람피실린, 테모실린, 티카르실린), 기타(예를 들어, 리티페넴), 린코사마이드류(예를 들어, 클린다마이신, 린코마이신), 마크롤리드류(예를 들어, 아지트로마이신, 카르보마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 에리스로마이신, 에리스로마이신 아시스트레이트, 에리스로마이신 에스톨레이트, 에리스로마이신 글루코헵토네이트, 에리스로마이신 락토바이오네이트, 에리스로마이신 프로피오네이트, 에리스로마이신 스테아레이트, 조사마이신, 류코마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사라마이신, 록시스로마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신), 폴리펩티드류(예를 들어, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비오마이신, 푸사푼긴(fusafungine), 그라미시딘 s, 그라미시딘, 미카마이신, 폴리믹신, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베락티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신, 아연 바시트라신), 테트라사이클린류(예를 들어, 아피사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 구아메사이클린, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 피라사이클린, 롤리테트라사이클린, 산사이클린, 테트라사이클린), 및 기타(예를 들어, 클로로세린, 무피로신, 투베린)와 같은 항균성 항생제.

2,4-디아미노피리미딘류(예를 들어, 브로디모프림, 테트록소프림, 트리메토프림), 니트로푸란류(예를 들어, 푸랄타돈, 푸라졸리움 클로라이드, 니푸라덴, 니푸라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 니푸르토이놀, 니트로푸란토인), 퀴놀론류 및 유사체(예를 들어, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 그레파플록사신, 로메플록사신, 밀록사신, 나디플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신), 설폰아미드류(예를 들어, 아세틸 설파메톡시피라진, 벤질설파미드, 클로라민-b, 클로라민-t, 디클로라민 t, n²-포르밀설피소미딘, n⁴-β-d-글루코실설파닐아미드, 마페나이드, 4'-(메틸설파모일)설파닐아닐리드, 노프릴설파마이드, 프탈릴설파세타마이드, 프탈릴설파티아졸, 살라조설파디미딘, 숙시닐설파티아졸, 설파벤즈아미드, 설파세타마이드, 설파클로르피리다진, 설파크리소이딘, 설파사이틴, 설파디아진, 설파디크라마이드, 설파디메톡신, 설파독신, 설파에티돌, 설파구아니딘, 설파구아놀, 설팔렌, 설팔록산, 설파메라진, 설파메테르, 설파메타진, 설파메티졸, 설파메토미딘, 설파메톡사졸, 설파메톡시피리다진, 설파메트롤, 설파미도크리소이딘, 설파목솔, 설파닐아미드, 4-설파닐아미도살리실산, n⁴- 설파닐설파닐아미드, 설파닐요소, n-설파닐일-3,4-크실아미드, 설파니트란, 설파페린, 설파페나졸, 설파프록실린, 설파피라진, 설파피리딘, 설파소미졸, 설파시마진, 설파티아졸, 설파티오요소, 설파톨아미드, 설피소미딘, 설피속사졸), 설폰류(예를 들어, 아세답손, 아세디아설폰, 아세토설폰 소듐, 답손, 디아티모설폰, 글루코설폰 소듐, 솔라설폰, 숙시설폰, 설파닐산, p-설파닐벤질아민, 설폭손 소듐, 티아졸설폰), 및 기타(예를 들어, 클로폭톨, 헥세딘, 메텐아미드, 메텐아민 안하이드로메틸렌-시트레이트, 메텐아미드 힙푸레이트, 메텐아민 만델레이트, 메텐아민 설포살리실레이트, 니트록솔린, 타우롤리딘, 키시보르놀(xibornol))와 같은 합성 항균제.

폴리엔류(예를 들어, 암포테리신 b, 칸디시딘, 데르모스타틴, 필리핀, 펀지크로민(fungichromin), 하치마이신(hachimycine), 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신), 기타(예를 들어, 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 피롤니트린, 식사닌, 투베르시딘, 비리딘)와 같은 항진균성 항생제.

알릴아민류(예를 들어, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀), 이미다졸류(예를 들어, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸), 티오카르바메이트류(예를 들어, 톨시클레이트, 톨린데이트, 콜나프테이트), 트리아졸류(예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 사페르코나졸, 테르코나졸), 기타(예를 들어, 아크리소르신, 아모롤핀, 비페나민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 칼슘 프로피오네이트, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸 디하이드로클로라이드, 엑살라미드, 플루시토신, 할레탈졸, 헥세티딘, 로플루카르반, 니푸라텔, 포타슘 요오다이드, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 소듐 프로피오네이트, 설벤틴, 테노니트로졸, 트리아세틴, 유조티온(ujotion), 운데실렌산, 아연 프로피오네이트)와 같은 합성 항진균제.

다른 항생제 및 유사체(예를 들어, 아클라시노마이신, 악티노마이신 f₁, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신(cactinomycine), 카루비신(carubicin), 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 레노가릴, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 지노스타틴, 조루비신), 항대사산물(예를 들어, 엽산 유사체(예를 들어, 데놉테린, 에다트렉세이트, 메토트렉세이트, 피리트렉심, 프테로프테린, Tomudex®, 트리메트렉세이트), 푸린 유사체(예를 들어, 클라드리빈, 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌), 피리미딘 유사체(예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 독시플루리딘, 에미테푸르, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루오로우라실, 젬시타빈, 타가푸르(tagafur))가 또한 유용하다.

주목할 만한 추가적인 약물로는 하이드로코르티손, 젠타마이신, 5-플루오로우라실, 소르비닐, IL-2, TNF, 파칸-a(Phakan-a, 글루타티온의 성분), 티올라티오프로닌, 벤다작, 아세틸살리실산, 트리플루오로티미딘, 인터페론(α,β 및γ), 면역 조절제, 예를 들어, 림포킨, 모노킨, 및 성장 인자, 시토킨, 항-(성장 인자), 등이 포함된다. 사용될 수 있는 다른 약리학적 제제들이 예를 들어, 미국 특허 4,327,725, 4,474,451 및 4,997,652에 공지되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.

임플란트 또는 마이크로임플란트의 균질성을 최대화하기 위하여, 활성 성분 또는 성분들을 건조 형태로 제공된 것 및 균일한 입자 크기로 제조된 것이 바람직하다. 특히, 반드시 필요한 것은 아니지만, 활성 성분 또는 성분들은 입자크기가 약 80㎛ 이하의 직경으로 제공되는 것이 유리하다. 원하는 활성 성분에 따라 다르게, 입자 크기에 따라 입자들을 분류하여 원하는 균일한 입자들을 제공할 수 있다. 본 명세서에 더욱 상세하게 설명한 바와 같이, 이러한 분류 방법은 체 및/또는 원심분리 밀링 기기(ultracentripetal milling device)를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 활성 성분(들)의 입자가 특정 크기 범위 내로 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 입자의 집단은 약 50㎛의 평균 직경을 가질 수 있다. 이러한 집단을 사용하여 형성된 임플란트는 이러한 평균 입자 직경으로부터 1 또는 2 표준 편차 이내의 입자들을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성 성분 입자는 3㎛ 이상의 직경 또는 유사한 다른 크기를 가진다. 임플란트에 제공되는 입자 집단의 입자 크기를 제어함으로써, 활성 성분의 방출 프로파일 및 치료학적 결과를 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 3㎛ 이상의 직경을 가지는 활성 성분 입자로부터 형성된 임플란트는 활성 성분의 지연 방출을 제공함으로써, 3㎛ 이하의 직경을 가지는 입자에서 달성할 수 없는 치료학적 이점을 제공한다.

폴리머

사용될 폴리머 조성물의 선택은 투여 부위, 원하는 처치 기간, 환자 허용성(tolerance), 처치할 질병의 속성 등에 따라 달라질 것이다. 폴리머의 특성은 임플란트 부위에서의 생분해성, 주요 제제와의 적합성, 생리학적 환경에서의 원하는 반감기, 물 용해도 등을 포함할 것이다. 특정한 활성 성분 및 폴리머 조합 및 원하는 방출 동력학에 따라 다른 비율이 또한 고려될 수 있으나, 선택된 폴리머 또는 폴리머 혼합물은 보통 형성된 임플란트의 대략 약 10 중량% 내지 90 중량% 정도일 것이다.

사용할 수 있는 생분해성 폴리머 매트릭스로는, 분해된 결과물이 생리학적으로 허용가능한 분해산물일 경우, 모노머를 포함하는 유기 에스테르 또는 에테르일 것이다. 안하이드라이드(anhydrides), 아미드, 오르소에스테르(orthoesters) 등을 그 자체로 또는 다른 모노머와 조합하여 사용할 수 있다. 폴리머는 축합 폴리머일 수 있다. 폴리머는 교차결합 또는 비-교차결합된 것일 수 있으며, 보통 약한 정도로만 교차결합되며, 일반적으로 5% 미만이 교차결합되고, 보통 1% 미만이 교차결합된다. 대부분의 경우, 탄소와 수소 외에, 폴리머는 산소 및 질소, 특히 산소를 포함할 것이다. 산소는 옥시, 예를 들어, 히드록시 또는 에테르, 카보닐, 예를 들어, 카르복시산 에스테르와 같은 비-옥소-카보닐 등으로 존재할 수 있다. 질소는 아미드, 시아노 및 아미노로서 존재할 수 있다. Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In:"CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems", Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987)에 설명된 것과 같은 생분해성 폴리머를 사용할 수 있다.

히드록시지방족 카르복실산, 호모- 또는 코폴리머, 및 폴리사카라이드가 특히 주목할 만하다. 주요한 폴리에스테르 중에는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 폴리카프로락톤 및 이들의 조합물의 폴리머가 있다. L-락테이트 또는 D-락테이트를 사용하여, 천천히 분해하는 폴리머를 달성할 수 있으며, 반면에 라세메이트를 사용하면 분해가 실질적으로 향상된다. 글리콜산과 락트산의 코폴리머가 특히 주목할만하며, 글리콜산 대 락트산의 비율에 따라 생분해속도를 조절할 수 있다. 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머 중 폴리락트산의 %는 0-100%, 바람직하게 약 15-85%, 더욱 바람직하게 약 35-65%일 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서는, 50/50 PLGA 코폴리머를 사용한다. 가장 신속하게 분해되는 코폴리머는 대략 동일한 양의 글리콜산과 락트산을 가지며, 반면에 호모폴리머는 분해에 더욱 잘 견딘다. 글리콜산 대 락트산의 비율은 또한 임플란트의 취약성에 영향을 미칠 것이다; 임플란트의 크기, 모양 및 의도된 임플란트 부위에 따라서 더 유연한 임플란트가 바람직할 수 있다. 또한, 단독 또는 조합한 유리산 말단기를 가지는 PLGA 코폴리머가 주목할 만하다. 폴리머 입자의 크기는 직경이 바람직하게 약 1-100㎛, 더욱 바람직하게 약 5-50㎛, 더 바람직하게 약 9-12㎛, 훨씬 더 바람직하게 약 10㎛이다. 본 임플란트의 제조에 사용되는 폴리머 입자는 일정 범위의 크기로 제공될 수 있다. 예를 들어, 폴리머 입자는 약 5㎛ 내지 약 15㎛의 직경 또는 다른 크기를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 폴리머 입자 집단의 50% 이상의 폴리머 입자가 약 5㎛ 내지 약 15㎛의 직경을 가진다. 추가적인 실시형태에서, 90% 이상의 폴리머 입자가 20㎛ 이하의 직경을 가진다.

추가적인 성분

추가적으로, 본 명세서에 참조로 병합된 미국 특허 5,869,079에 기재된 것과 같은 촉진제 및 지연제를 포함하는 방출 조절제가 임플란트에 포함될 수 있다. 사용되는 방출 조절제의 양은 원하는 방출 프로파일, 조절제의 활성 및 조절제가 없을 때의 활성 성분의 방출 프로파일에 따라 달라진다.

촉진제는 생리학적으로 불활성인, 수용성 폴리머, 예를 들어, 저분자량 메틸 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC); 당류, 예를 들어, 과당 및 포도당과 같은 단당류, 유당, 자당과 같은 이당류 또는 셀룰로오스, 아밀로오스, 덱스트린 등과 같은 다당류일 수 있다. 이와 달리, 촉진제는 조합된 치료학적 조성을 고려한 생리학적으로 활성인 제제일 수 있다. 이러한 경우에 촉진제의 선택은 원하는 치료학적 활성의 조합에 의해서 결정될 것이다.

방출 지연제는 더욱 연장된 방출 프로파일을 고려한, 친수성 약물의 방출 속도를 느리게 하는 소수성 화합물이다. 방출 조절로 이득을 얻을 수 있는 주요한 친수성 약물로는 상기한 수용성 항생제, 뉴클레오타이드 유사체, 예를 들어, 아시클로비르, 간시클로비르, 비다라빈, 아지도티미딘, 디데옥시이노신, 디데옥시시토신; 에피네프린; 이소플루르페이트; 아드리아마이신; 블레오마이신; 미토마이신; 아라-씨; 악티노마이신 D; 스코폴라민 등이 포함된다.

방출 지연제로서 주목되는 제제로는 비-수용성 폴리머, 예를 들어, 고분자량 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스 등, 낮은 수용성 유기 화합물, 및 앞서 설명한 바와 같은, 약제학적으로 활성인 소수성 제제가 포함된다.

다양한 목적을 위해서 조성에 다른 제제들을 사용할 수 있다. 예를 들어, 완충제 및 보존제를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 수용성 보존제(preservatives)로는 소듐 비설파이트, 소듐 비설페이트, 소듐 트리설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산 페닐수은, 질산 페닐제2수은(phenylmercuric nitrate), 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜 및 페닐에틸 알콜이 포함된다. 이러한 제제는 각각 약 0.001 내지 약 5 중량%, 바람직하게 약 0.01 내지 약 2 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 사용할 수 있는 적합한 수용성 완충제(buffering agents)로는, 소듐 카보네이트, 소듐 보레이트, 소듐 포스페이트, 소듐 아세테이트, 소듐 비카보네이트 등, 원하는 투여경로에 대하여 FDA에 승인된 것들이 포함된다. 이러한 제제는 pH를 2 내지 9, 바람직하게 4 내지 8로 유지하는 데 충분한 양으로 존재할 수 있다. 완충제는 총 조성물 중량을 기준으로 5 중량%만큼일 수 있다. 소듐 클로라이드 및 포타슘 클로라이드와 같은 전해질이 또한 조성에 포함될 수 있다. 완충제 또는 향상제가 친수성이면, 또한 방출 촉진제로서 작용할 수 있다. 친수성 부가제는 약물 입자를 둘러싼 물질의 더 빠른 용해를 통해서 방출 속도를 증가시키는 작용을 하며, 이는 약물의 노출되는 표면적을 증가시켜, 약물 침식의 속도를 증가시킨다. 유사하게, 소수성 완충제 또는 향상제는 더욱 천천히 용해되어, 약물 입자의 노출을 느리게 하므로, 약물 침식 속도를 늦춘다.

활성 성분, 폴리머, 및 다른 조절제의 비율은, 비율을 달리한 일련의 임플란트를 조성하여 실험적으로 결정될 수 있다. 용해 또는 방출 테스트에 대한 USP 승인 방법이 방출 속도를 측정하는 데 사용될 수 있다(USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). 예를 들어, 무한 싱크법(infinite sink method)을 사용하여, 약물 송달 장치의 칭량된 샘플을 물 중에 0.9% NaCl을 함유하는 측정된 부피의 용액에 가한다, 여기서, 용액 부피는 약물 농도가 방출 후에 포화의 5% 이하가 되도록 할 것이다. 혼합물을 37℃에서 유지하고 천천히 교반하여 임플란트를 현탁액으로 유지한다. 시간의 함수로서 용해된 약물의 출현은 분광학적 방법, HPLC, 질량 분석 등의 해당 분야에 공지된 다양한 방법으로, 흡수가 일정하게 될 때까지 또는 90% 이상의 약물이 방출될 때까지 측정될 수 있다.

2. 마이크로임플란트의 특성

언급한 바와 같이, 본 방법에 따라 제조된 임플란트 및 마이크로임플란트는 크기, 모양 및 질량이 고도로 균일하다. 마이크로임플란트에 있어서, 마이크로임플란트의 작은 크기로 인해, 특히 마이크로임플란트는 큰 표면적 대 부피 특성을 가지기 때문에, 마이크로임플란트에서는 작은 변화가 방출되는 약물의 양 및 타이밍에 심각하게 영향을 미칠 수 있으므로, 고도의 균일성은 특히 중요하다. 특히, 폴리머에 대한 활성 성분의 농도가 더 크거나 더 작은 마이크로임플란트 내의 비교적 작은 국소적인 지점 또는 영역(소위 "핫 스팟" 또는 "콜드 스팟")이 나쁜 영향을 미칠 수 있다. 특히, 혼합물의 균질성의 어떤 변화, 국소적인 변화조차도 기대한 것과 심각하게 다른 양의 활성 성분을 송달하는 결과를 가져올 수 있으며, 눈의 질환 또는 상태의 처치를 변경할 수 있다. 다른 한편, 더 큰 임플란트에서의 유사한 국소 "핫 스팟" 또는 "콜드 스팟"은, 단순히 더 큰 임플란트의 더 큰 전체 질량 및 표면적으로 인하여, 여전히 잘 허용될 수 있으며, 여전히 허용가능한 전체 방출 프로파일로 제공된다. 해당 분야의 당업자에 의해서 이해되는 것과 같이, 임플란트 배치의 임플란트 샘플의 내용물 균일성을 실험하여, 임플란트 중의 활성 성분의 분포를 모니터링할 수 있다.

본 마이크로임플란트는 바람직하게 모놀리식(monolithic)이며, 즉, 폴리머 매트릭스 전체에 활성 성분이 균질하게 분포된다. 바람직하게 초기에 가열된 조성물로부터 생성될 수 있는 임플란트는 균질한 분포의 균일한 크기로 된 활성 성분 입자들 및 균일한 크기로 된 생침식성 폴리머 입자들을 포함한다. 예를 들어, 활성 성분 입자들 및/또는 폴리머 입자들은 상기한 바와 같이 특정한 크기 범위로 제공될 수 있다. 균일한 크기로 된 입자들을 사용함으로써, 임플란트를 압출 또는 더 가공하기 전에, 활성 성분과 폴리머(들)을 적절하게 혼합할 수 있다. 압출 후 또는 그 동안, 폴리머 입자들이 녹아서 연속적인 매트릭스를 형성한다. 사용할 특정 폴리머 조성물의 선택은 원하는 방출 동력학, 원하는 임플란트 부위, 환자 허용성, 처치할 질병의 속성 등에 따라 달라질 수 있다. 폴리머의 특성은 임플란트 부위에서의 생침식성, 주요 약물과의 적합성, 캡슐화(encapsulation)의 용이성, 물 불용성 등을 포함할 것이다. 바람직하게, 폴리머 매트릭스는 로딩된 약물이 다 방출될 때까지 완전히 분해되지 않을 것이다.

본 발명의 마이크로임플란트의 방출 동력학은 부분적으로 이들의 표면적에 의존적이다. 더 큰 표면적은 더 많은 폴리머가 임플란트 부위의 국소적 환경에 노출되게 하여, 폴리머에 의해 갇힌 약물 입자의 더 빠른 침식 및 용해를 야기한다. 마이크로임플란트의 특정한 크기 및 모양이 방출 속도, 처치 기간, 및 임플란트 부위에서의 약물 농도를 제어하는 데 사용될 수 있다. 더 큰 임플란트가 비례하여 더 큰 투여량을 송달할 것이나, 표면 대 부피 비에 따라, 더 느린 방출 속도를 가질 수 있다. 마이크로임플란트가 원하는 방출 동력학을 가지는 한, 마이크로임플란트는 선택된 삽입 부위에 적합한 임의의 크기 또는 모양을 취할 수 있다. 바람직하게, 마이크로임플란트는 압출된 필라멘트(또는 사출성형된 필라멘트)를 형성한 다음, 절단하여 원하는 제품을 생산한다. 마이크로임플란트 크기의 상한은 원하는 방출 동력학, 임플란트의 허용치(toleration), 삽입시 크기 제한, 취급 용이성 등과 같은 인자에 의해서 결정할 수 있다. 마이크로임플란트는 또한 임플란트의 삽입 및 임플란트의 수용 모두를 용이하게 하도록 바람직하게 적어도 다소 유연한(즉, 부서지지 않는) 것일 수 있다. 너무 부서지기 쉬운 마이크로임플란트는 임플란트하는 도중 또는 취급 도중에 깨질 위험이 있다. 부서지기 쉬운 임플란트는 임플란트되거나 및/또는 임플란트를 눈에 삽입하기에 유용한 임플란트 어플리케이터에 제공될 수 있다. 상기한 바와 같이, 어플리케이터가 하나 이상의 마이크로임플란트를 포함하는 경우, 어플리케이터는 봉합이 필요없이 눈에 삽입 및 제거할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 설명한 것과 같이, 유연한 또는 부서지기 쉬운 임플란트를 포함하는 본 임플란트는 적어도 환자의 눈에 배치하기 전에는 실질적으로 고체 요소 또는 약물 송달 장치인 것으로 이해될 수 있다. 형성된 마이크로임플란트는 눈에 삽입된 후에 환자의 시각을 방해하지 않는 길이(크기)를 가지는 것이 더욱 바람직하다. 따라서, 마이크로임플란트의 원하는 길이는 삽입 부위에 따라 다르다. 예를 들어, 눈의 뒤에 있는 유리체방에 삽입되는 마이크로임플란트는 환자의 시각을 방해하지 않도록 약 10밀리미터까지의 길이, 바람직하게는 7 밀리미터까지의 길이로 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 마이크로임플란트는 다양한 적용에서 눈 안의 다양한 부위에 임플란트할 때 일반적으로 약 10밀리미터 이하의 길이를 가질 수 있다. 경공막(transcleral) 임플란트의 경우에는, 길이보다는 두께가 더욱 중요하다.

본 임플란트의 예시적인 실시형태에서, 직경이 0.018 인치 이하인 실린더형 또는 다른 원형 단면을 가지는 마이크로임플란트가 본 명세서에 설명된 공정을 사용하여 형성된다. 이러한 치수의 마이크로임플란트는 전형적으로 내경이 0.019 내지 0.023 인치인 22 게이지 씬 월 또는 엑스트라 씬 월 니들(extra thin wall needle)에 상응하는 치수를 가지는 캐뉼러를 통해 눈에 삽입할 수 있다. 본 발명의 또다른 예시적인 실시형태에서, 마이크로임플란트는 직경 0.015 인치 이하로 형성되며, 전형적으로 0.016 내지 0.020 인치의 내경을 가지는 23 게이지 씬 월 또는 엑스트라 씬 월 니들에 상응하는 치수의 캐뉼러를 통과할 수 있다. 이러한 치수의 캐뉼러는 해당 분야의 당업자에게는 일상적인 기술, 방법을 사용하여 눈에 삽입하고 눈에서 빼낼 수 있다. 캐뉼러는 임플란트 주사 장치의 구성요소일 수 있으며, 눈 안의 정상적인 체액의 압력에도 불구하고, 눈이 과도한 체액을 누출하지 않게 하면서 본 임플란트를 삽입하는 구조일 수 있다. 이러한 기술, 방법 및 장치는 마이크로임플란트를 눈으로 송달하는 자가-밀봉법을 고려하며, 캐뉼러를 빼낼 때 봉합 또는 뚫림 부위의 다른 수술적 회복 방법이 필요없게 한다.

본 임플란트의 다른 실시형태에서, 상응하는 단면 형태를 가지는 캐뉼러를 통해 송달될 수 있는 비-원형 형태를 가지는 마이크로임플란트가 본 명세서에 설명된 공정에 따라 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 임플란트의 일 실시형태에서, 이러한 마이크로임플란트는 특정 단면 형태에 따라 0.00025 제곱인치 이상의 단면적을 가지도록 구성될 수 있다.

3. 제조 공정

본 명세서의 제조 공정에 따라 설명한 치수의 마이크로임플란트를 고도의 균일성으로 제조할 수 있다. 그 결과, 배치량(batch quantities)의 마이크로임플란트가 제조될 수 있으며, 국소화된 변동 및/또는 치수를 포함하는, 조성물의 변동에 대해 매우 좁은 허용치 내에서 각각의 마이크로임플란트가 제조된다. 예시적인 제조방법에서, 마이크로임플란트는 엄격하게 높은 균질성의 입자 크기를 가지는 하나 이상의 활성 성분들, 폴리머들 및/또는 다른 선택적인 부형제들(예를 들어, 방출 조절제, 완충제 등)의 입자를 얻고, 이러한 입자들을 혼합물로 블렌딩하고, 이 혼합물을 필라멘트로 압출하고, 이 필라멘트를 원하는 마이크로임플란트로 정밀하게 절단하여 제조된다. 또한, 원하는 특성에 대하여 이러한 마이크로임플란트를 검열하는 품질 관리 방법이 제공된다. 이와 달리, 이러한 고도로 균질한 필라멘트를 펠렛화하고, 재-압출하거나 또는 사출성형할 수 있다. 적어도 하나의 실시형태에서, 본 마이크로임플란트는 임플란트 물질의 이중 압출을 포함하는 방법으로 형성된다.

더욱 특별히, 본 발명에 따른 예시적인 공정에 따르면, 활성 성분 입자, 생침식성 폴리머 입자 및 선택적인 부형제 입자가 분류 방법을 거칠 수 있어, 고도로 균일한 입자 크기를 가지는 입자를 달성할 수 있으며, 잘 혼합하면, 혼합물에 활성 성분 및 폴리머 입자가 고도로 균일하게 분산된다. 예를 들어, 혼합물의 입자들은 입자 혼합물의 평균 입자크기의 1 또는 2 표준 편차 이내일 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 입자 크기가 잘 제어되지 않으면, 활성 성분의 입자 크기가 비교적 넓은 범위로 분포하게 되어, 더 크거나 더 작은 입자들이 혼합물 및 그로부터 얻어진 임플란트의 특정 국소 영역에서 활성 성분의 농도를 더 높거나 더 낮게 할 수 있다. 이러한 더 높은 농도의 영역은 이러한 혼합물로부터 생성된 생침식성 임플란트에서 일정하지 못한 투여량 레벨을 야기할 수 있으며, 따라서, 생침식성 임플란트로 처치하도록 디자인된 안질환 또는 안상태의 처치를 비효과적으로 만든다. 또한 앞서 설명한 바와 같이, 입자 크기의 어떤 정도의 변동은 더 큰 임플란트에서는 허용가능할 수 있으며, 많은 경우에 활성 성분의 국소 변동은 본질적으로 전체 크기의 임플란트에서라면 자가-상쇄(self-canceling)될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 마이크로임플란트에서, 특히 큰 표면적 대 부피 비를 가지는 것들에서는, 이러한 정도의 변동도 마이크로임플란트가 덜 적합하게 만들 수 있으며, 이러한 국소 변동은 전체 마이크로임플란트에서 비교적 더 큰 부분을 구성하므로, 바람직한 방출 동력학에서 바람직하지 못한 피크 및 골을 야기할 수 있다.

입자는 예를 들어, 체 또는 원심분리 밀링 장치와 같은 장치를 사용하여 입자 크기에 따라 분류될 수 있다. 예시적인 공정에서, 원심분리 밀링 장치를 사용한다. 표적 크기의 활성 성분, 폴리머 및 선택적인 부형제 입자들은 개별적인 마이크로임플란트의 최종 조성 필요조건에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 폴리머에 대하여, 폴리머 입자의 크기는 약 1-100㎛ 사이, 또는 약 5-50㎛ 사이, 또는 9-12㎛ 사이 또는 약 10㎛일 수 있다. 본 명세서에서 논의한 바와 같이, 폴리머 입자 집단의 대부분은 20㎛이하의 직경을 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리머 입자 ㅈ집단의 90% 이상이 20㎛ 이하의 직경을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 폴리머 입자는 10㎛ 내지 15㎛의 평균 입자크기를 가질 수 있다. 활성 성분 입자는 약 80미크론 이하, 약 1㎛ 내지 약 20㎛, 또는 약 2㎛ 내지 약 8㎛, 또는 약 5㎛의 직경을 가질 수 있다. 본 명세서에 논의한 바와 같이, 특정 실시형태에서, 활성 성분입자는 3㎛ 이상의 직경을 가진다. 최적의 결과를 달성하기 위하여, 입자 크기 허용치가 원하는 표적 직경의 +/- 10% 이내, 바람직하게 +/- 5% 이내, 더욱 바람직하게 +/- 2% 이내가 되도록 입자들을 분류하는 것이 바람직할 수 있다. 임의로 발생하는 활성 성분 또는 폴리머들의 가루를 감소 및/또는 제거하는 것 및 과도하게 큰 입자들을 감소 및/또는 제거하는 것과 같이, 제어된 입자크기를 제공함으로써, 본 임플란트 중에서 활성 성분의 향상된 균일성 또는 균질성을 얻을 수 있다.

특정한 일 실시형태에서, 덱사메타손 입자를 사용하여 마이크로임플란트를 제조할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 덱사메타손 입자는 모두 15㎛ 이하의 직경을 가지며, 90%의 덱사메타손 입자는 5㎛ 이하의 직경을 가진다.

또다른 특정 실시형태에서, 75% 이상의 덱사메타손 입자가 10㎛ 이하의 직경을 가지며, 99% 이상의 덱사메타손 입자가 20㎛ 이하의 직경을 가진다.

필요한 허용치의 균일한 입자들을 얻은 후에, 원하는 양의 활성 성분 또는 성분들을 원하는 양의 생침식성 폴리머 입자들 및 선택적인 부형제 입자들과 완전히 블렌딩하여, 혼합물 중에 활성 성분이 비교적 균일하게 분산된 혼합물을 생성한다. 특정한 각각의 양은 원하는 방출 동력학 등을 포함하는 다양한 인자들에 따라 조절될 수 있다. 제한되지는 않지만, 사용될 수 있는 활성 성분과 생침식성 폴리머의 특정한 비율이 미국 특허 5,869,079 및 미국 특허출원 09/693,008에 기재되어 있으며, 둘 모두 본 명세서에 참조로 병합되어 있다. 입자들을 블렌딩하기 위한 예시적인 한 방법은 용기에 원하는 양의 입자들과 함께 하나 이상의 볼 베어링을 넣는 것 등을 포함한다. 그리고 나서, 이 용기를 상업적으로 입수가능한 블렌더 또는 유사한 장치에 넣고, 혼합물이 완전히 블렌딩될 때가지 충분한 기간동안 흔들게 한다.

입자들이 완전히 블렌딩된 후, 압출을 준비한다. 스크류 압출기를 사용하는 공정과 같은, 압출 공정의 컴파운딩 및 혼합 효과는 활성 성분 및 폴리머의 훨씬 더 큰 균질성을 제공하며 이를 보장하며, 활성 성분 주위로 폴리머가 용융되는 것이 수반되어 최종 마이크로임플란트 제품에 발생하는 국소 변동의 기회를 더욱 감소시킨다.

피스톤 압출기를 사용하는 경우, 전형적으로 블렌딩된 혼합물이 일부씩 나누어져 적합한 팩킹 배럴로 이동하고, 공기압 장치로 들어가서 혼합물로부터 공기 방울이 압축되고 제거된다. 피스톤 압출기를 사용하는 경우, 임플란트 성분들의 균질성을 향상시키기 위하여 추가적인 공정 단계를 원할 수 있다. 팩킹 배럴 중의 혼합물의 일부가 적절히 압축된 후, 혼합물의 다른 일부가 팩킹 배럴에 가해질 수 있으며, 팩킹 배럴이 완전히 로딩될 때까지 추가적인 사이클 동안 공정이 반복될 수 있다. 원하는 양의 혼합물이 팩킹 배럴에 가해진 후, 팩킹 배럴을 압출기에 로딩하고 필라멘트를 형성하도록 압출할 수 있다.

혼합물이 압출될 때, 혼합물을 용융하고 계속해서 교반하는 트윈-스크류 압출기가 바람직하다. 필수적이지는 않지만, 전통적인 스크류 및 배럴과 대조적으로 원뿔형 스크류 및 배럴을 가지는 트윈-스크류 압출기를 사용하는 것이 바람직하다. 혼합물의 용융과 계속적인 교반이 이렇게 조합되어 지속되므로, 압출된 필라멘트에서 혼합물의 균질성 정도를 향상시킬 수 있어, 압출된 필라멘트의 길이에 따른 활성 성분의 국소 변동의 형성을 예방할 수 있다. 훨씬 더 높은 균질성을 위해서, 이러한 압출된 필라멘트를 전통적인 절단 또는 밀링에 의해 펠렛으로 만든 후 재-압출하거나 사출성형할 수 있다.

압출기 스크류의 회전 속도, 압출기 배럴의 온도 및 압력 및/또는 금형 형태를 제어함으로써, 소정 형태를 가지는 필라멘트를 압출한다. 압출기 금형 또는 노즐의 형태는 특히 직경, 길이-대-직경(l/d) 비, 및 금형 또는 노즐 마감과 함께 적용된 압출 당김 속도(pull rate)가 압출된 필라멘트의 최종 직경을 결정한다. 금형 또는 노즐은 전형적으로 약 1:1 내지 10:1의 l/d 비를 가질 수 있으며, 또한 실린더형 또는 비-원형 단면 형태를 포함하는 다양한 형태를 가질 수 있다. 예로서, 22 게이지 캐뉼러를 통해 송달할 수 있는 마이크로임플란트를 달성하기 위하여, 예를 들어, 5cc 용적(클로즈 배치)을 가지며 연속 모드에 사용할 수 있고 원뿔형 배럴 및 스크류를 가지는 트윈 스크류 압출기를 사용할 수 있다. 압출기는 90-110℃온도에서 100-150rpm의 스크류 속도로 작동시킬 수 있다. 특정 실시형태에서, 120rpm의 회전속도로, 압출기의 배럴에서 105℃와 같은 제 1 온도로, 압출기의 노즐에서 102℃와 같은 제 2 온도로 혼합물을 압출하여 임플란트를 생성할 수 있다. 이를 제 1 압출 단계로 이해할 수 있다. 그리고 나서, 압출된 혼합물을 배럴 온도107℃, 노즐 온도 90℃, 스크류 회전 속도 100rpm에서 제 2 압출시킬 수 있다. 압출기에는 전체 길이/직경 비가 약 1-10 범위, 예를 들어 2 내지 6인, 직경이 0.4-0.5mm 범위인 노즐을 끼울 수 있다. 결과로 얻은 필라멘트는 0.019인치(482.6㎛) 이하의 직경을 가질 수 있으며, 절단하여 동일한 치수 직경의 마이크로임플란트를 얻을 수 있다. 본 임플란트의 특정 실시형태에 있어서, 필라멘트 또는 마이크로임플란트의 표적 직경은 0.018인치(즉, 457.2㎛)이다.

압출된 필라멘트의 당김 속도가 또한 필라멘트의 최종 직경에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 압출된 필라멘트가 끌어당겨지는 속도로 압출된 필라멘트가 압출기로부터 당겨지면, 압출된 필라멘트의 최종 직경이 압출 금형 또는 노즐에서 보다 더 작을 것이다. 이러한 방식으로, 0.019 인치 이상의 직경을 가지는 압출 금형 또는 노즐을 끼운 압출기로부터, 예를 들어, 직경 0.0019 인치 이하의 압출된 필라멘트를 형성할 수 있다.

연속적인 필라멘트가 압출 금형으로부터 나올 때, 다음의 공정 및 취급을 위해서 이 필라멘트를 편한 길이, 전형적으로 약 6인치 정도로 절단할 수 있다. 필라멘트를 압출하고 작업 길이로 절단한 후, 원하는 마이크로임플란트를 형성하도록 필라멘트를 원하는 길이로 정밀하게 더 절단할 수 있다. 형성된 마이크로임플란트 길이는 1mm 이하로 작게 하거나, 6 또는 7mm 정도로 길게 또는 그보다 더 길게도 할 수 있다. 형성된 마이크로임플란트 길이의 한계치는 제조 공정 자체의 함수라기보다는 마이크로임플란트 사용 상의 실질적인 한계치의 함수이다. 예를 들어, 10mm 이상과 같이 더 긴 마이크로임플란트는 유리체에 배치시 환자의 시각에 영향을 줄 수 있다. 또한, 이러한 긴 마이크로임플란트는 단순히 그 길이 때문에 일상적인 취급시 더 부러지기 쉬울 수 있다.

제 2 압출 후에는, 원하는 투여량의 활성 성분을 균일하게 송달할 수 있는 임플란트 또는 마이크로임플란트를 얻는 데 있어서, 압출된 필라멘트를 균일한 길이로 정밀하게 절단할 수 있는 것이 중요하게 되었으며, 특히, 마이크로임플란트는 비교적 큰 길이 대 직경 비, 그에 비례하여 높은 표면적 대 부피 비를 가지는 것으로 여겨진다. 즉, 보통 더 큰 임플란트의 경우에서처럼 이러한 비율이 더 작을 때 보다, 길이의 변화가 송달되는 활성 제제의 양에 미치는 영향이 더 클 것이다. 마이크로임플란트를 정밀하게 절단하는 한 방법은 오실레이팅 와이어 톱과 압출된 필라멘트 또는 필라멘트들을 지지하도록 디자인된 절단 플랫폼 또는 서포트가 조합된 시스템을 사용한다. 이러한 예에서, 플랫폼 또는 다른 서포트는 필라멘트 또는 필라멘트들을 예를 들어, 진공 압력을 사용하여 한 위치에 고정하도록 구성된다. 와이어 톱은 더 큰 절단 정밀도를 위하여 다이아몬드가 박힌 와이어로 구성되는 것이 바람직하다. 오실레이팅 작동으로 필라멘트를 통과해 천천히 절단함으로써 필라멘트의 비교적 매끄러운 절단이 달성될 수 있다. 매끄러운 정밀한 절단을 유지하기 위해서, 절단 부위가 빌드-업(buil-up)없이 유지되도록, 절단 중 발생하는 모든 부스러기를 제거하는 것이 유리하다. 예를 들어, 진공 소스를 사용하여 이를 다시 완수할 수 있다. 원하는 첫번째 절단 후에, 플랫폼 또는 와이어 톱을 재배치하여 필라멘트의 또다른 절단이 가능하게 할 수 있다. 이와 달리, 플랫폼 및 와이어 톱 모두를 재배치하여 필라멘트 또는 필라멘트들의 또다른 절단을 가능하게 할 수 있다. 이러한 공정은 원하는 마이크로임플란트의 배치 량을 생성하기 위해서 반복된다.

본 마이크로임플란트를 생성하기 위한 또다른 방법은 기요틴 절단 장치를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게, 절단 장치의 작동은 자동화된다. 예를 들어, 자동화된 기요틴 절단 장치는 정밀하게 그리고 재현가능하게 필라멘트로부터 임플란트를 형성하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이는 임플란트 절단이 끝난 후 하나 이상의 필라멘트를 움직여서 달성할 수 있으며, 필라멘트가 이동하는 속도에 기초하는 미리결정된 속도로 임플란트를 절단 또는 형성하도록 구성된다. 다른 방법은 자동화된 기요틴 절단 장치 등을 사용하여 사용될 수 있다.

필라멘트를 원하는 길이로 정밀하게 절단하여 마이크로임플란트 배치(batch)를 얻은 후, 배치 내의 각각의 마이크로임플란트를 검열 및 분류한다. 다양한 기술이 사용될 수 있으며, 각각은 마이크로임플란트의 특정한 외관, 예를 들어, 치수, 질량, 중량, 내용물 균일성, 활성 성분 효력, 활성 성분 방출 프로파일 등을 측정하여 마이크로임플란트 자체 및/또는 마이크로임플란트 배치가 변동에 대한 허용치 요구를 만족하는 지를 결정할 것이다. 이러한 측정에 기초하여, 마이크로임플란트 또는 마이크로임플란트 배치는 사용이 허용되거나 거부될 수 있다.

이러한 방법에서, 마이크로임플란트의 배치 또는 집단의 마이크로임플란트 각각에 대해서 상이한 소정 위치 또는 각도에서 광학 측정이 실시될 수 있다. 광학 측정은 알고리즘과 비교하여, 마이크로임플란트의 측정된 크기 및 모양에 기초하여 마이크로임플란트가 원하는 표적량의 활성 성분을 포함하고 있는지, 그리고, 마이크로임플란트가 활성 성분의 적절한 방출 동력학에 영향을 주기에 적절한 모양 및/또는 표면 특성을 포함하는지 결정할 수 있다. 이러한 비교는 원하는 내용물 균일성, 예를 들어, 활성 성분/폴리머 비율에 기초할 수 있다. 이러한 비교에 기초하여, 마이크로임플란트가 허용되거나 거부된다.

또다른 방법에서, 마이크로임플란트가 활성 성분과 생침식성 폴리머의 모노리식 혼합물인 경우, 마이크로임플란트의 허용 또는 거부는 마이크로임플란트 각각의 질량이 허용가능한 허용치 이내인가에 기초하여 결정될 수 있다. 이러한 허용치는 활성 성분의 허용가능한 투여량 레벨에 기초하여 결정될 수 있다. 대부분의 적용에서, 허용치는 임플란트에 대한 원하는 표적 질량의 +/- 10 중량%, 바람직하게 +/-5 중량%, 더욱 바람직하게 +/- 2 중량%일 것이다. 이와 달리, 질량의 어떤 변동는 정상적으로 분포되기 쉽고, 따라서 평균 또는 에버리지 질량은 표적 질량에 상응할 것이기 때문에, 표준 편차가 더 작을수록 원하는 표적 질량으로부터 어떤 하나의 임플란트의 편차가 더 작아진다는 이론 하에, 마이크로임플란트의 배치(batch)를 허용하는 것은 배치의 상대 질량 표준 편차의 함수일 것이다. 다시 말해, 대부분의 적용에서, 마이크로임플란트 배치(batch)의 허용가능한 질량 표준 편차는 6 이하, 바람직하게 4 이하, 더욱 바람직하게 2 이하이다. 질량 표준 편차 기준을 사용하는 이점은, 많은 수의 마이크로임플란트를 포함하는 배치를 신뢰성있게 허용하거나 거부하는 데 있어서, 배치의 모든 마이크로임플란트 각각을 개별적으로 칭량하지 않고도, 통계적으로 유의미한 수의 마이크로임플란트의 질량 측정에 기초할 수 있다는 점이다. 마이크로임플란트의 허용치(tolerance) 및 검열(inspection)은 개별적으로 또는 조합하여, 그 중에서도, 약물 내용물, 내용물 균일성, 및 약물 방출 프로파일을 검사하는 데 사용될 수 있다.

4. 임플란트/마이크로임플란트의 투여

앞서 설명한 바와 같이, 안질환 및 안상태를 처치하기 위하여 본 발명에 따른 임플란트 및 마이크로임플란트를 눈의 다양한 부위로 삽입 또는 임플란트할 수 있다. 따라서, 안질환의 하나 이상의 증상을 처치하기 위하여 또는 질환을 완전히 처치하기 위하여 본 임플란트를 사람 등의 환자에 투여할 수 있다. 이러한 임플란트 또는 마이크로임플란트를 임플란트의 모양 및 조성, 처치할 상태 등에 따라 다양한 부위에 임플란트할 수 있다. 적합한 부위로는 전안방, 후안방, 유리체강, 맥락막위 공간, 결막아래, 공막바깥, 각막내, 각막바깥 및 공막이 포함된다. 유리체와 관련없는 적합한 부위로는 맥락막위 공간, 평면부 등이 포함된다. 맥락막내 또는 맥락막위에 임플란트할 수 있다. 맥락막위는 내측 공막벽과 나란히 놓인 맥락막 사이에 놓인 잠재적인 공간이다. 맥락막위로 도입된 임플란트는 임플란트로부터 약물의 확산, 임플란트 등에 포함된 약물의 농도에 따라 맥락막으로 그리고 해부학적으로 나란히 놓인 망막으로 약물을 송달할 수 있다. 또한, 공막내 또는 공막바깥뿐아니라 막내 또는 망막아래에 임플란트할 수 있다. 또한, 뇌막 공간, 시신경 및/또는 시신경내로 임플란트하여 중추신경계로 약물을 송달할 수 있으며, 뇌혈관장벽을 통과할 수 있는 메카니즘을 제공한다.

유리체로 직접 도입되는 임플란트는 유리체강으로 약물을 방출하여, 약물이 망막과 같은 눈 조직의 뒤쪽에 도달할 수 있고, 앞쪽으로 이동하여 수정체 또는 전안방 조직과 같은 조직을 처치할 수 있다. 임플란트 및 마이크로임플란트는 무혈관 영역 위 또는 안으로 도입될 수 있다. 무혈관 영역은 평면부와 같이 자연적으로 발생한 것이거나, 또는 수술적 방법에 의해 무혈관으로 된 영역일 수 있다. 레이저 절제, 광응고술, 냉동요법, 열응고술, 부식요법 등과 같은 해당 분야에 공지된 방법에 의해 수술적으로 유도된 무혈관 영역이 눈에 제공될 수 있다. 특히 원하는 처치부위가 평면부로부터 멀거나 또는 평면부에 임플란트를 배치하기가 불가능한 경우, 원하는 처치부위 위에 또는 근처에 이러한 무혈관 영역을 제공하는 것이 특히 바람직할 수 있다. 무혈관 영역에 임플란트를 도입하면 임플란트로부터 눈 안쪽으로 약물이 확산될 것이므로, 혈류로 약물이 확산되는 것을 막을 수 있다. 다른 부위에 임플란트하는 것으로는 신생물 손상부, 예를 들어, 종양, 또는 손상 영역, 예를 들어, 주변 조직으로, 또는 종양 덩어리가 제거된 경우에, 이미 제거된 종양의 인접 조직 및/또는 종양 조직 제거 후에 남은 공동에, 항-종양 약물을 송달하는 것이 포함된다.

임플란트 및 마이크로임플란트는, 수술 절개 및 배치 방법을 포함하는 수술적 방법, 또는 트로카를 사용하는 방법을 포함하는 종래의 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 앞서 나타낸 바와 같이, 이러한 방법들은 전형적으로 수술적 세팅에서 실시되며, 수술이 완료될 때 봉합해야만 하는 눈의 절개가 필요할 수 있다. 본 발명에 따라 제공되는 마이크로임플란트의 많은 이점 중의 하나는 매우 작은 크기로 인하여, 다른 방법들에서 필요한 절개 및 봉합이 필요하지 않은 자가-밀봉법을 사용하여 임플란트할 수 있다는 것이다. 특히, 마이크로임플란트를 투여하는 자가-밀봉법은 해당 분야의 당업자에게 공지된 기술, 방법에 따라서 실시될 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명의 더욱 완전한 이해를 제공하고자 하는 것이다. 그러나, 이들 실시예는 설명을 위해 제공되는 것이지 제한하고자하는 것은 아니라는 것을 인지하여야만 한다.

실시예 1: 단일-압출 마이크로임플란트의 제조

눈의 유리체강에 삽입하기 위한 마이크로임플란트를 하기와 같이 제조하였다. 활성 제제 덱사메타손을 생분해성 폴리머 50/50 폴리락트산-폴리글리콜산(PLGA)과 혼합하였다. 각각 덱사메타손(Pharmacia Corp., Peapack, NJ), 유리산 말단을 가지는 50/50 PLGA(RG502H, Boehringer Ingelheim GmbH, Germany) 및 50/50 PLGA(RG502, Boehringer Ingelheim GmbH, Germany) 중량에 대하여, 60/30/10 비율로 제제 및 폴리머를 완전히 혼합하였다.

그리고 나서, 20g 이하의 약물-폴리머 블렌드 배치를 연속 모드로 사용할 수 있는 5cc 용적(클로즈 배치) 트윈 스크류 압출기(DACA MicroCompounder, DACA Instruments, Goleta, CA 또는 Haake Minilab, Thermo Haake, Madison, WI)에 넣었다. 압출기는 종래의 실린더형 배럴과 달리 원뿔형 스크류 및 배럴로 구성되었다. 압출기를 온도 90-110℃, 스크류 속도 20-30rpm, 500-2000N에서 작동시켰다. 압출기에 0.4-0.5mm 범위의 직경을 가지며 전체 길이/직경 비는 2 내지 6인 다양한 노즐을 끼웠다. 전형적으로 10인치까지의 길이에서, 압출 당김 속도에 의해 조절된 필라멘트의 최종 직경을 가지는 압출된 필라멘트를 수집하였다. 직경이 약 0.8인치인 필라멘트를 자동화된 기요틴 절단기를 사용하여 정밀하게 더 절단하여, 직경이 약 0.018 인치, 길이가 6mm이며, 마이크로임프란트 당 약 700㎍ 덱사메타손을 함유하는 실린더형 마이크로임플란트의 배치를 제조하였다.

유사하게, 직경이 0.015인치인 필라멘트를 10mm 길이로 정밀하게 절단하여 직경이 0.015인치이고, 길이가 10mm이며, 마찬가지로 마이크로임프란트 당 약 700㎍ 덱사메타손을 함유하는 실린더형 마이크로임플란트의 배치를 제조하였다.

실시예 2: 이중-압출 마이크로임플란트

실시예 1에서 설명한 약물/폴리머 브렌드의 80g 배치를 Haake Minilab을 사용하여 두번 압출하여 압출된 필라멘트로 형성하였다. 실시예 1에 기재한 바와 같이 자동화된 기요틴 절단기를 사용하여 마이크로임플란트 형성하였다.

실시예 3: 질량 측정에 기초한 덱사메타손 마이크로임플란트(700㎍)의 검열 및 허용

실시에 2에서와 같이 마이크로임플란트의 배치(batch)를 제조하였다. 배치의 일부를 중량, 치수, 내용물 균일성 및 방출 프로파일에 대하여 검사하였다. 각각의 마이크로임플란트에 대한 표적 질량은 총 약 1.2mg(예를 들어, 1.167mg)이었고, 그중 700㎍이 덱사메타손이고 나머지는 폴리머이다. 표적 질량의 +/- 10% 이내(+/- 0.1167mg)로 칭량되는 마이크로임플란트(예를 들어, 1.050mg 내지 1.284mg 중량 범위의 임플란트)를 허용가능한 것으로 간주하였다.

임플란트의 내용물 균일성은 85.0% LS 내지 115.0% LS이었다.

하기 표는 임플란트의 한 배치로부터 임플란트 중량의 결과를 나타낸 것이다.

샘플 번호	중량(mg)
1	1.175
2	1.190
3	1.184
4	1.176
5	1.161
6	1.181
7	1.190
8	1.162
9	1.183
10	1.169
11	1.165
12	1.174
13	1.181
14	1.155
15	1.188
16	1.188
17	1.183
18	1.162
19	1.191
20	1.163
21	1.164
22	1.199
23	1.182
24	1.192
25	1.170
26	1.186
27	1.164
28	1.165
29	1.168
30	1.163
31	1.178
32	1.150
33	1.176
34	1.199
35	1.170
36	1.166
37	1.176
38	1.173
39	1.169
40	1.183
41	1.202

상기한 임플란트들의 평균 중량은 1.76mg이다. 이 배치의 임플란트들은 표준편차가 0.012이고, % RSD(상대 표준 편차)가 1.06%이다.

상기한 방법으로 제조된 마이크로임플란트의 한 집단에서, 1321개의 마이크로임플란트의 평균 직경은 0.0181인치였고, 표준편차는 0.0002이고 %RSD는 1.10%이었다.

상기한 방법으로 제조된 마이크로임플란트의 한 집단에서, 1302개의 마이크로임플란트의 평균 직경은 0.2295인치였고, 표준편차는 0.0011이고 %RSD는 0.48%이었다.

또다른 10개의 마이크로임플란트의 집단에서, 마이크로임플란트의 평균 중량은 1177.8㎍이었고, 표준편차는 13.77이고 %RSD는 1.17%이었다. 마이크로임플란트 집단에서 mg으로 나타낸 덱사메타손의 평균 중량은 0.70mg이었고, 표준편차는 0.01이고 % RSD는 1.24이었다. 덱사메타손(정상화된 중량)의 평균 퍼센트는 99.11%이었고 표준편차는 0.22이고 % RSD는 0.22였다. 0.7mg의 표적 중량을 가진 덱사메타손의 평균 퍼센트는 100.06%이었고, 표준편차는 1.24이고 % RSD는 1.24였다. 이러한 마이크로임플란트 집단의 일부의 방출 프로파일은, 수성 환경에 놓은 후 약 7일에 10%의 덱사메타손이 방출되고, 수성 환경에 놓은 후 약 14일에 약 40-50%의 덱사메타손이 방출되고, 그리고, 수성 환경에 놓은 후 약 21일에 약 70-80%의 덱사메타손이 방출된 것으로 나타났다.

또다른 10개의 마이크로임플란트의 집단에서, 마이크로임플란트의 평균 중량은 1160.5㎍이었고, 표준편차는 8.33이고 %RSD는 0.72%이었다. 마이크로임플란트 집단에서 mg으로 나타낸 덱사메타손의 평균 중량은 0.684mg이었다. 덱사메타손(정상화된 중량)의 평균 퍼센트는 98.14%이었고 표준편차는 0.50이고 % RSD는 0.51였 다. 0.7mg의 표적 중량을 가진 덱사메타손의 평균 퍼센트는 97.62%이었고, 표준편차는 0.75이고 % RSD는 0.77였다. 이러한 마이크로임플란트 집단의 일부의 방출 프로파일은, 수성 환경에 놓은 후 약 7일에 10%의 덱사메타손이 방출되고, 수성 환경에 놓은 후 약 14일에 약 50-70%의 덱사메타손이 방출되고, 그리고, 수성 환경에 놓은 후 약 21일에 약 80-90%의 덱사메타손이 방출된 것으로 나타났다.

또다른 10개의 마이크로임플란트의 집단에서, 마이크로임플란트의 평균 중량은 1.1582mg이었고, 표준편차는 0.02이고 %RSD는 2.1%이었다. 마이크로임플란트 집단에서 mg으로 나타낸 덱사메타손의 평균 중량은 0.682mg이었다. 덱사메타손(정상화된 중량)의 평균 퍼센트는 98.02%이었고 표준편차는 0.24이고 % RSD는 0.25였다. 0.7mg의 표적 중량을 가진 덱사메타손의 평균 퍼센트는 97.31%이었고, 표준편차는 2.18이고 % RSD는 2.24였다. 이러한 마이크로임플란트 집단의 일부의 방출 프로파일은, 수성 환경에 놓은 후 약 7일에 10%의 덱사메타손이 방출되고, 수성 환경에 놓은 후 약 14일에 약 40-60%의 덱사메타손이 방출되고, 그리고, 수성 환경에 놓은 후 약 21일에 약 70-80%의 덱사메타손이 방출된 것으로 나타났다.

결론

본 발명을 특정 실시형태, 구성, 실싱예, 적용 및 실험과 관련하여 설명하였으나, 해당 분야의 당업자라면 발명의 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변경이 가능하다는 것이 명백할 것이다.

Claims

눈에 임플란트하기 위한 안과용 마이크로임플란트로서,

하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 생침식성 폴리머의 균질한 혼합물을 포함하며, 직경이 0.019 인치 이하인 마이크로임플란트.
제 1 항에 있어서, 상기 마이크로임플란트의 직경이 0.015 인치 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 1 항에 있어서, 상기 마이크로임플란트의 길이가 10 밀리미터 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 1 항에 있어서, 상기 마이크로임플란트의 길이가 7 밀리미터 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 1 항에 있어서, 상기 마이크로임플란트의 길이가 1 밀리미터 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 생침식성 폴리머가 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 1 항에 있어서, 상기 활성 성분이 항염제인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 7 항에 있어서, 상기 항염제가 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론으로 구성된 그룹에서 선택된 스테로이드성 항염제인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 7 항에 있어서, 상기 항염제가 덱사메타손인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 9 항에 있어서, 상기 하나 이상의 생침식성 폴리머가 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 9 항에 있어서, 상기 하나 이상의 생침식성 폴리머가 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머와 유리산 말단을 가지는 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 9 항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
마이크로임플란트당 원하는 표적 질량을 가지는 다수의 마이크로임플란트를 포함하는 안과용 마이크로임플란트의 배치(batch)로서,

각각의 마이크로임플란트는 하나 이상의 활성 성분과 하나 이상의 생침식성 폴리머의 균질한 혼합물을 포함하고, 직경이 0.019 인치 이하이며, 원하는 표적 질량에 대하여 10 중량% 이내의 질량을 가지는 마이크로임플란트의 배치.
제 13 항에 있어서, 각각의 마이크로임플란트가 원하는 표적 질량에 대하여 5 중량% 이내의 질량을 가지는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 13 항에 있어서, 각각의 마이크로임플란트가 0.015 인치 또는 381 미크론 이하의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 13 항에 있어서, 각각의 마이크로임플란트가 10 밀리미터 이하의 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 13 항에 있어서, 각각의 마이크로임플란트가 7 밀리미터 이하의 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 13 항에 있어서, 각각의 마이크로임플란트가 1 밀리미터 이하의 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 13 항에 있어서, 상기 하나 이상의 생침식성 폴리머가 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 13 항에 있어서, 상기 활성 성분이 항염제인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 20 항에 있어서, 상기 항염제가 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론으로 구성된 그룹에서 선택된 스테로이드성 항염제인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 20 항에 있어서, 상기 항염제가 덱사메타손인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 22 항에 있어서, 상기 하나 이상의 생침식성 폴리머가 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 22 항에 있어서, 상기 하나 이상의 생침식성 폴리머가 폴리락트산 폴리글 리콜산(PLGA) 코폴리머와 유리산 말단을 가지는 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 20 항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
마이크로임플란트당 원하는 표적 질량을 가지는 다수의 마이크로임플란트를 포함하는 안과용 마이크로임플란트의 배치(batch)로서,

각각의 마이크로임플란트는 하나 이상의 활성 성분과 하나 이상의 생침식성 폴리머의 균질한 혼합물을 포함하고, 직경이 0.019 인치 이하이며, 다수의 마이크로 임플란트의 질량 표준 편차가 5 이하인 마이크로임플란트의 배치.
제 26 항에 있어서, 다수의 마이크로 임플란트의 질량 표준 편차가 2 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 26 항에 있어서, 각각의 마이크로임플란트의 직경이 0.015 인치 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 26 항에 있어서, 각각의 마이크로임플란트의 길이가 10 밀리미터 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 26 항에 있어서, 각각의 마이크로임플란트의 길이가 7 밀리미터 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 26 항에 있어서, 각각의 마이크로임플란트의 길이가 1 밀리미터 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 26 항에 있어서, 상기 하나 이상의 생침식성 폴리머가 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 26 항에 있어서, 상기 활성 성분이 항염제인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 33 항에 있어서, 상기 항염제가 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론으로 구성된 그룹에서 선택된 스테로이드성 항염제인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 33 항에 있어서, 상기 항염제가 덱사메타손인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 35 항에 있어서, 상기 하나 이상의 생침식성 폴리머가 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 35 항에 있어서, 상기 하나 이상의 생침식성 폴리머가 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머와 유리산 말단을 가지는 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
제 33 항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트의 배치.
눈에 임플란트하기 위한 안과용 마이크로임플란트로서,

덱사메타손 및 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머의 균질한 혼합물을 포함하며, 직경이 0.019 인치 이하인 마이크로임플란트.
제 39 항에 있어서, 상기 마이크로임플란트의 길이가 7 밀리미터 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 39 항에 있어서, 유리산 말단을 가지는 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.
제 41 항에 있어서, 상기 덱사메타손, 상기 유리산 말단을 가지는 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머, 및 상기 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머가 60:30:10의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 마이크로임플란트.