KR20070112113A

KR20070112113A - 암의 치료

Info

Publication number: KR20070112113A
Application number: KR1020077015596A
Authority: KR
Inventors: 다비드 엘. 모리스; 모하메드 호센 포얼고라미
Original assignee: 뉴사우스 이노베이션즈 피티와이 리미티드
Priority date: 2004-12-06
Filing date: 2005-12-06
Publication date: 2007-11-22
Also published as: CA2589828A1; US8835478B2; WO2006060853A1; CN101111248A; EP1830847A1; EP1830847A4; EP1830847B1; PT1830847E; JP2008522984A; ES2528363T3; CA2589828C; US20090286838A1; KR101287917B1; US20120214856A1

Abstract

본 발명은 하나 이상의 유효량의 탁소이드 및 하나 이상의 유효량의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물 (화학식 I)의 투여를 포함하는, 종양 치료 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물 (화학식 I)을 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 세포 유사 분열 약물에 무반응인, 종양의 치료방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 방법을 수행하는 조성물이 제공된다.

파클리탁셀, 알벤다졸, 항암치료

Description

암의 치료{Treatment for Cancer}

본 발명은 종양의 치료방법 및 치료 조성물에 관한 것이다.

파클리탁셀 및 도세탁셀은 화학요법 치료제로서 광범위하게 사용되는 세포분열 저지성 약물 중 탁소이드 계열이다. 탁소이드는 미세소관 중합 및 안정화를 촉진시킨다. 이들의 세포분열 저지성은 튜불린을 결합하는 성질로부터 유도되며 미세소관 에너지를 혼란시켜 유사분열 저지 및 세포괴사를 유도한다.

파클리탁셀은 유방, 자궁, 폐, 뇌 및 경부암을 포함하는 광범위한 종양의 형태에 대하여 활성을 갖는다. 또한, 파클리탁셀은 예비-치료된 임파종 및 소세포 폐암을 포함하는, 통상적인 화학요법에 내성을 갖는 다른 악성 종양 및 식도, 위, 자궁내막, 방광, 생식 세포 종양에 활성을 갖는다(Mekhail 및 Markman, 2002; Yamazaki et al., 1998). 이는 현재 임상적인 암 치료에 사용되는, 가장 유일하고, 성공적인 화학 요법 치료제이다. 그러나, 파클리탁셀 치료와 관련된 주요한 문제가 존재한다. 이 중 하나가 독성이다. 일반적인 파클리탁셀의 독성은 전체 탈모증, 과민반응, 골수억제(주로, 호중구 감소증), 관절통, 근육통 류마티스 및 말초신경장애를 포함한다(Markman, 2003). 또한 파클리탁셀에 대한 종양 세포의 내성 또는 약물내성의 발현은 파클리탁셀 치료의 진행 효율성을 억제하는 상당한 요인이다. 내 성을 극복하기 위해, 일반적으로 파클리탁셀의 투여량을 증가시키며 이에 따라 부작용의 발생이 증가된다.

따라서, 탁소이드-계 암 치료를 위한 대체적인 개선 전략의 필요성이 명확한 것이다.

미세소관을 타겟으로 하는 다른 그룹의 치료제는 이들이 튜불린을 중합하기 보다는 미세소관 중합을 억제한다는 점에서 탁소이드에 대하여 반대되는 반응 형태를 갖는 벤즈이미다졸 카바메이트가 있다(Lacey, 1990; Lacey 및 Gill 1994). 벤즈이미다졸 카바메이트는, 다수의 기생감염의 치료에 임상적으로 사용되는 광범위 구충제인, 알벤다졸을 포함한다(Horton, 2000). 본 발명자는 알벤다졸이 생체내에서 암세포 라인의 범위 및 동물 모델의 암 및 임상 연구에서 암에 대한 항-증식성 효과를 가짐을 발견하였다(WO02/076454, 본 발명에 참고문헌으로 인용됨).

본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명자는 파클리탁셀에 대하여 매우 강한 내성 및 빈크리스틴 및 콜히친에 대한 부분적인 내성을 갖는 암세포가 알벤다졸의 항-증식성 효과에 대해 매우 민감하게 반응함을 새로이 발견하였다. 나아가, 알벤다졸은 인간의 암세포, 파클리탁셀-반응성 및 파클리탁셀-내성 세포라인 모두에 대한 파클리탁셀의 효과를 증가시키며, 이러한 약물의 혼합사용으로 암 세포 증식을 억제하는 추가의 효과 또는 시너지 효과를 나타낸다.

본 발명의 요약

본 발명의 제 1견지에 따라서, 하나 이상의 유효량의 탁소이드 및 하나 이상의 유효량의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물, 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 종양 치료방법이 제공된다:

[화학식 I]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로 부터 선택되며, 여기서, R₇ 내지 R_13b은 각각 H, 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, B 및 B'은 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되며, n은 1 내지 4이며,

R₂는 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;

R₃는 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, O, S 및/또는 N 중 하나 이상으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-각형 헤테로시클릭 고리, -SR₁₄, -OR₁₅, -SOR₁₆, -SO₂R₁₇, -SCN, -C(O)R₁₈, -OR₁₉, NR₂₀COOR₂₁로부터 선택되며, 여기서 R₁₅ 내지 R₂₁은 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

상기 R₁ 치환은 5 또는 6 위치에서 일어날 수 있다.

상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 다음 화학식 Ⅱ의 화합물일 수 있다:

[화학식 Ⅱ]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이트, 또는 -CN으로부터 선택되며, 여기서 R₇ 내지 R_13b는 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, B 및 B'은 독립적으로 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되며, n은 1 내지 4이며,

R₂₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄, 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.

상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물일 수 있다:

[화학식 Ⅲ]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SO₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로부터 선택되며, R₇ 내지 R_13b는 각각 H, 치환, 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, B 및 B'은 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되며, n은 1 내지 4이다.

상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 알벤다졸 (albendazole), 알벤다졸 설폭시드 (albendazole sulphoxide), 메벤다졸 (mebendazole), 플루벤다졸 (flubendazole), 트리크라벤다졸 (triclabendazole), 옥스펜벤다졸 (oxfenbendazole), 룩사벤다졸 (luxabendazole), 캄벤다졸 (cambendazole), 옥시벤다졸 (oxibendazole), 파르벤다졸 (parbendazole), 티아벤다졸 (thiabendazole), 시클로벤다졸 (cyclobendazole), 드리벤다졸 (dribendazole), 에티벤다졸 (etibendazole) 및 펜벤다졸 (fenbendazole)로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.

일 구현에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 알벤다졸 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체이다.

상기 탁소이드는 파클리탁셀, 도카탁셀 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체일 수 있다.

종양으로는 간, 난소, 직장, 폐, 소세포 폐(small cell lung), 유방, 전립선, 췌장, 신장, 위장, 자궁내막, 식도, 뇌 또는 경부 종양, 복막 암종증, 백혈병, 임파종, 육종 또는 이들의 2차 전이일 수 있다.

상기 종양은 하나 이상의 세포분열 저지성 약물(antimitotic drugs)을 이용한 치료에 반응이 없을 수 있다. 상기 하나 이상의 세포분열 저지성 약물은 탁소이드, 빈카 알칼로이드 (Vinca alkaoid) 및 콜히치노이드로부터 선택될 수 있다. 일 구현에 있어서, 상기 종양은 탁소이드-무반응(taxoid-insensitive) 종양이다. 이러한 구현에 따라서, 탁소이드의 투여량은, 단독으로 투여되는 경우, 종양의 치료에 비효과적인 양일 수 있다.

상기 탁소이드 및 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 탁소이드 및 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 단일 약제 조성물 또는 분리된 조성물에 존재할 수 있다. 상기 탁소이드 및 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 전신에(systemically) 투여될 수 있다.

본 발명의 제 2견지에 따라서, 유효량의 파클리탁셀 및 유효량의 알벤다졸을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 종양 치료방법이 제공된다.

상기 파클리탁셀 및 알벤다졸은 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 파클리탁셀 및 알벤다졸은 단일 약제 조성물 또는 분리 조성물에 존재할 수 있다. 상기 탁소이드 및 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 전신에 투여될 수 있다.

본 발명의 제 3견지에 따라서, 파클리탁셀 및 유효량의 알벤다졸을 대상의 전신에 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 탁소이드-무반응 종양 치료방법이 제공된다. 파클리탁셀의 투여량은, 단독으로 투여되는 경우, 종양의 치료에 비효과적인 양일 수 있다.

본 발명의 제 4견지에 따라서, 하나 이상의 탁소이드 및 하나 이상의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트, 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며:

[화학식 I]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로 부터 선택되며, 여기서, R₇ 내지 R_13b은 각각 H, 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, B 및 B'은 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되며, n은 1 내지 4이며;

R₂는 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;

상기 R₁ 치환은 5- 또는 6- 위치에서 일어날 수 있다.

[화학식 Ⅱ]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로부터 선택되며, 여기서 R₇ 내지 R_13b는 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, B 및 B'은 독립적으로 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되며, n은 1 내지 4이며;

R₂₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.

[화학식 Ⅲ]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로부터 선택되며, 여기서 R₇ 내지 R_13b는 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, B 및 B'은 독립적으로 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되며, n은 1 내지 4이다.

상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 알벤다졸, 알벤다졸 설폭시드, 메벤다졸, 플루벤다졸, 트리크라벤다졸, 옥스펜벤다졸, 룩사벤다졸, 캄벤다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 티아벤다졸, 시클로벤다졸, 드리벤다졸, 에티벤다졸 및 펜벤다졸로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.

상기 탁소이드는 파클리탁셀, 도카탁셀 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체일 수 있다,

상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 보조제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 제 5견지에 따라서, 파클리탁셀 및 알벤다졸을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 보조제 또는 희석제를 포함할 수 있다.

본 발명의 제 6견지에 따라서, 하나 이상의 탁소이드 및 하나 이상의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물을 포함하는, 대상의 종양 치료를 위한 조성물이 제공된다.

상기 종양은 하나 이상의 세포분열 저지성 약물을 이용한 치료에 반응이 없을 수 있다. 상기 하나 이상의 세포분열 저지성 약물은 탁소이드, 빈카 알칼로이드 및 콜히치노이드로부터 선택될 수 있다. 일 구현에 있어서, 상기 종양은 탁소이드-무반응 종양이다.

본 발명의 제 7견지에 따라서, 파클리탁셀 및 알벤다졸을 포함하는, 대상의 탁소이드-무반응 종양 치료를 위한 조성물이 제공된다.

본 발명의 제 8견지에 따라서, 제 3, 4 또는 5견지에 따른 유효량의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 종양 치료방법이 제공된다.

본 발명의 제 9견지에 따라서, 대상의 종양 치료를 위한 의약품 제조를 위한 하나 이상의 탁소이드 및 하나 이상의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트의 용도를 제공한다.

본 발명의 제 10견지에 따라서, 하나 이상의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트, 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체를 유효량으로 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 종양이 하나 이상의 세포분열 저지성 약물에 반응하지 않는, 대상의 종양 치료방법이 제공된다:

[화학식 I]

R₂는 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;

상기 종양은 탁소이드, 빈카 알칼로이드 및 콜히치노이드 중 하나 이상에 대하여 무반응일 수 있다. 상기 탁소이드는 파클리탁셀일 수 있다. 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴일 수 있다. 상기 콜히치노이드는 콜히친일 수 있다. 일 구현에 있어서, 상기 종양은 적어도 파클리탁셀에 대하여 무반응이다.

본 발명의 제 11견지에 따라서, 하나 이상의 세포 분열 저지성 약물에 무반응인 종양의 치료용 약물 제조를 위한 하나 이상의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트의 용도를 제공한다.

상기 개시된 본 발명의 견지 및 구현에서 대상(subject)은 일반적으로 인간이다.

또한, 화학식 Ⅰ, Ⅱ, 및 Ⅲ 화합물의 입체이성질체 및 위치이성질체 뿐만 아니라, 이들의 토토머 형태를 포함하는 이성질체가 상기된 견지 및 구현내에서 고려된다.

정의

본 명세서에서, 용어 "포함하는"은 "주로 포함하는 것이나, 필수적으로 단독으로 포함하는"의 의미는 아니다. 나아가, "포함한다"와 같은 용어는 상응하여 변화된 의미를 갖는 것이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 상태 또는 징후를 치료하고, 상태 또는 질병의 발병을 방지하거나 또는 상태 또는 질병의 진행을 방지하고, 억제하고, 저지하거나 전도시키는 것을 어떠한 모든 것에 사용되는 것을 의미한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "유효량"은 원하는 효과를 제공하는 치료제 또는 화합물이 충분한 양이면서 비독성인 것을 의미한다. 필요한 정확한 양은 치료대상의 나이, 일반적인 상태, 상태의 정도, 투여되는 특정한 치료제 및 투여 형태와 같은 다양한 요인에 따라 변화될 것이다. 따라서, "유효량"을 특정하는 것은 불가능하다. 그러나, 어떠한 주어진 경우에, 적합한 "유효량"이 당업자에 의해 일반적인 실험을 통하여 결정될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "무반응(insensitive)"이란, 특정한 치료제를 이용한 치료에 대하여, 어떠한 정도로, 영향을 받지 않는 종양 또는 그 일부분을 의미한다. 따라서, 용어 "무반응"은 내성으로서 예를 들어, 파클리탁셀-내성 (paclitaxel-resistant)으로 달리 언급되는 종양을 설명하기 위하여 이용하는 것이다. 그러나, 이러한 용어는 치료제에 완전한 또는 상당한 수준의 내성을 보이는 종양으로 한정되는 것은 아니며, 반응성 종양과 비교하여 감소된 반응성을 나타내는 치료제에 대한 반응성을 유지하는 종양을 모두 포함한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "알킬"은 1가, 포화, 직쇄 및 분쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중결합을 갖는 1가, 직쇄 및 분쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "아릴"은 1가, 단일, 중핵, 콘쥬게이트 및 퓨즈된 방향족 탄화수소 라디칼을 포함한다.

이하, 도면에 따라 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 하며, 이로써 제한하는 것은 아니다:

도 1: 생체내 OVCAR-3 세포의 증식을 억제하는 알벤다졸 및 파클리탁셀의 세포독성 활성. (A) 알벤다졸 단독에 의한 세포 증식의 용량-반응 억제. (B) 세포를 0.25μM의 알벤다졸과 공동-배양하는 경우, 파클리탁셀에 의한 증식의 용량-관련 억제 및 그 효과의 증가. 세포 증식을 설포호다민(sulforhodamine) B 어세이를 사용하여 측정하였다. 결과는 제어율 %로 표시하였다(전색제 처리된 세포).

도 2: 생체내 SKOV-3 세포의 증식 억제에서 알벤다졸 및 파클리탁셀의 세포독성 활성. (A) 알벤다졸 단독에 의한 세포 증식의 용량-반응 억제. (B) 세포를 0.25μM의 알벤다졸과 공동-배양하는 경우, 파클리탁셀에 의한 증식의 용량-관련 억제 및 그 효과의 증가. 세포 증식을 설포호다민 B 어세이를 사용하여 측정하였다. 결과는 제어율%로 표시하였다(전색제 처리된 세포).

도 3: 생체내 1A9 세포의 증식 억제에서 알벤다졸 및 파클리탁셀의 세포독성 활성. (A) 알벤다졸 단독에 의한 세포 증식의 용량-반응 억제. (B) 파클리탁셀 단독에 의한 증식의 용량 관련 억제. (C) 1A9 세포를 변화된 용량의 파클리탁셀 및 0.1μM의 알벤다졸과 공동-배양한 복합 효과. 세포 증식을 설포호다민 B 어세이를 사용하여 측정하였다. 결과는 제어율 %로 표시하였다(전색제 처리된 세포).

도 4: 생체내 1A9PTX22 세포의 증식 억제에서 알벤다졸 및 파클리탁셀의 세포독성 활성. (A) 알벤다졸 단독에 의한 세포 증식의 용량-반응 억제. (B) 파클리탁셀 단독에 의한 증식의 용량 관련 억제. (C) 1A9 세포를 변화된 용량의 파클리탁셀 및 0.1μM의 알벤다졸과 공동-배양한 복합 효과. 세포 증식을 설포호다민 B 어세이를 사용하여 측정하였다. 결과는 제어율 %로 표시하였다(전색제 처리된 세포).

도 5: 1A9 및 1A9PTX22 세포의 증식 억제에 빈크리스틴(A) 및 콜히친(B)의 세포독성 활성. 빈크리스틴 (A)의 농도는 0.1nM, 0.5nM, 1nM, 5nM, 10nM, 50nM, 및 100nM이다. 콜히친 (B)의 농도는 0.1nM, 0.5nM, 1nM, 5nM, 10nM, 50nM, 100nM, 500nM 및 1000nM이다. 세포 증식을 설포호다민 B 어세이를 사용하여 측정하였다 - 세포 생존율(세포 성장)의 %는 100%에 대하여 비처리된 세포(대조군)의 광학 밀도를 특정하여 계산하였다. 값은 8개의 복제 실험의 평균 ±SD를 나타내는 것이며, 각각 적어도 2회 반복하였다.

발명의 가장 바람직한 실시형태

용량-관련 독성 및 내성은 파클리탁셀과 같은 세포분열 저지성 약물을 사용하는 암 환자의 치료 적용 및 효능을 제한하는 상당한 요인이다. 내성을 극복하기 위하여 파클리탁셀의 용량을 증가시키는 방법은 파클리탁셀의 독성 및 부작용으로 인한 문제를 더욱 악화시키며, 또한 증가된 약물 내성의 발현을 잠재적으로 촉진시킨다. 투약량을 증가시킬 필요없이, 약물 효능을 증가시키기 위하여, 종양 치료제, 파클리탁셀 및 다른 탁소이드의 이로움을 극대화하는 전략이 분명히 요구된다.

본 발명에 개시된 바와 같이, 본 발명자는 알벤다졸이 인간의 암세포 증식을 억제하는 파클리탁셀의 효과를 보다 증진시킨다는 것을 발견하였다. 이러한 효과는 파클리탁셀-반응성 (paclitaxel-sensitive) 및 파클리탁셀-내성 (paclitaxel-resistant) 인간의 암세포 모두에서 관찰된다. 본 발명자는 또한, 상기 파클리탁셀-내성 종양 세포가, 다른 종류의 안티 튜불린제 (antitubulin agent) 중 하나인, 알벤다졸에 과도하게 반응함을 발견하였다. 한 종류의 안티-튜불린제에 대한 세포 내성이 다른 것에 동일할 것이라는 당업자의 예상과는 달리 매우 놀라운 것이다. 본 발명자는 이러한 것이 반드시 사실이 아님을 증명하였다.

이에 따라, 임상적 셋팅에 있어서, 파클리탁셀에 알벤다졸을 첨가함으로써 항종양 효과의 발생에 요구되는 파클리탁셀 용량을 감소시킬 수 있다. 또한, 파클리탁셀 내성 종양에서, 파클리탁셀 치료 처방 계획의 유무와 상관없이, 알벤다졸을 사용하여 종양 반응성이 얻어지며, 따라서 이전에는 얻어질 수 없었던 이로운 치료효과가 얻어질 수 있다. 본 발명에 예시된 바와 같이, 일반적으로, 파클리탁셀-내성 세포 라인에서, 파클리탁셀-반응성 세포에서 관찰되어지는 것과 유사한 반응성을 얻기 위해서는 파클리탁셀 농도의 대략 50배의 증가가 요구된다. 그러나, 본 발명자는 알벤다졸의 존재하에서, 이러한 파클리탁셀 농도를 약 25 내지 50배 정도로 감소시켜 파클리탁셀-반응성 세포에서 관찰되어지는 것과 유사한 반응을 수행할 수 있음을 증명하였다. 즉, 비효과적인 파클리탁셀의 용량에 알벤다졸을 첨가함으로써 이로운 반응을 얻을 수 있다.

따라서, 본 발명의 일 견지는 대상에 하나 이상의 유효량의 탁소이드 및 하나 이상의 유효량의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물, 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체를 투여하는 단계를 포함하는 대상의 종양 치료방법이 제공되며:

[화학식 I]

R₂는 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;

일반적으로, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 다음 화학식 Ⅱ의 화합물이다:

[화학식 Ⅱ]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로부터 선택되며, 여기서 R₇ 내지 R_13b는 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, B 및 B'은 독립적으로 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되며, n은 1 내지 4이며,

R₂₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬 또는 다음 화학식 Ⅲ의 화합물이며,

[화학식 Ⅲ]

이 기술분야의 당업자에게, 상기 개시된 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물의 입체 이성질체 및 위치 이성질체를 포함하는 이성질체가 존재할 수 있으며, 이러한 이성질체의 사용이 본 발명의 범주에 포함되는 것은 쉽게 이해될 것이다. 나아가, 상기 화합물의 토토머형의 사용이 또한 고려된다. 예를 들어, 상기 치환된 벤즈이미다졸기는 R1 치환기가 4 내지 7 위치 중 어느 하나에 있는 경우를 포함하는 토토머 형태의 수대로 존재할 수 있다.

본 발명에 개시된 바와 같이, 본 발명자는 파클리탁셀에 대하여 높은 내성 및 빈크리스틴 및 콜히친에 대하여 부분적인 내성을 갖는 암세포가 알벤다졸의 항-증식성 효과에 대하여 높은 반응성을 가짐을 발견하였다. 이는 알벤다졸과 같은 벤즈이미다졸 카바메이트를 사용하여 세포분열 저지성 약물에 내성을 갖는 종양 또는 무반응성 종양의 치료를 위한 새로운 방법이다. 현재, 내성이 발현된 치료제의 투여량을 증가시켜 내성을 컴베이트시키고(combated), 이에 따라 독성과 같은 부작용의 위험성을 증가시키고, 내성 및 치료 실패율이 증가된다. 내성 종양의 치료에 있어서, 파클리탁셀과 같은 약물에 벤즈이미다졸 카바메이트를 임상 적용하여 종래 기술에서의 단점을 극복하고자 한다.

따라서, 본 발명의 견지는 상기 개시된 화학식 Ⅰ, Ⅱ, 또는 Ⅲ의 하나 이상의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 종양이 하나 이상의 세포 분열 저지성 약물에 반응성이 없는, 대상의 종양 치료방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 종양은: 탁산, 빈카 알칼로이드 및 콜히치노이드 또는 이들의 유도체 또는 유사체 중 하나 이상에 완전히 또는 부분적인 내성을 보일 수 있다.

알벤다졸 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체(예를 들어, 알벤다졸 설폭시드 또는 알벤다졸 설폰)가 본 발명의 방법 및 조성물에 특히 유용한 하나의 벤즈이미다졸 카바메이트이다. 그러나, 이 기술분야의 당업자에게 다른 벤즈이미다졸 카바메이트가 또한 사용될 수 있음은 쉽게 이해될 것이다. 예를 들어, 다른 적합한 벤즈이미다졸 카바메이트로는 이로써 제한하는 것은 아니나, 메벤다졸, 플루 벤다졸, 트리클라벤다졸, 옥스펜벤다졸, 룩사벤다졸, 캄벤다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 티아벤다졸, 시클로벤다졸, 드리벤다졸, 에티벤다졸 및 펜벤다졸을 포함한다.

일반적으로, 탁소이드를 사용하는 본 발명의 방법 및 조성물에서, 상기 탁소이드는 파클리탁셀 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체, 또는 도클리탁셀 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체이다. 그러나, 이 기술분야의 당업자에게 다른 탁소이드가 또한 사용될 수 있음은 쉽게 이해될 것이다. 예를 들어, 대부분의 파클리탁셀 및 도카탁셀의 유도체가 실험 단계 또는 임상 시도 중이다. 이 기술분야의 당업자에게 이러한 유도체는 본 발명의 방법 및 조성물의 범주내에있는 것으로 이해될 것이다.

본 발명은 나아가, 하나 이상의 탁소이드 및 하나 이상의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 일반적으로 이러한 조성물은 본 발명의 방법에 따라 사용된다.

이 기술분야의 당업자에게 본 발명의 방법에 따라서 각 성분의 혼합물이 동시에 또는 후속적으로 어떠한 순서로 또는 다른 시점에 투여하여 원하는 치료 효과를 제공할 수 있음은 쉽게 이해될 것이다. 독립적으로 투여되는 경우, 성분을 동일한 투여 경로에 의해 투여하는 것이 바람직할 수 있으나, 반드시 이와 같을 필요는 없다. 선택적으로, 상기 성분은 복합 생성물로서 단일 투여 유니트에 함께 배합될 수 있다.

본 발명의 방법은 탁소이드에 부작용을 갖는 환자의 위험도를 중화하는, 예 를 들어, 예비-치료제로서, 하나 이상의 코르티코스테로이드 및/또는 항히스타민제(디페닐드라민과 같은)를 추가로 포함할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 방법은 치료하고자 하는 종양에 탁소이드 및/또는 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물의 하나 이상의 효과 증진제(potentiators)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 투여는 상기 탁소이드 및 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물 중 하나 또는 모두의 투여와 함께 동시에 일어날 수 있다. 예를 들어, 적합한 벤즈이미다졸 카바메이트의 증진제는 프라지콴텔(praziquantel)과 같은 이소퀴놀론이다.

종양

이 기술분야의 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물은 탁소이드 및 벤즈이미다졸 카바메이트를 독립적으로 이용하는 치료에 순응하는 어떠한 형태의 종양 치료에 적용하는 것으로 쉽게 이해될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 종양으로는 간, 난소, 직장, 폐, 소세포 폐, 유방, 전립선, 췌장, 신장, 위장, 자궁내막, 식도, 뇌 또는 경부 종양, 복막 암종증, 백혈병, 임파종, 육종 또는 이들의 2차 전이를 포함한다.

나아가, 이 기술분야의 당업자에게 파클리탁셀 내성 종양 뿐만 아니라, 빈카 알칼로이드 또는 콜히치노이드를 이용한 치료에 내성을 갖는 종양과 같은, 탁소이드 내성 종양의 치료에 특히 적용되는 것으로 쉽게 이해될 것이다.

조성물 및 투여 경로

본 발명의 방법에 따라서, 화합물 및 조성물은 전신투여, 부분적으로 또는 국소적으로 어떠한 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 어떠한 주어진 환경에서 이용되는 투여의 특정한 경로가 치료하고자 하는 종양의 특성, 종양의 정도 및 범위, 전달되는 특정 화합물의 필요한 투여량 및 화합물의 잠재적인 부작용을 포함하는 인자의 수에 따라 의존할 것이다.

예를 들어, 적합한 농도의 원하는 화합물이 치료하고자 하는 신체의 부위에 바로 전달하고자 하는 환경에서의 투여는 전신 보다는 부분적일 수 있다. 부분적인 투여는 요구되는 위치에 원하는 화합물의 높은 국소적 농도를 전달할 수 있으며, 이에 따라 신체의 다른 장기를 화합물에 노출시키지 않으므로, 잠재적으로 부작용을 감소시키는 바람직한 치료 또는 예방효과를 이루기에 적합한 것이다.

예로서, 본 발명의 구현에 따른 투여는, 강내, 방광내, 근육내, 동맥내, 정맥내, 피하, 국소 또는 경구를 포함하는 어떠한 표준 경로에 의해 수행될 수 있다. 강내투여는 복강내 또는 흉강내일 수 있다. 특정한 구현에 있어서, 투여는 정맥 주입 또는 복강내 투여에 의한 것일 수 있다.

일반적으로, 이 기술분야의 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 적합한 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 희석제, 보조제 및 부형제는 조성물의 다른 성분과 혼화가능한 의미에서 "허용가능한" 것일 수 있으며, 그 대상에게 해로운 정도는 아니어야 한다.

약학적으로 허용가능한 희석제의 예로는, 탈미네랄 수 또는 증류수; 생리 식염수; 피넛오일, 홍화유, 올리브 오일, 면실유, 옥수수 기름, 피넛오일, 참기름, 예를 들어, 피넛오일, 홍화유, 올리브오일, 면실유, 옥수수 기름, 참기름, 아라키스 오일(arachis oil) 또는 코코넛 오일과 같은 야채유; 메틸 폴리실록산, 페닐 폴 리실록산 및 메틸페닐 폴리솔폭산과 같은 폴리실록산을 포함하는, 실리콘 오일; 휘발성 실리콘; 액상 파라핀, 연질 파라핀 또는 스쿠알란과 같은 미네랄 오일; 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스 또는 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 예를 들어, 에탄올 또는 이소-프로판올과 같은 저급 알칸올; 저급 아랄카놀; 저급 폴리알킬렌 글리콜 또는 저급 알킬렌 글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 또는 글리세린; 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트 또는 에틸 올리에이트와 같은 지방산 에스테르; 폴리비닐피리돈; 한천; 카라기닌; 검 트라가칸트 또는 검 아카시아, 및 정유 젤리이다. 일반적으로, 상기 캐리어 또는 캐리어들은 상기 조성물의 1 내지 99.9 중량%를 형성할 것이다.

투여를 위해, 주입 용액 또는 서스펜션, 비-독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 캐리어로서 링거 용액, 중쇄 중성지방(MCT), 이소토닉 살린, 포스페이트 버퍼 살린, 에탄올 및 1,2-프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 파클리탁셀의 캐리어 또는 전색제로 크레마퍼 EL(Cremaphor EL)이 사용된다. 파클리탁셀은 일반적으로 50% 크레마퍼 EL 및 50% 에탄올에서 제조된다.

경구 투여에 사용하기 위한 적합한 캐리어, 희석제, 부형제 및 보조제의 예로는 피넛오일, 액상 파라핀, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 알지네이트, 검 아카시아, 검 트라칸트, 덱스트로오스, 슈크로오스, 소르비톨, 매니톨, 겔라틴 및 렉시틴을 포함한다. 또한, 이러한 경구용 배합물은 적합한 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 캡슐형으로 사용하는 경우, 캡슐은 분해를 지연시키는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 화합물로 코팅될 수 있다. 일반적으로, 보조제는 완화제, 에멀젼화제, 농화제, 방부제, 살균제 및 완충제를 포함한다.

경구 투여를 위한 고형 형태는 인간 및 수의 약학적 실시에 허용가능한 바인더, 감미제, 분해제, 희석제, 향미제, 코팅제, 방부제, 윤활제 및/또는 시간 지연제를 함유할 수 있다. 적합한 바인더로는, 검 아카시아, 겔라틴, 옥수수 전분, 검 트라칸트, 소디움 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 감미제로는 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 아스파르탐 또는 사카린을 포함한다. 적합한 분해제로는 옥수수 전분, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 구아 검, 잔탄검, 벤토나이트, 알긴산 또는 한천을 포함한다. 적합한 희석제로는 락토오스, 소르비톨, 매니톨, 덱스트로오스, 카올린, 셀룰로오스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 실리케이트, 또는 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 적합한 향미제로는 페퍼민트 오일, 살리실산 메틸, 체리, 오렌지 또는 라스베리 향을 포함한다. 적합한 코팅제로는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 그 에스테르의 중합체 또는 공중합체, 왁스, 지방성 알콜, 제인, 셀락 또는 글루텐을 포함한다. 적합한 방부제로는 소디움 벤조에이트, 비타민 E, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 소디움 바이설파이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소디움 올리에이트, 소디움 클로라이드 또는 탈크를 포함한다. 적합한 시간 지연제로는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다.

경구 투여를 위한 액상 형태로, 상기된 것 뿐 아니라, 액상 캐리어를 함유할 수 있다. 적합한 액상 캐리어로는, 물, 올리브 오일, 피넛 오일, 참기름, 해바라기 오일, 홍화유, 아라키스 오일, 코코넛 오일과 같은 오일, 액상 파라핀, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 글리세롤, 지방성 알콜, 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

경구 투여를 위한 서스펜션은 분산제 및/또는 서스펜딩제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 서스펜딩제로는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리-비닐-피롤리돈, 소디움 알지네이트 또는 아세틸 알콜을 포함한다. 적합한 분산제로는 레시틴, 스테아르산, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노- 또는 디-올리에이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노- 또는 디-올리에이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트 등과 같은 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르를 포함한다.

경구 투여를 위한 에멀젼은 하나 이상의 에멀젼화제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 에멀젼화제로는 상기 예시된 분산제 또는 구아 검, 검 아카시아 또는 검 트라가칸트와 같은 천연 검을 포함한다.

비경구 투여가능한 조성물의 제조방법은 이 기술분야의 당업자에게 명백한 것이며, 예를 들어, 본 발명에 참고문헌으로 편입된, Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.에 보다 상세히 개시되어 있다.

상기 조성물에 음이온성, 양이온성, 또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 소르비탄 에스테르 또는 이들의 폴리에틸렌 유도체와 같은 어떠한 적합한 계면활성제를 편입시킬 수 있다. 천연 검과 같은 서스펜딩제, 셀룰로오스 유도체 또는 실리카성(silicaceous) 실리카와 같은 무기 물질, 라놀린과 같은 다른 성분이 포함될 수 있다.

상기 조성물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 포스포리피드 또는 다른 리피드 물질로부터 유도되며, 수성 매질에 분산되는, 모노- 또는 멀티- 라멜라 하이드레이트된 액상 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 어떠한 비-독성의, 생리학적으로 허용가능한, 신진대사 가능한 리피드가 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 조성물은 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 리피드는 포스포리피드 및 포스파티딜 콜린(레시틴), 천연 및 합성적인 것이다. 리포솜의 제조 방법은 이 기술분야에 알려져 있으며, 이와 관련한 특정한 참고문헌으로는: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume ⅩⅣ, Academic Press, New York, N.Y.(1976), p.33 et seq.이며, 그 내용은 본 발명의 참고문헌으로 편입되어 있다.

어떠한 특정 대상에게 투여되는 화합물의 유효한 투여량 수준은: 치료하고자 하는 종양의 형태 및 종양의 단계; 사용되는 화합물의 활성; 사용되는 조성물; 환자의 나이, 체중, 건강 상태, 성별 및 식이요법; 투여횟수; 투여경로; 화합물의 혼합 또는 분리에 사용되는 약물; 치료 기간; 의약품에 관련된 공지된 다른 인자와 함께 처리와 동시에 혼합되는 약물을 포함하는 다양한 인자에 따라 의존할 것이다.

이 기술분야의 당업자는, 일반적인 실험에 의해, 치료 적용 조건에 요구되는 효과적인, 비-독성 투여량을 결정할 수 있다. 이는 대부분 경우에 따른 기준에 의해 결정될 것이다.

본 발명의 조성물의 경우, 상기 탁소이드는 적어도 약 1pM의 농도로 상기 조성물에 존재할 수 있다. 상기 조성물 내의 탁소이드 농도는 약 1pM 내지 50nM, 약 0.01nM 내지 10nM, 약 0.05nM 내지 5nM, 또는 약 0.1 nM 내지 1nM일 수 있다.

상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 적어도 약 0.005μM의 농도로 조성물에 존재할 수 있다. 상기 조성물에서 상기 벤즈이미다졸 카바메이트의 농도는 약 0.005μM 내지 약 10μM, 약 0.01μM 내지 1μM, 약 0.1μM 내지 0.5μM 또는 약 0.1μM 내지 0.25μM일 수 있다.

일반적으로, 환자에게 투여하기 위한 효과적인 투여량은 24시간 당 체중 1kg 당 약 0.01mg 내지 약 150mg인 것으로 예상되며; 일반적으로, 24시간 당 체중 1kg 당 약 0.1mg 내지 150mg이며; 24시간 당 체중 1kg 당 약 0.1mg 내지 100mg이며; 24시간 당 체중 1kg 당 약 0.5mg 내지 100mg이며; 24시간 당 체중 1kg 당 약 1.0mg 내지 100mg의 범위로 예상된다. 보다 일반적으로, 효과적인 투여량 범위는 24시간 동안 체중 1kg 당 약 5mg 내지 50mg의 범위로 예상된다.

선택적으로, 효과적인 투여량은 최대 약 5000g/m²일 수 있다. 일반적으로, 효과적인 투여량은 약 10 내지 5000g/m², 일반적으로 약 10 내지 2500g/m², 약 25 내지 2000g/m², 약 50 내지 1500g/m², 약 50 내지 1000g/m², 약 75 내지 600g/m²의 범위로 예상된다.

나아가, 이 기술분야의 당업자에게 임의의 양 및 독립적인 투여 간격은 치료 조건의 특성 및 범위, 투여 경로 및 위치 및 치료 개체의 특징에 따라 결정될 것이다. 또한, 이러한 최적의 조건은 통상적인 기술에 의해 결정될 수 있다.

이 기술분야의 당업자에게 최적의 치료 경로, 예를 들어, 한정된 일자의 수 동안 주어진 하루 당 조성물의 투여량을 일반적인 치료 결정 시험에 따라 이 기술분야의 당업자에 의해 확정될 수 있음은 명확한 것이다.

이하 본 발명에 대하여 실시예를 통하여 보다 상세히 설명하고자 하며, 이로써 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1 - 인간의 난소암 세포에 파클리탁셀 및 알벤다졸 투여

인간의 난소암 세포 라인 OVACAR-3, SKOV-3, 1A9 및 1A9PTX22를 사용하였다. OVCAR-3 및 SKOV-3 세포는 American Type Culture Collection(ATCC)로부터 얻었으며, ATCC 지시에 따라 각각 RPMI 매질 및 McCoy5A 매질 상에서 유지하였다. 1A9는 인간의 난소암 세포 라인, A2780을 복제한 것이다(Sackett et al., 1997). 1A9PTX22는 5μg/ml의 베라파밀, Pgp 길항제의 존재하에서 5ng/ml의 파클리탁셀에 1A9 세포를 노출시켜 단일 단계 선별시 개체 복체로서 분리된, 1A9 세포의 파클리탁셀 내성 서브클론(subclone)이다(Ginnakakou et al., 1997). 세포를 15ng/ml의 파클리탁셀 및 5μg/ml의 베라파밀에서 연속적으로 유지하였다.

설포호다민 B(SRB) 색도계 어세이를 사용하여 생체내 종양 세포 독성에 대한 알벤다졸, 파클리탁셀 또는 그 혼합물의 효과를 연구하였다.

세포를 트립신화(tripsinization)에 의해 대수기(exponential phase) 배양으로부터 얻고, 카운트하고, 96-웰 플레이트에 평판 배양하였다. 각각의 세포 라인에 대하여 최적의 시딩(seeding) 조밀도를 결정하여 5-일 어세이 동안 지수성장을 확인하였다. 시딩 조밀도는 OVCAR-3, SKOV-3, 1A9 및 1A9PTX22 세포의 경우 각각 웰 당 5000, 1000, 400 및 3500개의 세포였다. 96-웰 조직 배양 플래이트에 평판 배양된 세포를 다양한 농도의 알벤다졸, 파클리탁셀 또는 이둘의 혼합물을 함유하는 100㎕의 세포 배양 매질로 처리하였다. 알벤다졸 및 파클리탁셀 모두를 무수 에탄올에 채우고 후속적으로 세포 배양 매질로 희석하여 최종 에탄올의 농도가 1%인 원하는 약물 농도를 얻었다. 처리 매질을 격일로 교체하였다. 처리 기간(5일)의 말기에, 세포 단백질 함량을 위해 웰을 어세이하였다. SRB 어세이를 Skehan et al.(1990) 및 Papazisis et al (1997)에 개시된 방법에 따라, 약간 변형하여 수행하였다. 상기 배양 매질을 100㎕의 10% 차가운 트리클로로아세트산을 첨가하여 세포를 여과하기 전에 흡인기로 빨아내었다. 4℃에서 1시간 배양후에, 세포를 물로 5회 헹구었다. 그 다음, 상기 세포를 적어도 15분 동안 1%의 아세트산에 용해된 200㎕의 0.4% SRB로 얼룩지게한 다음 후속적으로 1%의 아세트산으로 4회 세척하여 결합되지 않은(unbound) 얼룩을 제거하였다. 플레이트를 상온에서 건조시키고 결합된 단백질 얼룩을 570nm에서 광학밀도(OD)를 읽기 전에 100㎕의 10mM 버퍼되지 않은(un-buffered) 트리스 염기[트리스(하이드록시메틸)아미노메탄)]로 가용화하였다.

이 연구에서 사용된 4개의 각각의 세포 라인에 대하여, 각 라인의 감응성(sensitivity)은 5일 동안 다양한 농도의 알벤다졸 또는 파클리탁셀로 세포를 배양하여 초기에 시험하였다. 약물 치료에 대한 세포 반응을 결정하는 처리 기간의 말기에 SRB를 어세이를 수행하였다.

OVCAR-3 세포의 데이타를 도 1에 나타내었으며, 여기서 다양한 투여량의 알벤다졸에 대한 반응을 도 1A에 표시하였으며, 파클리탁셀 단독 또는 알벤다졸과의 혼합물(0.25μM)에 대한 반응을 도 1B에 나타내었다. 도 1B에 나타낸 바와 같이, 0.25μM 알벤다졸을 배양 매질을 함유하는 파클리탁셀에 첨가하여 세포 증식을 완전히 정지시켰다.

SKOV-3 세포(도 2A 및 2B)는 알벤다졸, 파클리탁셀 또는 유사한 형태의 혼합물에 반응하였다. 파클리탁셀에 의한 세포 증식의 투여-반응 억제는 알벤다졸과의 공동-배양에 따라 매우 증가되었다. 단독의 0.01nM의 파클리탁셀을 이용한 처리로 세포 증식을 14.5% 억제하였으며, 0.25μM의 단독의 알벤다졸은 48.4%를 감소시켰다. 파클리탁셀(0.01nM) 및 알벤다졸 (0.25μM)으로 공동-배양한 경우에는, 세포 증식이 69.4% 감소되었다(파클리탁셀 단독과 비교하여 p < 0.001).

이러한 억제 효과는 1A9 세포에서 보다 집중되었으며(도 3), 여기서 0.1μM의 저농도 알벤다졸 단독으로 처리(도 3A) 또는 0.1nM 파클리탁셀 단독으로 처리(도 3B)로 각각 11.8% 및 21.8%의 감소를 나타내었다. 이러한 농도에서 2개의 약물로 세포를 공동-배양하여 87.7%의 증식 억제가 이루어졌다 (p<0.001) (도 3C).

1A9PTX22의 처리, 다양한 농도의 알벤다졸을 이용한 1A9의 파클리탁셀 내성 서브-라인은 알벤다졸에 대하여 이러한 세포의 높은 감응성을 나타내었으며(도 4A), 다른 한편으로는, 파클리탁셀에 대한 세포의 내성을 확인하였다(도 4B). 이러한 결과로부터 알 수 있듯이, 페런트 라인(1A9)과 비교하여, 상기 파클리탁셀 내성 서브-라인 1A9PTX22는 알벤다졸에 대하여 보다 감응성이다. 저농도(0.1μM)의 알벤다졸을 다양한 농도의 파클리탁셀을 함유하는 매질에 첨가하여 세포 증식에 대한 극적인 효과를 얻었다 (도 4C). 반대로, 세포 증식은 1.0nM 또는 5.0nM의 파클리탁셀을 단독으로 첨가하여 영향을 받지 않았으며, 동일한 파클리탁셀 농도에서, 알벤다졸(0.1μM)로 공동 배양하여, 1.0nM 파클리탁셀에서 79.1%의 세포 증식 억제 및 5.0nM 파클리탁셀에서 99.1%의 세포 증식 억제를 보였다. 0.1μM의 알벤다졸 단독으로 처리하는 경우 이러한 세포에 대한 53%의 증식억제 효과를 보였다.

실시예 2 - 파클리탁셀 내성 세포 라인에서의 교차 내성

파클리탁셀과 같은 탁소이드는 튜불린을 타겟으로 하는 세포 분열 저지성 약물 중 하나이다. 추가로 튜불린-결합 약물의 특정 종류로는 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐바인으로 예시되는 빈카 알칼로이드이다. 빈카 알칼로이드는 세포 능력을 방해하여 미소관의 일반적인 중합을 방지하여 유사분열 스핀들(spindle)을 적절하게 형성한다. 이들은 백혈병, 임파종, 소세포 폐암 및 다른 악성 종양의 치료에 매우 중요한 것이다. 콜히친으로 예시되는, 제 3 안티-튜불린 약물의 종류는, 콜히친 부위로 알려진 튜불린 상의 공통 위치에 모두 결합되고, 미소관의 자연 중합을 방지하는 것과 관련되는, 구조적으로 다양하게 수집된 작은 분자로 이루어진다.

실시예 1에 개시된 바와 같이, 본 발명자들은 파클리탁셀 반응성 패런트 라인 1A9과 비교하여 파클리탁셀 내성 세포 라인 1A9PTX22가 알벤다졸의 항증식 작용에 대하여 증가된 감응성을 나타냄을 발견하였다. 1A9PTX22 세포의 특성을 연구하기 위하여, 본 발명자들은 대표적인 두종류의 세포 유사 분열 약물, 즉, 빈크리스틴 및 콜히친에 대한 이러한 세포들의 감응성 정도를 추가로 연구하였다.

96-웰 조직 배양 플레이트에 평판 배양된 1A9 및 1A9PTX22 세포를 다양한 농도의 빈크리스틴 및 콜히친을 함유하는 100ul 세포 배양 매질로 72시간 동안 처리하고 SRB 어세이를 상기된 바와 같이 수행하였다. 파클리탁셀의 경우(실시예 1을 참고바람), 빈크리스틴 및 콜히친 모두를 무수 에탄올에 채우고, 후속적으로 세포 배약 매질로 희석하여 최종 에탄올의 농도가 1%인 원하는 약물농도를 얻었다. 그 결과를 도 5A(빈크리스틴) 및 5B(콜히친)에 나타내었다. 빈크리스틴 및 콜히친 모두에 대한 1A9PTX22의 감응성 정도는 모세포 라인 1A9의 것과 비교하여 상당히 감소된 것이다. 1A9PTX22의 부분적인 내성은 5nM 이상의 농도에서 빈크리스틴 및 100nM 이상의 콜히친의 경우에 명백한 것이다.

실시에 3 - 치료용 조성물

본 명세서에서 제공되는 본 발명의 가장 바람직한 실시 형태에 따라서, 특정 바람직한 조성물이 이하 개시된다. 이하 개시되는 조성물은 예시적인 것이며 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 3(A) - 비경구 투여용 조성물

비경구 주사용 조성물은 0.1~10% 카르복시메틸셀룰로오스 10ml 내지 2리터에 알벤다졸 0.05mg 내지 5g, 파클리탁셀 0.05mg 내지 5g을 함유하도록 제조될 수 있다.

유사하게, 정맥 주입용 조성물은 250ml의 멸균 링거 용액, 및 0.05mg 내지 5g의 알벤다졸 및 0.05mg 내지 5g의 파클리탁셀을 포함할 수 있다.

실시예 3(B) - 경구 투여용 조성물

캡슐형태의 적합한 약제 조성물을 500mg의 알벤다졸을 함유하는 표준 2-피스 경성 겔라틴 캡슐에, 분말형태로, 500mg의 파클리탁셀, 100mg의 락토오스, 35mg의 탈크 및 10mg의 마그네슘 스테아레이트를 채워 제조할 수 있다.

참고문헌

Ginnakakou, P., Sackett, D.L., Kang, Y.K., Zhan, Z., Buters, J.T., Fojo, T., and Poruchynsky, M.S. Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cell have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization. Journal of Biological Chemistry, 272: 17118-17125, 1997.

Horton, J. Albendazole: a review of anthelmintic efficacy and safety in humans. Parasitology, 121, 2000.

Lacey, E. Mode of action of benzimidazoles. Parasitol. Today, 6:112-115, 1990.

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Papazisis, K. T., Geromichalos, G. D., Dimitriadis, K. A., and Kortsaris, A. H. Optimization of the sulforhodamine B colorimetric assay. Journal of Immunological Methods, 208: 151-158, 1997.

Sackett, D. L., Giannakakou, P., Poruchynsky, M., and Fojo, A. Tubulin from paclitaxel-resistant cells as a probe for novel antimicrotubule agents. Cancer Chemotherapy & Pharmacology, 40: 228-232, 1997.

Skehan, P., Storeng, R., Scudiero, D., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J. T., Bokesch, H., Kenney, S., and Boyd, M. R. New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. Journal of the National Cancer Institute, 82: 1107-1112, 1990.

Yamazaki, S., Sekine, I., and Saijo, N. [Paclitaxel(taxol)]: a review of its antitumour activity and toxicity in clinical studies]. Gan to Kagaku Ryoho [Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy], 25: 605-615, 1998.

Claims

하나 이상의 유효량의 탁소이드 및 하나 이상의 유효량의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물, 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체를 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 종양 치료방법:

[화학식 1]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로부터 선택되며, 이때 R₇ 내지 R_13b는 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 선택되며, B 및 B'는 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되고, n은 1 내지 4이며;

R₂는 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;

R₃는 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시 클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, O, S, 및/또는 N 중 하나 이상으로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-각형 헤테로시클릭 고리, -SR₁₄, -OR₁₅, -SOR₁₆, -SO₂R₁₇, -SCN, -C(O)-R₁₈, -OR₁₉, NR₂₀COOR₂₁로 부터 선택되며, 이때, R₁₅ 내지 R₂₁은 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
제 1항에 있어서, 상기 R₁ 치환은 5 또는 6 위치에서 일어나는 방법.
제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 다음 화학식 Ⅱ의 화합물인 방법:

[화학식 Ⅱ]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로부터 선택되며, 이때, R₇ 내지 R_13b는 각각 독립적으로, H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 선택되며, 여기서, B 및 B'은 독립적으로 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 선택되며, n은 1 내지 4이며;

R₂₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
제1항 내지 3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물인 방법:

[화학식 Ⅲ]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토 또는 -CN으로부터 선택되며, 이때 R₇ 내지 R_13b는 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 B 및 B'은 독립적으로 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 선택되며, n은 1 내지 4이다.
제 1항 내지 4항 중 어느 한항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 알벤다졸, 알벤다졸 설폭시드, 메벤다졸, 플루벤다졸, 트리클라벤다졸, 옥스펜벤다졸, 룩사벤다졸, 캄벤다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 티아벤다졸, 시클로벤다졸, 드리벤다졸, 에티벤다졸 및 펜벤다졸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
제 5항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 알벤다졸 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체인 방법.
제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁소이드는 파클리탁셀, 도카탁셀 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체인 방법.
제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 간, 난소, 직장, 폐, 소세포 폐, 유방, 전립선, 췌장, 신장, 위장, 자궁내막, 식도, 뇌 또는 경부 종양, 복막 암종증, 백혈병, 임파종, 육종 또는 이들의 2차 전이인 방법.
제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 하나 이상의 세포 분열 저지성 약물을 이용한 치료에 대해 무반응성인 방법.
제 9항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포 분열 저지성 약물은 탁소이드, 빈카 알칼로이드 및 콜히치노이드로부터 선택되는 방법.
제 9항 또는 10항에 있어서, 상기 종양은 탁소이드-무반응성 종양인 방법.
제 1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁소이드 및 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 동시에 투여되는 방법.
제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁소이드 및 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 순차적으로 투여되는 방법.
제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁소이드 및 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물을 전신에 투여하는 방법.
유효량의 파클리탁셀 및 유효량의 알벤다졸을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 종양 치료방법.
파클리탁셀 및 유효량의 알벤다졸을 대상의 전신에 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 탁소이드-무반응성 종양 치료방법.
제 16항에 있어서, 상기 파클리탁셀은 단독으로 투여되는 경우 종양의 치료에 비효과적인 양으로 투여되는 방법.
하나 이상의 탁소이드 및 하나 이상의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물, 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체를 포함하는 약제학적 조성물:

[화학식 I]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로부터 선택되며, 여기서 R₇ 내지 R_13b 는 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 선택되며, B 및 B'는 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되고, n은 1 내지 4이며;

R₂는 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;

R₃는 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, O, S, 및/또는 N 중 하나 이상으로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6- 각형 헤테로시클릭 고리, -SR₁₄, -OR₁₅, -SOR₁₆, -SO₂R₁₇, -SCN, -C(O)-R₁₈, -OR₁₉, NR₂₀COOR₂₁로 부터 선택되며, 이때, R₁₅ 내지 R₂₁은 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
제 18항에 있어서, 상기 R₁ 치환은 5 또는 6 위치에서 일어나는 조성물.
제 18항 또는 19항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물인 조성물:

[화학식 Ⅱ]

상기 식에서 R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로부터 선택되며, 이때 R₇ 내지 R_13b는 각각 독립적으로, H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 선택되며, B 및 B'은 독립적으로 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 선택되며, n은 1 내지 4이며;

R₂₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
제 18항 내지 20항 중 어느 한항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물인 조성물:

[화학식 Ⅲ]

상기 식에서 R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로부터 선택되며, R₇ 내지 R_13b는 각각 독립적으로, H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 선택되며, B 및 B'은 독립적으로 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 선택되며, n은 1 내지 4이다.
제 18항 내지 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 알벤다졸, 알벤다졸 설폭시드, 메벤다졸, 플루벤다졸, 트리클라벤다졸, 옥스펜벤다졸, 룩사벤다졸, 캠벤다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 티아벤다졸, 시클로벤다졸, 드리벤다졸, 에티벤다졸 및 펜벤다졸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제 22항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 알벤다졸, 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체인 조성물.
제 18항 내지 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탁소이드는 파클리탁셀, 도카탁셀, 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체인 조성물.
파클리탁셀 및 알벤다졸을 포함하는 약제학적 조성물.
제 18항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 보조제 또는 희석제를 추가로 포함하는 조성물.
하나 이상의 탁소이드 및 하나 이상의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물을 포함하는, 대상의 종양 치료용 조성물.
제 27항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 알벤다졸, 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체인 조성물.
제 27항 또는 28항에 있어서, 상기 탁소이드는 파클리탁셀, 도카탁셀 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체인 조성물.
제 27항 내지 29항 중 어느 한항에 있어서, 상기 종양은 간, 난소, 직장, 폐, 소세포 폐, 유방, 전립선, 췌장, 신장, 위장, 자궁내막, 식도, 뇌 또는 경부 종양, 복막 암종증, 백혈병, 임파종, 육종 또는 이들의 2차 전이인 조성물.
제 27항 내지 30항 중 어느 한항에 있어서, 상기 종양은 하나 이상의 세포 분열 저지성 약물을 이용한 치료에 대해 무반응인 조성물.
제 31항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포 분열 저지성 약물은 탁소이드, 빈카 알칼로이드 및 콜히친으로부터 선택되는 조성물.
제 31항 또는 32항에 있어서, 상기 종양은 탁소이드-무반응성 종양인 조성물.
파클리탁셀 및 알벤다졸을 포함하는, 대상의 탁소이드-무반응성 종양 치료용 조성물.
청구항 제 18항 내지 34항 중 어느 한항에 따른 조성물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 종양 치료방법.
대상의 종양 치료용 약물 제조를 위한 하나 이상의 탁소이드 및 하나 이상의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물의 용도.
하나 이상의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물, 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 종양이 하나 이상의 세포 분열 저지성 약물에 반응하지 않는, 대상의 종양 치료방법:

[화학식 I]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로 부터 선택되며, 여기서, R₇ 내지 R_13b은 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, B 및 B'은 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되며, n은 1 내지 4이며;

R₂는 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;

R₃는 H, 또는 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, O, S 및/또는 N 중 하나 이상으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-각형 헤테로시클릭 고리, -SR₁₄, -OR₁₅, -SOR₁₆, -SO₂R₁₇, -SCN, -C(O)R₁₈, -OR₁₉, NR₂₀COOR₂₁로부터 선택되며, 여기서 R₁₅ 내지 R₂₁은 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
제 37항에 있어서, 상기 R₁ 치환은 5 또는 6 위치에서 일어나는 방법.
제 37항 또는 38항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 다음 화학식 Ⅱ의 화합물인 방법:

[화학식 Ⅱ]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로 부터 선택되며, 여기서, R₇ 내지 R_13b은 각각 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, B 및 B'은 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되며, n은 1 내지 4이며;

R₂₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
제 37항 내지 39항 중 어느 한항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 다음 화학식 Ⅲ의 화합물인 방법:

[화학식 Ⅲ]

상기 식에서, R₁은 H, 치환 또는 비치환된, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, -SR₇, -SOR₈, -SO₂R₉, -SCN, B'(CH₂)_nBR₁₀, -C(O)-R₁₁ 또는 -OR₁₂, COOR₁₃, -NO₂, NR_13aCOOR_13b, 이소티오시아네이토, 또는 -CN으로 부터 선택되며, 여기서, R₇ 내지 R_13b은 각각 H, 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분쇄 알킬, 알케닐, 알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, B 및 B'은 O, S, S(O) 또는 SO₂로부터 독립적으로 선택되며, n은 1 내지 4이다.
제 37항 내지 40항 중 어느 한항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 알벤다졸, 알벤다졸 설폭시드, 메벤다졸, 플루벤다졸, 트리클라벤다졸, 옥스펜벤다졸, 룩사벤다졸, 캄벤다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 티아벤다졸, 시클로벤다졸, 드리벤다졸, 에티벤다졸, 및 펜벤다졸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
제 41항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물은 알벤다졸, 또는 이들의 대사산물, 유도체 또는 유사체인 방법.
제 37항 내지 42항 중 어느 한항에 있어서, 상기 종양은 탁소이드, 빈카 알칼로이드 및 콜히치노이드 중 하나 이상에 대하여 무반응인 방법.
제 43항에 있어서, 상기 종양은 파클리탁셀에 대하여 무반응인 방법.
제 43항에 있어서, 상기 종양은 빈크리스틴에 대하여 무반응인 방법.
제 43항에 있어서, 상기 종양은 콜히친에 대하여 무반응인 방법.
제 37항 내지 46항 중 어느 한항에 있어서, 상기 종양은 간, 난소, 직장, 폐, 소세포 폐, 유방, 전립선, 췌장, 신장, 위장, 자궁내막, 식도, 뇌 또는 경부 종양, 복막 암종증, 백혈병, 임파종, 육종 또는 이들의 2차 전이인 방법.
하나 이상의 세포 분열 저지성 약물에 대해 무반응성인 종양 치료용 약물의 제조를 위한 하나 이상의 화학식 I의 벤즈이미다졸 카바메이트 화합물의 용도.