KR20070104346A - 실리콘 화합물 및 그것의 용도 - Google Patents
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Abstract
식(Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 어느 화합물은 치료에 유용하고, 여기서 Y와 Z의 적어도 하나는 Si 원자를 함유한다.
실리콘 화합물, 고나도트로핀-방출 호르몬, 난소, 유방 및 전립선암 치료용 의약
Description
본 발명은 실리콘 화합물 및 그들의 치료적 용도에 관한 것이다.
고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH)은 생식생물학에서 중요한 역할을 한다. GnRH는 또한 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LH-RH)으로 알려져 있다.
GnRH 디펩티드(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH2 또는 p-EHWSYGLRPG-NH2)는 효소공정을 통해 더 큰 전구체로부터 의학 기저 시상하부의 뉴런에서 형성된다. 펩티드는 뇌하수체 문맥 순환계로 박동방식으로 방출되고, 여기서 GnRH는 뇌의 기저에 위치하는 뇌하수체 전엽에 있는 고-친화성 수용체(수용체에 결합된 7-트란스멤브레인 G-단백질)와 작용한다. 여기서, GnRH는 황체형성 호르몬(LH)과 여포자극호르몬(FSH)의 방출을 유발하고, 이들은 둘 다 생식선자극 호르몬(고나도트로핀)이다. LH는 각각 정소와 난소에서 테스토스테론과 에스트라디올의 생산을 자극하는 반면, FSH는 여성의 여포 성장 및 남성의 정자 형성을 자극한다.
GnRH에 대한 뇌하수체 반응은 일생에 걸쳐 크게 변한다. GnRH와 고나도트로핀은 임신 약 10주의 태아에서 처음 나타난다. GnRH에 대한 민감성은 사춘기의 개시까지 감소된다. 그러나, 탄생 후 처음 3개월 동안 짧은 상승이 있다. 사춘기 전 에, GnRH에 대한 FSH 반응은 LH의 반응보다 크다. 일단 사춘기가 시작되면, GnRH에 대한 민감성은 증가하고, 박동하는 LH 분비가 일어난다. 사춘기 이후와 생식연령을 통해 GnRH의 박동적 방출이 하루 종일 일어나고, LH에 대한 반응은 FSH에 대한 반응보다 더 크게 일어난다. 박동적인 GnRH 방출은 박동적인 LH 및 FSH 방출 및 따라서 생식선으로부터 테스토스테론과 에스트라디올의 방출을 가져온다. 폐경기 후, FSH와 LH의 농도는 상승하고, 그리고 폐경기 후 FSH의 수준은 LH의 수준보다 높다.
장기간에 걸친 GnRH 작용물질과 길항제의 투여는 LH와 FSH 둘 다의 순환 수준을 감소시킨다. GnRH 작용물질은 뇌하수체 상의 수용체를 자극하는 내인성 GnRH과 닮은 화합물로, LH와 FSH를 방출한다. 생식선 호르몬 생산의 일시적 상승("섬광" 반응) 후, GnRH 작동물질의 장기적 투여는 GnRH 수용체의 하향-조절을 가져온다. 이 하향-조절과 탈감작은 LH와 FSH의 순환 수준의 감소를 가져온다. 경험된 증상-악화 호르몬 섬광에도 불구하고, GnHR 작동물질은 성-스테로이드-의존 병리생리학의 바람직한 치료법이다. GnRH 작동물질은 테스토스테론 생산을 감소시키고, 그것에 의해 양성 전립선 비대증(BPH)에서 전립선 부피를 감소시키고 전립선 암에서 종양 성장을 느리게 하는데 사용되어왔다. 이와 같은 화합물은 유방암 및 난소암의 치료에도 또한 사용되어왔다.
최근에, GnRH 길항제는 임상적 평가에 이용할 수 있게 되었고, 작동물질과 관련하여 관찰된 섬광 없이, 뇌하수체에 대해 직접적인 효과를 갖는 것을 나타내었다. GnRH 길항제의 용도는 난소, 유방 및 전립선 암의 치료에 대해 보고되어있다.
길항제의 다른 용도는 (통증이 있는 자궁내막증을 포함하는) 자궁내막증, 자 궁근종, (다낭포성 난소질환을 포함하는) 난소 및 유방 낭포성 질환, 전립선 비대, 무월경증(예를 들면, 속발성 무월경증) 및 성조발증을 포함한다. 이들 화합물은 또한 월경전증후근(PMS)의 증상 완화에도 유용하다. 길항제는 정자발생을 억제하기 위해, 그리고 남성 범죄자의 치료를 위해 수컷 포유동물의 생식선자극 호르몬의 분비를 조절하는데 유용할 수 있다. GnRH 길항제 및 작용물질은 뇌하수체 성선계의 가역억제가 바람직한 경우의 치료에 유용하다는 것이 나타나있다.
뇌하수체 전엽 세포와 여러 종양 세포형에서의 GnRH 수용체의 존재는 호르몬-의존 및 호르몬-비의존 암 모두를 처리하기 위해 수용체에 작용하는 약물의 개발 기회를 제공한다.
전통적으로, 안드로겐 결핍은 전립선의 전이성 악성종양의 치료를 위한 가장 효과적인 체계적인 치료법이다. 그러나, 전립선 및 전립선 비대는 남성에게 일반적이고 안드로겐에 계속적으로 노출되는 환경에서 진행된다. 뇌하수체 성선계를 차단하기 위한 GnRH 길항제의 이용은 안드로겐의 생성을 감소시키고 그 결과 종양 성장을 조절한다.
GnRH 길항제는 종양 세포상의 수용체를 차단함으로써 종양성장에 대해 직접적인 효과를 갖는다. 성호르몬과 GnRH 둘 다에 직접적으로 반응하는 이러한 타입의 암에 대해, 길항제는 두가지의 메카니즘에 의해 종양성장을 나타내는데 효과적이어야 한다. GnRH 수용체는 많은 전립선 및 유방암 세포에 존재하기 때문에, GnRH 길항제가 비-호르몬-의존 종양의 처치에 또한 효과적이라는 것이 최근 제안되어져 왔다. 최근의 문헌 예들은 GnRH 수용체가 다수의 암세포계에 존재한다는 것을 암시한 다. 특히, 전립선암, 난소암 및 유방암(Montagnani et al., Arch. Ital , Urol . Androl. 1997, 69(4), 257-263; Jungwirth et al., Prostate 1997, 32(3), 164-172; Srkalovic et al., Int .J. Oncol. 1998, 12(3), 489-498; Kottler et al., Int. J. Cancer 1997, 71(4), 595-599 참조).
이용가능한 GnRH 길항제는 주로 GnRH의 펩티드 유사체들이다(예를 들면, WO/93/03058). 펩티드 호르몬의 펩티드 길항제는 어느 정도 가능성이 있지만, 현재의 펩티드 길항제의 사용은 종종, 펩티드들이 생리적 효소들에 의해 열화되고 처리되어질 유기체 내에 불량하게 분포되기 때문에 문제와 관련된다. 그러므로, 이들은 약물로서 제한된 유효성을 갖는다.
WO 00/20358은 GnRH의 비-펩티드 유사체를 개시한다.
약물의 실라-치환(C/Si-교환)은 유기-실리콘 화합물을 조사하기 위한 비교적 최근의 접근법으로, 이것은 유익한 생리적 특성을 갖는다. 이 방법은 화합물 중의 특정 탄소원자를 실리콘으로 대체하고, 화합물의 생리적 특성이 어떻게 변화하는 지를 모니터하는 것을 포함한다. 이 접근법에 대한 검토는 Tacke 및 Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197(1986)에 의해 제공된다.
본 발명의 제1면은 식(I) 내지 (Ⅲ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그들의 염이다:
여기서,
D는 -(CH2)n-, -C(=X)-, -O-, -S(O)m-, -C(=X)N(Re)-, -C(Rb)2-, -C(Rb)=C(Rb)-, 또는 -(CH(Rb)CH(Rb)-이고;
E는 임의로 존재하고, -(CH2)n-, -N(Rd)-, -(CH2)nN(Rd)- 또는 -N(Rd)(CH2)n- 이고;
F는 -C(=X)- 또는 -N(Rd)- 이고;
G는 -(CH2)n-, -N(Rd)-, -(CH2)nN(Rd)-, 또는 -N(Rd)(CH2)n- 이고;
J는 임의로 존재하고 그리고 -O-, -N(Rc)C(=X)-, -C(=X)N(Rc)-, -S(O)m-, -N(Rc)S(O)m-, -S(O)mN(Rc)-, -N(Re)- 또는 -N(Rg)(Rh)- 이고;
K는 임의로 존재하고 그리고 임의로 Rb로 치환된 알킬렌이고; 또는 K는 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로시클로알케닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이들은 임의로 Ra로 치환되고;
L은 임의로 존재하고 그리고 수소, 할로겐, -N(Rf)2-, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴이고, 이들은 임의로 Ra, -C(=X)ORd, -OH, -ORc, -C(=X)N(Rb)(Rc), -S(O)mN(Rb)(Rc) 또는 -CN으로 치환되고,
각각의 Ra는 같거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 알콕시-(CH2)nC(=O)ORb, -O-아릴, -C(=X)Rc, -NO2, -CN, -N(Rc)C(=X)Rc, -C(=X)N(Rc), -S(O)2N(Rc)2 또는 -N(Re)2이고;
각각의 Rb는 같거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬이고;
각각의 Rc는 같거나 또는 다르고, 알킬, 시클로알킬, 알킬-아릴, 알킬-시클로알킬 또는 임의로 Ra로 치환된 아릴이고;
각각의 Rd는 같거나 또는 다르고, 수소, 알킬, 또는 임의로 Ra로 치환된 아릴이고;
각각의 Re는 같거나 또는 다르고, 수소, 알킬이고; 또는 Re는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 임의로 Ra로 치환되고;
각각의 Rf는 같거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬이고; 또는 Rf-N-Rf는 함께 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 Rg는 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-시클로알킬이고, 이들은 임의로 옥소 및/또는 플루오로기로 치환되고;
각각의 Rh는 알킬, 시클로알킬 또는 N(Rf)2로 치환된 알킬-시클로알킬이고;
또는 Rg 및 Rh는 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
T, U, V 및 W 중 하나 또는 2개는 질소이고, 나머지는 각각 C(Ra)이고;
각각의 X는 같거나 또는 다르고, 그리고 산소 또는 황이고;
Y는 -Si(Rc)3 또는 -알킬-Si(Rc)3이고;
고리 1 및 2는 같거나 또는 다르고, 그리고 각각 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이들은 임의로 Ra로 치환되고;
각각의 m은 같거나 또는 다르고, 그리고 0, 1 또는 2이고; 그리고
각각의 n은 같거나 또는 다르고, 그리고 0, 1, 2 또는 3이고;
여기서 단, 상기 화합물은 N-N- 단일 결합을 함유하지 않는다.
본 발명의 화합물은 GnRH 길항제로서 작용할 수 있고, 그 결과 암 치료법 또는 자궁내막증, 자궁근종, 난소질환, 유방 낭포성 질환, 전립선 비대, 무월경증, 성조발증, 월경전증후근, 성-스테로이드-의존 병리생리학, 양성 전립선 비대증, 또는 알츠하이머 질환의 치료 및 예방 또는 정자 발생을 억제하는데 유용하다.
따라서, 본 발명의 제2면은 암치료법을 위한 또는 자궁내막증, 자궁근종, 난소질환, 유방 낭포성 질환, 전립선 비대, 무월경증, 성조발증, 월경전 증후근, 성-스테로이드-의존 병리생리학, 양성 전립선 비대증 또는 알츠하이머 질환의 치료 및 예방을 위한, 또는 정자발생 억제를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 면은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 희석물 또는 운반체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 상세한 설명
특정 화합물과 치환체의 결합물이 바람직하다; 특히 서브클레임 참조.
여기서 사용되는 바에 따르면, 용어 "알킬"은 임의로 치환된, 1~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 모이어티를 말한다. 용어는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 치환체는 각각의 경우, 같거나 또는 다르고 할로겐 등으로부터 선택된다. "C1 -6 알킬"은 동일한 의미를 갖는다. "알킬렌"은 유사한 2가의 기를 말한다.
여기서 사용되는 바에 따르면, 용어 "알콕시"는 임의로 치환된, 1~6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 말한다. 이 용어는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥톡시 등을 포함한다. 치환체는 각각의 경우 같거나 또는 다르고, 할로겐 등으로부터 선택된다. "C1 -6 알콕시"는 동일한 의미를 갖는다.
여기서 사용되는 바에 따르면, 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 말한다.
여기서 사용되는 바에 따르면, 용어 "아릴"은 임의로 치환된, 6~10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 고리 시스템, 및 임의로 치환된, 적어도 하나는 방향족인 2개 이상의 시클릭고리를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 말한다. 이 용어는 예를 들면, 페닐과 나프틸을 포함한다. 이 기는 임의로 각각의 경우 같거나 또는 다르고 Ra 등으로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있다. "아릴렌"은 유사한, 2가의 기를 말한다.
여기서 사용되는 바에 따르면, 용어 "시클로알킬"은 3~6개의 탄소원자를 갖는 포화된 알리시클릭 모이어티를 말한다. 본 용어는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로페닐, 시클로헥실 등을 포함한다. 본 기는 임의로 여기에 기재된 어느 치환체로 치환될 수 있다. "시클로알킬렌"은 유사한, 2가의 기를 말한다.
여기서 사용되는 바에 따르면, 용어 "시클로알케닐"은 3~6개의 탄소원자를 갖고 추가로 적어도 하나의 이중결합을 갖는 알리시클릭 모이어티를 말한다. 이 용어는 예를 들면, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다. 이 기는 임의로 여기에 개시된 어느 치환체로 치환될 수 있다. "시클로알케닐렌"은 유사한, 2가의 기를 말한다.
여기서 사용되는 바에 따르면, "헤테로시클로알킬"은 3~7개의 탄소원자와 N, O, S, P 그리고 Si로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 모이어티를 말한다. 이 용어는 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 등을 포함한다. 이 기는 임의로 여기서 개시된 어느 치환체로 치환될 수 있다. "헤테로시클로알킬렌"은 유사한, 2가의 기를 말한다.
여기서 사용되는 바에 따르면, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 원자는 O, N 및 S로부터 선택되는, 5~10개의 원자의 방향족 고리 시스템을 말한다. 본 용어는 예를 들면, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 이돌릴, 퀴놀릴 등을 포함한다. 이 기는 임의로 Ra 등으로 치환될 수 있다. "헤테로아릴렌"은 유사한, 2가의 기를 말한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
5-(4-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(4-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-(모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(4-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
5-(5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리딘-5-일)-5-(5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
5-(2-메틸-5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
5-(2-메틸-5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)-N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
5-(2-메틸-5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)-N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
5-(2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
5-(2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)-N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
5-(2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)-N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-(모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
5-(6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)-N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
5-(4-(트리메틸실릴)피리미딘-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(4-(트리메틸실릴)피리미딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(4-(트리메틸실릴)피리미딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
5-(2-(트리메틸실릴)피리미딘-4-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
5-(2-(트리에틸실릴)피리미딘-4-일옥시)-N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
5-(2-(트리메틸실릴)피리미딘-4-일옥시)-N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리미딘-4-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리미딘-4-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리미딘-4-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
5-(6-트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(6-(트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(6-(트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;
5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드; 및
5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)-N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드.
이것의 상응하는 구조체는 각각 아래에 (왼쪽에서 오른쪽의 순서로) 나타내었다.
본 발명의 화합물은 키랄일 수 있다. 그들은 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 또는 라세미체일 수 있다.
본 발명의 화합물은 라세미체 형태로 제조되거나, 또는 본 분야에서 선호되는 바에 따른 특정 합성법 또는 분할법에 의해 개별적인 거울상이성질체 형태로 제조될 수 있다. 본 화합물은, 예를 들면, 광학적으로 활성인 산에 의한 염 형성 및 기능적 결정화 및 유리 염기의 재생과 같은 표준방법에 의해 그들의 거울상이성질체로 분할될 수 있다. 선택적으로, 신규한 화합물의 거울상이성질체는 키랄 칼럼을 사용한 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
몇몇의 상기 식의 화합물은 다양한 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 화합물은 보호된 아미노, 또는 보호된 히드록시 또는 보호된 카르복시 형태일 수 있다. 여기서 사용된 바에 따른 용어 "보호된 아미노", "보호된 히드록시" 및 "보호된 카르복시"은 본 분야의 당업자에게 친근한 방법으로 보호되어 있는 아미노, 히드록시 및 카르복시기를 말한다. 예를 들면, 아미노기는 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸 등의 기에 의해, 또는 프탈리미도 등의 기의 형태로 보호될 수 있다. 카르복실기는 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸 에스테르와 같은 쉽게 쪼개질 수 있는 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
몇몇의 상기 식의 화합물은 용매화염, 예를 들면 수화물의 형태로 존재할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 무기산 또는 유기산의 부가염의 형태일 수 있다. 이와 같은 무기산 부가염은 예를 들면, 브롬화수소산, 염화수소산, 질산, 인산 및 황산의 염을 포함한다. 유기산 부가염은 예를 들면, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 2-(4-클로로페녹시)-2-메톡시프로피온산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루타민산, N-글리콜릴아르사닐산, 4-헥실레조르시놀, 히푸르산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 1-히드록시-2-나프토산, 2-히드록시에탄술폰산, 락토비온산, n-도데실황산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술론산, 메틸황산, 점액산, 2-나프탈렌술폰산, 파논산, 판토텐산, 포스파닐산((4-아미노페닐)포스폰산), 피크린산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 테레프탈산, p-톨루엔술폰산, 10-운데세논산 등을 포함한다.
이와 같은 염들은, 그들이 약제학적으로 허용가능하다면, 치료법에 사용될 수 있다는 것은 명백하다. 이와 같은 염들은 통상의 방법으로 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 분야에 알려진 어느 적절한 방법 및/또는 다음의 공정으로 제조될 수 있다:
도식 1.
HBTU=O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HATU= 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT= 1-히드록시벤조트리아졸
DMAP= 4-디메틸아미노피리딘
도식 2
도식 3
도식 4
도식 5
도식 6
도식 7
도식 8
도식 9
도식 10
도식 11
상기의 상세한 공정은 본 발명을 설명하기 위한 목적이며 제한을 위해 구성된 것이 아님을 이해하여야 한다. 또한, 본 분야의 당업자에게 알려진 유사하거나 또는 동종의 시약 및/또는 조건을 사용한 공정이 본 발명의 화합물을 얻기 위해 사용될 수 있다.
얻어진 최종 생성물 또는 중간체들의 어느 혼합물은 구성성분들의 물리적-화학적 차이를 기준으로, 공지의 방법에 의해, 예를 들면 크로마토그래피, 증류, 분별결정 또는 그 상황하에서 적절한 또는 가능한 염의 형성에 의해 순수한 최종 생성물 또는 중간체로 분리될 수 있다.
본 화합물의 활성과 선택성은 본 분야에 알려진 어느 적절한 분석에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 암, 자궁내막증, 자궁근종, 난소질환, 유방 낭포성 질환, 전립선 비대, 무월경증, 성조발증, 월경전 증후근, 성-스테로이드-의존 병리생리학, 양성 전립선 비대증 또는 알츠하이머 질환, HIV 감염, AIDS 및 갑상선 기능부전에 의한 질환을 포함하는 수많은 병, 상태 및 질환의 치료, 또는 정자발생 억제를 위한 의약의 제조를 위해 사용되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
여기서 사용되는 바에 따르면, 용어 "암"은 억제되지않는, 세포의 비정상적 성장에 의해 특징되는 어느 질병 또는 상태를 말하며, 예를 들면, 방광, 유방, 결장, 뇌, 뼈, 두부(head), 혈액, 눈, 목, 피부, 폐, 난소, 전립선 및 직장의 암; 소화계, 위장, 자궁내막, 혈액상, AIDS-관련, 근골격계, 신경계 및 부인과 암; 림프종, 흑색종 및 백혈병과 같은 알려진 모든 종류의 암을 포함한다.
치료적 용도에서, 활성화합물은 경구적으로, 직장으로, 질동맥-내, 비경구적으로, 흡입에 의해(폐 전달), 국소적으로, 눈으로, 비내적으로, 또는 구강으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 그러므로 본 발명의 치료적 조성물은 이와 같은 투여방법에 대해 알려진 약제학적 조성물의 어느 형태를 취할 수 있다. 조성물은 본 발명의 조성물의 조절된 방출, 예를 들면, 신속방출 또는 지속방출을 제공하도록 본 분야의 당업자에게 알려진 방법으로 제제화될 수 있다. 이와 같은 조성물의 용도에 적절한 약제학적으로 허용가능한 운반체가 본 분야에 잘 알려져 있다. 본 발명의 조성물은 활성 화합물을 약 0.1~99중량%를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 제형으로 제조된다. 바람직하기는, 단위 제형은 활성 성분 1~500mg을 포함한다. 본 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 본 분야에 알려져 있는 부형제이다.
적절한 투여량 수준은 본 분야에 알려져 있는 어느 적절한 방법에 의해 결정될 것이다. 그러나, 어느 특정 환자를 위한 특정 투여량 수준은 적용된 특이 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 음식, 투여시간, 투여경로, 배설속도, 약물 조합 및 치료되는 질병의 심각성을 포함하여 여러 인자에 의존할 것이다.
경구 투여의 조성물은 본 발명의 바람직한 조성물이고 이와 같은 투여를 위한 공지의 약제학적 형태가 알려져 있고, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 시럽제 및 수성 또는 유성 현탁제이다. 활성 성분들을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적당한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제, 약용 드롭스제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산가능한 분말제 또는 과립제, 에멀젼제, 경성 또는 연성 캡슐제, 또는 시럽제 또는 일릭서제일 수 있다. 경구적 사용을 위한 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대해 본 분야에 알려진 어느 방법에 따라 제조될 수 있고, 이와 같은 조성물은 약제학적으로 기품있고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 알맞는, 비-독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 활성성분들을 함유할 수 있다. 이들 부형제들은, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 불활성 희석제; 예를 들면, 전분 또는 알긴산과 같은 과립화 및 붕해제; 예를 들면 전분 젤라틴, 아카시아, 미세결정성 셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 및 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크와 같은 광택제를 포함할 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 연기하기 위해 알려진 방법에 의해 코팅되어 장기간에 걸친 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 적용될 수 있다.
경구용 제제화는 또한 활성 성분들이 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경성 젤라틴 캡슐제로, 또는 활성성분들이 물 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩오일 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연성 젤라틴 캡슐제로 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 알맞는 부형제와 혼합된 활성물질을 함유한다. 이와 같은 부형제는 현탁제, 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸세룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 트래거캔스고무 및 아라비아고무이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 인지질, 예를 들면, 로시틴이거나 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트이거나, 또는 에틸렌옥사이드와 긴-사슬 지방족 알콜의 축합생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀이거나, 또는 에틸렌옥사이드와 지방산으로부터 유도된 불완전 에스테르와의 축합생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁물은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 슈크로스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성성분들을 식물성유, 예를 들면 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛오일 중에, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄유 중에 현탁시킴에 의해 제제화할 수 있다. 오일 현탁액은 점증제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸알콜을 함유할 수 있다. 상기와 같은 감미제 및 풍미제가 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제제에 적절한 분산가능한 분말 및 과립은 혼합된 활성성분에 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제를 제공한다. 적절한 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 식물성유, 예를 들면 올리브유나 낙화생유 또는 미네랄유, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 현탁제는 천연고무 예를 들면, 아라비아고무 또는 트래거캔스고무, 천연 인지질, 예를 들면 소이빈, 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제와 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽과 엘릭서는, 예를 들면 글리콜, 프로필렌 글리코, 소르비톨 또는 슈크로스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있다. 이와 같은 제제화는 또한 진통제, 방부제 및 풍미 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 살균 주사가능 수성 또는 유질의 현탁물의 형태일 수 있다. 이 현탁물은 상기와 같은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 본 분야에 알려진 바에 따라 제제화될 수 있다. 살균 주사가능 제제는 또한 살균 주사가능 용액 또는 비-독성의 비경구적으로 허용가능한 희석물 또는 용매 중의 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 허용가능한 비히클과 적용가능한 용매는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이다. 이에 더하여, 살균된 비휘발유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 적용된다. 이 목적을 위해, 어느 혼합된 비휘발유는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 적용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 실온에서는 고형이지만 직장의 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이와 같은 재료는 코코아 버터 및 폴리에틸렌글리콜이다.
국소투여용 조성물은 본 발명의 용도에 또한 알맞다. 약제학적 활성물질은 약제학적으로 허용가능한 크림, 연고 또는 겔 중에 분산될 수 있다. 적절한 크림은 계면활성제를 이용한 수성 매질중에 분산된, 경질 액체 파라핀과 같은 국소 비히클에 활성 화합물을 병합함으로써 제조될 수 있다. 연고는 활성 화합물을 미네랄유 또는 왁스와 같은 국소 비히클과 혼합하여 제조될 수 있다. 겔은 활성 화합물을 겔화제를 포함하는 국소 비히클과 혼합하여 제조될 수 있다. 국소적으로 투여가능한 조성물은 또한 본 발명의 약제학적 활성 화합물이 분산되어 있는 매트릭스를 포함하여, 상기 화합물이 피부로 투여될 수 있도록 피부에 접촉을 유지하도록 할 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명한다.
실시예 및 중간체에서, 모든 합성은 건조 질소 하에서 실시되었다. 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔 및 m-크실렌을 건조시키고 표준 공정에 따라 정화시키고 질소 하에 보관하였다(The Purification of Laboratory Chemicals, D. D. Perrin, W.L.F. Armarego, D. R. Perrin and C. Chai, Butterworth-Heinemann, 2003). 경질석유는 끓는점이 40~60℃인 분획을 말한다. DMSO는 디케틸술폭시드를 말한다. 얇은 막 크로마토그래피(TLC)는 실리카(SiO2) 플레이트 상에서 실시된다. 1H MNR 스펙트럼은 다른 언급이 없는 한 CDCl3 중의 400 MHz에서 생성되었다. 질량스펙트럼 데이타는 Waters ZQ 제품으로 생성되었다.
중간체 1: 5-(
트리메틸실릴
)피리딘-3-올
THF(30ml)중의 3-브로모-5-히드록시피리딘(1.00g, 5.74mmol)의 냉각(-78℃)용액에 n-부틸 리튬의 용액(1.6M 용액, 9mL, 2.5 equiv.)을 적가하였다. 반응물을 트리메틸실릴클로라이드(3.28mL, 4.5 equiv.)을 첨가하기 전에, -78℃에서 1시간동안 교반하고 교반을 5.5시간동안 계속하였다. 냉각조를 제거하기 전에 반응물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M 용액, 20mL, 3.5 equiv.)를 제거하고, 반응물을 물을 첨가함으로써 급랭시킨 후 추가 15분 동안 계속 교반시켰다. 수성층을 분리하고 에틸아세테이트로 추출하고 결합된 유기 추출물을 브린으로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘) 그리고 감합하에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 이것을 크로마토그래피하여(실리카 겔, 경질 석유중 에틸아세테이트 20~60%) 원하는 생성물을 얻었다(336mg, 35%).
중간체 2:
메틸
5-(5-(
트리메틸실릴
)피리딘-3-
일옥시
)푸란-2-
카르복실레이트
THF(10ml)중의 5-(트리메틸실릴)피리딘-3-올(중간체 1, 330mg, 1.97mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(222mg, 1.0 equiv.)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류를 위해 1.75시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 건조 DMSO(10mL) 중에 용해시키고 메틸-5-브로모-2-푸로에이트(405mg, 1.0 equiv.)를 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키기 전에 85℃로 16시간 동안 가열하고 에틸아세테이트로 희석하였다. 물을 첨가하고 완전히 혼합한 후 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였고(3×40mL) 결합된 유기 추출물을 물, 브린으로 세척하고 그리고 나서 건조시켰다(황산 마그네슘). 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 경질 석유중 에틸아세테이트 10~20%)로 정제하여 원하는 물질을 얻었다(165mg, 30%). 1H NMR(CDCl3)
실시예
: N-(2-(3-
모르폴리노프로필아미노
)-4,6-
디메톡시피리미딘
-5-일)-5- (5-(트
리메틸
실릴)피리딘-3-
일옥시
)푸란-2-
카르복사미드
4,6-디메톡시-N-(3-모르폴리노프로필)피리딘-2,5-디아민 용액 (WO-A-02/ 098363의 공정에 따라 제조; 0.427M 용액 2.6mL; 1.1mmol, 2 equiv.)을 무수 톨루엔(3.4mL)으로 희석시키고 생성된 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 트리메틸암모늄 용액(2M, 1.56mL, 3.31mmol, 6 equiv.)을 적가하고 생성된 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 -20℃로 그리고 나서 실온으로 가온하고, 디클로로메탄(6mL)중의 메틸 5-(5-트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)푸란-2-카르복실레이트(중간체 2; 161mg, 0.51mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 그리고 나서 전체를 16시간 동안 40℃로 가열하기 전에 실온으로 가온하였다. 냉각 후(0℃) 반응물을 포화 아세트산 암모늄 용액(ca. 30ml)으로 급랭시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기추출물을 브린으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1% 아세트산을 함유하는 디클로로메탄 중 1-6% 메틸알콜)로 정제하여 원하는 물질을 얻었다(125mg, 40%). 녹는점 80~82℃ 1H NMR(CDCl3)
Claims (23)
- 하기식(Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 어느 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그들의 염:
여기서,D는 -(CH2)n-, -C(=X)-, -O-, -S(O)m-, -C(=X)N(Re)-, -C(Rb)2-, -C(Rb)=C(Rb)-, 또는 -CH(Rb)CH(Rb)-이고;E는 임의로 존재하고, -(CH2)n-, -N(Rd)-, -(CH2)nN(Rd)- 또는 -N(Rd)(CH2)n- 이고;F는 -C(=X)- 또는 -N(Rd)- 이고;G는 -(CH2)n-, -N(Rd)-, -(CH2)nN(Rd)-, 또는 -N(Rd)(CH2)n- 이고;J는 임의로 존재하고 그리고 -O-, -N(Rc)C(=X)-, -C(=X)N(Rc)-, -S(O)m-, -N(Rc)S(O)m-, -S(O)mN(Rc)-, -N(Re)- 또는 -N(Rg)(Rh)- 이고;K는 임의로 존재하고 그리고 임의로 Rb로 치환된 알킬렌이고; 또는 K는 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로시클로알케닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이들은 임의로 Ra로 치환되고;L은 임의로 존재하고 그리고 수소, 할로겐, -N(Rf)2-, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴이고, 이들은 임의로 Ra, -C(=X)ORd, -OH, -ORc, -C(=X)N(Rb)(Rc), -S(O)mN(Rb)(Rc) 또는 -CN으로 치환되고,각각의 Ra는 같거나 또는 다르고, 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 알콕시-(CH2)nC(=O)ORb, -O-아릴, -C(=X)Rc, -NO2, -CN, -N(Rc)C(=X)Rc, -C(=X)N(Rc), -S(O)2N(Rc)2 또는 -N(Re)2이고;각각의 Rb는 같거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬이고;각각의 Rc는 같거나 또는 다르고, 알킬, 시클로알킬, 알킬-아릴, 알킬-시클로알킬 또는 임의로 Ra로 치환된 아릴이고;각각의 Rd는 같거나 또는 다르고, 수소, 알킬, 또는 임의로 Ra로 치환된 아릴이고;각각의 Re는 같거나 또는 다르고, 수소, 알킬이고; 또는 Re는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 임의로 Ra로 치환되고;각각의 Rf는 같거나 또는 다르고, 수소 또는 알킬이고; 또는 Rf-N-Rf는 함께 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴을 형성하고;각각의 Rg는 알킬, 시클로알킬 또는 알킬-시클로알킬이고, 이들은 임의로 옥소 및/또는 플루오로기로 치환되고;각각의 Rh는 알킬, 시클로알킬 또는 N(Rf)2로 치환된 알킬-시클로알킬이고;또는 Rg 및 Rh는 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;T, U, V 및 W 중 하나 또는 2개는 질소이고, 나머지는 각각 C(Ra)이고;각각의 X는 같거나 또는 다르고, 그리고 산소 또는 황이고;Y는 -Si(Rc)3 또는 -알킬-Si(Rc)3이고;고리 1 및 2는 같거나 또는 다르고, 그리고 각각 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이들은 임의로 Ra로 치환되고;각각의 m은 같거나 또는 다르고, 그리고 0, 1 또는 2이고; 그리고각각의 n은 같거나 또는 다르고, 그리고 0, 1, 2 또는 3이고;여기서 단, 상기 화합물은 N-N- 단일 결합을 함유하지 않는다. - 제 1항에 있어서, D는 -O-, -S- 또는 -CH2-인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, E는 존재하지 않는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, F는 -C(O)-인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -N(Rd)-인 화합물.
- 제5항에 있어서, Rd는 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, J와 K는 존재하지 않고, L은 수 소 또는 -N(Rf)2인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, J는 -NH-이고, K는 알킬렌이고, L은 헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 1은 푸라닐렌인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 2는 페닐렌, 피리미딜렌 또는 피리디닐렌이고, 이들은 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제10항에 있어서, 고리 2는 1, 2 또는 3회 치환되고, 상기 치환체들은 같거나 또는 다르고 알콕시와 할로겐으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, T, U, V 및 W 중 하나 또는 두개는 질소이고 나머지는 각각 CH인 화합물.
- 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:5-(4-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(4-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-(모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(4-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;5-(5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리딘-5-일)-5-(5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)푸란-2-카르복사미드;5-(2-메틸-5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;5-(2-메틸-5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)-N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;5-(2-메틸-5-(트리메틸실릴)피리딘-3-일옥시)-N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;5-(2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;5-(2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)-N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;5-(2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)-N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-(모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리딘-4-일옥시)푸란-2-카르복사미드;5-(6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피리딘-2-일옥시)-N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;5-(4-(트리메틸실릴)피리미딘-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(4-(트리메틸실릴)피리미딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(4-(트리메틸실릴)피리미딘-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;5-(2-(트리메틸실릴)피리미딘-4-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;5-(2-(트리에틸실릴)피리미딘-4-일옥시)-N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;5-(2-(트리메틸실릴)피리미딘-4-일옥시)-N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리미딘-4-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리미딘-4-일옥시)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(5-메틸-2-(트리메틸실릴)피리미딘-4-일옥시)푸란-2-카르복사미드;5-(6-트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(6-(트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(6-(트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드;5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)-N-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드;N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)푸란-2-카르복사미드; 및5-(3-메틸-6-(트리메틸실릴)피라진-2-일옥시)-N-(2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)푸란-2-카르복사미드.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 단일 거울상이성질체, 부분이성질체 또는 호변이성질체의 형태인 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 용도를 위한 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 운반체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 암 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 의 용도.
- 자궁내막증, 자궁근종, 난소질환, 유방 낭포성 질환, 전립선 비대, 무월경증, 성조발증, 월경전 증후근, 성-스테로이드-의존 병리생리학 또는 양성 전립선 비대증의 치료 또는 예방, 또는 정자발생 억제용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제18항에 있어서, 통증을 갖는 자궁내막증, 다낭포성 난소질환 또는 속발성 무월경증의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 용도.
- 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 갑상선 기능부전에 의한 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제22항에 있어서, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 또는 1형 당뇨병의 치 료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 용도.
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